Vertaa PF-selostetta

YENTREVE enterokapseli, kova 20 mg, 40 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

YENTREVE 20 mg
Yksi kapseli sisältää 20 mg duloksetiinia (hydrokloridina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kapseli voi sisältää enintään 37 mg sakkaroosia.

YENTREVE 40 mg
Yksi kapseli sisältää 40 mg duloksetiinia (hydrokloridina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kapseli voi sisältää enintään74 mg sakkaroosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. Apuaineet.

Lääkemuoto

Kova enterokapseli.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

YENTREVE on tarkoitettu kohtalaisen tai vaikean ponnistusinkontinenssin (SUI) hoitoon naisille.

YENTREVE on tarkoitettu aikuisten hoitoon.
Lisätietoja, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Annostus ja antotapa

Annostus

YENTREVEn suositusannos on 40 mg kahdesti vuorokaudessa aterioista riippumatta. Potilaan tila tulisi arvioida uudelleen 2-4 hoitoviikon kuluttua hoidon hyödyn ja siedettävyyden määrittämiseksi. Joillekin potilaille voi olla hyödyksi aloittaa hoito 20 mg:n annoksella kahdesti vuorokaudessa kahden viikon ajan, ennen kuin annos nostetaan suositeltuun 40 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Annoksen asteittain nostaminen voi vähentää vaikkakaan ei poistaa pahoinvoinnin ja huimauksen riskiä.

Kuitenkin tiedot YENTREVEn tehokkuudesta annoksella 20 mg kahdesti vuorokaudessa ovat rajallista.

YENTREVEn teho on arvioitu 3 kuukautta kestäneissä lumelääkkeeseen vertailevissa tutkimuksissa. Hoidon hyöty tulisi määrittää säännöllisin väliajoin.

YENTREVEn ja lantionpohjan lihaksiston harjoitusten (PFMT, Pelvic Floor Muscle Training) yhdistäminen saattaa olla tehokkaampi hoitokeino kuin jompikumpi hoito yksinään. Lantionpohjan lihaksiston harjoituksia suositellaan harkittavaksi lääkehoidon ohella.

Maksan vajaatoiminta

YENTREVEä ei saa käyttää naisilla, joilla on maksan vajaatoimintaan johtava maksasairaus (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä eikä kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma 30-80 ml/min). YENTREVEä ei saa käyttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min, ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat

Duloksetiinin turvallisuutta ja tehoa ponnistusinkontinenssin hoidossa ei ole tutkittu. Tietoa ei ole saatavilla.

Erityisryhmät

Iäkkäät henkilöt

Iäkkäiden hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta.

Hoidon lopettaminen

Hoidon äkillistä keskeyttämistä tulee välttää. Kun YENTREVE-hoito lopetetaan, annosta tulee pienentää asteittain vähintään 1-2 viikon aikana vieroitusoireiden riskin pienentämiseksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Jos annoksen pienentämisen jälkeen tai hoidon lopettamisen seurauksena ilmaantuu sietämättömiä oireita, voidaan harkita hoidon aloittamista uudelleen aikaisemmin käytetyllä annoksella. Myöhemmin lääkäri voi jatkaa annoksen pienentämistä, mutta vielä enemmän asteittain.

Antotapa
Suun kautta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Maksan vajaatoimintaan johtava maksasairaus (ks. kohta Farmakokinetiikka).

YENTREVEä ei tule käyttää epäselektiivisten, irreversiibelien MAO:n estäjien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

YENTREVEä ei tule käyttää yhdessä CYP1A2-estäjien kuten fluvoksamiinin, siprofloksasiinin tai enoksasiinin kanssa, sillä näiden yhdistelmä nostaa duloksetiinipitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

YENTREVE-hoidon aloitus on kontraindikoitu potilailla, joilla on hoitamaton verenpainetauti, mikä voisi saattaa potilaat mahdollisen hypertensiivisen kriisin vaaraan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Mania ja kouristukset

YENTREVEä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on esiintynyt maniaa tai diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö ja/tai kouristuksia.

Serotoniinioireyhtymä

Kuten muiden serotonergisten lääkkeiden yhteydessä, duloksetiinihoidonkin yhteydessä saattaa esiintyä serotoniinisyndroomaa, joka on potentiaalisesti hengenvaarallinen tila. Tämä on mahdollista erityisesti silloin, kun duloksetiinia käytetään samanaikaisesti muiden serotonergisten lääkkeiden (mukaan lukien SSRI:t, SNRI:t, trisykliset masennuslääkkeet ja triptaanit), serotoniinin metaboliaa heikentävien lääkkeiden, kuten MAO:n estäjien, tai antipsykoottien tai muiden dopamiiniantagonistien kanssa, jotka saattavat vaikuttaa serotonergisiin välittäjäainejärjestelmiin (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Serotoniinisyndrooman oireisiin voi kuulua psyykkisen tilan muutoksia (kuten agitaatio, hallusinaatiot, kooma), autonomisen hermoston epävakaus (kuten takykardia, epävakaa verenpaine, hypertermia), neuromuskulaariset poikkeamat (kuten hyperrefleksia, koordinaatiokyvyn heikkeneminen) ja/tai ruoansulatuskanavan oireet (kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli).

Jos duloksetiinin ja muiden serotonergisten lääkkeiden, jotka voivat vaikuttaa serotonergisiin ja/tai dopaminergisiin välittäjäainejärjestelmiin, yhtäaikainen käyttö on kliinisesti perusteltua, pitää potilasta seurata huolellisesti etenkin hoidon alussa ja annosta suurennettaessa.

Mäkikuisma

Haittavaikutuksia saattaa esiintyä useammin, jos YENTREVEä käytetään samanaikaisesti mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden kanssa.

Mydriaasi

Duloksetiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu mydriaasia, joten duloksetiinia tulee määrätä varoen potilaille, joilla on kohonnut silmänpaine tai akuutin ahdaskulmaglaukooman riski.

