SILDENAFIL ORION tabletti, kalvopäällysteinen 25 mg, 50 mg, 100 mg

Sildenafil Orion 25 mg kalvopäällysteiset tabletit:

Jokainen tabletti sisältää sildenafiilisitraattia määrän, joka vastaa 25 mg:aa sildenafiilia.

Sildenafil Orion 50 mg kalvopäällysteiset tabletit:

Jokainen tabletti sisältää sildenafiilisitraattia määrän, joka vastaa 50 mg:aa sildenafiilia.

Sildenafil Orion 100 mg kalvopäällysteiset tabletit:

Jokainen tabletti sisältää sildenafiilisitraattia määrän, joka vastaa 100 mg:aa sildenafiilia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Aikuisten miesten erektiohäiriöiden hoitoon. Erektiohäiriöksi katsotaan kykenemättömyys saavuttaa tai ylläpitää tyydyttävään seksuaaliseen kanssakäymiseen riittävä erektio.

Jotta Sildenafil Orion toimisi tehokkaasti, tarvitaan seksuaalinen stimulaatio.

Annostus

Käyttö aikuisilla

Suositusannos on 50 mg otettuna tarvittaessa noin tuntia ennen aiottua seksuaalista toimintaa. Lääkkeen tehon ja siedettävyyden mukaan annos voidaan nostaa 100 mg:aan tai laskea 25 mg:aan. Suurin suositeltu annos on 100 mg. Suurin suositeltu annostiheys on kerran päivässä. Sildenafil Orion otettuna samanaikaisesti ruoan kanssa saattaa viivästyttää lääkkeen vaikutuksen alkamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (≥ 65-vuotiaille).

Munuaisten vajaatoiminta

Kohdan ”Käyttö aikuisilla” annossuosituksia voidaan soveltaa lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaviin potilaisiin. (kreatiniinipuhdistuma = 30–80 ml/min.)

Koska sildenafiilin puhdistuma on pienentynyt vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) tulee 25 mg:n annosta harkita. Tehon ja siedettävyyden mukaan annos voidaan tarvittaessa nostaa asteittain 50 mg:aan ja edelleen 100 mg:aan.

Maksan vajaatoiminta

Koska sildenafiilin puhdistuma on pienentynyt maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (esim. kirroosi) tulee 25 mg:n annosta harkita. Tehon ja siedettävyyden mukaan annos voidaan tarvittaessa nostaa asteittain 50 mg:aan ja edelleen 100 mg:aan.

Pediatriset potilaat

Sildenafil Orion -tabletteja ei ole tarkoitettu alle 18‑vuotiaille.

Käyttö potilailla, jotka ottavat jotain muuta lääkettä

Potilailla, jotka samanaikaisesti saavat CYP3A4-estäjiä, tulisi harkita 25 mg:n aloitusannosta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Poikkeuksena ritonaviiri, jonka kanssa sildenafiilin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Posturaalisen hypotension riskin minimoimiseksi alfasalpaajalääkitystä saavilla potilailla, on potilaan alfasalpaajalääkityksen oltava vakiintunutta ennen sildenafiilihoidon aloittamista. Lisäksi on harkittava sildenafiilihoidon aloittamista 25 mg:n annoksella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Antotapa

Suun kautta.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Typpioksidi/syklinen guanosiinimonofosfaatti (cGMP)‑systeemivaikutustensa mukaisesti (ks. kohta Farmakodynamiikka) sildenafiilin on todettu lisäävän nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta; sen vuoksi sen samanaikainen käyttö typpioksidien luovuttajien (kuten amyylinitriitti) tai nitraattien kanssa on kontraindisoitu.

PDE5-inhibiittoreiden, mukaan lukien sildenafiili, samanaikainen käyttö guanylaattisyklaasin stimulaattoreiden, kuten riosiguaatin kanssa, on vasta-aiheinen, sillä se saattaa mahdollisesti johtaa oireiseen hypotensioon (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erektiohäiriöiden hoitoon käytettäviä lääkkeitä, myöskään sildenafiilia, ei pitäisi antaa miehille, joille seksuaalinen aktiivisuus ei ole suositeltavaa (esim. potilaat, joilla on vaikea kardiovaskulaarinen sairaus kuten epästabiili rintakipu tai vaikea sydämen vajaatoiminta).

Sildenafil Orion -tabletteja ei saa antaa potilaille, jotka ovat menettäneet näkökyvyn toisesta silmästään nonarteriittisen anteriorisen iskeemisen optikusneuropatian (NAION) vuoksi riippumatta siitä, liittyikö kyseinen tapahtuma aiempaan PDE5:n estäjän käyttöön vai ei (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Sildenafiilin turvallisuutta ei ole tutkittu seuraavilla potilasryhmillä ja siksi sen käyttö näille potilaille on kontraindisoitu: Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, alhainen verenpaine (verenpaine < 90/50 mmHg), äskettäinen aivohalvaus tai sydäninfarkti, tai perinnöllinen degeneratiivinen verkkokalvosairaus, kuten retinitis pigmentosa (pienellä osalla näistä potilaista on verkkokalvon fosfodiesteraasin geneettinen häiriö).

Potilaan terveydentilan kartoitus ja lääkärintarkastus on syytä suorittaa erektiohäiriön diagnosoimiseksi ja sen aiheuttavien mahdollisten syiden selvittämiseksi ennen kuin lääkehoitoa harkitaan.

