SAMSCA tabletti 7,5 mg, 15 mg, 30 mg

Samsca 7,5 mg tabletit
Yksi tabletti sisältää 7,5 mg tolvaptaania.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:51 mg laktoosia (monohydraattina) tablettia kohden.

Samsca 15 mg tabletit
Yksi tabletti sisältää 15 mg tolvaptaania.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 35 mg laktoosia (monohydraattina) tablettia kohden.

Samsca 30 mg tabletit
Yksi tabletti sisältää 30 mg tolvaptaania.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 70 mg laktoosia (monohydraattina) tablettia kohden.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti

Samsca-valmiste on tarkoitettu aikuisten antidiureettisen hormonin epätarkoituksenmukaisen erityksen oireyhtymän (SIADH) aiheuttaman hyponatremian hoitoon.

Samsca hoito pitää aloittaa sairaalassa, sillä annoksen titrausvaiheessa seerumin natriumpitoisuutta ja nestetilavuutta pitää valvoa tarkkaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Tolvaptaanihoito pitää aloittaa annoksella 15 mg kerran vuorokaudessa. Annosta voidaan suurentaa enintään 60 mg:aan kerran vuorokaudessa sietokyvyn mukaan halutun seerumin natriumpitoisuuden saavuttamiseksi.

Potilaille, jotka ovat alttiina natriumpitoisuuden liian nopealle korjaantumiselle, tulee harkita 7,5 mg:n annosta; tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on syöpäsairauksia, joiden lähtötason natriumpitoisuus seerumissa on hyvin alhainen tai jotka ottavat diureetteja tai natriumlisää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Titrauksen aikana potilaan seerumin natriumpitoisuutta ja nestetilavuutta on seurattava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos seerumin natriumpitoisuus ei korjaudu riittävästi, on harkittava muita hoitovaihtoehtoja joko tolvaptaanin sijasta tai sen lisäksi. Tolvaptaanin käyttö yhdessä muiden hoitovaihtoehtojen kanssa saattaa lisätä seerumin natriumpitoisuuden liian nopean korjauksen riskiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Potilailla, joilla seerumin natriumpitoisuus nousee asianmukaisesti, perussairautta ja seerumin natriumpitoisuuksia on seurattava säännöllisin välein mahdollisen tolvaptaanihoidon jatkamisen tarpeen arvioimiseksi. Hyponatremiassa hoitoaika määräytyy perussairauden ja sen hoidon perusteella. Tolvaptaanihoidon odotetaan kestävän niin kauan, kunnes perussairaus on riittävän hyvässä hallinnassa tai siihen asti, kun hyponatremia ei enää ole ongelma hoidon kannalta. Samsca-valmistetta ei saa ottaa greippimehun kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Tolvaptaanihoito on vasta-aiheista anuurisilla potilailla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Tolvaptaania ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tehokkuutta ja turvallisuutta tässä potilasryhmässä ei ole varmistettu.

Käytettävissä olevien tietojen mukaan annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin luokitus C) sairastavien potilaiden osalta ei ole saatavissa tietoja. Näillä potilailla annostusta on säädeltävä tarkasti, ja elektrolyyttien määrää ja tilavuutta on tarkkailtava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokat A ja B).

Iäkkäät

Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla.

Pediatriset potilaat

Tolvaptaanin turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Samsca-valmistetta ei suositella annettavaksi lapsille.

Antotapa

Suun kautta.

Anto mieluiten aamuisin aterioista riippumatta. Tabletit pitää niellä veden kanssa, pureskelematta.

• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai bentsatsepiinille tai bentsatsepiinijohdannaisille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• anuria
• hypovolemia
• hypovoleeminen hyponatremia
• hypernatremia
• potilaat, joilta puuttuu janontunne
• raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys)
• imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Välitön tarve suurentaa nopeasti seerumin natriumpitoisuutta

Tolvaptaanin käyttöä ei ole tutkittu tilanteissa, joissa on välttämätöntä suurentaa seerumin natriumpitoisuutta nopeasti. Näille potilaille on harkittava muita hoitoja.

Nesteen saanti

Tolvaptaani voi aiheuttaa nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia, kuten jano, suun kuivuminen ja dehydraatio (ks. kohta Haittavaikutukset). Sen vuoksi potilailla on oltava juomavettä saatavissa ja heidän on kyettävä juomaan riittävästi vettä. Jos potilaita, joilla on nesterajoitus, hoidetaan tolvaptaanilla, on oltava erityisen varovainen liiallisen dehydraation välttämiseksi.

Dehydraatio

Tolvaptaania ottavien potilaiden nestetasapainoa on tarkkailtava, sillä tolvaptaanihoito saattaa aiheuttaa voimakasta dehydraatiota, joka on munuaisten vajaatoiminnan riskitekijä. Jos dehydraatio on ilmeinen, on ryhdyttävä tarvittaviin toimiin, joita voivat olla mm. tolvaptaanin käytön keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen ja runsaampi nesteiden nauttiminen.