Verenpaine ja sydämen lyöntitiheys

Duloksetiinin käyttöön on joillakin potilailla liittynyt verenpaineen nousua ja kliinisesti merkitsevää hypertensiota. Tämä saattaa johtua duloksetiinin noradrenergisesta vaikutuksesta. Hypertensiivistä kriisiä on raportoitu duloksetiinin käytön yhteydessä, erityisesti potilailla, joilla on jo kohonnut verenpaine. Siitä syystä potilaille, joilla tiedetään olevan hypertensio ja/tai jokin sydänsairaus, suositellaan verenpaineen seurantaa erityisesti ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Varovaisuutta tulee noudattaa duloksetiinin käytössä potilaille, joiden vointi saattaa vaarantua kohonneen sydämen lyöntitiheyden tai verenpaineen nousun seurauksena. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun duloksetiinia käytetään yhdessä lääkkeiden kanssa, jotka saattavat vaikuttaa sen metaboliaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Duloksetiiniannoksen pienentämistä tai asteittaista hoidon lopettamista tulee harkita potilailla, joiden verenpaine pysyy korkealla hoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Duloksetiinihoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joiden verenpaine ei ole tasapainossa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten vajaatoiminta

Plasman duloksetiinipitoisuuden suurenemista on esiintynyt potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). Vaikea munuaisten vajaatoiminta, katso kohta Vasta-aiheet. Lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, katso kohta Annostus ja antotapa.

Verenvuoto

Poikkeavaa verenvuotoa, kuten mustelmanmuodostusta, purppuraa ja ruoansulatuskanavan verenvuotoa on ilmoitettu selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) ja serotoniinin/noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI), myös duloksetiinin, käytön yhteydessä. Duloksetiini saattaa suurentaa synnytyksenjälkeisen verenvuodon riskiä (katso kohta Hedelmällisyys, raskaus ja imetys). Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, jotka käyttävät veren hyytymistä ehkäiseviä ja/tai muita trombosyyttien toimintaan vaikuttavia lääkevalmisteita (esim. steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet tai asetosalisyylihappo (ASA)) sekä potilailla, joilla on verenvuototaipumus.

Hoidon lopettaminen

Vieroitusoireet hoidon loputtua ovat yleisiä etenkin, jos hoito lopetetaan äkillisesti (katso kohta Haittavaikutukset). Kliinisissä tutkimuksissa äkillisen hoidon lopettamisen jälkeen haittavaikutuksia esiintyi YENTREVE-hoidossa olleista potilaista noin 44 %:lla ja potilaista, jotka olivat saaneet plasebohoitoa 24 %:lla.

Riski vieroitusoireisiin SSRI:n ja SNRI:n yhteydessä saattaa riippua monista tekijöistä sisältäen hoidon keston ja annoksen sekä annoksen pienentämisen. Yleisimmät raportoidut haittavaikutukset on lueteltu kohdassa Haittavaikutukset. Yleensä nämä oireet ovat lieviä tai kohtalaisia, mutta joillakin potilailla oireet saattavat olla vaikea-asteisia. Ne ilmaantuvat yleensä muutamien ensimmäisten päivien kuluessa hoidon lopettamisesta. Tällaisia oireita on ilmoitettu erittäin harvoin potilailla, jotka ovat tahattomasti jättäneet lääkkeen ottamatta. Yleensä nämä oireet ovat itsestään rajoittuvia ja häviävät tavallisesti kahden viikon sisällä, vaikka joillain yksilöillä ne saattavat pitkittyä (2-3 kuukautta tai enemmän). Siksi on järkevää, että duloksetiinia vähennetään asteittain hoidon lopettamisen yhteydessä vähintään kahden viikon ajan potilaan tarpeet huomioiden (katso kohta Annostus ja antotapa).

Hyponatremia

YENTREVEn käytön yhteydessä on ilmoitettu hyponatremiaa, joissakin tapauksissa seerumin natriumpitoisuus on ollut alle 110 mmol/l. Hyponatremia voi johtua antidiureettisen hormonin epäasiallisenmukaisen erityksen oireyhtymästä (SIADH). Suurin osa ilmoitetuista hyponatremiatapauksista oli iäkkäillä, etenkin jos potilaalla oli hiljattain nestetasapainon häiriö tai tila, joka voi johtaa nestetasapainon häiriöön. Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, joilla on lisääntynyt hyponatremian riski kuten iäkkäillä, kirroosipotilailla tai potilailla, joilla on nestevajaus tai diureetteja käyttävillä potilailla.

Masennus, itsemurha-ajatukset ja -käyttäytyminen

Vaikka masennuksen hoito ei ole YENTREVEn käyttöaiheena, sen sisältämää vaikuttavaa ainetta (duloksetiini) on olemassa myös masennuslääkkeenä. Depressioon liittyy itsemurha-ajatusten, itsensä vahingoittamisen ja itsemurhan (itsemurhaan liittyvien tapahtumien) lisääntynyt vaara. Tämä vaara säilyy niin kauan, kunnes saavutetaan merkittävä remissio. Koska paranemista ei ehkä tapahdu ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, potilaan tilaa on seurattava huolellisesti, kunnes paranemista tapahtuu. Yleisen kliinisen kokemuksen perusteella itsemurhan vaara voi lisääntyä paranemisen alkuvaiheessa. Potilaiden, joilla on aiempia itsemurhaan liittyviä tapahtumia tai huomattavasti itsetuhoisia ajatuksia ennen hoidon aloittamista, tiedetään olevan hyvin suuressa vaarassa itsemurha-ajatusten tai itsetuhoisen käytöksen suhteen. Näitä potilaita täytyy seurata huolellisesti hoidon aikana. Plasebokontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, joissa masennuslääkitystä oli käytetty psyykkisten häiriöiden hoitoon, tehtiin meta-analyysi. Se osoitti alle 25-vuotiailla masennuslääkityksessä olevilla nuorilla vaaran itsetuhoiseen käytökseen olevan suuremman kuin plasebolla.

