VIREAD tabletti, kalvopäällysteinen 123 mg, 163 mg, 204 mg

123 mg:
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 123 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi tabletti sisältää 78 mg laktoosia (monohydraattina).

163 mg:
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 163 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi tabletti sisältää 104 mg laktoosia (monohydraattina).

204 mg:
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 204 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi tabletti sisältää 130 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

HIV-1-infektio
Viread 123 mg kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu kombinaatiohoitoon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa HIV‑1‑tartunnan saaneille 6 – < 12‑vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka painavat 17 – < 22 kg ja joilla on NRTI-resistenssi tai toksisuuksia, joiden vuoksi ensilinjan lääkevalmisteita ei voi käyttää.

Viread 163 mg kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu kombinaatiohoitoon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa HIV-1-tartunnan saaneille 6 – < 12 vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka painavat 22 – < 28 kg ja joilla on NRTI-resistenssi tai toksisuuksia, joiden vuoksi ensilinjan lääkevalmisteita ei voi käyttää.

Viread 204 mg kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu kombinaatiohoitoon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa HIV-1-tartunnan saaneille 6 – < 12 vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka painavat 28 – < 35 kg ja joilla on NRTI-resistenssi tai toksisuuksia, joiden vuoksi ensilinjan lääkevalmisteita ei voi käyttää.

Päätöksen antaa Viread-valmistetta potilaille, joilla on HIV‑1‑infektio ja joita on hoidettu antiretroviraalisilla lääkeaineilla, tulee perustua potilaan yksilölliseen virusresistenssitestaukseen ja/tai hoitohistoriaan.

Hepatiitti B -infektio
Viread 123 mg kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu kroonista hepatiitti B -infektiota sairastaville 6 – < 12-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka painavat 17 – < 22 kg ja joilla on:

• maksasairaus ilman vajaatoimintaa ja näyttöä aktiivisesta immuunisairaudesta, ts. aktiivisesta virusreplikaatiosta ja jatkuvasti koholla olevista seerumin alaniiniaminotransferaasitasoista (ALAT), tai kohtalaisen tai vaikean tulehduksen ja/tai fibroosin osoittava histologinen näyttö. Pediatristen potilaiden lääkityksen aloittamista koskevaa päätöksentekoa käsitellään kohdissa Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Viread 163 mg kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu kroonista hepatiitti B -infektiota sairastaville 6 – < 12-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka painavat 22 – < 28 kg ja joilla on:

• maksasairaus ilman vajaatoimintaa ja näyttöä aktiivisesta immuunisairaudesta, ts. aktiivisesta virusreplikaatiosta ja jatkuvasti koholla olevista seerumin alaniiniaminotransferaasitasoista (ALAT), tai kohtalaisen tai vaikean tulehduksen ja/tai fibroosin osoittava histologinen näyttö. Pediatristen potilaiden lääkityksen aloittamista koskevaa päätöksentekoa käsitellään kohdissa Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Viread 204 mg kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu kroonista hepatiitti B -infektiota sairastaville 6 – < 12-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka painavat 28 – < 35 kg ja joilla on:

• maksasairaus ilman vajaatoimintaa ja näyttöä aktiivisesta immuunisairaudesta, ts. aktiivisesta virusreplikaatiosta ja jatkuvasti koholla olevista seerumin alaniiniaminotransferaasitasoista (ALAT), tai kohtalaisen tai vaikean tulehduksen ja/tai fibroosin osoittava histologinen näyttö. Pediatristen potilaiden lääkityksen aloittamista koskevaa päätöksentekoa käsitellään kohdissa Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.​​​​​​​

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion ja/tai kroonisen hepatiitti B-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa HIV‑infektion ja/tai kroonisen hepatiitti B -infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

HIV-1 ja krooninen hepatiitti B
Suositeltu annos HIV‑1‑tartunnan ja kroonisen hepatiitti B -infektion hoitoon 6 – < 12-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka painavat 17 – < 22 kg ja pystyvät nielemään kalvopäällysteisiä tabletteja, on yksi 123 mg:n tabletti kerran päivässä suun kautta ruuan kanssa.

Suositeltu annos HIV-1-tartunnan ja kroonisen hepatiitti B -infektion hoitoon 6 – < 12-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka painavat 22 – < 28 kg ja pystyvät nielemään kalvopäällysteisiä tabletteja, on yksi 163 mg:n tabletti kerran päivässä suun kautta ruuan kanssa.

Suositeltu annos HIV‑1‑infektion ja kroonisen hepatiitti B -infektion hoitoon 6 – <12-vuotiaille tartunnan saaneille pediatrisille potilaille, jotka painavat 28 – < 35 kg ja pystyvät nielemään kalvopäällysteisiä tabletteja, on yksi 204 mg:n tabletti kerran päivässä suun kautta ruuan kanssa.

Viread on saatavana myös 33 mg/g rakeina käytettäväksi HIV‑1‑infektion ja kroonisen hepatiitti B ‑infektion hoitoon 2 – < 12-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka painavat < 17 kg tai jotka eivät pysty nielemään kalvopäällysteisiä tabletteja. Ks. Viread 33 mg/g rakeiden valmisteyhteenveto.

Pediatristen potilaiden hoitopäätöksen tulee perustua potilaan tarpeiden huolelliseen harkintaan ja voimassaoleviin pediatrisiin hoito-ohjeisiin ottaen huomioon myös lähtötason histologisten tietojen arvo. Jatkuvan hoidon tuottaman pitkäkestoisen virologisen suppression hyötyjä on punnittava suhteessa pitkittyneen hoidon riskeihin, joita ovat esimerkiksi resistentin hepatiitti B -viruksen ilmaantuminen sekä luu- ja munuaistoksisuuden pitkäaikaisiin vaikutuksiin liittyvät epävarmuustekijät (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seerumin ALAT-arvon on oltava pysyvästi kohonnut vähintään 6 kuukauden ajan ennen sellaisten pediatristen potilaiden hoitamista, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B -infektio, joka johtuu maksasairaudesta ilman vajaatoimintaa, ja vähintään 12 kuukauden ajan ennen sellaisten potilaiden hoitamista, joiden tauti on HBeAg-negatiivinen.

Hoidon kesto pediatrisilla potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B

Hoidon optimaalinen kesto ei ole tiedossa. Hoidon keskeyttämistä voidaan harkita seuraavasti:

• HBeAgpositiivisilla potilailla, joilla ei ole kirroosia, hoitoa tulee antaa vähintään 12 kuukautta HBe-serokonversion vahvistamisen jälkeen (HBeAg:n häviäminen ja HBV DNA:n häviäminen anti-HBe:n havaitsemisen yhteydessä osoitettuna kahdessa peräkkäisessä seeruminäytteessä, joiden välillä on vähintään 3−6 kuukautta) tai HBsserokonversioon tai tehon katoamiseen saakka (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Seerumin ALAT ja HBV DNA -tasoja on seurattava säännöllisesti hoidon lopettamisen jälkeen myöhäisen virologisen relapsin havaitsemiseksi.
• HBeAgnegatiivisilla potilailla, joilla ei ole kirroosia, hoitoa tulee antaa vähintään HBs-serokonversioon saakka tai kunnes saadaan näyttöä tehon katoamisesta. Hoidon lopettamista voidaan harkita myös, kun on saavutettu vakaa virologinen suppressio (kesto vähintään kolme vuotta), edellyttäen, että seerumin ALAT ja HBV DNA -tasoja seurataan säännöllisesti hoidon päättymisen jälkeen mahdollisen myöhäisen virologisen relapsin havaitsemiseksi. Hoidon jatkuessa yli 2 vuotta suositellaan säännöllistä uudelleenarviointia, jotta vahvistetaan, että valitun hoidon jatkaminen on edelleen potilaan kannalta tarkoituksenmukaista.

