SINEMET tabletti 12,5/50 mg, 25/100 mg

SINEMET 25 mg/100 mg: Levodopa 100 mg, karbidopa 25 mg.
SINEMET 12,5 mg/50 mg: Levodopa 50 mg, karbidopa 12,5 mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Sinemet-valmiste on tarkoitettu Parkinsonin taudin hoitoon.

Sinemet-valmistetta voidaan antaa myös sellaisille parkinsonismia sairastaville potilaille, jotka käyttävät pyridoksiinihydrokloridia (B₆-vitamiinia) sisältäviä vitamiinivalmisteita.

Annostus
Optimaalinen Sinemet-annostus on määritettävä yksilöllisesti huolellisesti titraamalla. Karbidopan ja levodopan suhde on Sinemet-tableteissa 1:4 (Sinemet 25 mg/100 mg ja Sinemet 12,5 mg/50 mg).

Sinemet 25 mg/100 mg ja 12,5 mg/50 mg tableteissa oleva jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä tabletin jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin. Jos tabletti puolitetaan, puolikkaat on otettava saman kerta-annoksen yhteydessä.

Läpipainopakkauksessa olevat tabletit (Sinemet 12,5 mg/50 mg): Potilaalle on kerrottava, että jos tabletti hajoaa pakkauksesta poistettaessa, se voidaan käyttää vain, jos siitä saadaan kokonainen annos. Jos tämä ei onnistu, koko tabletti on hävitettävä ja uusi otettava pakkauksesta. Vajaan annoksen ottaminen voi pahentaa oireita.

Ylei­siä näkökohtia. Annostus sovitetaan kunkin potilaan yk­si­löl­lis­ten tar­pei­den mukaan. Tämä saattaa vaatia sekä yksittäisen an­nok­sen että antotiheyden muu­tok­sia.

Tut­ki­muk­set osoittavat, että karbidopa estää perifeerisen do­pa­de­kar­bok­sy­laa­sin toiminnan suunnilleen 70–100 mg:n vuorokausi­annoksina. Tätä pienempiä kar­bi­do­pa-annoksia saavilla potilailla esiin­tyy useammin pahoinvointia ja ok­sen­te­lua.

Muiden vakiintuneiden parkinsonismilääkkeiden käyttöä voidaan jatkaa Sinemet-hoidon aikana, lukuun ottamatta pelkkää levodopaa, mutta niiden an­nos­tus­ta voidaan joutua muuttamaan.

Ta­val­li­nen aloitusannos. Suositeltavin aloitusannos on yksi Sinemet 25 mg/100 mg ­‑tab­let­ti kolme kertaa päivässä. Tällöin karbidopan vuorokausi­annos on 75 mg. An­nos­tus­ta voidaan suurentaa li­sää­mäl­lä hoitoon yksi tabletti joka päivä tai joka toi­nen päivä tarpeen mu­kaan, kunnes kokonaisvuorokausiannos vastaa kah­dek­saa Si­ne­met 25 mg/100 mg -tablettia.

Si­ne­met 12,5 mg/50 mg -tabletteja voidaan käyttää hel­pot­ta­maan an­nok­sen sovittamista kunkin potilaan yksilöllisen tarpeen mu­kaan.

Jos käytetään Sinemet 12,5 mg/50 mg -tabletteja, hoito voi­daan aloit­taa antamalla yksi tabletti kolme tai neljä kertaa päi­väs­sä. Näin ei ehkä kui­ten­kaan saada monien potilaiden tarvitsemaa op­ti­maa­lis­ta määrää karbidopaa. An­nos­ta voidaan suurentaa yh­del­lä tabletilla joka päivä tai joka toinen päivä, kun­nes kokonais­annos on kahdeksan tablettia (2 tablettia neljästi päivässä).

Vas­te on havaittu yhden vuorokauden kuluessa, toisinaan jo yhden an­nok­sen jälkeen. Täy­sin tehoava annos saavutetaan yleensä seit­se­män päivän kuluessa. Kun käytetään le­vo­do­paa yksinään, tähän kuluu viikkoja tai kuukausia.

Ylläpitohoito. Hoito on sovitettava yksilöllisesti ja toivotun hoitovasteen mukaan. Levodopan aivojen ulkopuolella tapahtuvan dekarboksylaation optimaaliseen es­toon tarvitaan vähintään 70–100 mg karbidopaa/vrk.

Suositeltu enimmäisannos on 200 mg karbidopaa ja 2 g levodopaa. Tämä vastaa noin 3 mg/kg karbidopaa ja 30 mg/kg levodopaa, jos potilas painaa 70 kg.

Pediatriset potilaat
Sinemet-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole varmistettu, joten sitä ei suositella alle 18-vuotiaille.