Itsemurha-ajatuksia ja itsetuhoista käytöstä on ilmoitettu duloksetiinihoidon aikana tai pian hoidon lopettamisen jälkeen (katso kohta Haittavaikutukset). Lääkäreiden tulee rohkaista potilaita kertomaan heille mitä hyvänsä tai milloin tahansa kokemiaan ahdistavia ajatuksia ja tunteita tai masennuksen oireita. Jos potilaalle kehittyy YENTREVE-hoidon aikana agitaatiota tai masennuksen oireita, alan erikoislääkäriä tulisi konsultoida, koska masennus on vakava sairaus. Jos päätetään aloittaa masennuslääkehoito, suositellaan YENTREVE-lääkityksen asteittaista lopettamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Käyttö lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla

YENTREVE-lääkitystä ei pitäisi käyttää lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa. Kliinisissä tutkimuksissa itsetuhokäyttäytymistä (itsemurhayrityksiä ja -ajatuksia) ja vihamielisyyttä (pääasiallisesti aggressio, vastustava käyttäytyminen ja viha) havaittiin useammin masennuslääkkeillä hoidetuilla lapsilla ja nuorilla kuin plaseboa saaneilla. Jos kliinisen tarpeen perusteella hoito kuitenkin päätetään aloittaa, potilasta pitää seurata huolellisesti itsetuhoisten oireiden ilmenemisen varalta. Lisäksi pitkän aikavälin turvallisuutta koskevat tiedot lasten ja nuorten kasvamisesta, kypsymisestä sekä kognitiivisesta ja käyttäytymiseen liittyvästä kehityksestä puuttuvat.

Lääkkeet, jotka sisältävät duloksetiinia

Duloksetiinia käytetään eri kauppanimellä monissa indikaatioissa (perifeerinen diabeettinen neuropatiakipu, masennustilat, yleistynyt ahdistuneisuushäiriö ja ponnistusinkontinenssi). Useampaa kuin yhtä duloksetiinivalmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti.

Hepatiitti / koholla olevat maksaentsyymit

Duloksetiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu maksan toiminnan häiriötä mukaan lukien huomattavasti kohonneet maksaentsyymit (> 10 kertaa normaaliarvon ylärajan ylittävät arvot), hepatiitti ja keltaisuus (katso kohta Haittavaikutukset). Näistä tapahtumista valtaosa ilmeni ensimmäisten kuukausien aikana lääkehoidon aloittamisen jälkeen. Maksan toiminnan häiriöt olivat etupäässä hepatosellulaarisia. Duloksetiinia tulee käyttää varoen potilailla, jotka käyttävät muita maksaan haitallisesti vaikuttavia lääkkeitä.

Akatisia / psykomotorinen levottomuus

Duloksetiinin käyttö on yhdistetty akatisian kehittymiseen, jota luonnehtii subjektiivisesti epämiellyttävä tai häiritsevä rauhattomuus ja tarve liikkua ja usein lisäksi kykenemättömyys istua tai seistä paikallaan. Tätä esiintyy todennäköisimmin muutaman ensimmäisen hoitoviikon aikana. Potilaille, joille kehittyy tällaisia oireita, annoksen nostaminen voi olla haitallista.

Seksuaalinen toimintahäiriö

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) / serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI-lääkkeet) voivat aiheuttaa seksuaalisen toimintahäiriön oireita (katso kohta Haittavaikutukset). Ilmoituksia on tehty pitkäkestoisista seksuaalisista toimintahäiriöistä, joiden oireet ovat jatkuneet SSRI-/SNRI-lääkkeen käytön lopettamisesta huolimatta.

Sakkaroosi

YENTREVE kovat enterokapselit sisältävät sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasivajaus, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia vähemmän kuin 1 mmol (23 mg) kapselia kohden eli se on käytännössä natriumiton.

Yhteisvaikutukset

Monoamiinioksidaasin estäjät (MAO:n estäjät): Serotoniinioireyhtymäriskin vuoksi duloksetiinia ei tule käyttää samanaikaisesti epäselektiivisten, irreversiibelien monoamiinioksidaasin estäjien kanssa, eikä ennen kuin on kulunut vähintään 14 vuorokautta MAO:n estäjähoidon lopettamisesta. Duloksetiinin puoliintumisajan perusteella tulee YENTREVEn käytön lopettamisen ja MAO:n estäjähoidon aloittamisen välillä pitää vähintään 5 vuorokauden tauko (ks. kohta Vasta-aiheet).

YENTREVEn ja selektiivisten reversiibelien MAO:n estäjien, kuten moklobemidin, samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Antibiootti linetsolidi on reversiibeli, epäselektiivinen MAO:n estäjä, jota ei pitäisi antaa potilaille, joita hoidetaan YENTREVE:llä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP1A2:n estäjät: CYP1A2 osallistuu duloksetiinin metaboliaan, joten voimakkaan CYP1A2:n estäjän samanaikainen käyttö YENTREVEn kanssa johtaa todennäköisesti duloksetiinipitoisuuden suurenemiseen. Voimakas CYP1A2:n estäjä fluvoksamiini (100 mg kerran vuorokaudessa) pienensi duloksetiinin näennäistä plasmapuhdistumaa noin 77 % ja nosti altistusta (AUC0-t) 6-kertaiseksi. Siksi YENTREVEä ei tulisi antaa samanaikaisesti voimakkaan CYP1A2:n estäjän kuten fluvoksamiinin kanssa (katso kohta Vasta-aiheet).

Keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet: Varovaisuutta tulee noudattaa, mikäli YENTREVEn kanssa käytetään samanaikaisesti muita keskushermostoon vaikuttavia lääkkeitä tai aineita, mukaan lukien alkoholi ja sedatiivit (bentsodiatsepiinit, opiaatit, psykoosilääkkeet, fenobarbitaali, sedatiiviset antihistamiinit).

Serotonergiset lääkkeet: Selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä ja serotonergisiä lääkkeitä samanaikaisesti käyttäneillä potilailla on ilmoitettu harvoin serotoniinioireyhtymää. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä YENTREVEä samanaikaisesti serotonergisten lääkkeiden kuten SSRI-lääkkeiden, SNRI-lääkkeiden, trisyklisten masennuslääkkeiden kuten klomipramiinin tai amitriptyliinin, MAO:n estäjien kuten moklobemidin tai linetsolidin, triptaanien, tramadolin tai tryptofaanin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Duloksetiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

CYP1A2:n vaikutuksesta metaboloituvat lääkeaineet: Teofylliinin (CYP1A2:n substraatti) farmakokinetiikassa ei tapahtunut merkitseviä muutoksia samanaikaisen duloksetiinin käytön (60 mg kahdesti vuorokaudessa) yhteydessä.