Unohtunut annos
Jos potilas unohtaa ottaa Viread-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen tulee ottaa Viread-tablettinsa ruuan kanssa mahdollisimman pian, ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Viread-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua ja kun on jo melkein aika ottaa seuraava annos, potilaan ei tule ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen tulee ottaa seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa Viread-valmisteen ottamisesta, hänen tulee ottaa toinen tabletti. Jos potilas oksentaa yli 1 tunnin kuluttua Viread-valmisteen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista annosta.

Erityisryhmät
Heikentynyt munuaisten toiminta
Tenofoviiridisoproksiilin käyttöä ei suositella pediatrisille potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Heikentynyt maksan toiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa maksan toiminnan heikentymistä sairastavilla potilailla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Jos Viread kalvopäällysteisten tablettien käyttö lopetetaan potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV ja hepatiitti B ‑virus (HBV), näitä potilaita tulee seurata tarkoin hepatiitin pahenemisen varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Tenofoviiridisoproksiilin turvallisuutta ja tehoa < 2‑vuotiaiden lasten HIV‑1‑infektion tai kroonisen hepatiitti B ‑infektion hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Viread kalvopäällysteiset tabletit otetaan kerran päivässä suun kautta ruuan kanssa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yleistä tietoa
HIV-vasta-ainetestiä tulee tarjota kaikille HBV-infektiopotilaille ennen tenofoviiridisoproksiilihoidon aloittamista (ks. jäljempänä Samanaikainen HIV-1- ja hepatiitti B -infektio).

Hepatiitti B
Potilaille tulee kertoa, ettei tenofoviiridisoproksiilin ole osoitettu ehkäisevän riskiä HBV:n tarttumisesta toisiin ihmisiin seksuaalikontaktissa tai veriteitse. Tarkoituksenmukaisten varotoimien käyttöä tulee jatkaa.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto

• Viread-valmistetta ei tule antaa samanaikaisesti muiden tenofoviiridisoproksiilia tai tenofoviirialafenamidia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.
• Viread-valmistetta ei tule antaa samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa.
• Tenofoviiridisoproksiilin ja didanosiinin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kolmoisyhdistelmähoito nukleosideilla/nukleotideillä
Korkeita määriä virologisia epäonnistumisia ja resistenssin kehittymistä on raportoitu hoidon varhaisessa vaiheessa HIV‑potilailla, kun tenofoviiridisoproksiilia oli käytetty yhdessä lamivudiinin ja abakaviirin kanssa, sekä lamivudiinin ja didanosiinin kanssa kerran päivässä annosteltuna.

Munuais- ja luuvaikutukset aikuisväestössä
Vaikutukset munuaisiin
Tenofoviiri poistuu pääasiassa munuaisten kautta. Munuaisten vajaatoimintaa, heikentynyttä munuaisten toimintaa, kohonneita kreatiniiniarvoja, hypofosfatemiaa ja proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) on raportoitu esiintyneen käytettäessä tenofoviiridisoproksiilia kliinisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Tenofoviirin munuaisturvallisuutta on tutkittu ainoastaan hyvin vähän aikuispotilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma < 80 ml/min).

Luustoon liittyvät vaikutukset
Tenofoviiridisoproksiilin aiheuttamaan proksimaaliseen tubulopatiaan saattaa liittyä luustomuutoksia, kuten osteomalasiaa, joka voi ilmetä jatkuvana tai pahenevana luukipuna ja harvinaisissa tapauksissa myötävaikuttaa murtumien syntymiseen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tenofoviiridisoproksiilin käytön yhteydessä on todettu luuntiheyden (bone mineral density, BMD) pienenemistä HIV- tai HBV-infektiopotilailla tehdyissä, enintään 144 viikkoa kestäneissä satunnaistetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tämä BMD:n pieneneminen yleensä korjaantui hoidon lopettamisen jälkeen.

Muissa tutkimuksissa (prospektiivisissa ja poikkileikkaustutkimuksissa) BMD:n alenemista oli nähtävissä selkeimmin potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia osana tehostettua proteaasin estäjää sisältävää hoitoa.

Kaiken kaikkiaan, koska tenofoviiridisoproksiilihoitoon liittyy luustomuutoksia ja tenofoviiridisoproksiilin vaikutuksista luiden terveyteen ja murtumariskiin on vain vähän pitkäaikaistietoja, on harkittava vaihtoehtoisia hoitoja potilailla, joilla on osteoporoosi tai joilla on aiemmin ollut luunmurtumia.

Jos epäillään tai havaitaan luustomuutoksia, on konsultoitava asiantuntijaa.

Munuais- ja luuvaikutukset pediatrisilla potilailla
Luu- ja munuaistoksisuuden pitkäaikaisiin vaikutuksiin liittyy epävarmuutta. Lisäksi munuaistoksisuuden peruuntuvuutta ei voida täysin varmistaa. Tämän vuoksi suositellaan monitieteellistä lähestymistapaa, jotta hoidon hyöty-riskisuhde voidaan punnita riittävissä määrin tapauskohtaisesti, tarvittava hoidonaikaisen seurannan määrä päättää (mukaan lukien päätös hoidon keskeyttämisestä) ja lisälääkityksen tarvetta harkita.

Vaikutukset munuaisiin
Munuaisiin liittyviä haittavaikutuksia, jotka viittaavat proksimaaliseen tubulopatiaan, on ilmoitettu HIV‑1‑tartunnan saaneilla pediatrisilla potilailla iältään 2 – < 12 vuotta kliinisessä tutkimuksessa GS‑US‑104‑0352 (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Munuaisten seuranta
On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma ja seerumin fosfaatti) arvioidaan ennen tenofoviiridisoproksiilihoidon aloittamista ja että sitä myös seurataan 2–4 viikon ja 3 kuukauden kuluttua hoidosta ja sen jälkeen 3–6 kuukauden välein potilailla, joilla ei ole heikentyneen munuaisten toiminnan riskitekijää. Potilailla, joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski, munuaisten toiminnan tiheämpi seuranta on tarpeen.