Kardiovaskulaariset riskitekijät

Ennen kuin mitään erektiohäiriön hoitoa aloitetaan, lääkärin tulee arvioida potilaan kardiovaskulaarinen tila, koska seksuaaliseen aktiivisuuteen liittyy tietynasteinen sydänkohtausriski. Sildenafiililla on vasodilatoivia ominaisuuksia, jotka aiheuttavat lievän ja ohimenevän verenpaineen laskun (ks. kohta Farmakodynamiikka). Ennen sildenafiilin määräämistä lääkärien tulee huolellisesti arvioida voisiko potilaille, joilla on tiettyjä taustatekijöitä, aiheutua haittavaikutuksia kyseisistä vasodilatoivista vaikutuksista, erityisesti seksuaalisen aktiivisuuden yhteydessä. Potilaat, joilla on vasemman kammion ulosvirtauksen ahtauma (esim. aorttaläpän ahtauma, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia) tai ne potilaat, joilla on harvinainen usean järjestelmän rappeumaoireyhtymä (multiple system atrophy), joka ilmenee vaikeana verenpaineen autonomisen säätelyn häiriönä, ovat herkempiä vasodilatoiville aineille.

Sildenafiili lisää nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Markkinoilletulon jälkeen sildenafiilin käytön on raportoitu olevan ajallisesti yhteydessä seuraavanlaisiin tapahtumiin: vakavat kardiovaskulaariset tapahtumat kuten sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sydänperäinen äkkikuolema, kammioperäinen rytmihäiriö, aivoverenvuoto, TIA-kohtaus, hypertensio ja hypotensio.

Useimmilla, mutta ei kaikilla, edellä mainituista potilaista on ollut entuudestaan kardiovaskulaarisia riskitekijöitä. Monet raportoiduista tapahtumista esiintyivät yhdynnän aikana tai pian sen jälkeen. Lisäksi muutamia tapahtumia raportoitiin pian sildenafiilin ottamisen jälkeen vaikka seksuaalista toimintaa ei tapahtunutkaan. Sitä, liittyvätkö nämä tapahtumat suoranaisesti edellä mainittuihin tekijöihin tai joihinkin muihin tekijöihin, on mahdotonta ratkaista.

Priapismi

Varovaisuutta on noudatettava erektiohäiriölääkkeitä, myös sildenafiilia käytettäessä, kun hoidetaan erektiohäiriötä potilailla, joilla on peniksen anatominen epämuotoisuus (kuten peniksen angulaatio, paisuvaiskudoksen fibroosi tai Peyronien sairaus), tai jos potilaalla on priapismille altistava sairaus (kuten sirppisoluanemia, multippeli myelooma tai leukemia).

Markkinoilletulon jälkeen sildenafiilin käytön yhteydessä on raportoitu pitkittynyttä erektiota ja priapismia. Jos erektio kestää yli 4 tuntia, potilaan pitäisi hakeutua välittömästi lääkärinhoitoon. Jos priapismia ei hoideta heti, tuloksena voi olla siittimen kudosvaurio ja pysyvä potenssin menetys.

Samanaikainen käyttö muiden PDE5:n estäjien tai muiden erektiohäiriöiden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden kanssa

Sildenafiilin ja muiden PDE5:n estäjien tai muiden sildenafiilia sisältävien pulmonaalihypertension hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden (REVATIO) tai erektiohäiriöiden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden yhteiskäytön tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu. Sen vuoksi tällaista yhteiskäyttöä ei suositella.

Vaikutukset näkökykyyn

Sildenafiilin ja muiden PDE5:n estäjien käytön yhteydessä on spontaanisti raportoitu esiintyneen näkökentän puutoksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Sildenafiilin ja muiden PDE5:n estäjien käytön yhteydessä on raportoitu sekä spontaanisti että havainnointitutkimuksessa esiintyneen harvinaista non-arteriittista anteriorista iskeemistä optikusneuropatiaa (NAION) (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilailla ilmenee jokin äkillinen näkökentän puutos, heitä on kehotettava lopettamaan Sildenafil Orion -tablettien käyttö ja ottamaan heti yhteyttä lääkäriin (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa

Sildenafiilin ja ritonaviirin yhteiskäyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen käyttö alfasalpaajien kanssa

Varovaisuutta on noudatettava sildenafiilin annossa potilaalle, joka käyttää alfasalpaajaa, koska näiden lääkeaineiden yhteisanto voi aiheuttaa joillekin herkille yksilöille oireista hypotensiota (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Oireet ilmenevät todennäköisimmin 4 tunnin kuluessa sildenafiilin annosta. Posturaalisen hypotension riskin minimoimiseksi alfasalpaajaa saavan potilaan tulisi olla hemodynaamisesti stabiili ennen sildenafiilihoidon aloittamista. Sildenafiilihoidon aloittamista 25 mg:n annoksella on harkittava (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lisäksi lääkärin tulisi antaa potilaalle toimintaohjeet posturaalisen hypotension oireiden varalta.