CYP2D6:n vaikutuksesta metaboloituvat lääkeaineet: Duloksetiini on keskivahva CYP2D6:n inhibiittori. Kun duloksetiinia annetaan annoksella 60 mg kahdesti päivässä yhdessä desipramiinin kerta-annoksen kanssa, mikä on CYP2D6-entsyymin substraatti, kasvoi desipramiinin AUC kolminkertaisesti. Duloksetiini (40 mg kahdesti vuorokaudessa) suurentaa tolterodiinin (2 mg kahdesti vuorokaudessa) AUC-arvoa vakaassa tilassa 71 %, mutta ei vaikuta sen aktiivisen 5-hydroksimetaboliitin farmakokinetiikkaan, eikä duloksetiiniannoksen säätöä suositella.

Varovaisuutta tulee noudattaa, mikäli duloksetiinin kanssa annetaan samanaikaisesti pääsääntöisesti CYP2D6:n vaikutuksesta metaboloituvia lääkkeitä (risperidoni, trisykliset masennuslääkkeet kuten nortriptyliini, amitriptyliini ja imipramiini) etenkin, jos niiden terapeuttinen leveys on kapea (kuten flekainidi, propafenoni ja metoprololi).

Ehkäisytabletit ja muut steroidit: In vitro -tutkimusten tulokset osoittavat, ettei duloksetiini indusoi näitä lääkkeitä pääosin metaboloivan CYP3A-entsyymin katalyyttistä vaikutusta. Erityisiä in vivo -yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Verenhyytymistä ja verihiutaleidenaggregaatiota ehkäisevätaineet: Farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta johtuvan verenvuotovaaran mahdollisen lisääntymisen vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa, kun duloksetiinia käytetään yhdessä oraalisten antikoagulanttien tai verihiutaleiden aggregaatiota ehkäisevien aineiden kanssa. INR-arvojen suurenemista on raportoitu, kun potilaat saivat duloksetiinia yhdessä varfariinin kanssa. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä kliinisen farmakologian tutkimuksessa duloksetiinin ja varfariinin samanaikainen anto ei vakaassa tilassa kuitenkaan aiheuttanut lähtötasoon verrattuna merkitsevää muutosta INR-arvossa eikä R- tai S-varfariinin farmakokinetiikassa.

Duloksetiiniin kohdistuvia yhteisvaikutuksia

Antasidit ja H2-salpaajat: 40 mg YENTREVEä oraalisesti samanaikaisesti alumiinia ja magnesiumia sisältävien antasidien tai famotidiinin kanssa ei vaikuttanut merkitsevästi YENTREVEn imeytymisnopeuteen eikä imeytymisen määrään.

CYP1A2:n indusorit: Populaatiofarmakokineettiset analyysit ovat osoittaneet, että tupakoivilla henkilöillä plasman duloksetiinipitoisuudet ovat lähes 50 % pienemmät verrattuna tupakoimattomiin henkilöihin.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisyys
Eläinkokeissa duloksetiinilla ei ollut vaikutusta urosten hedelmällisyyteen ja vaikutukset naaraisiin olivat selviä vain annoksilla, jotka aiheuttivat emolle toksisuutta.

Raskaus
Eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta, kun duloksetiinin systeemisen altistuksen taso (AUC) oli alhaisempi kuin maksimaalinen kliininen altistus (katso kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kahden laajan havaintotutkimuksen perusteella ei ole viitteitä yleisesti kasvaneesta merkittävien epämuodostumien (major congenital malformation) riskistä. Toinen tutkimus tehtiin Yhdysvalloissa, ja siinä duloksetiinille altistui 2 500 ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana; toinen tutkimus tehtiin EU:ssa, ja siinä 1 500 altistui duloksetiinille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Yksityiskohtainen epämuodostumien, kuten sydämen epämuodostumien, analyysi ei tuottanut ratkaisevia tuloksia.

EU:ssa tehdyssä tutkimuksessa äidin duloksetiinialtistukseen raskauden myöhäisessä vaiheessa (milloin tahansa 20 raskausviikon jälkeen syntymään asti) liittyi kasvanut ennenaikaisen syntymän riski (vähemmän kuin kaksinkertainen, vastaten noin 6 ennenaikaista synnytystä lisää 100 duloksetiinilla raskauden loppuvaiheessa hoidettua naista kohden). Suurin osa synnytyksistä tapahtui raskausviikkojen 35 ja 36 välillä. Tätä yhteyttä ei havaittu Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa.

Yhdysvalloista saatujen havaintotietojen perusteella on näyttöä siitä, että synnytyksen jälkeisen verenvuodon riski on suurentunut (vähemmän kuin kaksinkertaiseksi) synnytystä edeltäneen kuukauden aikana tapahtuneen duloksetiinialtistuksen jälkeen.

Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että SSRI:ien käyttöön, erityisesti raskauden loppuaikana, saattaa liittyä kohonnut keuhkoverenkierron vastus vastasyntyneillä (PPHN, persistent pulmonary hypertension in the newborn). Vaikka yksikään tutkimus ei suoraan osoita yhteyttä PPHN:n ja SNRI-lääkkeiden käytön välillä, niin mahdollista riskiä ei voida sulkea pois duloksetiinin käytön yhteydessä, ottaen huomioon sen vaikutusmekanismin (serotoniinin takaisinoton esto).

Kuten muidenkin serotoninergisten lääkeaineiden kohdalla, vastasyntyneellä voi esiintyä vieroitusoireita, jos äiti on käyttänyt duloksetiinia raskauden loppuvaiheessa. Duloksetiinilla havaittuja vieroitusoireita voivat olla hypotonia, vapina, tärinä, syömisvaikeudet, hengitysvaikeudet ja epileptiformiset kohtaukset. Suurin osa tapauksista on ollut joko välittömästi syntymän jälkeen tai muutaman päivän sisällä syntymästä.

YENTREVEä ei tule käyttää raskauden aikana, ellei hoidon mahdollinen hyöty ole suurempi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva vaara. Potilasta tulee neuvoa kertomaan lääkärille, jos hän tulee raskaaksi tai suunnittelee raskautta hoidon aikana.