Munuaisoireiden hoitaminen
Jos seerumin fosfaatti on vahvistetusti < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) kenellä tahansa tenofoviiridisoproksiilia saavalla pediatrisella potilaalla, munuaisten toiminta on tutkittava uudelleen viikon kuluessa, mukaan lukien veren glukoosi-, veren kalium- ja virtsan glukoosipitoisuuksien mittaaminen (ks. kohta Haittavaikutukset proksimaalinen tubulopatia). Jos munuaisten poikkeavaa toimintaa epäillään tai havaitaan, on konsultoitava nefrologia ja harkittava tenofoviiridisoproksiilihoidon keskeyttämistä. Tenofoviiridisoproksiilihoidon keskeyttämistä tulee myös harkita munuaisten toiminnan heikkenemisen jatkuessa, jos sille ei ole tunnistettu muuta syytä.

Samanaikainen anto ja munuaistoksisuuden vaara
Tenofoviiridisoproksiilin käyttöä samanaikaisesti nefrotoksisten lääkevalmisteiden kanssa tai näitten äskettäisen käytön jälkeen tulee välttää (esim. aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarneetti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri tai interleukiini‑2). Munuaisten toimintaa tulee seurata viikoittain potilailla, joiden on pakko käyttää samanaikaisesti tenofoviiridisoproksiilia ja nefrotoksisia lääkeaineita.

Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu aloitettaessa suuri annos tai useita ei-steroidirakenteisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeet) potilailla, jotka saavat tenofoviiridisoproksiilihoitoa ja joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riskitekijä. Jos Jos tenofoviiridisoproksiilia annostellaan samanaikaisesti NSAID-lääkkeiden kanssa, munuaisten toimintaa tulee seurata riittävästi.

Korkeampi heikentyneen munuaisten toiminnan riski on raportoitu potilailla, jotka saavat tenofoviiridisoproksiilia yhdistelmänä ritonaviirin tai kobisistaatilla tehostetun proteaasin estäjän kanssa. Munuaisten toiminnan tarkka seuranta on tarpeen näillä potilailla (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilailla, joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riskitekijä, on huolellisesti harkittava tenofoviiridisoproksiilin samanaikaista antoa tehostetun proteaasin estäjän kanssa.

Tenofoviiridisoproksiilia ei ole tutkittu kliinisesti potilailla, jotka saavat lääkevalmisteita, jotka erittyvät saman munuaisreitin, mukaan lukien kuljettajaproteiinit human organic anion transporter (hOAT) 1 ja 3 tai MRP 4, kautta (esim. sidofoviiri, tunnettu nefrotoksinen lääkevalmiste). Nämä munuaisten kuljettajaproteiinit saattavat olla vastuussa tenofoviirin ja sidofoviirin erittymisestä munuaistiehyissä ja osittain näiden poistumisesta munuaisten kautta. Lääkevalmisteiden, jotka erittyvät samaa munuaisreittiä, mukaan lukien kuljettajaproteiinit hOAT 1 ja 3 tai MRP 4, farmakokinetiikka saattaa täten muuttua, jos niitä käytetään samanaikaisesti. Ellei välttämätöntä, näiden samaa munuaisreittiä erittyvien lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, munuaisten toimintaa tulee seurata viikoittain (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Tenofoviiridisoproksiilin käyttöä ei suositella pediatrisille potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tenofoviiridisoproksiilihoitoa ei saa aloittaa pediatrisille potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, ja hoito on lopetettava pediatrisilla potilailla, joille kehittyy heikentynyt munuaisten toiminta tenofoviiridisoproksiilihoidon aikana.

Luustoon liittyvät vaikutukset
Viread voi aiheuttaa BMD:n alenemista. Näiden tenofoviiridisoproksiiliin liittyvien BMD:n muutosten vaikutuksista luiden pitkäaikaiseen terveyteen ja tulevaan murtumariskiin ei ole varmuutta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos pediatrisilla potilailla havaitaan tai epäillään luustomuutoksia, on konsultoitava endokrinologia ja/tai nefrologia.

Maksasairaus
Tenofoviiri ja tenofoviiridisoproksiili eivät metaboloidu maksaentsyymien vaikutuksesta. Farmakokineettinen tutkimus on suoritettu aikuispotilaille, joilla ei ollut HIV‑infektiota mutta eriasteista maksan toiminnan heikentymistä. Näillä potilailla ei havaittu merkittäviä farmakokineettisiä muutoksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hepatiitin paheneminen
Hepatiitin paheneminen hoidon aikana: Kroonisen hepatiitti B -infektion spontaani paheneminen on suhteellisen yleistä, ja sille on ominaista seerumin ALAT-tason tilapäinen nousu. Kun antiviraalinen hoito on aloitettu, seerumin ALAT-taso saattaa nousta joillakin potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilailla, joilla on maksasairaus ilman vajaatoimintaa, tähän seerumin ALAT-tason nousuun ei yleensä liity seerumin bilirubiinipitoisuuden lisääntymistä tai maksan vajaatoimintaa. Kirroosipotilailla saattaa olla suurempi riski maksan dekompensaatioon hepatiitin pahenemisen jälkeen, minkä vuoksi heitä tulee seurata tarkoin hoidon aikana.

Paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen: Hepatiitin akuuttia pahenemista on myös raportoitu potilailla, jotka ovat lopettaneet hepatiitti B -hoidon. Hoidon jälkeiseen pahenemiseen liittyy yleensä HBV DNA -arvon nousu, ja suurin osa tapauksista vaikuttaa itsestään rajoittuvilta. On kuitenkin raportoitu vakavia pahenemisia mukaan lukien kuolemantapauksia. Maksan toimintaa tulee seurata säännöllisesti sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään 6 kuukauden ajan hepatiitti B -hoidon päätyttyä. Tarvittaessa hepatiitti B -hoidon jatkaminen saattaa olla tarpeen. Hoidon lopettamista ei suositella, jos potilaalla on pitkälle edennyt maksasairaus tai kirroosi, sillä hepatiitin paheneminen hoidon jälkeen voi johtaa maksan vajaatoimintaan.

Maksasairauden pahenemiset ovat erityisen vakavia ja joissakin tapauksissa kuolemaan johtavia potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus.

Samanaikainen hepatiitti C- tai D-infektio: Tenofoviirin tehosta potilailla, joilla on samanaikainen hepatiitti C- tai D-virusinfektio, ei ole tietoja.

Samanaikainen HIV-1- ja hepatiitti B-infektio: HIV-resistenssin kehittymisen riskin vuoksi tenofoviiridisoproksiilia tulee käyttää ainoastaan osana asianmukaista antiretroviraalista yhdistelmähoitoa potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV-/HBV-infektio. Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toiminnan heikentyminen, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toimintahäiriöitä esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä tulee tarkkailla normaalikäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla todetaan maksasairauden pahenemista, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava. On kuitenkin huomioitava, että ALAT-tason nousu voi liittyä HBV-puhdistumaan tenofoviirihoidon aikana, ks. edellä Hepatiitin paheneminen.