Antotapa
Suun kautta

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Ei-selektiivisten monoamiinioksidaasin (MAO) estäjien käyttö on vasta-aiheista Sinemet-valmisteen käytön yhteydessä. Näiden MAO-estäjien käyttö on lopetettava vähintään kaksi viikkoa ennen Sinemet-hoidon aloittamista. Sinemet-valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti selektiivisten MAO-B-estäjien (esim. selegiliinihydrokloridin) kanssa näiden valmisteiden valmistajien suosittelemina annoksina (ks. kohta Yhteisvaikutukset/Muut lääkkeet).

Sinemet-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on ahdaskulmaglaukooma.

Koska levodopa voi aktivoida malignin melanooman, Sinemet-valmistetta ei pidä antaa potilaille, joilla on epäilyttäviä diagnosoimattomia iholeesioita tai anamneesissa melanooma.

Sinemet-valmistetta ei suositella lääkeaineiden ai­heut­ta­mien ekstrapyramidaalioireiden hoitoon.

Levodopan tavoin myös Sinemet saattaa aiheuttaa pak­ko­liik­kei­tä ja mie­len­ter­veys­häi­riöi­tä. Näiden vaikutusten oletetaan joh­tu­van levodopan ai­heut­ta­mas­ta aivojen dopamiinipitoisuuden ko­ho­a­mi­ses­ta ja Sinemet-hoidon jatkaminen voi johtaa oireiden uusiutumiseen. Annoksen pie­nen­tä­mi­nen saattaa tällaisessa tapauksessa olla tarpeen. Kaikkia po­ti­lai­ta on tarkkailtava huolellisesti alkavan dep­res­sion ja siihen liit­ty­vän itsemurha-alttiuden havaitsemiseksi. Ai­kai­sem­min psy­koo­sin sairastaneiden tai parhaillaan psykoosia sairastavien potilaiden hoi­dos­sa on noudatettava varovaisuutta.

Psy­ykenlääkkeiden ja Sinemet-tablettien samanaikaisessa käytössä on nou­da­tet­ta­va varovaisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Si­ne­me­t-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa po­ti­lai­ta, joilla on vaikea kardiovaskulaari- tai keuhkosairaus, keuhkoast­ma, munuais- tai mak­sasairaus tai endokrinologinen sairaus tai anam­nee­sis­sa peptinen haavauma (ruoansulatuskanavan yläosan ve­ren­vuo­toriskin vuoksi) tai kou­ris­tuk­sia.

Samoin kuin levodopan myös Sinemet-valmisteen käytössä on noudatettava va­ro­vai­suut­ta, jos potilas on hiljattain sairastanut sydäninfarktin ja hänellä on eteis- tai kammioperäisiä tai nodaalisia rytmihäiriöitä. Sydämen toi­min­taa on seurattava näissä ta­pauk­sis­sa erityisen huolellisesti hoi­don alkuvaiheessa ja annoksen sovittamisen ai­ka­na.

Sinemet-valmistetta voi­daan käyttää varovaisuutta noudattaen potilaille, joilla on krooninen avo­kul­ma­glau­koo­ma, mikäli silmänpaine pysyy hyvin hallinnassa ja sil­män­pai­neen vaihteluita seu­rataan huolellisesti hoidon aikana.

Par­kin­so­nis­mi­lää­ki­tyk­sen äkillisen lopettamisen yhteydessä on ha­vait­tu neuroleptioireyhtymää muistuttava oireyhtymä, jo­hon liittyy li­has­jäyk­kyyt­tä, lämmönnousua, psyykkisiä muu­tok­sia ja seerumin krea­tii­nikinaa­si­pi­toi­suu­den kohoamista. Siksi po­ti­lai­den tilaa on seurattava huo­lel­li­ses­ti, jos Sinemet-an­nos­tus­ta pienennetään äkillisesti tai hoito lopetetaan, var­sin­kin jos po­ti­las saa neuroleptejä.

Päiväaikainen nukahtelu ja uneliaisuus: Levodopan käytön yhteydessä on todettu uneliaisuutta ja nukahtelua. Päiväaikaista äkillistä nukahtamista, joissain tapauksissa tiedostamattomasti tai ilman ennakko-oireita, on raportoitu erittäin harvoin. Potilaille on kerrottava tästä ja heitä on neuvottava noudattamaan varovaisuutta, kun he ajavat moottoriajoneuvoa tai käyttävät koneita levodopahoidon aikana. Moottoriajoneuvolla ajamista ja koneiden käyttöä on vältettävä, jos uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtelua on esiintynyt.

Samoin kuin levodopaa käytettäessä, pitkäaikaishoidossa suo­si­tel­laan maksan, hematopoeesin, verenkiertoelimistön ja munuaisten toi­min­nan säännöllistä seurantaa.