Imetys
Kun tutkittiin äidinmaitoa kuudelta potilaalta, jotka eivät imettäneet lapsiaan, todettiin duloksetiinin erittyvän hyvin heikosti äidinmaitoon. Arvioitu päivittäinen imeväisen annos (mg/kg) on noin 0,14 % äidin annoksesta (ks. kohta Farmakokinetiikka). YENTREVEn käyttöä imetyksen aikana ei suositella, koska tietoa duloksetiinin turvallisuudesta pikkulapsille ei ole.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia kyvystä ajaa autoa tai käyttää koneita ei ole tehty. YENTREVEn käyttöön voi liittyä sedaatiota ja huimausta. Potilaita tulee kehottaa välttämään autolla ajoa ja koneiden käyttöä, jos heillä on esiintynyt sedaatiota tai huimausta.

Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Ponnistusinkontinenssia (SUI) ja muita alempia virtsateiden häiriöitä koskevissa kliinisissä tutkimuksissa YENTREVElle yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, suun kuivuminen, uupumus ja ummetus.

Neljän 12 viikkoa kestäneiden plasebokontrolloitujen kliinisten tutkimusten (958 potilasta sai duloksetiinia ja 955 plaseboa) analyysi osoitti ilmoitettujen haittatapahtumien ilmaantuvan tyypillisesti ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Valtaosa ilmoitetuista haittatapahtumista oli kuitenkin lieviä tai kohtalaisia ja hävisi 30 vuorokaudessa ilmaantumisesta (esim. pahoinvointi).

b. Haittavaikutustaulukko
Spontaanisti ilmoitetut sekä plasebokontrolloiduista kliinisistä lääketutkimuksista kerätyt haittavaikutukset ovat taulukossa 1.

Taulukko 1: Haittavaikutukset
Luokittelu: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000).

Kussakin esiintymistiheysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuusjärjestyksessä vakavimmista aloittaen.

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Infektiot

 

 

kurkunpääntulehdus

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

yliherkkyys

anafylaksia

 

Umpieritys

 

 

kilpirauhasen vajaatoiminta

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

ruokahalun heikentyminen

kuivuminen

hyperglykemia (ilmoitettu etenkin diabetespotilailla), hyponatremia
SIADH6

 

Psyykkiset häiriöt

 

unettomuus, kiihtyneisyys,
sukupuolisen halukkuuden heikkeminen,

ahdistuneisuus, unihäiriö

hampaiden narskutus,

desorientaatio,

apatia,

poikkeava orgasmi,

poikkeavat unet

itsetuhoinen käyttäytyminen5,6

itsemurha-ajatukset5,7

mania6

hallusinaatiot

aggressio ja viha4,6

 

Hermosto

 

päänsärky, huimaus,

vetämättömyys,

uneliaisuus,

vapina,

parestesia

 

hermostuneisuus,

keskittymishäiriö,

makuaistin häiriö,

huono unen laatu

 

serotoniini-oireyhtymä6,

kouristukset1,6

myoklonus,

akathisia6

psykomotorinen levottomuus6,

extrapyrami-

daalioireet6

dyskinesia,

levottomat jalat

-oireyhtymä

 

Silmät

 

näön hämärtyminen

mydriaasi,

näön heikkeneminen,

silmien kuivuminen

glaukooma

 

Korva ja sisäkorva

 

kiertohuimaus

korvien soiminen1

korvakipu

 

 

Sydän

 

 

sydämen tykytys, takykardia

 

supraventrikulaariset rytmihäiriöt, etenkin eteisvärinä6

 

Verisuonisto

 

hypertensio3,

kuumotus

pyörtyminen2, kohonnut verenpaine3

 

hypertensiivinen

kriisi3,ortostaattinen hypotensio2, ääreisosien kylmyys

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

haukottelu

kurkun kireys,

nenäverenvuoto,

interstitiaalinen keuhkosairaus10,

easinofiilinen keuhkokuume6

 

Ruoansulatuskanava

pahoinvointi,

suun kuivuminen,

ummetus

ripuli,

vatsakipu,

oksentelu,

dyspepsia

 

suolistoverenvuoto7

gastroenteriitti, stomatiitti,

röyhtäily, gastriitti, dysfagia,

ilmavaivat, pahanhajuinen hengitys

veriuloste, mikroskooppinen koliitti9

 

Maksa ja sappi

 

 

hepatiitti3,

kohonneet maksaentsyymit (ALAT, ASAT, alkalinen fosfataasi),

akuutti maksan toimintahäiriö

maksan

vajaatoiminta6,

keltaisuus6

 

 

Iho ja ihonalaiskudokset

 

lisääntynyt hikoilu

 

ihottuma,

yöhikoilu,

urtikaria,

kontaktidermatiitti, kylmänhiki,

lisääntynyt mustelmataipumus

Stevens-Johnsonin

oireyhtymä6,

angioneuroottinen edeema6,

valoyliherkkyysreaktiot

 

Ihovaskuliitti

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

tuki- ja liikuntaelinkipu,

lihaskireys,

lihaskouristus,

leukalukko

lihasnykäykset

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

virtsaamisen aloittamisvaikeudet, dysuria,

tihentynyt virtsaamistarve yöllä, tihentynyt virtsaaminen,

poikkeava virtsanhaju

virtsaumpi6,

runsasvirtsaisuus, virtsasuihkun heikentyminen

 

 

Sukuelimet ja rinnat

 

 

 

gynekologinen verenvuoto,vaihdevuosioireet

 

kuukautishäiriöt,

galaktorrea,

hyperprolaktinemia,

synnytyksen jälkeinen verenvuoto6

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

uupumus

 

astenia,

vilunväristykset

rintakipu7,

kaatuilu8,

outo olo,

kylmän tuntemukset, jano,

huonovointisuus,

kuuman tuntemukset

kävelyhäiriö

 

 

Tutkimukset

 

 

painon lasku, painon nousu,

suurentunut veren kolesteroli,

veren kreatiinikinaasin nousu

suurentunut veren kaliumarvo

 


1 Kouristuksia ja korvien soimista on ilmoitettu myös hoidon lopettamisen jälkeen.
2 Ortostaattista hypotensiota ja pyörtymistä on ilmoitettu erityisesti hoidon alussa.
3 Katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
4 Aggressiota ja vihaa on ilmoitettu erityisesti hoidon alussa ja hoidon lopettamisen jälkeen.
5 Itsemurha-ajatuksia ja itsetuhoista käyttäytymistä on ilmoitettu duloksetiinihoidon aikana tai pian hoidon lopettamisen jälkeen (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
6 Arvioitu yleisyys markkinoille tulon jälkeisessä valvonnassa ilmoitettujen haittavaikutusten perusteella; ei havaittu lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.
7 Ei tilastollisesti merkitsevää eroa lumelääkkeeseen nähden.
8 Kaatuilu oli yleisempää iäkkäillä (65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla).
9 Arvioitu yleisyys perustuen kaikkeen kliiniseen tutkimustietoon.
1 0Arvioitu yleisyys perustuu lumelääkekontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin.