Käyttö tiettyjen hepatiitti C -viruslääkkeiden kanssa
On osoitettu, että tenofoviiridisoproksiilin anto yhdessä ledipasviirin ja sofosbuviirin, sofosbuviirin ja velpatasviirin tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmän kanssa suurentaa tenofoviiripitoisuuksia plasmassa, etenkin kun käytetään samanaikaisesti HIV‑lääkitystä, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilia ja farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Ledipasviirin ja sofosbuviirin, sofosbuviirin ja velpatasviirin tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmän sekä farmakokinetiikan tehostajan kanssa käytetyn tenofoviiridisoproksiilin turvallisuutta ei ole varmistettu. Ledipasviirin ja sofosbuviirin, sofosbuviirin ja velpatasviirin tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmän sekä tenofoviiridisoproksiilin samanaikaiseen antoon yhdessä tehostetun HIV‑proteaasin estäjän (esim. atatsanaviirin tai darunaviirin) kanssa liittyvät mahdolliset riskit ja hyödyt on otettava huomioon, etenkin potilailla, joilla munuaisten toimintahäiriön riski on suurentunut. Ledipasviirin ja sofosbuviirin, sofosbuviirin ja velpatasviirin tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää samanaikaisesti tenofoviiridisoproksiilin ja tehostetun HIV‑proteaasin estäjän kanssa saavia potilaita on seurattava tenofoviiridisoproksiiliin liittyvien haittavaikutusten varalta.

Paino ja metaboliset parametrit
Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt in utero –altistuksen jälkeen
Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV‑negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV‑infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
CART-hoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV‑infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti pitkälle edenneen HIV‑infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille katsotaan olleen useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Apuaineet

Viread kalvopäällysteiset tabletit sisältävät laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

In vitro ‑kokeiden tuloksiin ja tenofoviirin tunnettuun poistumistiehen perustuen mahdollisuus CYP450‑välitteisiin yhteisvaikutuksiin on alhainen tenofoviirin ja muiden lääkevalmisteiden samanaikaisessa käytössä.

Samanaikaista käyttöä ei suositella
Viread-valmistetta ei tule antaa samanaikaisesti muiden tenofoviiridisoproksiilia tai tenofoviirialafenamidia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Viread-valmistetta ei tule antaa samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa.

Didanosiini
Tenofoviiridisoproksiilin ja didanosiinin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja taulukko 1).

Munuaisten kautta poistuvat lääkevalmisteet
Koska tenofoviiri poistuu ensisijassa munuaisten kautta, tenofoviiridisoproksiilin antaminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka vähentävät munuaisten toimintaa tai kilpailevat aktiivisesta tubulaarisesta erityksestä kuljettajaproteiinien hOAT 1, hOAT 3 tai MRP 4 (esim. sidofoviiri) kautta, voi lisätä tenofoviirin ja/tai samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuutta seerumissa.

Tenofoviiridisoproksiilin käyttöä samanaikaisesti nefrotoksisten lääkevalmisteiden kanssa tai näitten äskettäisen käytön jälkeen tulee välttää. Joitakin esimerkkejä ovat mm. aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarneetti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri tai interleukiini‑2 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Koska takrolimuusi voi vaikuttaa munuaisten toimintaan, tarkkaa seurantaa suositellaan, kun sitä annetaan samanaikaisesti tenofoviiridisoproksiilin kanssa.

Muut yhteisvaikutukset
Alla olevassa taulukossa 1 esitetään tenofoviiridisoproksiilin yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa (taulukossa ″↑″ = suurenee, ″↓″ = pienenee, ″↔″ = ei muutosta, ″b.i.d.″ = kahdesti päivässä, ″q.d.″ = kerran päivässä).

Taulukko 1: Tenofoviiridisoproksiilin yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

¹ Tiedot perustuvat samanaikaiseen antoon ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmän kanssa. Kun lääkkeet annettiin porrastetusti (12 tunnin välein), saatiin samankaltaiset tulokset.
² Sofosbuviirin tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti.
³ Tutkimus, joka toteutettiin ylimääräisellä 100 mg:n voksilapreviiriannoksella, jotta saavutettaisiin hepatiitti C ‑virusinfektiota sairastavilla potilailla odotettavissa olevat voksilapreviirialtistukset.

Muiden lääkevalmisteiden kanssa suoritetut tutkimukset
Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ollut, kun tenofoviiridisoproksiilia annettiin samanaikaisesti emtrisitabiinin, lamivudiinin, indinaviirin, efavirentsin, nelfinaviirin, sakinaviirin (tehostettu ritonaviirilla), metadonin, ribaviniirin, rifampisiinin, takrolimuusin tai hormonaalisen norgestimaattia/etinyyliestradiolia sisältävän ehkäisyvalmisteen kanssa.

Tenofoviiridisoproksiili tulee nauttia ruuan kanssa, koska ruoka nostaa tenofoviirin hyötyosuutta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskaus
Laajat tiedot (yli 1 000 raskaudesta) tenofoviiridisoproksiilin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen. Eläinkokeissa ei ole havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tenofoviiridisoproksiilin käyttöä raskauden aikana voi harkita, jos hoito on tarpeen.

Kirjallisuudessa on osoitettu, että altistuminen tenofoviiridisoproksiilille kolmannen raskauskolmanneksen aikana pienentää äidiltä saadun HBV-tartunnan riskiä imeväiselle, jos äidille annetaan tenofoviiridisoproksiilia sen lisäksi, että imeväiselle annetaan B-hepatiitti-immunoglobuliinia ja B-hepatiittirokote.

Kolmessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa kaikkiaan 327:lle raskaana olevalle naiselle, joilla oli krooninen HBV-infektio, annettiin tenofoviiridisoproksiilia (245 mg) kerran päivässä raskausviikoista 28–32 alkaen siihen asti, että synnytyksestä oli kulunut 1–2 kuukautta. Naisten ja heidän lastensa seuranta kesti enintään 12 kuukautta synnytyksen jälkeen. Näistä tuloksista ei ole käynyt ilmi turvallisuussignaaleja.

Imetys
Hepatiitti B:tä sairastava äiti voi yleensä imettää lastaan, jos lapsi on saanut vastasyntyneenä asianmukaista hoitoa hepatiitti B:n ehkäisemiseksi.

Tenofoviiri erittyy ihmisen rintamaitoon hyvin pieninä pitoisuuksina, ja rintamaidon välityksellä tapahtuvan imeväisen altistuksen katsotaan olevan merkityksetön. Vaikka pitkäaikaistietoja on vain vähän, rintaruokituilla imeväisillä ei ole ilmoitettu haittavaikutuksia, ja äidit, joilla on HBV‑tartunta ja jotka käyttävät tenofoviiridisoproksiilia, voivat imettää.

