ZONEGRAN kapseli, kova 25 mg, 50 mg, 100 mg

Zonegran 25 mg kova kapseli

Yksi kova kapseli sisältää 25 mg tsonisamidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi kova kapseli sisältää 0,75 mg hydrogenoitua kasviöljyä (soijapavusta).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Zonegran 50 mg kova kapseli

Yksi kova kapseli sisältää 50 mg tsonisamidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi kova kapseli sisältää 1,5 mg hydrogenoitua kasviöljyä (soijapavusta).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Zonegran 100 mg kova kapseli

Yksi kova kapseli sisältää 100 mg tsonisamidia.

Apuaineet:

0,002 mg paraoranssi FCF:ää (E110) ja 0,147 mg alluranpunainen AC:tä (E129).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi kova kapseli sisältää 3 mg hydrogenoitua kasviöljyä (soijapavusta).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kovat kapselit.

Zonegran on tarkoitettu

• monoterapiaksi aikuisille äskettäin diagnosoiduille epilepsiapotilaille sellaisten paikallisalkuisten kohtausten hoitoon, joihin liittyy tai ei liity toissijainen yleistyminen (ks. kohta Farmakodynamiikka),
• liitännäishoidoksi aikuisille ja nuorille potilaille sekä vähintään 6-vuotiaille lapsille sellaisten paikallisalkuisten kohtausten hoitoon, joihin liittyy tai ei liity toissijainen yleistyminen.

Annostus – Aikuiset

Annoksen asteittainen suurentaminen ja ylläpito

Zonegrania voidaan käyttää monoterapiana tai se voidaan liittää nykyiseen hoitoon aikuisille. Annos on titrattava kliinisen vasteen mukaan. Suositeltu annoksen asteittainen suurentaminen ja ylläpitoannos selostetaan taulukossa 1. Joillekin potilaille, erityisesti sellaisille potilaille, jotka eivät ota CYP3A4:ää indusoivia lääkeaineita, voidaan vaste saada aikaan alemmilla annoksilla.

Zonegran-hoidon lopettaminen

Kun Zonegran-hoito aiotaan lopettaa, sen tulee tapahtua vähitellen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Aikuispotilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa annosta on vähennetty 100 mg viikon välein ja samalla muiden epilepsialääkkeiden annoksia on säädetty (tarpeen mukaan).

Taulukko 1, Aikuiset – suositeltu annoksen asteittainen suurentaminen ja ylläpitohoito

Zonegranin yleiset annostussuositukset erityisryhmille

Pediatriset potilaat (vähintään 6-vuotiaat)

Annoksen asteittainen suurentaminen ja ylläpito

Zonegran on lisättävä nykyiseen hoitoon vähintään 6-vuotiaille pediatrisille potilaille. Annos on titrattava kliinisen vasteen mukaan. Suositeltu annoksen asteittainen suurentaminen ja ylläpitoannos selostetaan taulukossa 2. Joillekin potilaille, erityisesti sellaisille potilaille, jotka eivät ota CYP3A4:ää indusoivia lääkeaineita, voidaan vaste saada aikaan pienemmillä annoksilla.

Lääkärien on kiinnitettävä pediatristen potilaiden ja näiden vanhempien/hoitajien huomio (pakkausselosteessa annettuihin) ohjeisiin lämpöhalvauksen ehkäisemisestä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet; Pediatriset potilaat).

Taulukko 2. Pediatriset (vähintään 6-vuotiaat) potilaat – annoksen asteittainen suurentaminen ja ylläpitoannos

Huom:

a. Terapeuttisen annoksen ylläpidon varmistamiseksi lapsen painoa on tarkkailtava ja annos tarkistettava painon muuttuessa aina 55 kg:aan asti. Annos on 6–8 mg/kg/vrk ja korkeintaan 500 mg/vrk.

Zonegranin turvallisuutta ja tehoa alle 6-vuotiaiden ja alle 20 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Kliinisistä tutkimuksista on niukasti tietoa alle 20 kg painavista potilaista. Sen vuoksi vähintään 6-vuotiaita lapsia, jotka painavat alle 20 kg, on hoidettava varoen.

Tarkan lasketun annoksen saavuttaminen Zonegranin myytävänä olevien kapselivahvuuksien avulla ei aina ole mahdollista. Tällaisissa tapauksissa on suositeltavaa pyöristää Zonegranin kokonaisannos ylöspäin tai alaspäin lähimpään myytävänä olevien kapselivahvuuksien (25 mg, 50 mg ja 100 mg) avulla saavutettavaan annokseen.

Zonegran-hoidon lopettaminen

Kun Zonegran-hoito aiotaan lopettaa, sen tulee tapahtua vähitellen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui pediatrisia potilaita, annosta pienennettiin kerrallaan noin 2 mg/kg viikon välein (so. taulukossa 3 esitetyn ohjelman mukaisesti).

Taulukko 3. Pediatriset (vähintään 6-vuotiaat) potilaat – annoksen suositeltu pienentäminen titraamalla

Huom:

* Annokset annetaan kerran vuorokaudessa.

Iäkkäät potilaat

Varovaisuutta tulee noudattaa, kun hoito aloitetaan iäkkäillä potilailla, sillä tietoa Zonegranin käytöstä näillä potilailla on vähän. Lääkettä määräävien lääkärien tulee myös ottaa huomioon Zonegranin turvallisuusprofiili (ks. Haittavaikutukset).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee hoitaa varoen, sillä Zonegranin käytöstä näillä potilailla on vain vähän tietoa ja Zonegranin tavallista hitaampi titraaminen voi olla välttämätöntä. Koska tsonisamidi ja sen metaboliitit erittyvät munuaisten kautta, lääkkeen antaminen tulee lopettaa potilailla, joille kehittyy akuutti munuaisten vajaatoiminta tai joilla seerumin kreatiniinin nousun havaitaan olevan kliinisesti merkittävää ja pysyvää.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkimushenkilöillä tsonisamidin kerta-annosten munuaispuhdistuma korreloi positiivisesti kreatiniinin puhdistuman kanssa. Tsonisamidin plasman AUC-arvo nousi 35 % niillä potilailla, joilla kreatiniinin puhdistuma oli < 20 ml/min.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Zonegranin käyttöä ei ole tutkittu. Siksi vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla käyttöä ei suositella. Varovaisuutta tulee noudattaa lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, ja Zonegranin tavallista hitaampi titraus voi olla välttämätöntä.

Antotapa

Zonegran kovat kapselit otetaan suun kautta.

Ruuan vaikutus

Zonegrania voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai sulfonamideille.

Zonegran sisältää hydrogenoitua kasviöljyä (soijapavusta). Maapähkinälle tai soijalle allergiset potilaat eivät saa ottaa tätä lääkevalmistetta.

Selittämätön ihottuma

Zonegranin antamisen lopettamista tulee harkita sellaisilla potilailla, joille kehittyy muutoin selittämätön ihottuma. Kaikkia potilaita, joille kehittyy ihottuma Zonegranin käytön aikana, täytyy tarkkailla tiiviisti ja erityisen huolellisesti on tarkkailtava potilaita, jotka saavat samanaikaisesti epilepsialääkkeitä, jotka yksinään käytettyinäkin saattavat aiheuttaa ihottumia.