Virtsan virtauseste

Virtsantulo on varmistettava. Potilailla, joilla on osittainen virtsan ulosvirtauseste, esim. potilaat, joilla on eturauhasen liikakasvu tai virtsaamishäiriö, akuutin virtsaretention riski on suurentunut.

Neste- ja elektrolyyttitasapaino

Neste- ja elektrolyyttitasapainoa on seurattava kaikilla potilailla ja varsinkin munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Tolvaptaanin anto voi aiheuttaa liian nopean seerumin natriumpitoisuuden suurentumisen (> 12 mmol/l/24 h; ks. jäljempänä); siksi seerumin natriumpitoisuuden seuranta on aloitettava 4–6 tunnin sisällä hoidon aloittamisesta. Seerumin natriumpitoisuutta ja nestetilavuutta on seurattava kaikilla potilailla vähintään 6 tunnin välein ensimmäisen 1–2 päivän aikana ja kunnes tolvaptaaniannos on vakaa.

Liian nopea seerumin natriumpitoisuuden korjaus

Seerumin liian nopean korjauksen riski voi olla suurempi sellaisilla potilailla, joilla lähtötason seerumin natriumpitoisuus on hyvin alhainen.

Liian nopea hyponatremian korjaus (natriumpitoisuuden suureneminen ≥ 12 mmol/l/24 h) voi aiheuttaa osmoottisen demyelinisaation ja johtaa dysartriaan, puhumattomuuteen, dysfagiaan, letargiaan, mielialan muutoksiin, spastiseen tetraplegiaan, kouristuskohtauksiin, koomaan tai kuolemaan. Siksi potilaan seerumin natriumpitoisuutta ja nestetilavuutta on seurattava tarkasti hoidon aloittamisen jälkeen (ks. yllä).

Hyponatremian liian nopean korjauksen riskin vähentämiseksi seerumin natriumpitoisuus ei saa suureta enempää kuin 10–12 mmol/l/24 h ja 18 mmol/l/48 h. Siksi hoidon alussa on noudatettava tarkempia turvarajoja.

Jos natriumin korjaus on yli 6 mmol/l ensimmäisen 6 tunnin aikana tai 8 mmol/l ensimmäisen 6–12 tunnin aikana, liian nopean seerumin natriumpitoisuuden korjauksen mahdollisuus on otettava huomioon. Tällaisten potilaiden seerumin natriumpitoisuutta on seurattava useammin ja hypotonisen liuoksen antaminen on suositeltavaa. Jos seerumin natriumpitoisuus suurenee ≥ 12 mmol/l/24 h tai ≥ 18 mmol/l/48 h, tolvaptaanihoito on keskeytettävä tai lopetettava hypotonisen liuoksen antamisen jälkeen.

Potilailla, joilla on suuri demyelinisaatio-oireyhtymän riski, kuten alkoholistit, aliravitut tai hapenpuutteesta kärsivät potilaat, asianmukainen natriumin korjausnopeus voi olla pienempi kuin potilailla, joilla ei ole mitään riskitekijöitä. Tällaisten potilaiden hoidossa on oltava huolellinen.

Potilaita, jotka ovat saaneet muuta hyponatremiahoitoa tai muita seerumin natriumpitoisuutta suurentavia lääkevalmisteita (ks. kohta Yhteisvaikutukset) ennen Samsca-hoidon aloittamista, on hoidettava hyvin varovaisesti. Tällaisilla potilailla voi olla suurempi seerumin natriumpitoisuuden nopean korjauksen riski ensimmäisen 1–2 päivän aikana mahdollisen additiivisen vaikutuksen takia.

Samsca-valmisteen antamista samanaikaisesti muiden hyponatremiahoitojen ja seerumin natriumpitoisuutta suurentavien lääkevalmisteiden kanssa ei suositella hoidon alussa tai muilla potilailla, joiden seerumin natriumpitoisuudet ovat lähtötilanteessa erittäin alhaisia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Diabetes mellitus

Diabeetikoilla, joilla veren glukoosipitoisuus on suurentunut (esim. yli 300 mg/dl), voi ilmetä pseudohyponatremiaa. Tämä tila on suljettava pois ennen tolvaptaanihoidon aloittamista ja sen aikana.

Tolvaptaani voi aiheuttaa hyperglykemiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Sen vuoksi tolvaptaania saavien diabeetikoiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Tämä koskee erityisesti tyypin II diabeetikoita, joiden sairaus ei ole riittävän hyvässä tasapainossa.