c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Duloksetiinin lopettaminen (erityisesti, kun se on äkillistä) johtaa usein vieroitusoireisiin. Yleisimmin ilmoitettuja reaktioita ovat huimaus, aistihäiriöt (mukaan lukien parestesia tai sähköiskua muistuttavat tuntemukset etenkin päässä), unihäiriöt (mukaan lukien unettomuus ja voimakkaat unet), väsymys, uneliaisuus, kiihtymys tai levottomuus, pahoinvointi ja/tai oksentaminen, vapina, päänsärky, lihaskipu, ärtyvyys, ripuli, lisääntynyt hikoilu ja kiertohuimaus. SSRI:llä ja SNRI:llä nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia ja itsestään rajoittuvia, kuitenkin joillakin potilailla ne voivat olla vakavia ja/tai pitkittyneitä. Näin ollen, kun duloksetiinihoito ei ole enää tarpeellinen, suositellaan hoidon asteittaista lopettamista annosta pienentämällä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Duloksetiinihoitoa saaneiden potilaiden QTc-aika ei eronnut plaseboa saaneiden potilaiden QTc-ajasta. Duloksetiinia saaneiden ja plaseboa saaneiden potilaiden välillä kliinisesti merkitseviä eroja ei liioin havaittu seuraavissa EKG-muuttujissa: QT, PR, QRS ja QTcB.

Diabeettista neuropatiakipua sairastavien potilaiden 12 viikkoa kestäneissä (akuutti faasi) kolmessa kliinisessä lääketutkimuksessa todettiin pieni mutta tilastollisesti merkitsevä paastoverensokeriarvon suureneminen duloksetiinilla hoidetuilla potilailla. HbA1c oli vakaa sekä duloksetiinilla hoidetuilla potilailla että plasebolla hoidetuilla potilailla. Jatkotutkimusvaiheessa, joka kesti 52 viikkoa, HbA1c kasvoi sekä duloksetiini- että rutiinihoitoryhmissä, mutta kasvun keskiarvo oli 0,3 % suurempi duloksetiinilla hoidetussa ryhmässä. Duloksetiinilla hoidetussa ryhmässä oli myös pientä kasvua paastoverensokerissa ja kokonaiskolesterolissa, kun taas vastaavissa laboratoriotuloksissa oli havaittavissa lievää laskua rutiinihoitoryhmässä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Yliannostustapauksia, joissa duloksetiiniannos oli 5400 mg (yksin tai yhdistettynä muihin lääkkeisiin), on ilmoitettu. Joitakin kuolemantapauksia on todettu, etupäässä yliannostuksissa yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, mutta myös duloksetiinia yksin käytettäessä, annoksen ollessa keskimäärin 1000 mg. Yliannostuksen (duloksetiini yksin tai yhteiskäytössä muiden lääkkeiden kanssa) merkkeinä ja oireina olivat uneliaisuus, kooma, serotoniinioireyhtymä, kouristukset, oksentelu ja takykardia.

Duloksetiinille ei tiedetä spesifistä antidoottia, mutta serotoniinioireyhtymän yhteydessä erityistä hoitoa (kuten esimerkiksi syproheptadiini ja/tai lämpötilakontrolli) voidaan harkita. Hengitystiet tulee varmistaa. Sydämen toiminnan ja muiden vitaalitoimintojen seurantaa sekä oireenmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa suositellaan. Mahahuuhtelusta voi olla hyötyä, jos se tehdään pian lääkkeen ottamisen jälkeen tai oireisille potilaille. Lääkehiilen antamisesta voi olla hyötyä imeytymisen rajoittamisessa. Duloksetiinin jakautumistilavuus on suuri, eikä diureesista, hemoperfuusiosta tai verenvaihdosta todennäköisesti ole hyötyä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut masennuksen hoitoon tarkoitetut lääkkeet. ATC-koodi: N06AX21.

Vaikutusmekanismi
Duloksetiini on sekä serotoniinin (5-HT) että noradrenaliinin (NA) takaisinoton estäjä. Se on myös heikko dopamiinin takaisinoton estäjä, jolla ei ole merkitsevää affiniteettia histaminergisiin, dopaminergisiin, kolinergisiin eikä adrenergisiin reseptoreihin.

Farmakodynaaminen vaikutus
Eläintutkimuksissa kohonneet serotoniinin ja noradrenaliinin tasot selkäytimen sakraaliosassa lisäsivät virtsaputken tonusta voimistamalla pudendaalihermon stimuloivaa vaikutusta virtsarakon poikkijuovaisessa sulkijamekanismissa ainoastaan virtsan pidättämisen ajaksi. Naisilla samankaltaisen mekanismin uskotaan voimistavan virtsaputken sulkeutumista virtsan kertymisen ja fyysisen rasituksen aikana. Tämä selittäisi duloksetiinin tehokkuuden naispotilailla ponnistusinkontinenssin hoidossa.

Kliininen teho ja turvallisuus
Duloksetiinin tehokkuutta ponnistusinkontinenssin hoidossa annoksella 40 mg × 2 on tutkittu neljässä lumelääkkeeseen vertailevassa kaksoissokkotutkimuksessa, joihin satunnaistettiin 1913 ponnistusinkontinenssia sairastavaa naista (22-83 v); heistä 958 satunnaistettiin saamaan duloksetiinia ja 955 lumelääkettä. Ensisijaisia tehokkuuden mittareita olivat potilaspäiväkirjatietoihin perustuva inkontinenssiepisodien yleisyys (Incontinence Episode Frequency, IEF) sekä inkontinenssia koskeva elämänlaatukysely (Incontinence specific quality of life questionnaire score, I-QOL).