Yleis­anes­te­si­aa tarvittaessa Sinemet-hoitoa voidaan jatkaa niin kau­an kuin nes­tei­den ja lääkkeiden otto suun kautta on sallittua. Jos hoito kes­key­te­tään, normaalia vuorokausiannosta voi­daan jatkaa heti, kun po­ti­las kykenee ottamaan lääkkeitä suun kaut­ta.

Melanooma: Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla on (2 - noin 6 kertaa) suurempi melanooman riski kuin väestössä keskimäärin. Ei ole selvitetty, johtuuko suurentunut riski Parkinsonin taudista vai muista tekijöistä, esim. Parkinsonin taudin hoitoon käytettävistä lääkkeistä.

Edellä mainittujen syiden vuoksi Sinemet-hoitoa saavaa potilasta ja terveydenhoitohenkilökuntaa kehotetaan tarkkailemaan potilaan ihoa usein ja säännöllisesti mahdollisten melanoomaan viittaavien merkkien havaitsemiseksi, kun potilas käyttää Sinemet-valmistetta johonkin indikaatioon. Ihanteellisessa tapauksessa asiantuntijan (esim. ihotautilääkärin), tulisi tutkia potilaan iho ajoittain.

Dopamiinin säätelyhäiriöön liittyvä oireyhtymä (dopamiinidysregulaatio-oireyhtymä, DDS) on joillakin karbidopa-levodopahoitoa saaneilla potilailla todettu riippuvuushäiriö, joka johtaa valmisteen liialliseen käyttöön. Ennen hoidon aloittamista potilaita ja heistä huolehtivia henkilöitä on varoitettava mahdollisesta DDS:n riskistä (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Impulssikontrollin häiriöt: Potilaiden tilaa on seurattava säännöllisesti mahdollisten impulssikontrollin häiriöiden havaitsemiseksi. Potilaiden ja heistä huolehtivien henkilöiden on hyvä tietää, että impulssikontrollin häiriöihin liittyviä käytösoireita (kuten pelihimoa libidon vahvistumista, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista tuhlailua tai ostelua, ahmimista ja pakonomaista syömistä) voi esiintyä dopamiiniagonistia tai muuta levodopaa sisältävää dopaminergista lääkettä, kuten Sinemet-valmistetta, käyttävillä potilailla. Hoidon uudelleenarviointia suositellaan, jos tällaisia oireita esiintyy.

Sinemet-valmisteen ja seuraavien lääkkeiden yhteiskäytössä on nou­da­tet­ta­va varovaisuutta:

Ve­ren­pai­ne­lääk­keet. Oireista posturaalista hypotensiota on esiintynyt, kun Si­ne­met on lisätty verenpainelääkkeitä saavien potilaiden hoi­to-ohjelmaan. Ve­ren­pai­ne­lääk­keen annostusta voidaan joutua tämän vuok­si muuttamaan, kun Si­ne­met-hoito aloitetaan.

Ma­sen­nus­lääk­keet. Monoamiinioksidaasin estäjiä saavat potilaat, ks. kohta Vasta-aiheet. Joissakin harvinaisissa ta­pauk­sis­sa trisyklisten masennuslääk­kei­den ja Sinemet-valmisteen samanaikaiseen käyt­töön on liittynyt haittavai­ku­tuk­sia, kuten hypertensiota ja liikehäiriöitä.

Rautavalmisteet. Tutkimuksissa on osoitettu, että karbidopan ja/tai levodopan biologinen hyötyosuus on pienentynyt, kun niitä on otettu ferrosulfaatin tai ferroglukonaatin kanssa.

Muut lääkkeet. D₂-dopamiinireseptoriantagonistit (esim. fentiatsiinit, butyrofenonit ja risperidoni) ja isoniatsidi voivat heikentää le­vo­do­pan te­ra­peut­ti­sia vaikutuksia. Lisäksi fenytoiinin ja papaveriinin on to­det­tu kumoavan le­vo­do­pan suotuisia vaikutuksia Parkinsonin tau­din hoidossa. Hoitovasteen mah­dol­lis­ta häviämistä on seurattava huo­lel­li­ses­ti potilaiden saadessa näitä lääk­kei­tä samanaikaisesti Si­ne­met-hoidon kanssa.

Dopamiinin ja muiden monoamiinien vajetta aiheuttavien lääkkeiden (esim. reserpiinin ja tetrabenatsiinin) käyttöä yhdessä Sinemet-valmisteen kanssa ei suositella.

Selegiliinin ja karbidopa-levodopavalmisteen samanaikaiseen käyttöön voi liittyä vakavaa ortostaattista hypotensiota, jota ei esiinny, kun karbidopa-levodopavalmistetta käytetään yksinään (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kos­ka levodopa kilpailee eräiden aminohappojen kanssa, runsaasti proteiineja sisältävä ruokavalio voi heikentää sen imey­ty­mi­stä.