Lopettamiseen liittyvät kohtaukset

Nykyisen kliinisen käytännön mukaisesti Zonegran-hoidon lopettamisen epilepsiapotilailla tulee kohtauksien välttämiseksi tapahtua annosta lopetuksen yhteydessä vähitellen pienentämällä. Zonegranin kanssa samanaikaisesti annettavien epilepsialääkkeiden lopettamisesta sen jälkeen, kun kohtaukset on liitännäishoitona annettavan Zonegranin avulla saatu hallintaan, ei ole riittävästi tietoa jotta voitaisiin siirtyä Zonegranin antamiseen ainoana lääkkeenä. Samanaikaisesti annettavien epilepsialääkevalmisteiden anto tulee sen takia lopettaa varovaisuutta noudattaen.

Sulfonamidiin liittyvät reaktiot

Zonegran on bentsisoksatsolijohdannainen, joka sisältää sulfonamidiryhmän. Vakavia immuuniperäisiä haittavaikutuksia, joita liittyy sulfonamidiryhmän sisältäviin lääkevalmisteisiin, ovat esim. ihottuma, allerginen reaktio ja vakavat hematologiset häiriötilat, mukaan lukien aplastinen anemia, jotka hyvin harvoin voivat johtaa kuolemaan.

Agranulosytoosi-, trombosytopenia-, leukopenia-, aplastinen anemia-, pansytopenia- ja leukosytoositapauksia on raportoitu. Saatavissa ei ole riittävästi tietoa näiden tapausten sekä hoidon annoksen ja keston välisen yhteyden arvioimiseksi.

Akuutti myopia ja sekundaarinen ahdaskulmaglaukooma

Oireyhtymää, johon kuuluvat akuutti myopia ja siihen liittyvä sekundaarinen ahdaskulmaglaukooma, on raportoitu tsonisamidia saavilla potilailla. Oireita voivat olla äkillinen näöntarkkuuden heikkeneminen ja/tai silmäkipu. Silmälöydöksiä voivat olla myopia, etukammion madaltuminen, silmän verekkyys (punoitus) ja kohonnut silmänpaine. Oireyhtymään saattaa liittyä suprasiliaarinen nestekertymä, mikä johtaa linssin ja iiriksen anterioriseen siirtymään sekundaarisen ahdaskulmaglaukooman yhteydessä. Oireet voivat ilmetä jo tuntien tai vasta viikkojen kuluessa tsonisamidihoidon aloittamisesta. Hoitona on tsonisamidilääkityksen keskeyttäminen mahdollisimman nopeasti hoitavan lääkärin harkinnan mukaan ja asianmukaiset toimenpiteet silmänpaineen alentamiseksi. Mistä tahansa syystä johtuva kohonnut silmänpaine voi hoitamattomana johtaa vakaviin jälkiseurauksiin mukaan lukien pysyvään näönmenetykseen. Varovaisuutta on noudatettava, kun tsonisamidihoitoa annetaan potilaille, joilla on aiemmin ollut silmäsairauksia.

Itsemurha-ajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeillä hoidetuilla potilailla on raportoitu itsemurha-ajatuksia ja -käyttäytymistä useissa käyttöaiheissa. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta-analyysi osoitti myös itsemurha-ajatusten ja -käyttäytymisen riskin vähäistä lisääntymistä. Riskin kasvun mekanismia ei tunneta, eikä lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois Zonegranin käyttäjillä.

Siksi potilaita tulee seurata itsemurha-ajatusten ja -käyttäytymisen varalta, ja asianmukaista hoitoa tulee harkita. Potilaita (ja potilasta hoitavia henkilöitä) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli itsemurha-ajatuksia tai -käyttäytymistä esiintyy.

Munuaiskivet

Joillakin, erityisesti munuaiskivitautiin taipuvaisilla potilailla, saattaa olla lisääntynyt munuaiskivien muodostumisen vaara siihen liittyvine merkkeineen ja oireineen, kuten munuaiskoliikki, munuaiskipu tai kylkikipu. Munuaiskivitauti saattaa aiheuttaa kroonisen munuaisvaurion. Munuaiskivitaudin riskitekijöitä ovat aikaisemmin esiintynyt munuaiskivien muodostuminen, suvussa aikaisemmin esiintynyt munuaiskivitauti ja hyperkalsiuria. Mikään näistä riskitekijöistä ei luotettavasti ennakoi munuaiskivien muodostumista tsonisamidihoidon aikana. Lisäksi vaara saattaa olla suurentunut potilailla, jotka ottavat muita munuaiskivitautiin liitettyjä lääkkeitä. Nesteen nauttimisen ja virtsantuoton lisääminen voi auttaa pienentämään kivien muodostumisen vaaraa, erityisesti potilailla, joilla on altistavia riskitekijöitä.

Metabolinen asidoosi

Zonegran-hoitoon on liitetty hyperkloreemista metabolista asidoosia ilman anionivajetta (eli seerumin bikarbonaatin vähenemistä alle normaalin viitearvon, kun kroonista respiratorista alkaloosia ei ole). Tämän metabolisen asidoosin aiheuttaa munuaisten bikarbonaattihukka, joka johtuu tsonisamidin hiilianhydraasiin kohdistuvasta estovaikutuksesta. Tällaista elektrolyyttien epätasapainoa on havaittu, kun Zonegrania on käytetty lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sekä markkinoille tulon jälkeisenä kautena. Tsonisamidin aiheuttamaa metabolista asidoosia esiintyy yleensä hoidon varhaisessa vaiheessa, vaikkakin tapauksia voi esiintyä milloin tahansa hoidon aikana. Bikarbonaatin väheneminen on tavallisesti pientä/kohtalaista (keskimääräinen vähenemä noin 3,5 mEq/l aikuisten 300 mg:n vuorokausiannoksilla); voimakkaampaa vähenemistä voi potilailla esiintyä harvoin. Asidoosille altistavat sairaustilat tai hoidot (esim. munuaissairaus, vaikeat hengitystiesairaudet, status epilepticus, ripuli, leikkaus, ketogeeninen ruokavalio tai lääkevalmisteet) saattavat summautua tsonisamidin bikarbonaattia vähentävien vaikutusten kanssa.

Tsonisamidin aiheuttama metabolinen asidoosi näyttää olevan yleisempi ja vaikeampi nuorilla potilailla. Seerumin bikarbonaattitasoja täytyy asianmukaisesti mitata ja tarkkailla tsonisamidihoitoa saavilla potilailla, joilla on jo entuudestaan sairauksia, jotka lisäävät asidoosin riskiä, potilailla, joilla on metabolisen asidoosin aiheuttamien haittavaikutusten lisääntynyt riski, ja potilailla, joilla on metaboliseen asidoosiin viittaavia oireita. Jos metabolinen asidoosi kehittyy ja on pitkäkestoinen, tulee harkita Zonegranin annoksen pienentämistä tai annon lopettamista (asteittain lopettamalla tai hoitoannosta pienentämällä), sillä osteopenian kehittyminen on mahdollista.
Jos potilaan Zonegran-hoitoa päätetään jatkaa pitkäkestoisesta asidoosista huolimatta, tulee harkita emäksen antamista.