Vaikutukset verenvuotoon

Ihmisten verihiutaleilla suoritetuissa in vitro -tutkimuksissa sildenafiilin todettiin lisäävän natriumnitroprussidin (typen oksidien luovuttaja) antiaggregatorista vaikutusta. Sildenafiilin käytön turvallisuudesta jotain verenvuototautia tai aktiivista peptistä haavaumaa sairastavilla potilailla ei ole tietoa. Siksi sildenafiilia tulee antaa tällaisille potilaille ainoastaan vasta perusteellisen hyöty/riskiarvioinnin jälkeen.

Naiset

Sildenafil Orion -tabletteja ei ole tarkoitettu naisten käyttöön.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muiden lääkkeiden vaikutukset sildenafiiliin

In vitro ‑tutkimukset

Sildenafiili metaboloituu pääasiallisesti sytokromi P450 (CYP) ‑isoentsyymien 3A4 (enimmäkseen) ja 2C9 (vähäisessä määrin) kautta. Siksi näiden isoentsyymien estäjät voivat vähentää sildenafiilin puhdistumaa ja näiden isoentsyymien indusoijat voivat lisätä sildenafiilin puhdistumaa.

In vivo ‑tutkimukset

Kliinisten tutkimusten populaatiofarmakokineettisten analyysien mukaan sildenafiilin puhdistuma pienentyi, kun sildenafiilia annettiin samanaikaisesti CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsoli, erytromysiini, simetidiini) kanssa. Vaikka haittatapahtumien ilmaantuvuus ei lisääntynyt näillä potilailla sildenafiilin ja samanaikaisesti annettujen CYP3A4:n estäjien käytön yhteydessä, 25 mg:n aloitusannoksen käyttöä tulee harkita.

HIV-proteaasin estäjä ritonaviirin (erittäin voimakas P450-estäjä) ja sildenafiilin yhteiskäyttö aiheutti 300 % kasvun sildenafiilin huippupitoisuuteen (C_max) (4‑kertainen) sekä 1000 % kasvun sildenafiilin pitoisuuspinta-alaan (AUC) (11‑kertainen) plasmassa. Ritonaviirin annos oli 500 mg kahdesti päivässä (vakaassa tilassa) ja sildenafiilin 100 mg kerta-annoksena. 24 tunnin kuluttua sildenafiilin pitoisuus plasmassa oli vielä noin 200 ng/ml. Annettaessa ainoastaan sildenafiilia, sen pitoisuus plasmassa oli vastaavana ajankohtana noin 5 ng/ml. Tämä tieto on yhdenmukainen ritonaviirin useisiin P450‑substraatteihin kohdistuvien merkittävien vaikutusten kanssa. Sildenafiililla ei ollut vaikutusta ritonaviirin farmakokinetiikkaan. Näiden farmakokineettisten tutkimustulosten perusteella yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja joka tapauksessa sildenafiilin enimmäisannoksen ei tulisi ylittää 25 mg:aa 48 tunnin sisällä.

HIV-proteaasin estäjä sakinaviirin (CYP3A4-estäjä) ja sildenafiilin yhteiskäyttö aiheutti 140 % kasvun sildenafiilin huippupitoisuuteen (C_max) sekä 210 % kasvun sildenafiilin pitoisuuspinta-alaan (AUC). Sakinaviirin annos oli 1200 mg kolmesti päivässä (vakaassa tilassa) ja sildenafiilin 100 mg kerta-annoksena. Sildenafiililla ei ollut vaikutusta sakinaviirin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Voimakkaampien CYP3A4-estäjien, kuten ketokonatsoli ja itrakonatsoli, vaikutusten oletetaan olevan merkittävämpiä.

Kun sildenafiilia annettiin 100 mg kerta-annos erytromysiinilääkityksen aikana (erytromysiini on kohtalainen CYP3A4:n estäjä) vakaassa tilassa (500 mg kahdesti/vrk viiden vrk ajan), suureni sildenafiilin systeeminen altistus (AUC) 182 %. Atsitromysiinin (500 mg päivittäin kolmen päivän ajan) vaikutuksesta normaaleiden terveiden vapaaehtoisten miesten AÚC‑, C_max‑ tai t_max‑arvoihin, eliminaationopeusvakioon tai sildenafiilin tai sen kiertävän päämetaboliitin puoliintumisaikaan ei saatu näyttöä. Simetidiini (800 mg), sytokromi P450:n estäjä ja CYP3A4:n epäspesifi estäjä, annosteltuna terveille vapaaehtoisille yhdessä sildenafiilin (50 mg) kanssa suurensi sildenafiilin plasmapitoisuutta 56 %.

Koska greippimehu on heikko CYP3A4:n estäjä suolen seinämässä, saattaa sildenafiilin ja greippimehun yhteiskäyttö nostaa sildenafiilin pitoisuutta plasmassa kohtalaisesti.

Antasidi (magnesiumhydroksidi/alumiinihydroksidi) kerta-annoksena ei vaikuttanut sildenafiilin hyötyosuuteen.