Raskaus
Sinemet-valmisteen vaikutuksia ihmisen raskauteen ei tunneta, mutta sekä levodopa että karbidopan ja levodopan yhdistelmät ovat aiheuttaneet kaniineille sisäelimien ja luuston epämuodostumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän vuoksi Sinemet-hoidon antaminen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, edellyttää, että lääkkeestä saatavaa hyötyä arvioitaessa on otettava huomioon myös mahdolliset haitat, mikäli nainen tulee raskaaksi.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö karbidopa ihmisen rintamaitoon. Levodopan raportoitiin erittyneen rintamaitoon tutkimuksessa, jossa Parkinsonin tautia sairastava imettävä äiti sai levodopahoitoa. Koska mo­net lääk­keet erittyvät rintamaitoon ja koska vakavat lapseen koh­dis­tu­vat hait­ta­vai­ku­tuk­set ovat mahdollisia, potilaan on lopetettava joko rintaruokinta tai Sinemet-hoito riippuen siitä, mi­ten tärkeä lääkitys on imettävälle äidille.

Hedelmällisyys
Prekliinisissä tutkimuksissa ei todettu hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia kun karbidopaa annettiin yksinään tai yhdessä levodopan kanssa. Ks. myös kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Sinemet voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten huimausta ja uneliaisuutta, jotka voivat vaikuttaa potilaan ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita.

Levodopahoitoa saavia potilaita, joilla esiintyy uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtelua, on neuvottava välttämään moottoriajoneuvolla ajamista ja muita toimintoja (esim. koneiden käyttöä), joissa heikentynyt huomiokyky voi aiheuttaa heille itselleen tai muille vakavan vammautumisen tai kuoleman vaaran, kunnes toistuvat nukahtelut ja uneliaisuus ovat hävinneet (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sinemet-hoitoa saavilla potilailla yleisesti esiintyvät haitta­vai­ku­tuk­set johtuvat dopamiinin keskushermostollisista neuro­farmakologisista vaikutuksista. Nii­tä voidaan yleensä lievittää annostusta pienentämällä. Ylei­sim­piä haittavaikutuksia ovat liikehäiriöt kuten koreaa muistuttavat, lihasjänteyshäiriöt ja muut pak­ko­liik­keet sekä pahoinvointi. Li­has­ny­käyk­siä ja luomikouristuksia voidaan pitää varhaisina merk­kei­nä, joiden perusteella tulisi harkita annostuksen pienentämistä.

Hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1,000, <1/100); harvinainen (≥1/10,000, <1/1,000) hyvin harvinainen (<1/10,000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Muita kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat olleet:

MedDRA

Mui­ta levodopahoidon tai levodopa/karbidopahoidon yhteydessä todettuja ja mahdollisesti Si­ne­met-hoitoon liit­ty­viä haittavaikutuksia ovat:

MedDRA

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Sinemet-valmisteen akuutin yliannostuksen hoito on pe­ri­aat­tees­sa sa­man­lai­nen kuin levodopan akuutin yliannostuksen hoi­to. Pyridoksiini ei kui­ten­kaan kumoa tehokkaasti Sinemet-valmisteen vai­ku­tuk­sia.

EKG-seuranta on aloitettava ja potilasta on tarkkailtava huolellisesti mah­dol­lis­ten rytmihäiriöiden varalta. Tarpeen vaatiessa on annettava so­pi­vaa rytmihäiriöhoitoa. On myös otettava huomioon, että potilas on saattanut ottaa myös muita lääkkeitä Sinemet-tablettien lisäksi. Tähän mennessä ei ole ko­ke­muk­sia dialyysin käytöstä, ja siksi sen merkitystä yliannostuksen hoidossa ei tun­ne­ta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Parkisonismilääkkeet, dopaminergit, ATC-koodi: N04BA02

Vaikutusmekanismi

Sinemet on aromaattisen aminohapon de­kar­bok­sy­laa­sin estäjän, karbidopan ja dopamiinin metabolisen esi­asteen, levodopan, yhdistelmävalmiste, joka on tarkoitettu Par­kin­so­nin taudin hoitoon. Sinemet lievittää tehokkaasti monia Parkinsonin taudin oireita, erityisesti lihasjäykkyyttä ja bradykinesiaa. Sinemet vähentää usein Parkinsonin tautiin liittyvää vapinaa, nielemisvaikeuksia, kuolaamista ja tasapainon epävakautta.
Parkinsonin taudin oireet on liitetty aivojuovion (corpus striatum) dopamiinivarastojen tyhjenemiseen. Le­vo­do­pa lievittää Parkinsonin tau­din oireita dekarboksyloitumalla ai­vois­sa dopamiiniksi.
Suun kautta annettu levodopa dekarboksyloituu nopeasti dopamiiniksi aivojen ulkopuolisissa kudoksissa, ja vain vähäinen määrä levodopaa pääsee muuttumattomana keskushermostoon. Siksi riittävän hoitovasteen aikaansaamiseksi joudutaan antamaan suuria levodopa-annoksia lyhyin väliajoin. Tämä aiheuttaa usein lukuisia haittavaikutuksia, joista osa johtuu aivojen ulkopuolisissa kudoksissa muodostuvasta dopamiinista.