Idiosynkraattinen maksatoksisuus

Tolvaptaanin aiheuttamaa maksavauriota on todettu kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin tolvaptaanin pitkäaikaista käyttöä mahdollista toista käyttöaihetta (aikuistyyppinen munuaisten monirakkulatauti [ADPKD]) varten annosten ollessa suurempia kuin mitä tähän hyväksyttyyn käyttöaiheeseen käytetään (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tolvaptaanin markkinoille tulon jälkeen ADPKD:tä hoidettaessa on ilmoitettu akuutista maksan vajaatoiminnasta, joka on edellyttänyt maksansiirtoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Näissä kliinisissä tutkimuksissa todettiin seerumin alaniiniaminotransferaasin (ALT) pitoisuuden kliinisesti merkittävää suurentumista (yli 3 kertaa viitearvojen yläraja) sekä seerumin bilirubiinin kokonaismäärän kliinisesti merkittävää suurentumista (yli 2 kertaa viitearvojen yläraja) tolvaptaanilla hoidetulla kolmella potilaalla. Lisäksi todettiin, että ALAT-pitoisuus suureni merkittävästi useammalla tolvaptaanihoitoa saaneella potilaalla (4,4 % [42/958]) verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (1,0 % [5/484)]. Seerumin aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) pitoisuuden todettiin suurentuneen (> 3 × viitearvojen yläraja) 3,1 %:lla (30/958) potilaista, jotka saivat tolvaptaania, ja 0,8 %:lla (4/484) potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Useimmat maksaentsyymien poikkeavuudet todettiin 18 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Kohonneet arvot korjaantuivat asteittain tolvaptaanin käytön keskeyttämisen jälkeen. Nämä löydökset saattavat viitata siihen, että tolvaptaani pystyy aiheuttamaan palautumattoman ja mahdollisesti kuolemaan johtavan maksavaurion.

SIADH-oireyhtymän aiheuttaman hyponatremian tolvaptaanihoitoa koskevassa, myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä turvallisuustutkimuksessa havaittiin useita maksan toimintahäiriö- ja kohonneiden transaminaasien tapauksia. (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tolvaptaania ottaville potilaille pitää tehdä maksan toimintakokeet viipymättä, jos he ilmoittavat oireista, jotka saattavat olla merkki maksavauriosta. Näitä oireita saattavat olla mm. väsymys, anoreksia, oikeanpuoleinen ylävatsakipu, virtsan tummuus tai keltaisuus. Jos maksavauriota epäillään, tolvaptaanin käyttö pitää keskeyttää viipymättä ja aloittaa asianmukainen hoito. Todennäköinen syy on määritettävä tutkimusten avulla. Tolvaptaanin käyttöä ei saa aloittaa uudelleen, ellei ole varmasti osoitettu, että todetun maksavaurion syy ei liity tolvaptaanihoitoon.

Anafylaksia

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen anafylaksiaa (anafylaktinen sokki ja yleistynyt ihottuma mukaan lukien) on raportoitu hyvin harvoin tolvaptaanin annon jälkeen. Potilasta on seurattava huolellisesti hoidon aikana. Potilailla, joilla on todettu yliherkkyysreaktioita bentsatsepiineille tai bentsatsepiinijohdannaisille (esim. benatsepriili, konivaptaani, fenoldopaamimesylaatti tai mirtatsapiini), voi olla tolvaptaanista aiheutuvan yliherkkyysreaktion riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilas saa anafylaktisen reaktion tai muun vakavan allergisen reaktion, tolvaptaanin anto on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava. Koska yliherkkyys on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet), hoitoa ei saa koskaan aloittaa uudelleen anafylaktisen reaktion tai muun vakavan allergisen reaktion jälkeen.

Laktoosi

Samsca sisältää laktoosia apuaineena. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Samanaikainen anto muiden hyponatremiahoitojen ja seerumin natriumpitoisuutta suurentavien lääkevalmisteiden kanssa

Samsca-valmisteen samanaikaisesta käytöstä muiden hyponatremiahoitojen, kuten hypertonisen natriumkloridiliuoksen tai suun kautta annettavien natriumvalmisteiden, ja seerumin natriumpitoisuutta suurentavien lääkevalmisteiden kanssa ei ole kokemusta kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista. Runsaasti natriumia sisältävät lääkevalmisteet, kuten poremuotoiset kipulääkkeet ja tietyt natriumpitoiset dyspepsiahoidot, voivat myös suurentaa natriumpitoisuutta. Samsca-valmisteen samanaikainen käyttö muiden hyponatremiahoitojen tai seerumin natriumpitoisuutta suurentavien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa seerumin natriumpitoisuuden liian nopean korjauksen riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), ja siksi sitä ei suositella hoidon alussa tai muilla potilailla, joiden seerumin natriumpitoisuudet ovat lähtötilanteessa erittäin alhaisia; tällöin nopea korjaus saattaa aiheuttaa osmoottisen demyelinisaation riskin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus tolvaptaanin farmakokinetiikkaan

CYP3A4-estäjät

Tolvaptaanin pitoisuudet plasmassa ovat suurentuneet jopa 5,4‑kertaisiksi (AUC) voimakkaiden CYP3A4-estäjien annon jälkeen. Kun CYP3A4-estäjiä (esim. ketokonatsolia, makrolidiantibiootteja, diltiatseemia) annetaan samanaikaisesti tolvaptaanin kanssa, on noudatettava varovaisuutta.