Vaikka spesifejä interaktiotutkimuksia ei kaikkien lääkevalmisteiden osalta ole tehty, populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, ettei seuraavien lääkeaineiden samanaikaisella käytöllä ollut vaikutusta sildenafiilin farmakokinetiikkaan: CYP2C9:n estäjät (kuten tolbutamidi, varfariini, fenytoiini), CYP2D6:n estäjät (kuten selektiiviset serotoniinin takaisinotonestäjät, trisykliset antidepressantit), tiatsidit ja sen sukuiset diureetit, loop-diureetit, kaliumia säästävät diureetit, ACE-estäjät, kalsiumkanavan salpaajat, beeta-salpaajat tai CYP450:n indusoijat (kuten rifampisiini, barbituraatit). Yhdessä terveillä vapaaehtoisilla miehillä tehdyssä tutkimuksessa, jossa endoteliiniantagonistia, bosentaania (CYP3A4:n kohtalainen indusoija, CYP2C9:n indusoija ja mahdollisesti CYP2C19:n indusoija), annoksella 125 mg kahdesti vuorokaudessa (vakaassa tilassa) annettiin samanaikaisesti sildenafiilin (annos 80 mg kolmesti vuorokaudessa, vakaassa tilassa) kanssa, sildenafiilin AUC väheni 62,6 % ja C_max vastaavasti 55,4 %. Siksi samanaikaisen voimakkaan CYP3A4:n indusoijan, kuten rifampisiinin, annon odotetaan aiheuttavan vielä suurempaa laskua sildenafiilin pitoisuuteen plasmassa.

Nikorandiili on kaliumkanavan aktivaattorin ja nitraatin yhdistelmä. Nitraattikomponenttinsa vuoksi se voi aiheuttaa vakavia yhteisvaikutuksia sildenafiilin kanssa.

Sildenafiilin vaikutukset muihin lääkkeisiin

In vitro ‑tutkimukset

Sildenafiili on sytokromi P450 ‑isoentsyymien 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 (IC₅₀ > 150 µM) heikko estäjä. On epätodennäköistä, että Sildenafil Orion -tableteilla on vaikutusta niiden yhdisteiden puhdistumaan, jotka metaboloituvat edellä mainittujen isoentsyymien kautta, sillä suositetuilla annoksilla sildenafiilin plasman huippukonsentraatio on noin 1 µM.

Sildenafiilin ja ei-spesifien fosfodiesteraasiestäjien kuten teofylliinin ja dipyridamolin välisistä interaktioista ei ole tietoa.

In vivo ‑tutkimukset

Typpioksidi/syklinen guanosiinimonofosfaatti (cGMP)-systeemivaikutustensa mukaisesti (ks. kohta Farmakodynamiikka) sildenafiilin on todettu potensoivan nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta; siksi sitä ei saa antaa samanaikaisesti typpioksidien luovuttajien tai nitraattien kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Riosiguaatti

Prekliiniset tutkimukset osoittivat additiivisen verenpaineen laskua lisäävän vaikutuksen kun PDE5-inhibiittoreita käytettiin riosiguaatin kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa riosiguaatin on osoitettu lisäävän PDE5-inhibiittoreiden hypotensiivista vaikutusta. Yhdistelmän myönteisistä kliinisistä vaikutuksista ei ole näyttöä tutkitussa populaatiossa. Samanaikainen riosiguaatin ja PDE5-inhibiittoreiden, mukaan lukien sildenafiili, käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikainen sildenafiilin anto potilaalle, joka saa alfasalpaajahoitoa, voi aiheuttaa joillekin herkille yksilöille oireista hypotensiota. Oireet ilmenevät todennäköisimmin 4 tunnin kuluessa sildenafiilin annosta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kolmessa spesifisessä lääke-lääkeinteraktiotutkimuksessa annettiin sildenafiilia (25 mg, 50 mg tai 100 mg) potilaille, joilla oli eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu ja vakiintunut alfasalpaajalääkitys doksatsosiinilla (4 mg ja 8 mg).

Tässä tutkimuspopulaatiossa verenpaine aleni lisää annosryhmittäin makuuasennossa mitattuna keskimäärin 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ja pystyasennossa keskimäärin 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kun säännöllistä doksatsosiinihoitoa saaneille potilaille annettiin samanaikaisesti sildenafiilia, joillakin potilailla raportoitiin oireista posturaalista hypotensiota. Ilmoitusten mukaan potilailla ilmeni heitehuimausta ja pyörryttävää tunnetta mutta ei pyörtymisiä.

Mitään merkittäviä interaktioita ei esiintynyt, kun sildenafiilia (50 mg) annettiin samanaikaisesti tolbutamidin (250 mg) tai varfariinin (40 mg) kanssa, jotka molemmat metaboloituvat CYP2C9 välityksellä.

Sildenafiili (50 mg) ei voimistanut asetyylisalisyylihapon (150 mg) aiheuttamaa pidentynyttä vuotoaikaa.

Sildenafiili (50 mg) ei lisännyt alkoholin verenpainetta alentavaa vaikutusta terveillä vapaaehtoisilla, kun veren maksimialkoholipitoisuus oli keskimäärin 0,8 promillea.

Seuraavien verenpainetta laskevien lääkeaineryhmien: diureettien, beetasalpaajien, ACE:n estäjien, angiotensiini II estäjien, verenpainelääkkeiden (vasodilataattorit ja sentraalisesti vaikuttavat), adrenergisten neuroniensalpaajien, kalsiuminestäjien sekä alfa-adrenergisten reseptorien estäjien käyttäjillä ilmenneet haittavaikutukset sildenafiilia saaneilla potilailla eivät poikenneet lumelääkettä saaneista. Yhdessä spesifissä interaktiotutkimuksessa annettiin 100 mg sildenafiilia samanaikaisesti amlodipiinin kanssa verenpainepotilaille. Makuulla mitattu systolinen verenpaine laski lisää 8 mmHg ja vastaava makuulla mitattu diastolinen verenpaine laski lisää 7 mmHg. Nämä verenpaineen lisälaskut olivat samaa suuruusluokkaa kuin pelkästään sildenafiilia saaneilla terveillä vapaaehtoisilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Sildenafiililla (100 mg) ei ollut vaikutusta sakinaviirin ja ritonaviirin (HIV‑proteaasin estäjiä ja CYP3A4:n substraatteja) vakaan tilan farmakokinetiikkaan.