Karbidopa, joka ei lä­päi­se veri-aivoestettä, es­tää levodopan dekarboksylaatiota aivojen ulkopuolisissa kudoksissa, jol­loin enem­män levodopaa jää kuljetettavaksi aivoihin ja muutettavaksi do­pa­mii­nik­si. Koska Sinemet vähentää eräitä pelkän levodopahoidon yhteydessä esiintyviä haittavaikutuksia, Sinemet-valmisteella voidaan saada aikaan Parkinsonin taudin oireiden lievittyminen useammilla potilailla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Karbidopan dekarboksylaasia estävä vaikutus rajoittuu aivojen ulkopuolisiin kudoksiin, joten karbidopan ja levodopan yhteiskäyttö lisää aivoihin pääsevän levodopan määrää. Kun karbidopaa ja levodopaa annettiin samanaikaisesti, levodopan pitoisuus plasmassa oli huomattavasti suurempi kuin annettaessa levodopaa yksinään samana annoksena, sen sijaan levodopan kahden päämetaboliitin, dopamiinin ja homovanilliinihapon, pitoisuudet plasmassa olivat huomattavasti pienentyneet.

Sinemet-valmisteen karbidopakomponentti ei vähennä levodopan keskushermostollisista vaikutuksista johtuvia haittavaikutuksia. Koska Sinemet mahdollistaa suurempien levodopamäärien pääsyn aivoihin erityisesti tapauksissa, joissa pahoinvointi ja oksentelu eivät ole annosta rajoittavia tekijöitä, saattaa tiettyjä keskushermostoperäisiä haittavaikutuksia, esim. dyskinesioita, ilmaantua pienemmillä annostasoilla ja nopeammin Sinemet-hoidon aikana kuin levodopahoidon aikana.

Suun kautta 10–25 mg:n annoksina annetun pyridoksiinihydrokloridin (B₆-vitamiinin) on todettu kumoavan nopeasti levodopan antiparkinsonismivaikutukset. Pyridoksiinihydrokloridin (B₆-vitamiinin) tiedetään nopeuttavan levodopan metaboloitumista dopamiiniksi ääreiskudoksissa, mutta karbidopa estää tämän vaikutuksen. Tutkimuksessa, jossa karbidopan ja levodopan yhdistelmähoitoa saaville potilaille annettiin 100–500 mg pyridoksiinia vuorokaudessa, hoitovaikutus ei kumoutunut.

Pediatriset potilaat

Ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Imeytyminen

Puoliintumisaika. Levodopan puoliintumisaika plasmassa on noin 50 minuuttia. Kun karbidopaa ja levodopaa annetaan samanaikaisesti, levodopan puoliintumisaika pitenee noin 1,5 tuntiin.

Vaikutuksen alkaminen tavanomaisia annoksia käytettäessä. Vaste on todettu yhden vuorokauden kuluessa, toisinaan jo yhden annoksen jälkeen. Täysi hoitovaikutus saavutetaan tavallisesti seitsemässä vuorokaudessa.

Biotransformaatio

Karbidopan metabolia. Kun radioaktiivisesti leimattua karbidopaa annettiin suun kautta terveille tutkittaville ja Parkinsonin tautia sairastaville potilaille, radioaktiivisuuden huippupitoisuus plasmassa saavutettiin terveillä tutkittavilla 2–4 tunnissa ja potilailla 1,5–5 tunnissa. Virtsaan ja ulosteeseen erittyneet määrät olivat kummassakin ryhmässä lähes samat.

Terveiden tutkittavien ja potilaiden virtsassa tavattujen metaboliittien vertailu osoitti, että lääkeaine metaboloitui samassa määrin kummassakin ryhmässä. Muuttumatonta lääkeainetta erittyi virtsaan käytännöllisesti katsoen seitsemän tunnin ajan, ja sen osuus oli 35 % virtsaan erittyneestä kokonaisradioaktiivisuudesta. Tämän jälkeen erittyi ainoastaan metaboliitteja. Hydratsiineja ei todettu.