On suositeltavaa, etteivät HIV‑tartunnan saaneet äidit imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys
Tenofoviiridisoproksiilin vaikutuksesta hedelmällisyyteen on rajallisesti kliinistä tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu tenofoviiridisoproksiilin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty. Potilaille tulee kuitenkin kertoa, että huimausta on raportoitu tenofoviiridisoproksiilihoidon aikana.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
HIV-1 ja hepatiitti B: Tenofoviiridisoproksiilia saavilla potilailla on harvoin raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa ja munuaisten vajaatoimintaa sekä melko harvoin proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä), joka johtaa joskus luustomuutoksiin (myötävaikuttavat harvoin murtumiin). Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan Viread-valmistetta saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

HIV-1: Arviolta kolmanneksella potilaista voidaan odottaa haittavaikutuksia hoidettaessa tenofoviiridisoproksiililla yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa. Nämä vaikutukset ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia maha-suoli-alueeseen liittyviä oireita. Noin 1 % tenofoviiridisoproksiililla hoidetuista aikuispotilaista keskeytti hoidon ruuansulatuskanavaan liittyvien oireiden vuoksi.

Hepatiitti B: Arviolta neljänneksellä potilaista voidaan odottaa haittavaikutuksia hoidettaessa tenofoviiridisoproksiililla; näistä haittavaikutuksista suurin osa on lieviä. HBV-infektiopotilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin esiintyvä tenofoviiridisoproksiilin haittavaikutus oli pahoinvointi (5,4 %).

Hepatiitin akuuttia pahenemista on raportoitu potilailla, hoidon aikana sekä potilailla, jotka ovat lopettaneet hepatiitti B ‑hoidon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko
Haittavaikutusten arviointi tenofoviiridisoproksiilin osalta perustuu kliinisistä tutkimuksista ja markkinoilletulon jälkeisistä kokemuksista saatuihin turvallisuustietoihin. Kaikki haittavaikutukset esitetään taulukossa 2.

HIV-1:tä koskevat kliiniset tutkimukset: HIV‑1:tä koskevien kliinisten tutkimustietojen mukaisten haittavaikutusten arviointi perustuu kokemuksiin kahdesta tutkimuksesta 653 aiemmin hoidetulla aikuispotilaalla, jotka olivat saaneet tenofoviiridisoproksiilia (n = 443) tai plaseboa (n = 210) yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa 24 viikon ajan ja myös vertailevasta, kontrolloidusta kaksoissokkotutkimuksesta, jossa 600 aiemmin hoitamatonta aikuispotilasta sai 144 viikon ajan tenofoviiridisoproksiilia 245 mg (n = 299) tai stavudiinia (n = 301) yhdessä lamivudiinin ja efavirentsin kanssa.

Hepatiitti B:tä koskevat kliiniset tutkimukset: HBV:tä koskevien kliinisten tutkimustietojen mukaisten haittavaikutusten arviointi perustuu ensisijaisesti kokemuksiin kahdesta vertailevasta, kontrolloidusta kaksoissokkotutkimuksesta, joissa 641 aikuispotilasta, joilla oli krooninen hepatiitti B -infektio ja maksasairaus ilman vajaatoimintaa, sai 48 viikkoa 245 mg tenofoviiridisoproksiilia päivittäin (n = 426) tai 10 mg adefoviiridipivoksiilia päivittäin (n = 215). 384 viikon jatkuvan hoidon aikana havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia tenofoviiridisoproksiilin turvallisuusprofiilin kanssa. Ensimmäisten 4 hoitoviikon jälkeen ensivaiheen lasku oli noin 4,9 ml/min (käytettäessä Cockcroft Gaultin kaavaa) tai 3,9 ml/min/1,73 m² (käytettäessä MDRD-kaavaa [modification of diet in renal disease]), minkä jälkeen tenofoviiridisoproksiililla hoidetuilla potilailla ilmoitettu munuaisten toiminnan vuosittaisen heikkenemisen nopeus lähtötason jälkeen oli 1,41 ml/min vuodessa (käytettäessä Cockcroft Gaultin kaavaa) ja 0,74 ml/min/1,73 m² vuodessa (käytettäessä MDRD-kaavaa).

Potilaat, joilla on dekompensoitu maksasairaus:
Tenofoviiridisoproksiilin turvallisuusprofiilia potilailla, joilla oli dekompensoitu maksasairaus, arvioitiin kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa (GS-US-174-0108), jossa aikuispotilaita hoidettiin tenofoviiridisoproksiililla (n = 45) tai emtrisitabiinillä yhdistettynä tenofoviiridisoproksiiliin (n = 45) tai entekaviirillä (n = 22) 48 viikon ajan.

Tenofoviiridisoproksiiliryhmässä 7 % potilaista keskeytti hoidon jonkin haittavaikutuksen vuoksi; 9 %:lla potilaista esiintyi vahvistettu seerumin kreatiniinin kohoaminen ≥ 0,5 mg/dl tai vahvistettu seerumin fosfaatti < 2 mg/dl viikkoon 48 mennessä; tenofoviiria sisältäviä hoitoja saaneiden potilaiden yhdistettyjen ryhmien ja entekaviiriryhmän välillä ei ollut merkitseviä tilastollisia eroja. 168 viikon jälkeen tutkittavista 16 % (7/45) tenofoviiridisoproksiilia saaneiden ryhmässä, 4 % (2/45) emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia saaneiden ryhmässä ja 14 % (3/22) entekaviiria saaneiden ryhmässä ei sietänyt hoitoa. 13 %:lla (6/45) tutkittavista tenofoviiridisoproksiilia saaneiden ryhmässä, 13 %:lla (6/45) tutkittavista emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia saaneiden ryhmässä ja 9 %:lla (2/22) tutkittavista entekaviiria saaneiden ryhmässä todettiin vahvistettu seerumin kreatiniinin kohoaminen ≥ 0,5 mg/dl tai vahvistettu seerumin fosfaattiarvo, joka oli < 2 mg/dl.

Viikolla 168 potilailla, joilla oli dekompensoitu maksasairaus, kuolleisuus oli 13 % (6/45) tenofoviiridisoproksiiliryhmässä, 11 % (5/45) emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia saavassa ryhmässä ja 14 % (3/22) entekaviiriryhmässä. Hepatosellulaarisen karsinooman esiintyvyys oli 18 % (8/45) tenofoviiridisoproksiiliryhmässä, 7 % (3/45) emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia saavassa ryhmässä ja 9 % (2/22) entekaviiriryhmässä.

Tutkittavilla, joiden lähtötason CPT-pisteet olivat korkeat, oli suurempi riski saada vakavia haittatapahtumia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joilla on lamivudiiniresistentti krooninen hepatiitti B -infektio: Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (GS-US-174-0121), jossa 280 lamivudiiniresistenttia potilasta sai tenofoviiridisoproksiilihoitoa (n = 141) tai emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilihoitoa (n = 139) 240 viikon ajan, ei todettu uusia tenofoviiridisoproksiiliin liittyviä haittavaikutuksia.