Greippimehun ja tolvaptaanin samanaikainen anto suurensi tolvaptaanialtistuksen 1,8‑kertaiseksi. Tolvaptaania saavien potilaiden on vältettävä greippimehun nauttimista.

CYP3A4-induktorit

Tolvaptaanin pitoisuudet plasmassa ovat pienentyneet jopa 87 % (AUC) CYP3A4-induktoreiden annon jälkeen. Kun CYP3A4-induktoreita (esim. rifampisiinia tai barbituraatteja) annetaan samanaikaisesti tolvaptaanin kanssa, on noudatettava varovaisuutta.

Tolvaptaanin vaikutus muiden valmisteiden farmakokinetiikkaan

CYP3A4-substraatit

Tolvaptaani, joka on CYP3A4-substraatti, ei vaikuttanut terveillä koehenkilöillä joidenkin muiden CYP3A4-substraattien (esim. varfariinin tai amiodaronin) pitoisuuksiin plasmassa. Tolvaptaani suurensi lovastatiinin pitoisuuksia plasmassa 1,3–1,5‑kertaisiksi. Vaikka tällä suurenemisella ei ole kliinistä merkitystä, se viittaa siihen, että tolvaptaani voi suurentaa altistusta CYP3A4-substraateille.

Kuljettajaproteiinien substraatit

P-glykoproteiininsubstraatit

In vitro -tutkimukset osoittavat, että tolvaptaani on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti ja kilpaileva estäjä. Digoksiinin pitoisuudet vakaassa tilassa suurentuivat (huippupitoisuus plasmassa [C_max] 1,3-kertainen ja plasman pitoisuus-aikakuvaajan alle jäänyt pinta-ala annosteluvälin aikana [AUC_τ] 1,2-kertainen), kun sitä annettiin samanaikaisesti useiden, kerran vuorokaudessa annettujen 60 mg:n tolvaptaaniannosten kanssa. Digoksiinia tai muita terapeuttiselta leveydeltään kapeita P-gp:n substraatteja (esim. dabigatraanieteksilaatti) saavia potilaita on siksi hoidettava varovaisesti ja tarkkailtava liiallisten vaikutusten havaitsemiseksi, jos he saavat samanaikaisesti tolvaptaania.

BCRP ja OCT1

Tolvaptaanin (90 mg) samanaikainen anto BCRP:n substraatti rosuvastatiinin (5 mg) kanssa suurensi rosuvastatiinin C_max-arvoa 54 % ja AUC_t-arvoa 69 %. Jos BCRP:n substraatteja (esim. sulfasalatsiini) annetaan samanaikaisesti tolvaptaanin kanssa, potilaita on hoidettava varovaisesti ja arvioitava näiden lääkevalmisteiden liiallisten vaikutusten varalta.

Jos OCT1:n substraatteja (esim. metformiini) annetaan samanaikaisesti tolvaptaanin kanssa, potilaita on hoidettava varovaisesti ja arvioitava näiden lääkevalmisteiden liiallisten vaikutusten varalta.

Diureetit

Vaikka tolvaptaanin samanaikaiseen käyttöön loop- tai tiatsididiureettien kanssa ei näytä liittyvän synergististä tai additiivista vaikutusta, näistä jokainen lääkeryhmä pystyy aiheuttamaan voimakasta dehydraatiota, joka on munuaisten vajaatoiminnan riskitekijä. Jos dehydraatio tai munuaisten vajaatoiminta on ilmeinen, on ryhdyttävä tarvittaviin toimiin, joita voivat olla mm. tolvaptaanin ja/tai diureettien käytön keskeyttäminen tai niiden annosten pienentäminen, runsaampi nesteiden nauttiminen sekä munuaisten vajaatoiminnan tai dehydraation mahdollisten muiden syiden hoitaminen.

Vasopressiinianalogien samanaikainen anto

Munuaisten veden eritystä lisäävän vaikutuksen lisäksi tolvaptaani pystyy estämään verisuonten vasopressiinin V2-reseptoreita, jotka ovat mukana hyytymistekijöiden (esim. von Willebrandin tekijän) vapautumisessa endoteelisoluista. Siten vasopressiinianalogien, kuten desmopressiinin, vaikutus voi heikentyä potilailla, jotka käyttävät tällaisia analogeja verenvuodon ehkäisyyn tai hallintaan, kun niitä annetaan samanaikaisesti tolvaptaanin kanssa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja tolvaptaanin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Samsca on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tolvaptaanihoidon ajan.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tolvaptaani ihmisen rintamaitoon.