Inkontinenssiepisodien yleisyys: Kaikissa neljässä tutkimuksessa duloksetiiniryhmässä inkontinenssiepisodien yleisyyden mediaani pieneni vähintään 50 %:lla, ja lumelääkeryhmässä pienenemisaste oli 33 %. Erot havaittiin jokaisella käyntikerralla; neljän viikon lääkityksen jälkeen (duloksetiini 54 % ja lumelääke 22 %), kahdeksan viikon lääkityksen jälkeen (duloksetiini 52 % ja lumelääke 29 %) ja 12 viikon lääkityksen jälkeen (duloksetiini 52 % ja lumelääke 33 %).

Tutkimuksessa, joka koski pelkästään vaikeaa ponnistusinkontinenssia sairastavia potilaita, hoitovaste duloksetiinille ilmaantui kahden viikon kuluessa.

YENTREVEn teho on arvioitu 3 kuukautta kestäneissä lumelääkkeeseen vertailevissa tutkimuksissa. YENTREVEn kliinistä hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna ei ole osoitettu naisilla, joilla on lievä ponnistusinkontinenssi, määriteltynä satunnaistetuissa tutkimuksissa inkontinenssiepisodien yleisyyden mukaan (IEF <14 viikossa, Incontinence Episode Frequency). Saattaa olla, ettei näillä naisilla ole YENTREVEstä enempää hyötyä kuin mitä saadaan muun konservatiivisen hoidon avulla.

Elämänlaatu (I-QOL): Inkontinenssiin liittyvää elämänlaatua mittaavan kyselyn pisteet paranivat merkitsevästi duloksetiiniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (parannus pisteinä 9,2 vs. 5,9, p < 0,001). PGI-mittarilla mitattuna (Global Improvement Scale) merkitsevästi useampi nainen katsoi hoidon parantaneen heidän virtsankarkailuoireitaan verrattuna lumelääkettä saaneisiin naisiin (64,6 % vs. 50,1 %, p < 0,001).

YENTREVE ja aiempi kontinenssileikkaus: Rajallisen tiedon perusteella YENTREVEn kliininen hyöty ei ole vähäisempi potilailla, joille on ennen lääkityksen aloittamista tehty inkontinenssileikkaus.

YENTREVEja lantionpohjan lihaksiston harjoitukset (PFMT, Pelvic Floor Muscle Training): 12 viikkoa kestäneessä sokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa inkontinenssiepisodien yleisyys väheni enemmän YENTREVE-hoitoa saaneilla kuin lumelääkettä tai pelkkää PFMT-hoitoa saaneilla. Yhdistelmähoidolla (duloksetiini + PFMT) saatiin parempia tuloksia vaipankäytön ja inkontinenssispesifisten elämänlaatumittarien suhteen kuin pelkällä YENTREVE-hoidolla tai lantionpohjan lihasharjoituksilla.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset YENTREVE-valmisteen käytöstä kaikilla pediatrisilla potilasryhmillä ponnistusinkontinenssin hoidossa. Käyttö lapsilla, katso kohta Annostus ja antotapa.

Farmakokinetiikka

Duloksetiinilla on yksi enantiomeeri. Duloksetiini metaboloituu kokonaan hapettavien entsyymien vaikutuksesta (CYP1A2 ja polymorfinen CYP2D6) sekä myöhemmin konjugoitumalla. Duloksetiinin farmakokinetiikassa on suuria yksilöllisiä eroja (yleensä 50-60 %) johtuen osaksi sukupuolesta, iästä, tupakoinnista ja CYP2D6-metaboloijaominaisuuksista.

Imeytyminen: Duloksetiini imeytyy hyvin oraalisen annon jälkeen, ja Cmax saavutetaan 6 tunnissa annoksen ottamisesta. Suun kautta annetun duloksetiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 32-80 % (keskiarvo 50 %; N = 8 tutkimushenkilöä). Ruoan nauttiminen viivästyttää huippupitoisuuden saavuttamista 6 tunnista 10 tuntiin ja vähentää imeytymistä marginaalisesti (noin 11 %).

Jakautuminen: Duloksetiini sitoutuu noin 96 %:sesti ihmisen plasmaproteiineihin. Duloksetiini sitoutuu sekä albumiiniin että happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaikuta proteiineihin sitoutumiseen.

Biotransformaatio: Duloksetiini metaboloituu kokonaan, ja metaboliitit erittyvät pääasiassa virtsaan. Sekä CYP2D6 että CYP1A2 katalysoivat kahden päämetaboliitin (4-hydroksiduloksetiinin glukuronidikonjugaatti ja 5-hydroksi-6-metoksiduloksetiinin sulfaattikonjugaatti) muodostusta. In vitro -tutkimusten perusteella duloksetiinin metaboliiteilla ei ole verenkierrossa farmakologista vaikutusta. Duloksetiinin farmakokinetiikkaa ei ole erityisesti tutkittu potilailla, jotka ovat hitaita CYP2D6-metaboloijia. Rajallisesti saatavilla olevan tiedon mukaan duloksetiinin plasmapitoisuudet ovat korkeammat näillä potilailla kuin muilla.

Eliminaatio: Duloksetiinin eliminaation puoliintumisaika on vaihdellen 8 tunnista 17 tuntiin (keskiarvo 12 tuntia). Laskimoon annetun duloksetiinin plasmapuhdistuma on 22-46 l/h (keskiarvo 36 l/h). Oraalisesti annetun duloksetiinin näennäinen plasmapuhdistuma on 33-261 l/h (keskiarvo 101 l/h).

Erityiset potilasryhmät
Sukupuoli:
Miesten ja naisten välillä on havaittu farmakokineettisiä eroja (näennäinen plasmapuhdistuma on naisilla noin 50 % pienempi). Puhdistuma-asteen päällekkäisyyksien perusteella naisilla ei tarvitse käyttää pienempää annosta sukupuolesta johtuvien farmakokineettisten erojen takia.

Ikä: Nuorten ja iäkkäiden (≥ 65 vuotta) naisten välillä on havaittu farmakokineettisiä eroja (iäkkäillä AUC-arvo on noin 25 % suurempi ja puoliintumisaika noin 25 % pidempi), mutta nämä erot eivät ole niin suuria, että annosta tulisi niiden perusteella säätää.