Metabolinen asidoosi voi mahdollisesti aiheuttaa hyperammonemiaa. Hyperammonemiaa, johon on saattanut liittyä enkefalopatiaa, on raportoitu tsonisamidihoidon aikana. Hyperammonemian riski saattaa olla suurempi potilailla, jotka ottavat samanaikaisesti myös muita hyperammonemiaa mahdollisesti aiheuttavia lääkkeitä (esimerkiksi valproaattia) tai joilla on taustalla ureakierron häiriö tai maksan mitokondrioiden aktiivisuus on heikentynyt. Jos potilaalle kehittyy selittämätöntä letargiaa tai mielentilan muutoksia tsonisamidihoidon aikana, on syytä harkita hyperammoneemisen enkefalopatian mahdollisuutta ja määrittää veren ammoniakkipitoisuus.

Zonegrania tulee käyttää varoen aikuispotilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti hiilihappoanhydraasin estäjillä, kuten topiramaatilla tai asetatsolamidilla, sillä tietoa ei ole riittävästi jotta farmakodynaaminen interaktio voitaisiin poissulkea (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet; Pediatriset potilaat sekä Yhteisvaikutukset).

Lämpöhalvaus

Hikoilun vähentymistä ja kehonlämmön nousua on raportoitu pääasiassa lapsipotilailla (ks. täydellinen varoitus kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet; Pediatriset potilaat). Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa aikuisia, kun Zonegrania määrätään yhdessä muiden sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka altistavat potilaan lämmönsäätelyhäiriöille – näitä ovat mm. hiilihappoanhydraasin estäjät ja lääkevalmisteet, joilla on antikolinergista vaikutusta (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet; Pediatriset potilaat).

Haimatulehdus

Zonegran-hoitoa saavilla potilailla, joille kehittyy pankreatiitin kliinisiä merkkejä ja oireita, suositetaan haiman lipaasi- ja amylaasitasojen monitorointia. Jos pankreatiitti on osoitettavissa eikä siihen ole muuta ilmeistä syytä, suositetaan harkittavaksi Zonegran-hoidon lopettamista ja asianmukaisen hoidon aloittamista.

Rabdomyolyysi

Zonegran-hoitoa saavilla potilailla, joille kehittyy vakavaa lihaskipua ja/tai lihasheikkoutta kuumeeseen liittyen tai kuumeettomana, suositetaan lihasvauriomarkkerien tutkimista, mukaan lukien seerumin kreatiinifosfokinaasi- ja aldolaasitasot. Jos tasot ovat nousseet eikä muita selviä syitä kuten traumaa tai grand mal -kohtauksia ole, suositetaan Zonegran-hoidon lopettamista ja tarkoituksenmukaisen hoidon aloittamista.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Zonegran-hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys). Zonegran-hoitoa ei tule antaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä, ellei se ole selkeästi tarpeellista, ja vain, jos mahdollisen hyödyn katsotaan oikeuttavan riskin sikiölle. Tsonisamidihoitoa saaville naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee antaa erikoislääkärin neuvontaa. Naisten on saatava täydelliset tiedot Zonegranin mahdollisista sikiöön kohdistuvista vaikutuksista ja ymmärrettävä ne, ja riski/hyötysuhteesta tulee keskustella potilaan kanssa ennen hoidon aloittamista. Ennen kuin Zonegran-hoito aloitetaan naiselle, joka voi tulla raskaaksi, raskaustestiä on harkittava. Naisten, jotka suunnittelevat raskautta, on käytävä asiantuntijan vastaanotolla, jotta Zonegran-hoidon tarve voidaan arvioida uudelleen ja jotta muita hoitovaihtoehtoja voidaan harkita ennen raskaaksi tuloa ja ennen ehkäisyn lopettamista. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin välittömästi, jos hän tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana ja käyttää Zonegrania. Zonegranilla potilaitaan hoitavien lääkärien tulee varmistaa, että potilaille on annettu tietoa asianmukaisen, tehokkaan ehkäisyn tarpeesta, ja lääkärin tulee oman kliinisen arvionsa mukaan päättää, ovatko potilaan käyttämät oraaliset ehkäisyvalmisteet tai niiden annokset riittäviä potilaan kliininen tila huomioiden.

Paino

Zonegran saattaa aiheuttaa painonlaskua. Ravintolisää tai ruoka-annosten suurentamista/lisäämistä voidaan harkita jos potilaan paino laskee tai potilas on alipainoinen tämän lääkehoidon aikana. Jos huomattavaa epätoivottavaa painonlaskua tapahtuu, Zonegranin annon lopettamista tulee harkita. Painon lasku on potentiaalisesti vakavampaa lapsilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Pediatriset potilaat).

Pediatriset potilaat

Yllä mainitut varoitukset ja varotoimenpiteet koskevat myös nuoria ja pediatrisia potilaita. Alla mainitut varoitukset ja varotoimenpiteet koskevat etenkin pediatrisia ja nuoria potilaita.

Lämpöhalvaus ja kuivuminen

Hikoilun lisääntymistä ja kehon lämmön nousua on raportoitu pääasiassa pediatrisilla potilailla. Joitakin sairaalahoitoa vaativia lämpöhalvaustapauksia on diagnosoitu. Sairaalahoitoa vaativia ja kuolemaan johtavia lämpöhalvaustapauksia on raportoitu. Useimmat ilmoitukset tehtiin lämpimällä ilmalla. Lääkärien on keskusteltava potilaiden ja näiden huoltajien kanssa lämpöhalvauksen mahdollisesta vakavuudesta, tilanteista, joissa se voi syntyä, sekä tarvittavista toimenpiteistä merkkien tai oireiden ilmaantuessa. Potilaita tai näiden huoltajia on kehotettava huolehtimaan nesteytyksestä ja välttämään altistusta liian korkeille lämpötiloille ja rasittavaa fyysistä liikuntaa potilaan tilan mukaan. Lääkkeen määrääjien on kiinnitettävä pediatristen potilaiden ja näiden vanhempien/huoltajien huomio pakkausselosteessa annettuihin ohjeisiin lasten lämpöhalvauksen ja ylikuumenemisen ehkäisemisestä. Kuivumiseen, hikirauhasten vajaatoimintaan tai kehon lämmön kohoamiseen liittyvien oireiden ilmaantuessa Zonegranin käytön lopettamista on harkittava.

Zonegrania ei pidä käyttää pediatrisille potilaille samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, jotka altistavat potilaat kuumuuteen liittyville sairauksille. Näitä lääkkeitä ovat mm. hiilihappoanhydraasin estäjät ja antikolinergistä aktiviteettia aiheuttavat lääkevalmisteet.

Kehon paino
Painon laskuun, joka johtaa yleisen terveydentilan huonontumiseen ja epilepsialääkityksen pois jättämiseen, on liittynyt kuolemantapaus (ks. kohta Haittavaikutukset). Zonegrania ei suositella pediatrisille potilaille, jotka ovat alipainoisia (WHO:n iän mukaisten painoindeksiluokkien määrityksen mukaan) tai joiden ruokahalu on vähentynyt.