Saatavana olevat koe-eläinten farmakokineettiset/toksikologiset tiedot ovat osoittaneet tolvaptaanin erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Samsca on vasta-aiheista imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Samsca-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ajaessa ja koneita käytettäessä on kuitenkin otettava huomioon, että tilapäistä huimausta, heikotusta ja pyörtymistä voi esiintyä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tolvaptaanin haittavaikutusprofiili SIADH-oireyhtymässä perustuu kliinisten tutkimusten tietokantaan, jossa on 3 294 tolvaptaanihoitoa saaneen potilaan tiedot. Haittavaikutusprofiili on yhdenmukainen vaikuttavan aineen farmakologisten vaikutusten kanssa. Farmakodynaamisesti ennustettavia ja yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat jano, suun kuivuminen ja pollakisuria, joita esiintyi noin 18, 9 ja 6 prosentilla potilaista.

Haittavaikutusten luettelo taulukkomuodossa

Haittavaikutusten esiintymistiheydet kliinisissä tutkimuksissa luokitellaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintymistiheysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Markkinoille tulon jälkeisen käytön myötä ilmoitettujen haittavaikutusten esiintyvyyttä ei voida määritellä, koska ne ovat peräisin spontaaneista ilmoituksista. Siksi näiden haittatapahtumien esiintyvyydeksi on määritetty ”tuntematon”.

¹ havaittu muita käyttöaiheita arvioivissa kliinisissä tutkimuksissa
² SIADH-oireyhtymän aiheuttamaa hyponatremiaa koskevasta, myyntiluvan myöntämisen jälkeisestä turvallisuustutkimuksesta
³ havaittu ADPKD:n hoidossa tolvaptaanin markkinoille tulon jälkeen. Maksansiirto oli tarpeen.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Nopea hyponatremian korjaantuminen

SIADH-oireyhtymän aiheuttaman hyponatremian tolvaptaanihoitoa koskevassa, myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä turvallisuustutkimuksessa, johon osallistuneista potilaista suurella osalla oli kasvaimia (etenkin pienisoluista keuhkosyöpää), alhainen lähtötilanteen natriumpitoisuus tai samanaikaisessa käytössä diureetteja ja/tai natriumkloridiliuosta, hyponatremian nopean korjaantumisen havaittiin olevaan yleisempää kuin kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Terveet vapaaehtoiset koehenkilöt ovat sietäneet kliinisissä tutkimuksissa hyvin jopa 480 mg:n kerta-annoksia ja jopa 300 mg:n toistuvia vuorokausiannoksia 5 vuorokauden ajan. Tolvaptaanimyrkytykseen ei ole spesifistä vastalääkettä. Akuutin yliannostuksen merkkien ja oireiden voidaan olettaa vastaavan voimakkaita farmakologisia vaikutuksia: seerumin natriumpitoisuuden suureneminen, runsasvirtsaisuus, jano ja elimistön kuivuminen / hypovolemia (runsas ja pitkittynyt veden eritys).

Peruselintoimintojen, elektrolyyttipitoisuuksien, EKG:n ja nestetasapainon seurantaa suositellaan, jos potilaalla epäillään tolvaptaanin yliannostusta. Asianmukaista neste- ja/tai elektrolyyttikorvaushoitoa on jatkettava, kunnes veden eritys vähenee. Dialyysi ei ehkä poista tehokkaasti tolvaptaania sen korkean plasmaproteiiniaffiniteetin vuoksi (> 98 %) ihmisessä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diureetit, vasopressiiniantagonistit, ATC-koodi: C03XA01

Vaikutusmekanismi

Tolvaptaani on selektiivinen vasopressiinin V2-reseptorin antagonisti, joka estää spesifisesti arginiinivasopressiinin sitoutumista nefronin distaaliosien V2-reseptoreissa. Tolvaptaanin affiniteetti ihmisen V2-reseptoriin on 1,8 kertaa suurempi kuin luonnollisen arginiinivasopressiinin.

Terveille aikuisille suun kautta annetut 7,5–120 mg:n tolvaptaaniannokset lisäsivät virtsaneritystä 2 tunnin kuluessa lääkevalmisteen annosta. Yksittäisten suun kautta annettujen 7,5–60 mg:n annosten jälkeen vuorokausivirtsan määrä suureni annoksen suuruudesta riippuvaisesti vuorokausimäärien vaihdellessa 3 ja 9 litran välillä. Virtsaneritys palasi kaikilla annoksilla lähtötasolle 24 tunnin kuluttua. Yksittäisillä 60–480 mg:n annoksilla virtsaa erittyi keskimäärin 7 litraa ensimmäisten 12 tunnin kuluessa annoksesta riippumatta. Huomattavasti suuremmat tolvaptaaniannokset saavat aikaan pitempikestoisen vasteen vaikuttamatta virtsanerityksen määrään, sillä tolvaptaanin vaikuttavat pitoisuudet säilyvät elimistössä pitempään.