Terveillä vapaaehtoisilla miehillä sildenafiilin anto vakaassa tilassa (80 mg x 3/vrk) aiheutti 49,8 %:n nousun bosentaanin (125 mg x 2/vrk) kokonaisaltistuksessa (AUC) ja vastaavasti 42 %:n nousun bosentaanin huippupitoisuudessa (C_max).

Sildenafiilikerta-annoksen lisäämiseen sakubitriilin ja valsartaanin yhdistelmähoidon vakaassa tilassa liittyi verenpainetautia sairastavilla potilailla merkittävästi suurempaa verenpaineen alenemista verrattuna pelkästään sakubitriilin ja valsartaanin yhdistelmän käyttöön. Sen vuoksi sildenafiilihoidon aloittamisessa potilaille, jotka saavat sakubitriilin ja valsartaanin yhdistelmähoitoa, pitää olla varovainen.

Sildenafil Orion -tabletteja ei ole tarkoitettu naisten käyttöön.

Riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia ei ole tehty raskaana oleville tai imettäville naisille.

Rottien ja kanien lisääntymistutkimuksissa oraalisesti annetun sildenafiilin ei todettu aiheuttaneen mitään oleellisia haittavaikutuksia.

Terveille vapaaehtoisille annettu 100 mg:n oraalinen kerta-annos sildenafiilia ei vaikuttanut siittiöiden liikkuvuuteen tai rakenteeseen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Sildenafiililla saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Koska huimausta ja näköhäiriöitä on ilmennyt sildenafiililla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa, potilaiden tulisi tarkkailla Sildenafil Orion -tableteista saamiaan reaktioita ennen ajamaan lähtemistä tai koneiden käyttämistä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Sildenafiilin turvallisuusprofiili perustuu 9570 potilaaseen 74 lumekontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa. Kliinisissä tutkimuksissa sildenafiililla hoidetuilla potilailla yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat päänsärky, kasvojen punoitus ja kuumoitus, ruoansulatusvaivat, nenän tukkoisuus, heitehuimaus, pahoinvointi, kuumat aallot, näköhäiriöt, syanopsia ja hämärtynyt näkö.

Myyntiluvan saamisen jälkeisessä haittavaikutusseurannassa on kerätty haittavaikutuksia arviolta > 10 vuoden ajalta. Koska kaikkia haittavaikutuksia ei ilmoiteta myyntiluvan haltijalle eikä siten viedä turvallisuustietokantaan, näiden haittojen esiintymistiheyttä ei voida luotettavasti määrittää.

Haittavaikutukset taulukoituna

Seuraavassa taulukossa on lueteltu elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin [hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000)] kaikki lääketieteellisesti tärkeät haittavaikutukset, joita kliinisissä tutkimuksissa ilmeni enemmän sildenafiililla kuin lumelääkkeellä. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Lääketieteellisesti tärkeät haittavaikutukset, joita ilmoitettiin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa enemmän sildenafiililla kuin lumelääkkeellä, sekä lääketieteellisesti tärkeät haittavaikutukset, jotka on ilmoitettu myyntiluvan saamisen jälkeen haittavaikutusseurannassa.

* Ilmoitettu vain markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa.

** Värinäön vääristymät: Kloropsia, kromatopsia, syanopsia, erytropsia ja ksantopsia.

*** Kyynelerityksen häiriöt: kuivasilmäisyys, kyynelvuodon häiriö ja lisääntynyt kyynelnesteen eritys.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Vapaaehtoisilla suoritetuissa kerta-annostutkimuksissa aina 800 mg:n annoksiin asti haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin pienempiä annoksia käytettäessä, mutta haittavaikutusten ilmaantuvuus ja voimakkuus kasvoivat. 200 mg:n annokset eivät lisänneet tehoa mutta lisäsivät haittavaikutusten (päänsärky, punastelu, huimaus, ylävatsavaivat, nenän tukkoisuus ja näköhäiriöt) ilmaantuvuutta.

Yliannostustapauksessa käytetään tarpeenmukaista elintoimintoja ylläpitävää perushoitoa. Dialyysin ei uskota lisäävän munuaispuhdistumaa, sillä sildenafiili on voimakkaasti plasmaproteiineihin sitoutunut eikä eliminoidu virtsaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virtsaelinten sairauksien lääkkeet; erektiohäiriöiden hoitoon tarkoitetut lääkkeet, ATC-koodi: G04B E03

Vaikutusmekanismi

Sildenafiili on oraalinen erektiohäiriöiden hoitoon tarkoitettu lääke. Se lisää seksuaalisen stimulaation yhteydessä verenvirtausta penikseen ja korjaa heikentynyttä erektiota.