Kehon painon lasku on yhdenmukaista kaikissa ikäryhmissä (ks. kohta Haittavaikutukset); ottaen kuitenkin huomioon painon laskun mahdollinen vakavuus lapsilla, painoa on tarkkailtava tässä väestöryhmässä. Ravintolisää tai ruoan lisäämistä on harkittava, jos potilaan paino ei nouse kasvutaulukkojen mukaisesti. Muussa tapauksessa Zonegranin anto on lopetettava.

Kliinisistä tutkimuksista on niukasti tietoa alle 20 kg painavista potilaista. Sen vuoksi vähintään 6-vuotiaita lapsia, jotka painavat alle 20 kg, on hoidettava varoen. Kehon painon laskun pitkäaikaista vaikutusta pediatristen potilaiden kasvuun ja kehitykseen ei tiedetä.

Metabolinen asidoosi
Tsonisamidin aiheuttama metabolinen asidoosi näyttää olevan yleisempi ja vaikeampi pediatrisilla ja nuorilla potilailla. Seerumin bikarbonaattitasoja on arvioitava ja tarkkailtava tässä väestöryhmässä (ks. täydellinen varoitus kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet; Metabolinen asidoosi, ks. matalan bikarbonaatin ilmaantuvuus kohdasta Haittavaikutukset). Matalien bikarbonaattitasojen pitkäaikaista vaikutusta kasvuun ja kehitykseen ei tunneta.

Zonegrania ei pidä käyttää pediatrisille potilaille samanaikaisesti muiden hiilihappoanhydraasin estäjien, esim. topiramaatin ja asetatsolamidin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Munuaiskivet
Munuaiskiviä on esiintynyt pediatrisilla potilailla (ks. täydellinen varoitus kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet; Munuaiskivet).
Joillakin potilailla, erityisesti munuaiskivitautiin taipuvaisilla potilailla, voi olla suurentunut munuaiskivien muodostumisen vaara siihen liittyvine merkkeineen ja oireineen, kuten munuaiskoliikki, munuaiskipu tai kylkikipu. Munuaiskivitauti saattaa aiheuttaa kroonisen munuaisvaurion. Munuaiskivitaudin riskitekijöitä ovat aikaisemmin esiintynyt munuaiskivien muodostuminen, suvussa aikaisemmin esiintynyt munuaiskivitauti ja hyperkalsiuria. Mikään näistä riskitekijöistä ei luotettavasti ennakoi munuaiskivien muodostumista tsonisamidihoidon aikana.
Lisääntynyt nesteen nauttiminen ja virtsantuotto voi auttaa pienentämään kivien muodostumisen vaaraa, erityisesti potilailla, joilla on altistavia riskitekijöitä. Munuaisten tilaa on seurattava lääkärin harkinnan mukaan ultraäänen avulla. Jos munuaiskiviä todetaan, Zonegran-hoito on lopetettava.

Maksan vajaatoiminta
Hepatobiliaaristen parametrien, esim. alaniiniaminotransferaasin (ALT), aspartaattiaminotransferaasin (AST), gamma-glutamyylitransferaasin (GGT) ja bilirubiinin tasojen nousua on esiintynyt pediatrisilla ja nuorilla potilailla ilman yhdenmukaisuutta havaituissa normaalin ylärajan ylittävissä arvoissa. Jos maksaan liittyvää tapahtumaa kuitenkin epäillään, maksan toiminta on arvioitava ja Zonegran-hoidon lopettamista on harkittava.

Kognitio
Epilepsiaa sairastavien potilaiden kognitiivisten toimintojen huononeminen on liitetty taustalla olevaan patologiaan ja/tai annettavaan epilepsiahoitoon. Tsonisamidia koskevassa lumekontrolloidussa tutkimuksessa pediatrisilla ja nuorilla potilailla niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi kognition heikentymistä, oli lukumääräisesti suurempi tsonisamidiryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna.

Zonegranin vaikutus sytokromi P450-entsyymeihin

In vitro –tutkimukset, joissa käytettiin ihmisen maksamikrosomeja, osoittavat olematonta tai vähäistä (< 25 %) sytokromi P450-isotsyymien, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 tai 3A4 inhibitiota tsonisamiditasoilla, jotka ovat noin kaksinkertaiset tai sitä korkeammat kuin kliinisesti merkitykselliset vapaat seerumipitoisuudet. Zonegranin ei sen takia oleteta vaikuttavan muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan sytokromi P450-välitteisten mekanismien kautta, kuten on osoitettu karbamatsepiinin, fenytoiinin, etinyyliestradiolin ja desipramiinin kohdalla in vivo.

Zonegranin mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Epilepsialääkkeet
Epilepsiapotilailla vakaan tilan Zonegran-annostus ei aiheuttanut kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä vaikutuksia karbamatsepiiniin, lamotrigiiniin, fenytoiiniin tai natriumvalproaattiin.

Oraaliset ehkäisytuotteet
Kliinisissä tutkimuksissa terveillä koehenkilöillä vakaan tilan Zonegran-annostus ei vaikuttanut etinyyliestradiolin tai noretisteronin seerumipitoisuuksiin oraalisessa yhdistelmätablettiehkäisyssä.

Hiilihappoanhydraasin estäjät
Zonegrania tulee käyttää varoen aikuispotilailla, jotka saavat samanaikaisesti hiilihappoanhydraasin estäjiä, kuten topiramaattia ja asetatsolamidia, koska farmakodynaamisten yhteisvaikutusten mahdollisuutta ei voida riittämättömien tietojen vuoksi sulkea kokonaan pois (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatrisille potilaille Zonegrania ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden hiilihappoanhydraasin estäjien kuten topiramaatin tai asetatsolamidin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet; Pediatriset potilaat).

P-gp-substraatti
In vitro -tutkimuksen mukaan tsonisamidi on P-gp:n (MDR1) heikko inhibiittori, jonka IC₅₀ on 267 µmol/l ja on olemassa teoreettinen mahdollisuus että tsonisamidi vaikuttaa sellaisten aineiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat P-gp-substraatteja. Varovaisuutta suositellaan tsonisamidi-hoitoa aloitettaessa tai lopetettaessa, tai kun tsonisamidiannosta muutetaan potilailla, jotka saavat myös lääkevalmisteita jotka ovat P-gp-substraatteja (esim. digoksiini, kinidiini).

Lääkevalmisteiden mahdolliset Zonegraniin vaikuttavat yhteisvaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa lamotrigiinin samanaikainen anto ei aiheuttanut ilmeisiä vaikutuksia tsonisamidin farmakokinetiikkaan. Zonegranin yhdistäminen muihin lääkevalmisteisiin, joiden käyttö saattaa aiheuttaa virtsatiekiviä, saattaa lisätä munuaiskivien kehittymisen vaaraa, joten tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista antoa tulee välttää.