Kliininen teho ja turvallisuus

Hyponatremia

Kahdessa kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa keskeisessä kliinisessä kokeessa, joissa oli mukana yhteensä 424 potilasta, joilla oli euvoleeminen tai hypervoleeminen hyponatremia (seerumin natrium < 135 mEq/l) erilaisten perussairauksien seurauksena (sydämen vajaatoiminta, maksakirroosi, SIADH ja muita syitä), potilaita hoidettiin 30 vuorokauden ajan tolvaptaanilla (n = 216) tai lumelääkkeellä (n = 208) aloitusannoksen ollessa 15 mg/vrk. Annosta voitiin suurentaa 30 mg:aan ja 60 mg:aan vuorokaudessa vasteesta riippuen käyttäen 3 vuorokauden titrausohjelmaa. Keskimääräinen seerumin natriumpitoisuus oli tutkimukseen tultaessa 129 mEq/l (vaihteluväli 114–136 mEq/l).

Ensisijainen päätetapahtuma näissä kliinisissä tutkimuksissa oli seerumin natriumpitoisuuden keskimääräinen päivittäisen AUC-arvon muutos lähtötasosta päivään 4 ja lähtötasosta päivään 30. Tolvaptaani oli lumelääkettä parempi (p < 0,0001) molempina ajanjaksoina molemmissa tutkimuksissa. Tämä vaikutus havaittiin kaikilla potilailla, vaikeiden tapausten alaryhmässä (seerumin natrium: < 130 mEq/l) ja lievien tapausten alaryhmässä (seerumin natrium: 130 – < 135 mEq/l) ja kaikissa perussairauksien mukaisissa alaryhmissä (esim. sydämen vajaatoiminta, kirroosi, SIADH/muut). Seitsemän vuorokauden kuluttua hoidon lopettamisesta natriumpitoisuudet laskivat samalle tasolle kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla.

Kolmen vuorokauden hoidon jälkeen molempien kliinisten tutkimusten yhdistetty analyysi osoitti, että tolvaptaania saaneilla potilailla seerumin natriumpitoisuus normaalistui 5 kertaa useammin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (tolvaptaani 49 % vs. lumelääke 11 %). Tämä vaikutus säilyi päivään 30, jolloin useammalla tolvaptaania kuin lumelääkettä saaneella potilaalla seerumin natriumpitoisuus oli edelleen normaali (60 % vs. 27 %). Nämä vasteet havaittiin potilailla perussairaudesta riippumatta. SF-12-terveyskyselyllä toteutetun terveydentilan itsearvion tulokset (mielenterveyspisteet) osoittivat, että tolvaptaania saaneilla potilailla paraneminen oli tilastollisesti merkitsevää ja kliinisesti merkittävää verrattuna lumelääkettä saaneisiin.

Tolvaptaanin pitkäaikaiseen turvallisuuteen ja tehoon liittyvät tiedot arvioitiin kliinisessä tutkimuksessa enintään 106 viikon ajalta eräässä kliinisessä tutkimuksessa potilailla (perussairaudesta riippumatta), jotka olivat olleet loppuun saakka mukana jossakin hyponatremian hoitoa koskevassa keskeisessä tutkimuksessa. Kaikkiaan 111 potilasta aloitti tolvaptaanihoidon avoimessa jatkotutkimuksessa riippumatta aikaisemmasta satunnaistamisesta. Seerumin natriumpitoisuuksien korjaantumista havaittiin niinkin aikaisin kuin seuraavana päivänä hoidon aloittamisen jälkeen, mikä jatkui hoidon aikana suoritettujen määritysten osalta Viikkoon 106 saakka. Kun hoito lopetettiin, seerumin natriumpitoisuudet pienentyivät suurin piirtein lähtötasoa vastaavalle tasolle vakiohoidon uudelleenaloittamisesta huolimatta.