Seksuaalisen stimulaation aikana paisuvaiskudoksessa vapautuva typpioksidi (NO) liittyy fysiologiseen mekanismiin, joka saa aikaan peniksen erektion. Typpioksidi aktivoi guanylaattisyklaasientsyymin, mikä johtaa suurentuneeseen syklisen guanosiinimonofosfaatin pitoisuuteen (cGMP), mikä aiheuttaa siittimen paisuvaiskudoksen sileiden lihasten relaksaation ja vapauttaa verenvirtauksen paisuvaiskudokseen.

Sildenafiili on potentti ja selektiivinen cGMP-spesifisen fosfodiesteraasi tyyppi 5:n (PDE5) estäjä paisuvaiskudoksessa. PDE5:n tehtävä on hajottaa cGMP paisuvaiskudoksessa. Sildenafiililla on erektiossa paikallinen vaikutus. Sildenafiililla ei ole suoraa relaksoivaa vaikutusta eristettyyn ihmisen paisuvaiskudokseen, mutta se lisää voimakkaasti typpioksidin relaksoivaa vaikutusta siihen. Kun typpioksidi/cGMP-systeemi aktivoituu, kuten tapahtuu seksuaalisen stimulaation yhteydessä, sildenafiili estää PDE5:n toiminnan, mikä johtaa lisääntyneeseen cGMP-pitoisuuksiin paisuvaiskudoksessa. Sen vuoksi tarvitaan seksuaalista stimulaatiota sildenafiilin hyödyllisen farmakologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

In vitro ‑tutkimukset ovat osoittaneet sildenafiilin estävän selektiivisesti PDE5:ttä, joka liittyy erektioprosessiin. Se estää tehokkaammin PDE5:ttä kuin muita tunnettuja fosfodiesteraaseja. Sildenafiili on 10 kertaa selektiivisempi PDE5:n kuin PDE6:n estäjä, jota tarvitaan verkkokalvon fototransduktiossa. Annettuna suurimmilla suositelluilla annoksilla sildenafiili on 80 kertaa selektiivisempi PDE5:n kuin PDE1:n estäjä ja yli 700 kertaa selektiivisempi PDE5:n kuin PDE2:n, PDE3:n, PDE4:n, PDE7:n, PDE8:n, PDE9:n, PDE10:n ja PDE11:n estäjä. Erityisesti sildenafiili estää PDE5:ttä yli 4000 kertaa selektiivisemmin kuin PDE3:a, joka on cAMP-spesifinen sydämen supistuvuuden säätelyyn osallistuva fosfodiesteraasi-isoentsyymi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kaksi kliinistä tutkimusta suunniteltiin arvioimaan erityisesti aikaa lääkkeen ottamisesta sildenafiilin aikaansaamaan erektioon (seksuaalisen stimulaation yhteydessä). Peniksen pletysmografisessa (RigiScan) tutkimuksessa potilailla, jotka nauttivat sildenafiilia tyhjään vatsaan, saavutettiin 60-prosenttinen peniksen jäykkyys (riittää sukupuoliyhdyntään) 25 minuutin mediaaniajassa (aika vaihteli 12–37 minuuttia). Toisessa RigiScan-tutkimuksessa sildenafiili sai aikaan erektion seksuaalisen stimulaation vaikutuksesta vielä 4–5 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta.

Sildenafiili aiheuttaa lievää ja ohimenevää verenpaineen laskua, millä useimmiten ei ole kliinistä merkitystä. 100 mg:n oraalinen annos sildenafiilia laski makuulla mitattuna systolista verenpainetta keskimäärin enimmillään 8,4 mmHg. Vastaava muutos diastolisessa verenpaineessa oli 5,5 mmHg. Tämä verenpaineen lasku on yhdenmukainen sildenafiilin verisuonia laajentavan vaikutuksen kanssa, minkä luultavasti aiheuttaa verisuonten sileän lihaksen kohonnut cGMP-taso. Terveille vapaaehtoisille annetuilla oraalisilla kerta-annoksilla aina 100 mg:aan asti ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia EKG:hen.

Tutkimuksessa, jossa selvitettiin oraalisen 100 mg:n sildenafiilikerta-annoksen hemodynaamisia vaikutuksia 14:sta vaikeaa sepelvaltimotautia sairastavalla potilaalla (yli 70 %:n ahtauma vähintään yhdessä sepelvaltimossa), keskimääräinen systolinen verenpaine levossa laski 7 % ja diastolinen 6 % verrattuna lähtötasoon. Kesimääräinen systolinen keuhkoverenpaine laski 9 %. Sildenafiililla ei ollut vaikutusta sydämen minuuttivolyymiin, eikä se vaikeuttanut veren virtausta ahtautuneissa sepelvaltimoissa.

Lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa rasituskokeessa tutkittiin 144 erektiohäiriöpotilasta, joilla oli krooninen stabiili angina pectoris ja jotka käyttivät säännöllisesti angina pectoriksen hoitoon tarkoitettuja lääkevalmisteita (poislukien nitraatit). Tulokset eivät osoittaneet kliinisesti merkittäviä eroja rintakivun ilmaantumiseen kuluvassa ajassa sildenafiilin ja lumelääkkeen välillä.