Tsonisamidi metaboloituu osaksi CYP3A4:n kautta (pelkistävä pilkkoutuminen) sekä myös N-asetyyli-transferaasien ja glukuronihappokonjugaation kautta. Sen takia aineet, jotka voivat indusoida tai inhiboida näitä entsyymejä, voivat vaikuttaa tsonisamidin farmakokinetiikkaan:

• Entsyymi-induktio: Altistuminen tsonisamidille on vähäisempää epilepsiapotilailla, jotka saavat CYP3A4:ää indusoivia lääkeaineita kuten fenytoiinia, karbamatsepiinia ja fenobarbitonia. Näiden vaikutusten kliininen merkittävyys on epätodennäköistä kun Zonegran lisätään käytössä olevaan hoitoon. Tsonisamidin pitoisuuksissa voi kuitenkin tapahtua muutoksia, jos samanaikaisesti annettavien CYP3A4:ää indusoivien epilepsialääkkeiden tai muiden lääkevalmisteiden käyttö lopetetaan, annosta säädetään tai käyttö aloitetaan; Zonegran-annoksen säätäminen voi tällöin olla välttämätöntä. Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n induktori. Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, potilasta on tarkkailtava huolellisesti ja Zonegranin ja muiden CYP3A4-substraattien annokset on säädettävä tarpeen mukaan.
  
• CYP3A4:n inhibitio: Kliinisten tietojen perusteella tunnetuilla spesifisillä ja ei-spesifisillä CYP3A4-inhibiittoreilla ei näytä olevan mitään kliinisesti merkittävää vaikutusta tsonisamidin farmakokineettisiin altistusparametreihin. Ketokonatsolin (400 mg/vuorokausi) tai simetidiinin (1200 mg/vuorokausi) vakaan tilan annolla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta terveille koehenkilöille annetun tsonisamidikerta-annoksen farmakokinetiikkaan. Zonegranin annostuksen säätämisen ei sen takia oleteta olevan välttämätöntä samanaikaisessa annossa tunnettujen CYP3A4-inhibiittorien kanssa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Zonegran-hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Zonegran-hoitoa ei tule antaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä, ellei se ole selkeästi tarpeellista, ja vain, jos mahdollisen hyödyn katsotaan oikeuttavan riskin sikiölle. Tsonisamidihoitoa saaville naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee antaa erikoislääkärin neuvontaa. Naisten on saatava täydelliset tiedot Zonegranin mahdollisista sikiöön kohdistuvista vaikutuksista ja ymmärrettävä ne, ja riski/hyötysuhteesta tulee keskustella potilaan kanssa ennen hoidon aloittamista. Ennen kuin tsonisamidihoito aloitetaan naiselle, joka voi tulla raskaaksi, raskaustestiä on harkittava. Naisten, jotka suunnittelevat raskautta, on käytävä asiantuntijan vastaanotolla, jotta tsonisamidihoidon tarve voidaan arvioida uudelleen ja jotta muita hoitovaihtoehtoja voidaan harkita ennen raskaaksi tuloa ja ennen ehkäisyn lopettamista.

Kuten kaikkien epilepsialääkkeiden kohdalla, myös tsonisamidin äkillistä lopettamista on vältettävä, sillä se voi aiheuttaa epileptisiä kohtauksia, joilla voi olla vakavia seurauksia naiselle ja syntymättömälle lapselle. Syntymävaurioiden riski kaksin- tai kolminkertaistuu epilepsialääkitystä saaneiden äitien synnyttämillä lapsilla. Useimmin raportoituja vaurioita ovat huulihalkio, kardiovaskulaariset epämuodostumat ja hermostoputken vaurio. Monoterapiaan verrattuna synnynnäisten epämuodostumien riski on suurempi silloin, jos hoidossa käytetään useita epilepsialääkkeitä.

Raskaus

On vain vähän tietoja Zonegranin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Merkittävien synnynnäisten epämuodostumien ja hermoston kehitykseen liittyvien häiriöiden mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Tiedot rekisteritutkimuksesta viittaavat kasvuun sellaisten vauvojen osuudessa, joiden syntymäpaino on alhainen, jotka syntyvät ennenaikaisesti tai jotka ovat tilastollisesti alipainoisia (SGA). Näiden osuuksien kasvut ovat noin 5–8 % alhaiselle syntymäpainolle, noin 8–10 % ennenaikaiselle syntymälle ja noin 7–12 % tilastolliselle alipainoisuudelle (SGA), kaikki verrattuna tapauksiin, joissa äitejä hoidettiin pelkällä lamotrigiinilla.

Zonegrania ei tule käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole selvästi välttämätöntä, ja silloinkin vain, jos siitä koituvan mahdollisen hyödyn katsotaan oikeuttavan riskin aiheuttamisen sikiölle. Jos Zonegrania määrätään raskauden aikana, potilaille on annettava kattavat tiedot sikiöön kohdistuvasta mahdollisesta haitasta, ja pienimmän tehokkaan annoksen käyttöä suositellaan. Lisäksi potilasta on tarkkailtava huolellisesti.

Imetys

Tsonisamidi erittyy ihmisen rintamaitoon; pitoisuus rintamaidossa on sama kuin äidin plasmassa. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Zonegran-hoito. Koska tsonisamidi säilyy kehossa pitkään, ei imettämistä tule jatkaa ennen kuin kuukauden kuluttua Zonegran-hoidon lopettamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Kliinisiä tietoja tsonisamidin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavissa. Eläinkokeissa on havaittu muutoksia hedelmällisyysparametreissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksista ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Ottaen huomioon, että joillakin potilailla voi esiintyä uneliaisuutta tai keskittymisvaikeuksia, erityisesti hoidon alussa tai annoksen suurentamisen jälkeen, potilaita tulee kuitenkin neuvoa varovaisuuteen suurta tarkkaavaisuutta vaativissa toiminnoissa, kuten autolla-ajo tai koneiden käyttö.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Zonegrania on annettu kliinisissä tutkimuksissa yli 1 200 potilaalle, joista yli 400 sai Zonegrania vähintään 1 vuoden ajan. Lisäksi markkinoille tulon jälkeistä kokemusta tsonisamidin käytöstä on saatu paljon Japanissa vuodesta 1989 ja USA:ssa vuodesta 2000 lähtien.

On huomioitava, että Zonegran on bentsisoksatsolin johdannainen, joka sisältää sulfonamidien ryhmän. Vakavia immuuniperäisiä haittavaikutuksia, jotka liittyvät sulfonamidien ryhmän sisältäviin lääkevalmisteisiin, ovat ihottuma, allergiset reaktiot ja vakavat hematologiset häiriöt, mukaan lukien aplastinen anemia, jotka voivat hyvin harvoin johtaa kuolemaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Liitännäishoitoa koskevissa kontrolloiduissa tutkimuksissa tavallisimpia haittavaikutuksia olivat uneliaisuus, heitehuimaus ja ruokahaluttomuus. Yleisimpiä haittavaikutuksia satunnaistetussa kontrolloidussa monoterapiatutkimuksessa, jossa verrattiin tsonisamidia pitkävaikutteiseen karbamatsepiiniin, olivat veren matala bikarbonaattipitoisuus, ruokahalun heikentyminen ja painon lasku. Huomattavan epätavallisen matalien seerumin bikarbonaattipitoisuuksien ilmaantuvuus oli 3,8 % (alenema alle 17 mEq/l:n pitoisuuteen ja pitoisuuden pieneneminen yli 5 mEq/l). Huomattavaa, vähintään 20 %:n painon laskua ilmeni 0,7 %:lla potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Zonegranin käyttöön liittyviä, kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisen tarkkailun aikana havaittuja haittavaikutuksia on taulukoitu alla. Yleisyys esitetään seuraavan kaavion mukaisesti:

hyvin yleinen (≥ 1/10)
yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
hyvin harvinainen (< 1/10 000)
tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Taulukko 4. Zonegraniin yhdistetyt haittavaikutukset, joita on havaittu liitännäiskäytössä kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisen seurannan aikana

Lisäksi Zonegrania saaneilla epilepsiapotilailla on esiintynyt joitakin harvoja selittämättömiä äkkikuolemia (SUDEP).