Ihmiselimistössä tavattuja metaboliitteja ovat mm. α-metyyli-3-metoksi-4-hydroksifenyylipropionihappo ja α-metyyli-3,4-dihydroksifenyylipropionihappo. Tutkimuksissa edellisen osuus oli 14 % ja jälkimmäisen 10 % erittyneiden radioaktiivisten metaboliittien kokonaismäärästä. Lisäksi todettiin kaksi sivumetaboliittia, joista toinen tunnistettiin 3,4-dihydroksifenyyliasetoniksi ja toinen alustavasti N-metyylikarbidopaksi. Kummankin osuus oli alle 5 % virtsaan erittyneiden metaboliittien kokonaismäärästä. Virtsaan erittyi myös muuttumatonta karbidopaa. Konjugaatteja ei todettu.

Levodopan metabolia. Levodopa imeytyy nopeasti maha-suolikanavasta ja metaboloituu suuressa määrin. Siitä voi muodostua yli kolmeakymmentä eri metaboliittia, joskin se metaboloituu pääasiassa dopamiiniksi, adrenaliiniksi ja noradrenaliiniksi ja edelleen dihydroksifenyylietikkahapoksi, homovanilliinihapoksi ja vanilliinimantelihapoksi. Plasmassa ja aivo-selkäydinnesteessä tavataan 3-O-metyylidopaa. Sen merkitystä ei tunneta.

Kun paastonneille, Parkinsonin tautia sairastaville potilaille annetaan kerta-annoksena radioaktiivista levodopaa, radioaktiivisuuden huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 0,5–2 tunnissa ja radioaktiivisuus pysyy määritysrajan yläpuolella 4–6 tunnin ajan. Huippupitoisuuden aikana noin 30 % radioaktiivisuudesta on peräisin katekoliamiineista, 15 % dopamiinista ja 10 % dopasta. Radioaktiiviset yhdisteet erittyvät nopeasti virtsaan siten, että kolmasosa annoksesta ilmaantuu virtsaan kahden tunnin kuluessa. Virtsassa tavatuista metaboliiteista 80–90 % on fenyylikarboksyylihappoja, pääasiassa homovanilliinihappoa. Vuorokauden kuluessa erittyvästä radioaktiivisuudesta 1–2 % on dopamiinia ja alle 1 % adrenaliinia, noradrenaliinia ja muuttumatonta levodopaa.

Karbidopan vaikutus levodopan metaboloitumiseen. Terveillä tutkittavilla tehdyissä tutkimuksissa karbidopa suurensi levodopan pitoisuutta plasmassa tilastollisesti merkitsevästi lumevalmisteeseen verrattuna. Vaikutus todettiin sekä annettaessa karbidopaa ennen levodopaa että annettaessa kumpaakin lääkeainetta samanaikaisesti. Yhdessä tutkimuksessa edeltävästi annettu karbidopa nosti kerta-annoksena annetun levodopan pitoisuuden plasmassa noin viisinkertaiseksi, ja aika, jonka plasman levodopapitoisuus pysyi määritysrajan yläpuolella, piteni neljästä tunnista kahdeksaan tuntiin. Samankaltaisia tuloksia on saatu tutkimuksissa, joissa lääkeaineet on annettu yhtä aikaa.

Tutkimuksessa, jossa Parkinsonin tautia sairastaville potilaille annettiin karbidopaa ja sen jälkeen kerta-annoksena runkoleimattua levodopaa, levodopasta peräisin olevan kokonaisradioaktiivisuuden puoliintumisaika plasmassa piteni kolmesta tunnista 15 tuntiin. Karbidopa suurensi muuttumattomasta levodopasta peräisin olevan radioaktiivisuuden osuuden ainakin kolminkertaiseksi. Edeltävästi annettu karbidopa pienensi dopamiinin ja homovanilliinihapon määrää sekä plasmassa että virtsassa.

Toksikologiset tutkimukset. Suun kautta annetun karbidopan LD₅₀-arvo on 1750 mg/kg aikuisilla naarashiirillä, 4810 mg/kg nuorilla aikuisilla naarasrotilla ja 5610 mg/kg nuorilla aikuisilla urosrotilla. Suun kautta annetun karbidopan akuutti toksisuus on samaa luokkaa vastavieroitetuilla ja aikuisilla rotilla, sen sijaan vastasyntyneille rotille se on myrkyllisempää. Tutkimuksissa lääkeaine vaikutti samankaltaisesti hiiriin ja rottiin aiheuttaen silmäluomien ptoosia, ataksiaa ja aktiivisuuden vähenemistä. Hiirillä todettiin hengitysrytmin hidastumista. Eläimet kuolivat yleensä puolen vuorokauden kuluessa, mutta joitakin kuolemia todettiin vielä 12 vuorokauden kuluttua.