Joillakin henkilöillä havaittiin Farnsworth-Munsell 100:n värin testissä lieviä ja ohimeneviä eroja värien erottamisessa (sininen/vihreä) tunnin kuluttua 100 mg:n annoksen ottamisesta. Kahden tunnin kuluttua annoksesta ei mitään tällaista vaikutusta ollut havaittavissa. Tämän muutoksen värien erottamisessa oletetaan liittyvän PDE6:n inhibitioon verkkokalvon fototransduktiokaskadissa. Sildenafiililla ei ole vaikutusta näön terävyyteen eikä kontrastiherkkyyteen. Suppeassa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli todettu varhainen iästä riippuva makuladegeneraatio (n = 9), sildenafiili (kerta-annos 100 mg) ei aiheuttanut merkitseviä muutoksia suoritetuissa näkötestauksissa (näön terävyys, Amslerin verkko, värien erottelukyky liikennevalosimulaatiossa, Humphreyn perimetria ja fotostressi).

Kun sildenafiilia annettiin 100 mg:n kerta-annoksena terveille vapaaehtoisille, siittiöiden liikkuvuudessa tai rakenteessa ei havaittu muutoksia (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Lisätietoja kliinisistä tutkimuksista

Sildenafiilia on annettu kliinisissä tutkimuksissa yli 8 000:lle 19–87‑vuotiaalle potilaalle. Näissä tutkimuksissa seuraavat potilasryhmät olivat edustettuina: vanhukset (19,9 %), verenpainetautia sairastavat potilaat (30,9 %), diabetespotilaat (20,3 %), potilaat, joilla on iskeeminen sydänsairaus (5,8 %), hyperlipidemia (19,8 %), selkäydinvamma (0,6 %), depressio (5,2 %), sekä potilaat, joille oli tehty osittainen eturauhasen poisto (TURP) (3,7 %) tai eturauhasen radikaalileikkaus (3,3 %). Potilasmäärät seuraavissa ryhmissä olivat vähäiset tai niitä ei otettu lainkaan mukaan kliinisiin tutkimuksiin: potilaat, joille on suoritettu lantion alueen leikkaus, jotka ovat saaneet sädehoitoa, vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat sekä tiettyä kardiovaskulaarista sairautta sairastavat potilaat (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kiinteän annostuksen tutkimuksissa potilaista 62 % (25 mg), 74 % (50 mg) ja 82 % (100 mg) ilmoitti hoidon parantaneen heidän erektiotaan verrattaessa lumelääkkeeseen (25 %). Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sildenafiililääkityksen keskeyttäneiden osuus oli vähäinen, samaa luokkaa kuin lumelääkkeellä.

Kun otetaan huomioon kaikki kliiniset tutkimukset, erektioiden paranemista ilmoittaneiden potilaiden osuus potilasryhmittäin oli seuraava: Psykogeeniset erektiohäiriöt (84 %), sekamuotoiset erektiohäiriöt (77 %), elimelliset erektiohäiriöt (68 %), vanhukset (67 %), diabetespotilaat (59 %), iskeemistä sydänsairautta sairastavat potilaat (69 %), verenpainepotilaat (68 %), TURP-potilaat (61 %), eturauhasen radikaalileikkauspotilaat (43 %), selkäydinvammapotilaat (83 %) ja depressiopotilaat (75 %). Sildenafiilin turvallisuus ja teho säilyivät pitkäaikaistutkimuksissa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset sildenafiilin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheessa erektiohäiriöiden hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Sildenafiili imeytyy nopeasti. Plasmapitoisuuden huippu saavutetaan 30–120 minuutissa (mediaani 60 minuuttia) tyhjään vatsaan suun kautta annettuna. Absoluuttinen hyötyosuus oraalisessa annostuksessa on keskimäärin 41 % (rajat 25–63 %). Suositelluilla annoksilla (25–100 mg) suun kautta otettuna sildenafiilin kokonaisaltistus (AUC) ja huippupitoisuus C_max kasvavat suhteessa annokseen.

Ruoka hidastaa sildenafiilin imeytymistä aiheuttaen keskimäärin 60 minuutin viiveen huippupitoisuuden saavuttamisessa sekä keskimäärin 29 % pienennyksen huippupitoisuuteen.

Jakautuminen

Sildenafiilin vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus (V_d) on 105 litraa, joten sildenafiili jakautuu kudoksiin. Suun kautta kerta-annoksena otetun 100 mg:n annoksen jälkeen sildenafiilin suurin keskimääräinen kokonaispitoisuus plasmassa on noin 440 ng/ml (CV 40 %). Koska sildenafiili (ja sen tärkein kiertävä N‑desmetyylimetaboliitti) sitoutuu 96-prosenttisesti plasman proteiineihin, on vapaan sildenafiilin keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa 18 ng/ml (38 nM). Proteiineihin sitoutuminen on riippumatonta lääkkeen kokonaiskonsentraatiosta.

Terveillä vapaaehtoisilla sildenafiilin (100 mg:n kerta-annos) annoksesta vähemmän kuin 0.0002 % (keskimäärin 188 ng) löytyi ejekulaatista 90 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta.