Taulukko 5. Haittavaikutukset satunnaistetussa, kontrolloidussa monoterapiatutkimuksessa, jossa verrattiin tsonisamidia pitkävaikutteiseen karbamatsepiiniin

† MedDRA:n versio 13.1

Lisätietoja erityisryhmistä

Iäkkäät
Turvallisuustietojen yhdistetty analyysi koskien 95 iäkästä tutkimushenkilöä on osoittanut perifeerisen turvotuksen ja kutinan suhteellisesti suurempaa ilmoitustiheyttä aikuisväestöön verrattuna.

Markkinoille tulon jälkeisen seurannan mukaan vähintään 65-vuotiailla potilailla ilmoitettiin seuraavien tapahtumien suurempaa esiintyvyyttä kuin yleisväestöllä: Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) ja lääkkeen aiheuttama yliherkkyysoireyhtymä (Drug Induced Hypersensitivity syndrome, DIHS).

Pediatriset potilaat

Pediatristen, 6–17-vuotiaiden potilaiden tsonisamidin haittavaikutusprofiili lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa oli yhdenmukainen aikuisten profiilin kanssa. Pediatrisen turvallisuustietokannan 465:stä tutkimuspotilaan joukossa (johon kuului myös kontrolloidun kliinisen tutkimuksen jatkovaiheen 67 tutkimuspotilasta) oli 7 kuolemantapausta (1,5 %; 14,6 / 1000 henkilövuotta): 2 status epilepticus -tapausta, joista yhteen liittyi vakava painon lasku (10 % 3 kuukaudessa) alipainoisella tutkimuspotilaalla ja siitä seuraava lääkityksen laiminlyönti, 1 päävamma-/hematoomatapaus, ja 4:n potilaan kuolema, joihin liittyi taustalla oleva neurologisten toimintojen puutos vaihtelevine syineen (2 tapauksessa keuhkokuumeen aiheuttama sepsis / elimen vajaatoiminta, 1 selittämätön äkkikuolema (SUDEP) ja 1 päävamma). Yhteensä 70,4 %:lla pediatrisista tutkimuspotilaista, jotka saivat tsonisamidia kontrolloidussa tutkimuksessa tai avoimessa jatkotutkimuksessa, oli hoidon aikana vähintään yksi hoidon aikana mitattu bikarbonaattiarvo, joka oli alle 22 mmol/l. Matalien bikarbonaattitasojen kesto oli myös pitkä (mediaani 188 vuorokautta).
Turvallisuustietojen yhteisanalyysi 420:sta pediatrisesta tutkimuspotilaasta (183 tutkimuspotilasta iältään 6–11 vuotta ja 237 tutkimuspotilasta iältään 12–16 vuotta, altistumisen keskimääräisen keston ollessa noin 12 kuukautta) osoitti keuhkokuumeen, kuivumisen, hikoilun vähenemisen, epänormaalien maksan toimintakokeiden tulosten, välikorvatulehduksen, nielutulehduksen, sinuiitin ja ylempien hengitysteiden infektion, yskän, nenäverenvuodon ja riniitin, vatsakivun, oksentelun, ihottuman ja ekseeman, sekä kuumeen suhteellisesti suurempaa raportointitiheyttä (erityisesti alle 12‑vuotiailla tutkimuspotilailla) verrattuna aikuisväestöllä havaittuun. Lisäksi havaittiin ilmaantuvuudeltaan pientä amnesiaa, kreatiniiniarvon nousua, lymfadenopatiaa ja trombosytopeniaa. Vähintään 10 %:n painon laskun ilmaantuvuus oli 10,7 % (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Joissakin painon laskun tapauksissa siirtyminen seuraavaan Tannerin asteeseen ja luuston kehittyminen viivästyi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Vahingossa otettuja ja tarkoituksellisia yliannostuksia on esiintynyt aikuisilla ja lapsilla. Joissakin tapauksissa yliannostukset ovat olleet oireettomia, erityisesti silloin kun oksentaminen tai mahahuuhtelu tapahtuivat nopeasti. Muissa tapauksissa yliannostusta seuranneita oireita ovat olleet esim. uneliaisuus, pahoinvointi, gastriitti, nystagmus, myoklonus, kooma, bradykardia, munuaisten toiminnan heikkeneminen, hypotensio ja hengityslama. Tsonisamidin hyvin korkea plasmapitoisuus, 100,1 μg/ml, on rekisteröity noin 31 tunnin kuluttua sen jälkeen, kun potilas oli ottanut yliannoksen Zonegrania ja klonatsepaamia. Potilas vaipui koomaan ja hänellä oli hengityslama, mutta palasi tajuihinsa viiden päivän kuluttua ilman seuraamuksia.

Hoito

Zonegranin yliannostukseen ei ole saatavissa spesifisiä vastalääkkeitä. Oletetun, äskettäin tapahtuneen yliannostuksen jälkeen voidaan mahalaukku tyhjentää mahahuuhtelulla tai potilasta oksennuttamalla noudattaen tavanomaisia varotoimenpiteitä hengitysteiden avoimina pitämiseksi. Yleinen oireenmukainen hoito on aiheellista, mukaan lukien vitaalitoimintojen tiheä tarkkailu ja tiivis silmälläpito. Tsonisamidilla on pitkä eliminaation puoliintumisaika, ja sen vaikutukset voivat sen takia jatkua pitkään. Vaikka yliannostuksen hoitamista hemodialyysillä ei ole muodollisesti tutkittu, eräässä tapauksessa hemodialyysi laski tsonisamidin plasmapitoisuuksia potilaalla, joka sairasti munuaisten vajaatoimintaa. Hemodialyysia voidaan harkita yliannostuksen hoitona, jos se on kliinisesti aiheellista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä:Epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX15

Tsonisamidi on bentsisoksatsolijohdannainen. Se on epilepsialääke, jolla on heikko hiilihappoanhydraasiaktiviteetti in vitro. Se ei ole kemiallisesti sukua muille epilepsialääkkeille.

Vaikutusmekanismi

Tsonisamidin vaikutusmekanismia ei täysin tunneta, mutta se näyttää vaikuttavan jänniteherkkiin natrium- ja kalsiumkanaviin, siten katkaisten neuronien samatahtisen laukeamisen, hilliten kohtauspurkausten leviämistä ja katkaisten sitä seuraavan epileptisen aktiviteetin. Tsonisamidilla on myös modulatorinen vaikutus GABA-välitteiseen neuronaaliseen inhibitioon.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tsonisamidin antikonvulsiivista vaikutusta on arvioitu monissa eri tutkimusmalleissa useilla lajeilla, joilla esiintyi indusoituja tai synnynnäisiä kohtauksia, ja tsonisamidi näyttää toimivan laajakirjoisena epilepsialääkkeenä näissä malleissa. Tsonisamidi estää maksimaalisen sähkösokin aiheuttamia kohtauksia ja rajoittaa kohtausten leviämistä, mukaan lukien kohtausten leviäminen aivokuoresta aivokuoren subkortikaalisiin osiin ja estää epitoleptogeenisten fokusten toimintaa. Fenytoiinista ja karbamatsepiinista poiketen tsonisamidi vaikuttaa ensisijaisesti aivokuoresta alkaviin kohtauksiin.