Suun kautta annetun levodopan LD₅₀-arvo vaihtelee vastasyntyneillä uros- ja naarasrotilla todetusta 800 mg:sta/kg nuorilla aikuisilla naarasrotilla todettuun 2260 mg:aan/kg. Tutkimuksissa levodopa aiheutti eläimille ääntelyä, ärtyisyyttä, kiihottuneisuutta, ataksiaa ja aktiivisuuden lisääntymistä, jota seurasi 1–2 tunnin kuluessa aktiivisuuden väheneminen. Eläimet kuolivat yleensä aikavälillä 30 minuutin – puolen vuorokauden kuluessa, mutta joitakin kuolemia todettiin vielä viiden vuorokauden kuluttua.

Suun kautta annettujen erilaisten karbidopan ja levodopan yhdistelmien LD₅₀-arvot hiirillä vaihtelevat 1930 mg:sta/kg (karbidopan suhde levodopaan 1:1) 3270 mg:aan/kg (karbidopan suhde levodopaan 1:3). Luvut tarkoittavat yhteenlaskettua karbidopa- ja levodopa-annosta. Tutkimuksissa määräsuhteet 1:4, 1:5 ja 1:10 eivät muuttaneet olennaisesti LD₅₀-arvoa määräsuhteeseen 1:3 verrattuna. Määräsuhteet 1:3, 1:4, 1:5 ja 1:10 eivät olleet yhtä toksisia kuin määräsuhteet 1:1 ja 1:2. Myrkytysoireita olivat hännän pystyasento, karvojen nouseminen pystyyn, ataksia, kyynelvuoto ja aktiivisuuden lisääntyminen. Annoksen ollessa 1500 mg/kg tai suurempi todettiin kloonisia kouristuksia ja lisääntynyttä ärtyisyyttä. Kun annos oli 4120 mg/kg tai suurempi, todettiin pään ja vartalon karkeaa vapinaa. Annoksen ollessa 4120–5780 mg/kg eläimet kuolivat 30 minuutin – vuorokauden kuluessa, ja annostasolla 2940 mg/kg kuolemia todettiin vielä 12 vuorokauden kuluttua.

Suun kautta annetun karbidopan pitkäaikaista toksisuutta on tutkittu vuorokausiannoksilla 25–135 mg/kg vuoden kestäneissä tutkimuksissa apinoilla ja 96 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa rotilla. Apinoilla ei havaittu minkäänlaisia lääkeaineesta johtuvia vaikutuksia. Velttoutta ilmeni joillakin rotilla kaikissa annostusryhmissä. Suurimman annostuksen ryhmässä rottien munuaisten keskipaino oli merkitsevästi suurempi kuin vastaavilla verrokeilla, mutta havaintoa selittäviä makroskooppisia tai mikroskooppisia muutoksia ei löydetty. Altistuksesta johtuvia histologisia muutoksia ei esiintynyt. Karbidopa ei vaikuttanut kasvaintyyppeihin eikä kasvainten ilmaantuvuuteen rotilla tehdyssä 96 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa.

Koirille karbidopa aiheutti pyridoksiininpuutoksen, joka voitiin ehkäistä samanaikaisesti annetulla pyridoksiinilla.

Koirilla todettua pyridoksiininpuutosta lukuun ottamatta karbidopalla ei ole todettu hydratsiineihin liittyvää toksisuutta.

Kun karbidopaa ja levodopaa annettiin suun kautta kolmena eri annossuhteena apinoille 54 viikon ajan ja rotille 106 viikon ajan, pääasialliset fysikaaliset vaikutukset johtuivat lääkeaineiden farmakologisista vaikutuksista. Tutkimuksessa käytetyt annostukset olivat (karbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 ja 10/100 mg/kg/vrk. Annostasolla 10/20 mg/kg/vrk ei havaittu selviä fysikaalisia vaikutuksia.

Apinoilla ilmeni hyperaktiivisuutta annostasoilla 10/50 ja 10/100 mg/kg/vrk. Hyperaktiivisuus kesti 32 viikkoa, kun annostus oli 10/100 mg/kg/vrk, mutta kun annostus oli 10/50 mg/kg/vrk, hyperaktiivisuus väheni tutkimuksen jatkuessa, eikä sitä havaittu enää 14. viikon jälkeen. Annostasolla 10/100 mg/kg/vrk havaittiin lihasten heikentynyttä koordinaatiota ja lihasheikkoutta tutkimusviikolle 22 saakka. Patologisissa tutkimuksissa ei todettu morfologisia muutoksia.