Biotransformaatio

Sildenafiili metaboloituu pääasiallisesti maksan mikrosomaalisten isoentsyymien CYP3A4 (päämetaboliareitti) ja CYP2C9 (sivumetaboliareitti) välityksellä. Tärkein sildenafiilin kiertävä metaboliitti syntyy N‑desmetylaation kautta. Syntyvällä metaboliitilla on samankaltainen fosfodiesteraasiselektiivisyys kuin sildenafiililla ja in vitro voimakkuus PDE5:ttä kohtaan on noin 50 % pienempi kuin sildenafiililla. Tämän metaboliitin konsentraatiot plasmassa ovat noin 40 % sildenafiilin vastaavista. N‑desmetyylimetaboliitti metaboloituu edelleen ja sen terminaalinen puoliintumisaika on noin 4 tuntia.

Eliminaatio

Sildenafiilin kokonaispuhdistuma on 41 l/h, jolloin terminaalinen puoliintumisaika on 3–5 h. Oraalisen tai laskimonsisäisen annostelun jälkeen sildenafiili erittyy metaboliitteinaan pääasiallisesti ulosteisiin (noin 80 % oraalisesta annoksesta) ja vähemmässä määrin virtsaan (noin 13 % oraalisesta annoksesta).

Farmakokinetiikka erityispotilasryhmillä

Iäkkäät

Terveillä iäkkäillä vapaaehtoisilla (65‑vuotiailla tai sitä vanhemmilla) sildenafiilin puhdistuma oli pienentynyt aiheuttaen noin 90 % suuremmat sildenafiilin ja aktiivin N‑desmetyylimetaboliitin plasmakonsentraatiot verrattuna terveisiin nuorempiin vapaaehtoisiin (18–45‑vuotiaat). Iästä johtuvista eroavaisuuksista plasman proteiinisitoutumisessa vastaava kasvu vapaan sildenafiilin plasmakonsentraatiossa oli noin 40 %.

Munuaisten vajaatoiminta

Vapaaehtoisilla, joilla oli lievä tai kohtalaisen vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma = 30–80 ml/min), farmakokinetiikka ei muuttunut oraalisen 50 mg:n sildenafiilikerta-annoksen jälkeen. N‑desmetyylimetaboliitin keskimääräinen kokonaisaltistus (AUC) ja huippupitoisuus (C_max) suurenivat vastaavasti 126 % ja 73 % verrattuna samanikäisiin vapaaehtoisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa. Suuren yksilöiden välisen vaihtelevuuden vuoksi nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Vapaaehtoisilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min), sildenafiilin puhdistuma pieneni aiheuttaen keskimäärin 100 %:n nousun kokonaisaltistukseen (AUC) ja vastaavasti keskimäärin 88 %:n kasvun huippupitoisuuteen (C_max) verrattuna samanikäisiin vapaaehtoisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa. Lisäksi N‑desmetyylimetaboliitin AUC‑ ja C_max‑pitoisuudet suurenivat merkitsevästi (200 % ja 79 %).

Maksan vajaatoiminta

Vapaaehtoisilla, joilla oli lievä tai keskivaikea maksakirroosi (Child-Pugh-luokittelu A ja B), sildenafiilin puhdistuma aleni aiheuttaen 84 %:n kasvun kokonaisaltistukseen (AUC) ja 47 %:n kasvun huippupitoisuuteen (C_max) verrattuna samanikäisiin vapaaehtoisiin, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa. Sildenafiilin farmakokinetiikkaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tabletin ydin:

Kalsiumvetyfosfaattidihydraatti

Selluloosa, mikrokiteinen

Magnesiumstearaatti

Piioksidi, kolloidinen, vedetön

Kroskarmelloosinatrium

Kalvopäällyste:

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli

Talkki

Indigokarmiinialumiinilakka (E132)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SILDENAFIL ORION tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 8 x 1 fol (29,78 €)
50 mg 4 x 1 fol (5,59 €), 8 x 1 fol (5,81 €), 12 x 1 fol (3,32 €)
100 mg 4 x 1 fol (4,86 €), 8 x 1 fol (4,88 €), 12 x 1 fol (3,34 €), 24 x 1 fol (14,23 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini-/PVC-läpipainopakkaukset kotelossa, joka sisältää 2 tablettia.

Yksittäispakatut alumiini-/PVC-läpipainopakkaukset koteloissa, jotka sisältävät 4 x 1, 8 x 1, 12 x 1 tai 24 x 1 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

25 mg:n tabletit ovat sinisiä, kalvopäällysteisiä, pitkulaisia, kaksoiskuperia tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä ”25”. Tabletin mitat ovat 10 x 5 mm.

50 mg:n tabletit ovat sinisiä, kalvopäällysteisiä, pitkulaisia, kaksoiskuperia tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä ”50”. Tabletin mitat ovat 13 x 8 mm.

100 mg:n tabletit ovat sinisiä, kalvopäällysteisiä, pitkulaisia, kaksoiskuperia tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä ”100”. Tabletin mitat ovat 17 x 9 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SILDENAFIL ORION tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 12 x 1 fol, 24 x 1 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Alprostadiili, aviptadiilin ja fentolamiinin yhdistelmävalmiste ja sildenafiili: Vaikeasta perustaudista johtuva vaikea erektiöhäiriö erityisin edellytyksin (308).
• Korvataan enintään 6 hoitoannosta kuukaudessa.

SILDENAFIL ORION tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 8 x 1 fol
50 mg 4 x 1 fol, 8 x 1 fol, 12 x 1 fol
100 mg 4 x 1 fol, 8 x 1 fol

• Ei korvausta.

G04BE03

17.05.2022