Kliininen teho ja turvallisuus

Monoterapia paikallisalkuisissa kohtauksissa, joihin liittyy tai ei liity toissijainen yleistyminen

Tsonisamidin teho monoterapiana osoitettiin kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa vertailukelpoisuustutkimuksessa pitkävaikutteiseen karbamatsepiiniin verrattuna. Tutkimukseen osallistui 583 aikuista, joilla oli äskettäin diagnosoitu paikallisalkuisia kohtauksia, joihin liittyi tai ei liittynyt toissijaisesti yleistyneitä tooniskloonisia kohtauksia. Tutkimushenkilöt satunnaistettiin saamaan karbamatsepiinia ja tsonisamidia enintään 24 kuukauden ajan hoitovasteesta riippuen. Tutkimushenkilöiden annokset titrattiin aluksi lähtötilanteen tavoiteannokseen, joka oli joko 600 mg karbamatsepiinia tai 300 mg tsonisamidia. Kohtauksia saaneiden tutkimushenkilöiden annokset titrattiin seuraavaan tavoiteannokseen, joka oli joko 800 mg karbamatsepiinia tai 400 mg tsonisamidia. Tämänkin jälkeen kohtauksia saaneiden tutkimushenkilöiden annokset titrattiin suurimpaan tavoiteannokseen, joka oli joko 1200 mg karbamatsepiinia tai 500 mg tsonisamidia. Tavoiteannostasolla 26 viikon ajan kohtauksettomina pysyneet tutkimushenkilöt jatkoivat saamallaan annoksella vielä toiset 26 viikkoa.

Tutkimuksen pääasialliset tulokset on esitetty tässä taulukossa:

Taulukko 6. Monoterapiatutkimus 310:n tehoa koskevat tulokset

PP = tutkimussuunnitelman mukainen (Per Protocol) -ryhmä; ITT = hoitoaikeen mukainen (Intent-to-treat) -ryhmä

* Primaarinen päätetapahtuma

Liitännäishoito aikuisten paikallisalkuisissa kohtauksissa, joihin liittyy tai ei liity toissijainen yleistyminen

Aikuisilla Zonegranin teho on osoitettu neljässä, enintään 24 viikkoa kestäneessä Zonegrania lumelääkkeeseen vertailevassa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, joissa anto tapahtui joko kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa. Nämä tutkimukset osoittavat, että paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheyden aleneman mediaani on suhteessa Zonegranin annokseen ja että teho on pitkäkestoinen 300–500 mg:n vuorokausiannoksilla.

Pediatriset potilaat

Liitännäishoito nuorten ja (vähintään 6-vuotiaiden) pediatristen potilaiden paikallisalkuisissa kohtauksissa, joihin liittyy tai ei liity toissijainen yleistyminen

Tsonisamidin teho (vähintään 6-vuotiailla) pediatrisilla potilailla on osoitettu kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joka käsitti 207 tutkimuspotilasta ja jossa hoidon kestoaika oli korkeintaan 24 viikkoa. 12 viikon pituisella vakaan annoksen jaksolla kohtauksien esiintymistiheys laski vähintään 50 % lähtötilanteeseen verrattuna 50 %:lla tsonisamidia saaneista potilaista ja 31 %:lla lumelääkettä saaneista.

Pediatristen potilaiden tutkimuksissa havaittuja erityisiä turvallisuuteen liittyviä seikkoja olivat: ruokahalun väheneminen ja painon lasku, bikarbonaattitasojen lasku, munuaiskivien lisääntynyt riski ja kuivuminen. Kaikilla näillä ja erityisesti painon laskulla saattaa olla haitallisia vaikutuksia kasvuun ja kehitykseen ja ne saattavat yleisesti huonontaa terveyttä. Tiedot pitkäaikaisista vaikutuksista kasvuun ja kehitykseen ovat kaiken kaikkiaan niukkoja.

Imeytyminen

Tsonisamidi imeytyy peroraalisen annon jälkeen lähes täysin ja seerumin ja plasman huippupitoisuudet saavutetaan yleensä 2-5 tunnin kuluessa annosta. Ensikierron metabolian oletetaan olevan hyvin vähäistä. Absoluuttisen hyötyosuuden arvioidaan olevan noin 100 %. Ruoka ei vaikuta oraaliseen hyötyosuuteen, vaikka plasman ja seerumin huippupitoisuuksien saavuttaminen voi hidastua.

Tsonisamidin AUC- ja C_max-arvot nousivat lähes lineaarisesti 100-800 mg kerta-annoksen tai päivittäin toistuvien 100-400 mg annosten jälkeen. Vakaan tilan nousu oli annoksen perusteella hieman odotettua korkeampi, minkä oletetaan johtuvan tsonisamidin kyllästyvästä sitoutumisesta erytrosyytteihin. Vakaa tila saavutettiin 13 vuorokauden kuluessa. Kumuloituminen oli hieman odotettua suurempaa kerta-annokseen verrattuna.

Jakautuminen

Tsonisamidi sitoutuu 40-50-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja in vitro -tutkimukset osoittavat että eri epilepsialääkkeillä (esim. fenytoiini, fenobarbitoni, karbamatsepiini ja natriumvalproaatti) ei ole tähän vaikutusta. Ilmeinen jakautumistilavuus aikuisilla on noin 1,1 - 1,7 l/kg, mikä osoittaa tsonisamidin laajaa jakautumista kudoksiin. Erytrosyyttien ja plasman suhde on alhaisilla pitoisuuksilla noin 15 ja korkeilla pitoisuuksilla noin 3.

Biotransformaatio

Tsonisamidi metaboloituu pääasiassa kantalääkkeen bentsisoksatsolirenkaan pelkistävän pilkkoutumisen kautta CYP3A4:n avulla jolloin muodostuu 2-sulfamoyyliasetyylifenolia (SMAP), sekä myös N-asetylaation kautta. Kantalääke ja SMAP voivat sen lisäksi glukuronidoitua. Metaboliiteilla, joita ei voitu todeta plasmassa, ei ole antikonvulsiivista vaikutusta. Tsonisamidin ei ole osoitettu indusoivan omaa metaboliaansa.

Eliminaatio

Tsonisamidin ilmeinen puhdistuma vakaassa tilassa oraalisen annon jälkeen on noin 0,70 l/h, ja eliminoitumisen lopullinen puoliintumisaika on noin 60 tuntia CYP3A4-induktorien puuttuessa. Eliminoitumisen puoliintumisaika oli annoksesta riippumaton eikä siihen vaikuttanut toistuva anto. Seerumi- tai plasmapitoisuuksien vaihtelu annosvälillä on pieni (< 30 %). Tsonisamidin metaboliitit ja muuttumaton lääke erittyvät pääasiassa virtsaan. Muuttumattoman tsonisamidin munuaispuhdistuma on suhteellisen pieni (noin 3,5 ml/min), ja noin 15-30 % annoksesta poistuu muuttumattomana.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Tsonisamidialtistus lisääntyy ajan myötä, kunnes vakaa taso on saavutettu noin 8 viikon kuluttua. Samaa annostasoa verrattaessa painavammilla henkilöillä näyttää olevan matalammat seerumin vakaan tilan pitoisuudet, mutta tämä vaikutus näyttää olevan suhteellisen pieni. Iällä (≥ 12 vuotta) ja sukupuolella, kehon painosta aiheutuvat vaikutukset huomioon ottaen, ei ole selvää vaikutusta epilepsiapotilaiden altistumiseen tsonisamidille vakaan tilan annon aikana. Minkään epilepsialääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, CYP3A4-indusoijat mukaan lukien.