Satunnaistetussa (1:1:1), kaksoissokkoutetussa pilottitutkimuksessa, johon osallistui 30 SIADH-oireyhtymän aiheuttamaa hyponatremiaa sairastavaa potilasta, arvioitiin tolvaptaanin farmakokinetiikkaa 3,75 mg:n, 7,5 mg:n ja 15 mg:n kerta-annosten jälkeen. Tuloksissa oli paljon vaihtelua ja päällekkäisyyttä eri annosryhmien välillä; muutokset eivät korreloineet merkitsevästi tolvaptaanialtistuksen kanssa. Keskimääräinen enimmäismuutos seerumin natriumpitoisuudessa oli suurin 15 mg:n annoksen (7,9 mmol/l) jälkeen, mutta enimmäismuutoksen mediaani oli suurin 7,5 mg:n annoksella (6,0 mmol/l). Yksilölliset enimmäismuutokset seerumin natriumpitoisuudessa korreloivat negatiivisesti nestetasapainon kanssa; nestetasapainon keskimääräinen muutos pieneni annosriippuvaisesti. Kumulatiivisen virtsamäärän ja virtsanerityksen keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli 15 mg:n annoksella kaksi kertaa suurempi kuin 7,5 mg:n ja 3,75 mg:n annoksilla, jotka aikaansaivat samankaltaisen vasteen.

Sydämen vajaatoiminta

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - vasopressiiniantagonismin teho tolvaptaanilla suoritetun sydämen vajaatoiminnan hoitotulosta koskeva tutkimus) oli kaksoissokkoutettu, kontrolloitu pitkäaikaistuloksia selvittävä kliininen koe potilailla, joilla oli paheneva sydämen vajaatoiminta ja joilla ilmeni volyymiylikuormitukseen viittaavia merkkejä ja oireita. Pitkäaikaistuloksia selvittävässä tutkimuksessa kaikkiaan 2 072 potilasta sai 30 mg tolvaptaania ja vakiohoitoa, ja 2 061 sai lumelääkettä ja vakiohoitoa. Pitkäaikaistuloksia selvittäneen tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli verrata tolvaptaanin + vakiohoidon ja lumelääkkeen + vakiohoidon vaikutuksia kokonaiskuolleisuuteen mistä tahansa syystä ja aikaan kardiovaskulaarisista syistä tapahtuneeseen ensimmäiseen kuolemantapaukseen saakka tai sairaalahoitoon joutumiseen sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Tolvaptaanihoidolla ei ollut tilastollisesti merkitseviä, myönteisiä tai kielteisiä, vaikutuksia eloonjäämiseen yleensä tai kardiovaskulaarikuolleisuuden tai sairaalahoitoa vaatineen sydämen vajaatoiminnan yhdistettyyn päätetapahtumaan. Tutkimustulokset eivät osoittaneet vakuuttavaa näyttöä kliinisesti merkittävästä hyödystä.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Samsca-valmisteen käytöstä dilutionaalisen hyponatremian hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuneen annon jälkeen tolvaptaani imeytyy nopeasti ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 2 tunnin kuluttua annosta. Tolvaptaanin absoluuttinen hyötyosuus on noin 56 %. 60 mg:n annoksen ottaminen runsasrasvaisen aterian kanssa suurentaa huippupitoisuuden 1,4‑kertaiseksi ilman vaikutusta AUC-arvoon ja virtsamäärään. Suun kautta annettujen ≥ 300 mg:n kerta-annosten jälkeen huippupitoisuus plasmassa näyttää tasaantuvan, mahdollisesti imeytymisen saturaation vuoksi.

Jakautuminen

Tolvaptaani sitoutuu reversiibelisti (98 %) plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Tolvaptaani metaboloituu tehokkaasti maksassa. Alle 1 % muuttumattomasta vaikuttavasta aineesta erittyy muuttumattomana virtsaan.

In vitro-tutkimukset viittaavat siihen, että tolvaptaani tai sen oksobutyyrihappometaboliitti saattaa pystyä estämään OATP1B1-, OAT3-, BCRP- ja OCT1-kuljettajaproteiineja. Rosuvastatiinin (OATP1B1:n substraatti) tai furosemidin (OAT3:n substraatti) anto terveille koehenkilöille, joiden oksobutyyrihappometaboliitin (OATP1B1:n ja OAT3:n estäjä) pitoisuudet plasmassa olivat suurentuneet, ei muuttanut rosuvastatiinin tai furosemidin farmakokinetiikkaa merkittävästi. Ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Eliminaatio

Terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on 8 tuntia, ja vakaan tilan tolvaptaanipitoisuus saavutetaan ensimmäisen annoksen jälkeen.

Radioaktiivisella merkkiaineella merkityllä tolvaptaanilla tehdyt kokeet osoittivat, että 40 % radioaktiivisuudesta todettiin virtsassa ja 59 % ulosteissa, joissa muuttumattoman tolvaptaanin osuus oli 32 % radioaktiivisuudesta. Vain pieni osa tolvaptaanista on plasmassa (3 %).

Lineaarisuus

Tolvaptaanin farmakokinetiikka on lineaarinen annoksilla 7,5–60 mg.

Farmakokinetiikka erityisissä potilasryhmissä

Ikä

Ikä ei vaikuta merkittävästi tolvaptaanin puhdistumaan.