Haittavaikutukset, joiden oletetaan liittyvän (ainakin mahdollisesti) hoitoon on luetteloitu seuraavassa elinjärjestelmien ja esiintyvyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyys on jaettu hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (≥ 1/1 000, < 1/100) tai harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Taulukko 2: Taulukkoyhteenveto tenofoviiridisoproksiiliin liitetyistä haittavaikutuksista perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin ja markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin

¹ Tämä haittavaikutus saattaa esiintyä proksimaalisen tubulopatian seurauksena. Sen ei katsota olevan syy-yhteydessä tenofoviiridisoproksiiliin tämän sairauden puuttuessa.
² Tämä haittavaikutus on tunnistettu markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa, mutta sitä ei ole havaittu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa eikä tenofoviiridisoproksiilin laajennetun saatavuuden ohjelmassa. Yleisyysluokka on päätelty tilastollisesta laskelmasta, joka perustui tenofoviiridisoproksiilille altistuneiden potilaiden kokonaismäärälle satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja laajennetun saatavuuden ohjelmassa (n = 7 319).
³ Tämän haittavaikutuksen esiintyvyys arvioitiin tenofoviiridisoproksiilifumaraattia koskevista, HBV-infektiopotilailla tehdyistä eri kliinisistä tutkimuksista saatujen turvallisuustietojen perusteella. Ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
HIV-1 ja hepatiitti B:
Heikentynyt munuaisten toiminta
Koska Viread voi aiheuttaa munuaisvaurioita, munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto). Proksimaalinen tubulopatia korjautui tai lieveni yleensä tenofoviiridisoproksiilin lopettamisen jälkeen. Joillakin potilailla kreatiniinin poistuman aleneminen ei kuitenkaan korjautunut kokonaan tenofoviiridisoproksiilin lopettamisesta huolimatta. Potilailla, joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski (kuten potilaat, joilla on lähtötasolla munuaisten riskitekijöitä, edennyt HIV‑infektio tai potilaat, jotka saavat samanaikaisesti nefrotoksisia lääkevalmisteita), on suurempi puutteellisesti korjautuvan munuaisten toiminnan riski tenofoviiridisoproksiilin lopettamisesta huolimatta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maitohappoasidoosi
Maitohappoasidoositapauksia on raportoitu käytettäessä tenofoviiridisoproksiilia yksinään tai yhdistelmänä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Potilailla, joilla on altistavia tekijöitä, kuten potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus, tai potilailla, jotka saavat samanaikaisesti maitohappoasidoosia tunnetusti indusoivia lääkkeitä, on suurentunut vaikean, myös kuolemaan johtavan, maitohappoasidoosin riski tenofoviiridisoproksiilihoidon aikana.

HIV-1:
Metaboliset parametrit
Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV‑infektoituneilla potilailla voi CART-hoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV‑infektio tai pitkäaikainen CART-hoito. Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hepatiitti B:
Hepatiitin paheneminen hoidon aikana
Nukleosidilla aiemmin hoitamattomilla potilailla suoritetuissa tutkimuksissa esiintyi hoidonaikainen ALAT-tason nousu > 10-kertaiseksi normaalin ylärajaan nähden ja > 2-kertaiseksi lähtötasoon nähden 2,6 %:lla tenofoviiridisoproksiililla hoidetuista potilaista. ALAT-tason nousu ilmaantui 8 viikon (mediaani) kuluttua hoidon alusta ja se korjautui hoidon jatkuessa. Useimmissa tapauksissa siihen liittyi viruskuorman pieneneminen ≥ 2 log₁₀ kopiota/ml ennen ALAT-tason nousua tai samanaikaisesti sen kanssa. Maksan toiminnan säännöllistä seurantaa suositellaan hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen
HBV-infektiopotilailla on HBV-hoidon lopettamisen jälkeen saatu kliinistä ja laboratoriokokeisiin perustuvaa näyttöä hepatiitin pahenemisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
HIV-1
Haittavaikutusten arviointi perustuu kahteen satunnaistettuun tutkimukseen (tutkimukset GS‑US‑104‑0321 ja GS‑US‑104‑0352), jotka suoritettiin 184:llä HIV‑1‑tartunnan saaneella pediatrisella potilaalla (2 – < 18‑vuotiaita). Näitä potilaita hoidettiin tenofoviiridisoproksiililla (n = 93) tai plasebolla/aktiivisella vertailuvalmisteella (n = 91) yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa 48 viikon ajan (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneilla pediatrisilla potilailla havaitut haittavaikutukset olivat samanlaisia kuin aikuisille tehdyissä tenofoviiridisoproksiilia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset (ks. kohta Haittavaikutukset Haittavaikutustaulukko, ja kohta Farmakodynamiikka).

BMD-arvon laskua on ilmoitettu pediatrisilla potilailla. HIV‑1‑tartunnan saaneilla nuorilla BMD Z ‑pisteet tenofoviiridisoproksiilia saaneilla henkilöillä olivat matalampia kuin plaseboa saaneilla henkilöillä. HIV‑1‑tartunnan saaneilla lapsilla tenofoviiridisoproksiiliin vaihtaneiden henkilöiden BMD Z ‑pisteet olivat matalampia kuin stavudiinia tai tsidovudiinia sisältävää hoitoa jatkaneilla henkilöillä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

GS‑US‑104‑0352-tutkimuksessa 8 pediatrisella potilaalla 89:stä (9,0 %), jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia (tenofoviiridisoproksiilialtistuksen mediaani oli 311 viikkoa), tutkimuslääkehoito keskeytettiin munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi. Viidellä tutkittavalla (5,6 %) ilmeni laboratoriolöydöksiä, jotka kliinisesti viittasivat proksimaaliseen tubulopatiaan. Heistä neljä keskeytti tenofoviiridisoproksiilihoidon. Seitsemän potilaan glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) arvot olivat 70–90 ml/min/1,73 m². Näistä potilaista kolmella eGFR laski kliinisesti merkittävästi ja parani sen jälkeen, kun tenofoviiridisoproksiilin käyttö keskeytettiin.

Krooninen hepatiitti B
Haittavaikutusten arviointi perustuu satunnaistettuun tutkimukseen (tutkimus GS-US-174-0115), joka suoritettiin 106 nuorella potilaalla (12 – < 18-vuotiaita), joilla oli krooninen hepatiitti B ja jotka saivat 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (n = 52) tai plaseboa (n = 54) 72 viikon ajan, sekä satunnaistettuun tutkimukseen (tutkimus GS-US-174-0144), joka suoritettiin 89:llä potilaalla (2 – < 12-vuotiaita), joilla oli krooninen hepatiitti B ja jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia (n = 60) tai plaseboa (n = 29) 48 viikon ajan. Tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneilla pediatrisilla potilailla havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia aikuisilla tehdyissä kliinisissä tenofoviiridisoproksiilitutkimuksissa havaittujen haittavaikutusten kanssa (ks. kohdat Haittavaikutukset, Haittavaikutustaulukko, ja 5.1).

BMD-arvon laskua on ilmoitettu HBV-tartunnan saaneilla 2 – <18-vuotiailla pediatrisilla potilailla. Tenofoviiridisoproksiilia saaneilla tutkittavilla BMD Z -pisteet olivat matalampia kuin plaseboa saaneilla tutkittavilla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Muut erityisryhmät
Potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta
Tenofoviiridisoproksiilin käyttöä ei suositella pediatrisille potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen
Potilailla, joilla oli sekä HIV‑ että HBV‑infektio samanaikaisesti, esiintyi kliinisiä ja laboratoriokokeisiin perustuvia näkyviä merkkejä hepatiitista tenofoviiridisoproksiilihoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet
Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava myrkytyksen merkkien suhteen (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) ja tarvittaessa aloitettava tavanomainen tukihoito.