Farmakokineettinen-farmakodynaaminen suhde

Tsonisamidi vähentää 28 vuorokauden keskimääräistä kohtaustiheyttä ja väheneminen on suhteessa (log-lineaarinen) tsonisamidin keskimääräiseen pitoisuuteen.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tsonisamidin kerta-annosten munuaispuhdistuma korreloi positiivisesti kreatiniinin puhdistuman kanssa. Tsonisamidin plasman AUC-arvo nousi 35 % potilailla, joiden kreatiniinin puhdistuma oli < 20 ml/min (ks. myös Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat: Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tsonisamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu riittävästi.

Iäkkäät potilaat: Kliinisesti merkittäviä farmakokinetiikkaan liittyviä eroja ei havaittu nuorten (21-40-vuotiaat) ja iäkkäiden (65-75-vuotiaat) välillä.

Pediatriset ja nuoret potilaat (5-18-vuotiaat): Niukan käytettävissä olevan tiedon perusteella farmakokinetiikka pediatrisilla ja nuorilla potilailla, joilla vakaa tila saavutettiin annoksilla 1, 7 tai 12 mg/kg/vrk jaetuin annoksin, on painoon suhteutettuna samanlainen kuin aikuisilla.

Löydöksiä, joita ei todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta joita todettiin koirilla samankaltaisella altistuksella kuin kliinisessä käytössä, olivat lisääntyneeseen metaboliaan liittyvät maksamuutokset (maksan suurentuminen, värjääntyminen tummanruskeaksi, maksasolujen lievä laajeneminen, johon liittyi sytoplasmassa esiintyneitä Haversin lamelleja, sekä sytoplasman vakuolisaatiota).

Tsonisamidi ei ollut genotoksinen eikä karsinogeeninen.

Tsonisamidi aiheutti kehityshäiriöitä hiirillä, rotilla ja koirilla sekä alkiokuolemaa apinoilla, kun sitä annettiin organogeneesivaiheen aikana siten, että tsonisamidiannokset ja emon plasmatasot olivat samankaltaisia tai alhaisempia kuin ihmisten hoitotasot.

Toistuvien oraalisten annosten toksisuutta koskevassa tutkimuksessa nuorilla rotilla, jossa altistustasot olivat samat kuin pediatrisilla potilailla havaitut käytettäessä suurinta suositeltua annosta, havaittiin kehon painon laskua ja munuaisten histopatologian ja kliinisten patologiaparametrien sekä käyttäytymisen muutoksia. Munuaisten histopatologian ja kliinisten patologiaparametrien muutosten katsottiin liittyvän tsonisamidin aiheuttamaan hiilihappoanhydraasin estoon. Vaikutukset tällä annostasolla olivat palautuvia toipumisvaiheessa. Korkeammalla annostasolla (2–3-kertainen systeeminen altistus verrattuna terapeuttiseen altistukseen) munuaisten histopatologiset vaikutukset olivat vaikeampia ja vain osittain palautuvia. Useimmat nuorilla rotilla havaitut haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin aikuisten rottien tsonisamidin toistuvien annosten toksisuutta koskevissa tutkimuksissa havaitut, mutta munuaisten tubulaarisia hyaliinilieriöitä ja transitionaalista hyperplasiaa havaittiin vain nuoria rottia koskevassa tutkimuksessa. Tällä suuremmalla annostasolla nuorilla rotilla todettiin kasvun, oppimisen ja kehittymisen parametrien laskua. Näiden vaikutusten katsottiin todennäköisesti liittyvän kehon painon laskuun ja tsonisamidin liiallisiin farmakologisiin vaikutuksiin suurimmalla siedetyllä annoksella.

Rotilla havaittiin keltarauhasten ja implantaatiokohtien lukumäärän vähenemistä altistustasoilla, jotka vastasivat suurinta ihmisellä käytettävää terapeuttista annosta. Kolme kertaa suuremmilla altistustasoilla havaittiin epäsäännöllisiä estrussyklejä ja elävien sikiöiden lukumäärään vähentymistä.

Zonegran 25 mg kapseli

Kapselin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa
Hydrogenoitu kasviöljy (soijapavusta)
Natriumlauryylisulfaatti

Kapselin kuori

Gelatiini
Titaanidioksidi (E171)
Sellakka
Propeeniglykoli
Kaliumhydroksidi
Musta rautaoksidi (E172)

Zonegran 50 mg kapseli

Kapselin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa
Hydrogenoitu kasviöljy (soijapavusta)
Natriumlauryylisulfaatti

Kapselin kuori

Gelatiini
Titaanidioksidi (E171)
Sellakka
Propeeniglykoli
Kaliumhydroksidi
Musta rautaoksidi (E172)

Zonegran 100 mg kapseli

Kapselin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa
Hydrogenoitu kasviöljy (soijapavusta)
Natriumlauryylisulfaatti

Kapselin kuori

Gelatiini
Titaanidioksidi (E171)
Alluranpunainen AC (E129)
Paraoranssi FCF (E110)
Sellakka
Propeeniglykoli
Kaliumhydroksidi
Musta rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alle 30 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZONEGRAN kapseli, kova
25 mg (L:ei) 56 fol (42,15 €)
50 mg (L:ei) 56 fol (59,08 €)
100 mg (L:ei) 98 fol (126,74 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset.

25 mg: 56 kovaa kapselia sisältävä pakkaus.
50 mg: 56 kovaa kapselia sisältävä pakkaus.
100 mg: 98 kovaa kapselia sisältävät pakkaukset.

Valmisteen kuvaus:

25 mg kapseli: Valkoinen läpinäkymätön runko-osa ja valkoinen, läpinäkymätön kansi, johon on mustalla painettu “ZONEGRAN 25”.

50 mg kapseli: Valkoinen läpinäkymätön runko-osa ja harmaa, läpinäkymätön kansi, johon on mustalla painettu “ZONEGRAN 50”.

100 mg kapseli: Valkoinen läpinäkymätön runko-osa ja punainen, läpinäkymätön kansi, johon on mustalla painettu “ZONEGRAN 100”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ZONEGRAN kapseli, kova
25 mg 56 fol
50 mg 56 fol
100 mg 98 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Brivarasetaami, eslikarbatsepiini, gabapentiini, lakosamidi, levetirasetaami, perampaneeli, pregabaliini, tiagabiini ja tsonisamidi: Epilepsian hoito erityisin edellytyksin (182).
• Peruskorvaus (40 %).
• Epilepsian hoidossa ei lääkevaihtoa.

N03AX15

15.02.2023