Maksan vajaatoiminta

Lievän tai keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokat A ja B) vaikutusta tolvaptaanin farmakokinetiikkaan tutkittiin 87 potilaalla, joilla oli eri syistä aiheutuneita maksasairauksia. Tolvaptaanin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia annoksilla 5–60 mg. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoja.

Maksan turvotuksesta kärsiville potilaille tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissa tolvaptaanin AUC-arvo oli 3,1 kertaa suurempi vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla potilailla ja 2,3 kertaa suurempi lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokat A ja B) sairastavilla potilailla kuin terveillä tutkittavilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissa tolvaptaanipitoisuudet potilailla, joilla oli lievä (kreatiniinipuhdistuma [C_cr] 50–80 ml/min) tai keskivaikea (kreatiniinipuhdistuma 20–50 ml/min) munuaisten vajaatoiminta, eivät poikenneet merkittävästi niiden potilaiden tolvaptaanipitoisuuksista, joiden munuaisten toiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma [C_cr] 80-150 ml/min). Tolvaptaanin tehokkuutta ja turvallisuutta potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on < 10 ml/min, ei ole selvitetty, minkä vuoksi siitä ei ole tietoja.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten ei-kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Kaniineilla havaittiin teratogeenisiä vaikutuksia, kun niille annettiin 1 000 mg/kg/vrk (3,9-kertainen ihmisen altistukseen nähden 60 mg:n annoksella AUC-arvon perusteella). Teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu kaniineilla annoksella 300 mg/kg/vrk (enintään 1,9-kertainen ihmisen altistukseen nähden 60 mg:n annoksella AUC-arvon perusteella).

Rotilla suoritetuissa peri- ja postnataalitutkimuksissa todettiin viivästynyttä luutumista ja poikasten pienentynyttä ruumiinpainoa suurilla 1 000 mg/kg vuorokausiannoksilla.

Kahdessa rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa havaittiin parentaalisukupolveen kohdistuvia vaikutuksia (pienentynyt ravinnon kulutus ja painonkehitys, syljeneritys), mutta tolvaptaani ei vaikuttanut koiraiden lisääntymiskykyyn eikä sillä ollut vaikutuksia sikiöihin. Naaraiden kiimakiertojen havaittiin olevan poikkeavia kummassakin tutkimuksessa.

Naaraiden lisääntymiseen kohdistuvien vaikutusten suhteen haitaton annostaso (NOAEL) (100 mg/kg/vrk) oli noin 6,7-kertainen ihmisen altistukseen nähden 60 mg:n annoksella AUC-arvon perusteella.

Maissitärkkelys, hydroksipropyyliselluloosa, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa, indigokarmiini alumiinilakka (E 132)

Ei oleellinen.

Samsca 7,5 mg tabletit: 5 vuotta

Samsca 15 mg tabletit ja Samsca 30 mg tabletit: 4 vuotta

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SAMSCA tabletti
7,5 mg (L:kyllä) 10 x 1 fol (1140,83 €)
15 mg (L:kyllä) 10 x 1 fol (1198,91 €)
30 mg (L:kyllä) 10 x 1 fol (1378,96 €)

PF-selosteen tieto

Samsca 7,5 mg tabletit
10 tablettia PP/Al-läpipainopakkauksessa
30 tablettia PP/Al-läpipainopakkauksessa
10 × 1 tabletti yksittäispakatussa PVC/Al-läpipainopakkauksessa
30 × 1 tabletti yksittäispakatussa PVC/Al-läpipainopakkauksessa

Samsca 15 mg tabletit ja Samsca 30 mg tabletit
10 × 1 tabletti yksittäispakatussa PVC/Al-läpipainopakkauksessa
30 × 1 tabletti yksittäispakatussa PVC/Al-läpipainopakkauksessa

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Samsca 7,5 mg tabletit
Sininen, suorakulmainen, lievästi kupera, mitoiltaan 7,7 × 4,35 × 2,5 mm:n tabletti, jonka toisella puolella on merkinnät ”OTSUKA” ja ”7.5”.

Samsca 15 mg tabletit
Sininen, kolmionmuotoinen, lievästi kupera, mitoiltaan 6,58 × 6,2 × 2,7 mm:n tabletti, jonka toisella puolella on merkinnät ”OTSUKA” ja ”15”.

Samsca 30 mg tabletit
Sininen, pyöreä, lievästi kupera, mitoiltaan Ø8 × 3,0 mm:n tabletti, jonka toisella puolella on merkinnät ”OTSUKA” ja ”30”.

Ei erityisvaatimuksia.

SAMSCA tabletti
7,5 mg 10 x 1 fol
15 mg 10 x 1 fol
30 mg 10 x 1 fol

• Ei korvausta.

C03XA01

12.05.2022