Hoito
Tenofoviiri on poistettavissa hemodialyysillä. Tenofoviirin hemodialyysipuhdistuman mediaani on 134 ml/min. Tenofoviirin poistumisesta peritoneaalidialyysillä ei ole tietoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; nukleosidi- ja nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät, ATC‑koodi: J05AF07

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti on tenofoviirin esiasteen tenofoviiridisoproksiilin fumaraattisuola. Tenofoviiridisoproksiili imeytyy ja muuntuu aktiiviseksi tenofoviiriksi, joka on nukleosidimonofosfaatin (nukleotidi) analogi. Solun perusentsyymit muuntavat tämän jälkeen tenofoviirin aktiiviseksi aineenvaihduntatuotteeksi, tenofoviiridifosfaatiksi, obligatoriseksi ketjun päättäjäksi. Tenofoviiridifosfaatin solunsisäinen puoliintumisaika on 10 tuntia aktivoituneissa ja 50 tuntia lepäävissä perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC:t). Tenofoviiridifosfaatti estää HIV‑1‑käänteiskopioijaentsyymiä ja HBV‑polymeraasia kilpailemalla suoraan sitoutumisesta luonnollisten deoksiribonukleotidisubstraattien kanssa ja sulauduttuaan DNA:han päättämällä DNA‑ketjun. Tenofoviiridifosfaatti on solupolymeraasien α, β, ja γ heikko estäjä. Enintään 300 µmol/l pitoisuuksina tenofoviiri ei ole myöskään osoittanut vaikuttavan millään tavalla mitokondrio‑DNA:n synteesiin tai maitohapon tuotantoon in vitro ‑analyyseissä.

HIV:iä koskevat tiedot
HIV antiviraalinen aktiivisuus in vitro: Tenofoviirin konsentraatio, joka tarvitaan villin tyypin viruksen laboratoriokannan HIV‑1_IIIB 50 % estoon (EC₅₀), on 1‑6 µmol/l lymfaattisissa solulinjoissa ja 1,1 µmol/l HIV‑1 alatyyppiä B vastaan perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa. Tenofoviiri on myös aktiivinen HIV‑1 alatyyppejä A, C, D, E, F, G, ja O vastaan ja HIV_BaL:ia vastaan primääreissä monosyytti/makrofagisoluissa. Tenofoviiri on in vitro aktiivinen myös HIV‑2 vastaan, jota vastaan sen EC₅₀ on 4,9 µmol/l MT‑4 soluissa.

Resistenssi: HIV‑1‑kantoja, joiden herkkyys tenofoviirille on alentunut ja joissa esiintyy K65R mutaatio käänteiskopioijaentsyymissä, on valikoitunut in vitro ja joissakin potilaissa (ks. Kliininen teho ja turvallisuus). Tenofoviiridisoproksiilia tulee välttää potilailla, joita on hoidettu antiretroviraalisilla lääkeaineilla ja joilla on kantoja, joissa esiintyy K65R‑mutaatio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisäksi K70E‑substituutio HIV‑1-käänteiskopioijaentsyymissä on valikoitunut tenofoviirilla ja se aiheuttaa vain hieman alentuneen herkkyyden tenofoviirille.

Aiemmin hoidetuille potilaille suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu 245 mg tenofoviiridisoproksiilin HIV:n vastaista aktiivisuutta nukleosidiestäjille resistenttejä HIV‑1‑kantoja vastaan. Tulokset osoittavat, että potilailla, joiden HIV ilmensi vähintään kolmea tymidiinianalogiin liittyvää mutaatiota (Thymidine‑analogue Associated Mutations, TAMs), joissa oli joko M41L- tai L210W‑käänteiskopioijaentsyymimutaatio, vaste 245 mg tenofoviiridisoproksiilille oli heikentynyt.

Kliininen teho ja turvallisuus
Tenofoviiridisoproksiilin vaikutukset aiemmin hoidetuilla ja hoitamattomilla HIV‑1 ‑tartunnan saaneilla aikuisilla on näytetty 48 viikkoa ja vastaavasti 144 viikkoa kestävissä tutkimuksissa.

Tutkimuksessa GS‑99‑907 550 aiemmin hoidettua aikuispotilasta sai joko plaseboa tai 245 mg tenofoviiridisoproksiilia 24 viikon ajan. Keskimääräinen lähtötason CD4 ‑solumäärä oli 427 solua/mm³, plasman keskimääräinen lähtötason HIV‑1 RNA oli 3,4 log₁₀ kopiota/ml (78 %:lla potilaista viruskuorma oli < 5 000 kopiota/ml) ja edeltäneen HIV‑hoidon keskimääräinen kesto oli 5,4 vuotta. HIV‑isolaattien lähtötason genotyyppianalyysi 253 potilaalta paljasti, että 94 %:lla potilaista oli nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjäresistenssiin liittyviä mutaatioita, 58 %:lla oli proteaasin estäjiin liittyviä mutaatioita ja 48 %:lla oli ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjiin liittyviä mutaatioita.

Viikolla 24 aikapainotettu keskimääräinen muutos lähtötasosta log₁₀ plasma HIV‑1 RNA ‑tasoissa (DAVG₂₄) oli ‑0,03 log₁₀ kopiota/ml plaseboa ja ‑0,61 log₁₀ kopiota/ml 245 mg tenofoviiridisoproksiilia saaneilla (p < 0,0001). Tilastollisesti merkittävä ero tenofoviiridisoproksiilin 245 mg hyväksi todettiin aikapainotetussa keskimääräisessä muutoksessa lähtötasosta viikolla 24 (DAVG₂₄) CD4 solumäärissä (+13 solua/mm³ tenofoviiridisoproksiili 245 mg -ryhmässä verrattuna ‑11 solua/mm³ plaseboryhmässä, p‑arvo = 0,0008). Tenofoviiridisoproksiilin antiviraalinen vaste säilyi 48 viikkoa (DAVG₄₈ oli ‑0,57 log₁₀ kopiota/ml, potilaiden osuus, joilla HIV‑1 RNA oli alle 400 tai 50 kopiota/ml, oli 41 % ja 18 % vastaavasti). Kahdeksalla (2 %) potilaalla, jotka olivat saaneet tenofoviiridisoproksiilia 245 mg, kehittyi K65R‑mutaatio ensimmäisen 48 viikon aikana.