Munuaisten vajaatoiminta: Potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), ja jotka saivat dialyysihoitoa, duloksetiinin Cmax- ja AUC-arvot olivat kaksinkertaiset terveisiin tutkimushenkilöihin verrattuna. Tiedot duloksetiinin farmakokinetiikasta ovat vähäisiä potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta: Kohtalaisen vaikea maksasairaus (Child-Pugh B) vaikutti duloksetiinin farmakokinetiikkaan. Terveisiin tutkimushenkilöihin verrattuna potilailla, joilla oli kohtalaisen vaikea maksasairaus, duloksetiinin näennäinen plasmapuhdistuma oli 79 % pienempi, näennäinen terminaalinen puoliintumisaika 2,3 kertaa pidempi ja AUC-arvo 3,7 kertaa suurempi. Duloksetiinin ja sen metaboliittien farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Imettävät äidit: Duloksetiinin jakautumista ja eliminoitumista elimistössä tutkittiin kuudella imettävällä naisella, vähintään 12 viikkoa synnytyksen jälkeen. Duloksetiini erittyy äidinmaitoon, ja vakaan tilan pitoisuudet äidinmaidossa ovat suunnilleen neljäsosa plasmassa olevasta pitoisuudesta. Duloksetiinin määrä äidinmaidossa on suunnilleen 7 mikrog/päivä, kun annos on 40 mg kahdesti päivässä. Imetys ei vaikuttanut duloksetiinin farmakokinetiikkaan.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Duloksetiini ei ollut tavanomaisissa kokeissa genotoksinen eikä se ollut karsinogeeninen rotilla. Karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin rotalla monitumaisia soluja maksassa ilman muita histopatologisia muutoksia. Taustalla olevaa mekanismia ja kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Naarasrotilla, jotka saivat duloksetiinia 2 vuoden ajan, havaittiin hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien esiintyvyyden lisääntyneen niillä, joilla annos oli suuri (144 mg/kg/vrk). Näiden oletettiin kuitenkin johtuneen maksan mikrosomaalisten entsyymien induktiosta. Ei tiedetä, onko näillä hiiriä koskevilla tutkimustuloksilla merkitystä ihmisen kannalta. Naarasrotilla, jotka saivat duloksetiinia ennen ja jälkeen parittelun sekä varhaistiineyden aikana, havaittiin emolla ruoankulutuksen ja painon vähentyneen, estrussyklin häiriintyneen, elävänä syntyneiden poikasten lukumäärän ja eloonjäämisen vähentyneen ja kasvun heikentyneen, kun systeemisen altistustason arvioitiin olevan enintään maksimaalinen kliininen altistus (AUC). Kanilla tehdyssä sikiötoksisuustutkimuksessa havaittiin korkeampi esiintyvyys sydämeen ja verisuoniin sekä luustoon liittyvissä epämuodostumissa, kun systeemisen altistuksen taso oli alle maksimaalisen kliinisen altistuksen (AUC). Epämuodostumia ei havaittu toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin duloksetiinin eri suolaa isompana annoksena. Pre- ja postnataalitoksisuustutkimuksessa rotalla duloksetiini aiheutti haitallisia vaikutuksia käyttäytymiseen poikasilla systeemisten altistustasojen ollessa alle suurimman kliinisen altistuksen (AUC).

Tutkimukset nuorilla rotilla paljastivat ohimenevää vaikutusta hermokäyttäytymiseen kuten myös merkittävää laskua painossa ja ruoan kulutuksessa, maksaentsyymin tuotossa ja hepatosellulaaristen solurakkuloiden muodostumisessa tasolla 45 mg/kg/päivä. Yleinen duloksetiinin toksisuusprofiili nuorilla rotilla oli samanlainen kuin aikuisilla rotilla. Altistustason (NOAEL), jolla haittavaikutuksia ei voitu havaita, määritettiin olevan 20 mg/kg/päivässä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö
hypromelloosi
hypromelloosiasetaattisukkinaatti
sakkaroosi
sokeripartikkelit
talkki
titaanidioksidi (E171)
trietyylisitraatti.

Kapselin kuori

YENTREVE 20 mg
liivate
natriumlauryylisulfaatti
titaanidioksidi (E171)
indigokarmiini (E132)
musta elintarvikkeissa käytetty painoväri.

Elintarvikkeissa käytetty painoväri:
musta synteettinen rautaoksidi (E172)
propyleeniglykoli
sellakka.

YENTREVE 40 mg
liivate
natriumlauryylisulfaatti
titaanidioksidi (E171)
indigokarmiini (E132)
punainen rautaoksidi (E172)
keltainen rautaoksidi (E172)
musta elintarvikkeissa käytetty painoväri.

Elintarvikkeissa käytetty painoväri:
musta synteettinen rautaoksidi (E172)
propyleeniglykoli
sellakka.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä kosteudelle. Säilytä alle 30 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

YENTREVE enterokapseli, kova
20 mg 28 fol (18,69 €)
40 mg 56 fol (36,34 €)

PF-selosteen tieto

Polyvinyylikloridi (PVC), polyetyleeni (PE) ja polyklooritrifluoroetyleeni (PCTFE) läpipainoliuskoissa, jotka on suljettu alumiinifoliolla.

YENTREVE 20 mg
YENTREVE 20 mg on saatavilla pakkauskoissa 28, 56 ja 98 kovaa enterokapselia.

YENTREVE 40 mg
YENTREVE 40 mg on saatavilla pakkauskoissa 28, 56, 98 ja 140 kovaa enterokapselia sekä monipakkauksessa jossa on 196 (2 x 98 pakkaus) kovaa enterokapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

YENTREVE 20 mg
Kapselissa on läpinäkymätön, sininen runko-osa, jossa merkintä ’20 mg’ ja läpinäkymätön sininen kansiosa, jossa tunnistenumero ’9544’.

YENTREVE 40 mg
40 mg:n kapselissa on läpinäkymätön oranssi runko-osa, jossa merkintä ’40 mg’ ja läpinäkymätön sininen kansiosa, jossa tunnistenumero ’9545’.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

YENTREVE enterokapseli, kova
20 mg 28 fol
40 mg 56 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N06AX21

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.06.2020

Yhteystiedot

OY ELI LILLY FINLAND AB
Laajalahdentie 23
00330 Helsinki

09 854 5250
www.lilly.fi
medinfo_finland@lilly.com
Lääketietopalvelu puh. 0800-140 240 (ma-pe 9-15)