Rotilla, jotka saivat karbidopan ja levodopan yhdistelmää 10/50 tai 10/100 mg/kg/vrk, todettiin normaalia vähäisempää aktiivisuutta ja vartalon asennon poikkeavuuksia. Jälkimmäinen annos aiheutti runsasta syljeneritystä. Painonnousu hidastui. Patologisissa tutkimuksissa kahdella rotalla, jotka olivat saaneet annostusta 10/100 mg/kg/vrk 26 viikon ajan, havaittiin hyvin vähäistä leuanalussylkirauhasen rauhasrakkulasolujen hypertrofiaa. Histomorfologisia muutoksia ei todettu millään annostasolla 54 viikon eikä 106 viikon jälkeen. Sylkirauhasen rauhasrakkulasolujen hypertrofiaa on todettu rotilla, jotka ovat saaneet lääkeaineyhdistelmää lyhyempiä aikoja suurempina annoksina tai pelkkää levodopaa.

Teratologiset tutkimukset ja lisääntymistutkimukset. Karbidopan ei todettu aiheuttavan epämuodostumia hiirille eikä kaniineille annoksen ollessa 120 mg/kg/vrk.

Levodopa aiheutti sisäelinten ja luuston epämuodostumia kaniineille annostuksina 125 ja 250 mg/kg/vrk.

Karbidopan ja levodopan yhdistelmän annostukset 25/250–100/500 mg/kg/vrk eivät aiheuttaneet epämuodostumia hiirille, mutta kaniineilla todettiin sisäelinten ja luuston epämuodostumia, jotka olivat määrällisesti ja laadullisesti samankaltaisia kuin pelkän levodopan aiheuttamat epämuodostumat.

Karbidopa ei vaikuttanut rottien lisääntymiskäyttäytymiseen, hedelmällisyyteen eikä jälkeläisten elinkelpoisuuteen, kun sitä annettiin 30, 60 tai 120 mg:n/kg vuorokausiannoksina suun kautta. Suurin annos hidasti kohtalaisesti urosten painon nousua.

Karbidopan ja levodopan yhdistelmä 10/20, 10/50 tai 10/100 mg:n/kg vuorokausiannoksina ei heikentänyt naaras- eikä urosrottien hedelmällisyyttä, lisääntymiskykyä eikä jälkeläisten kasvua ja elinkelpoisuutta.

Karsinogeeniset tutkimukset. Tutkimuksessa, jossa rotille annettiin suun kautta karbidopaa 25, 45 tai 135 mg/kg/vrk 96 viikon ajan, kuolleisuudessa ja kasvainten esiintymisessä ei havaittu merkittäviä eroja lääkitystä saaneiden ryhmien ja vertailuryhmien välillä.

Tutkimuksissa rotille annettiin suun kautta karbidopan ja levodopan yhdistelmää (10/20, 10/50 tai 10/100 mg/kg/vrk) 106 viikon ajan. Mitään vaikutusta kuolleisuuteen, kasvainten ilmaantuvuuteen tai kasvaintyyppeihin ei todettu, kun lääkitystä saaneita rottia verrattiin samanaikaisiin verrokkeihin.

Sinemet 25 mg/100 mg:
mikrokiteinen selluloosa
esigelatinoitu tärkkelys
maissitärkkelys
magnesiumstearaatti
kinoliinikeltainen (väriaine E 104).

Sinemet 12,5 mg/50 mg:
mikrokiteinen selluloosa
esigelatinoitu tärkkelys
maissitärkkelys
magnesiumstearaatti
kinoliinikeltainen (väriaine E 104).

Ei oleellinen.

Sinemet 25 mg/100 mg: 2 vuotta.

Sinemet 12,5 mg/50 mg: 3 vuotta.

Sinemet 25 mg/100 mg: Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Sinemet 12,5 mg/50 mg: Säilytä alle 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SINEMET tabletti
12,5/50 mg (L:ei) 100 fol (15,00 €)
25/100 mg (L:ei) 100 kpl (21,91 €)

PF-selosteen tieto

Sinemet 25 mg/100 mg: HDPE-purkki, jossa on 100 tablettia.

Sinemet 12,5 mg/50 mg: Lasipurkki tai PVC/Al-läpipainopakkaus, jossa on 100 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

SINEMET 25 mg/100 mg: Keltainen soikea tabletti, jossa on toisella puolella jakouurre ja merkintä ”650” ja toinen puoli on tasainen. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä tabletin jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.
SINEMET 12,5 mg/50 mg: Keltainen, soikea tabletti, jossa on toisella puolella jakouurre ja toisella puolella tunnus ”520”. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä tabletin jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.

Ei erityisvaatimuksia.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SINEMET tabletti
12,5/50 mg 100 fol
25/100 mg 100 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Parkinsonin tauti ja siihen verrattavat liikehäiriöt (110).
• Peruskorvaus (40 %).

N04BA02

14.07.2023