Tutkimus GS‑99‑903:n 144 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, aktiiviainekontrolloidussa vaiheessa verrattiin lamivudiiniin ja efavirentsiin yhdistetyn tenofoviiridisoproksiilin 245 mg tehoa ja turvallisuutta stavudiiniin HIV‑1‑tartunnan saaneilla aikuispotilailla, joita ei ole hoidettu antiretroviraalisilla lääkeaineilla. Lähtötason CD4‑solumäärien keskiarvo oli 279 solua/mm³, plasman HIV‑1 RNA ‑keskiarvo oli 4,91 log₁₀ kopiota/ml, 19 %:lla potilaista oli oireileva HIV‑1‑infektio ja 18 %:lla oli AIDS. Potilaat stratifioitiin lähtötason HIV‑1 RNA:n ja CD4‑arvon mukaan. 43 %:lla potilaista lähtötason viruskuormat olivat > 100 000 kopiota/ml ja 39 %:lla CD4‑solumäärät olivat < 200 solua/ml.

ITT‑analyysin mukaan (puuttuvat tiedot ja antiretroviraalisen lääkityksen vaihto tulkittiin epäonnistumisiksi) oli 48. hoitoviikolla tenofoviiridisoproksiili 245 mg -ryhmässä 80 %:lla potilaista HIV‑1 RNA ‑taso alle 400 kopiota/ml ja 76 %:lla alle 50 kopiota/ml. Stavudiiniryhmässä vastaavat luvut olivat 84 % ja 80 %. 144. viikolla oli 71 %:lla potilaista tenofoviiridisoproksiili 245 mg ‑ryhmässä HIV‑1 RNA ‑taso alle 400 kopiota/ml ja 68 %:lla alle 50 kopiota/ml. Stavudiiniryhmässä vastaavat luvut olivat 64 % ja 63 %.

Keskimääräinen muutos lähtötason HIV‑1 RNA- ja CD4‑arvoissa 48. hoitoviikolla olivat samat kummassakin hoitoryhmässä (‑3,09 log₁₀ kopiota/ml ja +169 solua/mm³ tenofoviiridisoproksiili 245 mg ‑ryhmässä ja ‑3,09 log₁₀ kopiota/ml ja +167 solua/mm³ stavudiiniryhmässä). 144. hoitoviikolla keskimääräinen muutos lähtötasosta oli sama kummassakin hoitoryhmässä (‑3,07 log₁₀ kopiota/ml ja +263 solua/mm³ tenofoviiridisoproksiili 245 mg ‑ryhmässä ja ‑3,03 log₁₀ kopiota/ml ja +283 solua/mm³ stavudiiniryhmässä). Vakaa vaste tenofoviiridisoproksiili 245 mg:lle todettiin lähtötason HIV‑1 RNA- ja CD4‑arvoista riippumatta.

K65R‑mutaatiota esiintyi hieman enemmän tenofoviiridisoproksiiliryhmän potilailla kuin aktiivisessa kontrolliryhmässä (2,7 % vastaan 0,7 %). Efavirentsi- tai lamivudiiniresistenssiä esiintyi kaikissa tapauksissa ennen K65R:n kehittymistä tai samanaikaisesti sen kanssa. Kahdeksalla tenofoviiridisoproksiili 245 mg ‑ryhmän potilaalla oli HIV, joka ilmensi K65R:ää. Näistä seitsemän ilmeni ensimmäisen 48 hoitoviikon aikana ja viimeinen viikolla 96. Viikkoon 144 mennessä ei todettu muita K65R:n kehittymisiä. Yhdelle tenofoviiridisoproksiiliryhmän potilaalle kehittyi K70E‑substituutio hänellä olleessa viruksessa. Genotyyppi- ja fenotyyppianalyysien perusteella ei todettu mitään merkkejä muista tenofoviirin resistenssireiteistä.

HBV:tä koskevat tiedot
Antiviraalinen aktiivisuus HBV:tä vastaan in vitro: Tenofoviirin antiviraalista aktiivisuutta HBV:tä vastaan in vitro arvioitiin HepG2 2.2.15 -solulinjassa. Tenofoviirin EC₅₀-arvot olivat 0,14–1,5 µmol/l, ja CC₅₀ (50-prosenttinen sytotoksinen pitoisuus) ‑arvot > 100 µmol/l.

Resistenssi: HBV:n mutaatiota, joihin liittyy tenofoviiridisoproksiiliresistenssi, ei todettu (ks. Kliininen teho ja turvallisuus). Solupohjaisissa määrityksissä HBV-kannat, jotka ilmensivät lamivudiini- ja telbivudiiniresistenssiin liittyviä rtV173L-, rtL180M- ja rtM204I/V-mutaatioita, osoittivat 0,7–3,4-kertaista herkkyyttä tenofoviirille villin tyypin virukseen verrattuna. HBV-kannat, jotka ilmensivät entekaviiriresistenssiin liittyviä rtL180M-, rtT184G-, rtS202G/I-, rtM204V- ja rtM250V -mutaatioita, osoittivat 0,6–6,9-kertaista herkkyyttä tenofoviirille villin tyypin virukseen verrattuna. HBV-kannat, jotka ilmensivät adefoviiriresistenssiin liittyviä rtA181V- ja rtN236T-mutaatioita, osoittivat 2,9–10-kertaista herkkyyttä tenofoviirille villin tyypin virukseen verrattuna. rtA181T-mutaation sisältävät virukset säilyivät herkkinä tenofoviirille EC₅₀-arvojen ollessa 1,5-kertaiset villin tyypin virukseen verrattuna.

Kliininen teho
Tenofoviiridisoproksiilin todennettu hyöty kompensoituneessa sekä dekompensoidussa sairaudessa perustuu virologiseen, biokemialliseen ja serologiseen vasteeseen aikuisilla, joilla on HBeAg-positiivinen tai HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B -infektio. Hoidettuihin potilaihin kuuluivat ne, jotka olivat aiemmin hoitamattomia, aiemmin lamivudiinilla hoidettuja tai aiemmin adefoviiridipivoksiililla hoidettuja, sekä potilaat, joilla oli lamivudiini- ja/tai adefoviiridipivoksiiliresistenssimutaatioita lähtötasossa. Hyöty on osoitettu myös histologisen vasteen perusteella potilailla, joilla oli sairaus ilman vajaatoimintaa.

Kokemus potilailla, joilla on maksasairaus ilman vajaatoimintaa 48. viikolla (tutkimukset GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103)
Alla olevassa taulukossa 3 esitellään tulokset kahdesta 48 viikon pituisesta satunnaistetusta vaiheen 3 kaksoissokkotutkimuksesta, joissa tenofoviiridisoproksiilia verrattiin adefoviiridipivoksiiliin aikuispotilailla, joilla oli maksasairaus ilman vajaatoimintaa. Tutkimus GS-US-174-0103 suoritettiin 266 (satunnaistetulla ja hoidetulla) HBeAg-positiivisella potilaalla. Tutkimus GS-US-174-0102 suoritettiin 375 (satunnaistetulla ja hoidetulla) potilaalla, jotka olivat HBeAg-negatiivisia ja HBeAb-positiivisia.

Kummassakin tutkimuksessa tenofoviiridisoproksiili oli merkittävästi parempi adefoviiridipivoksiiliin verrattuna ensisijaisen päätetapahtuman suhteen, joka oli täydellinen hoitovaste (määriteltynä HBV DNA –tasoksi < 400 kopiota/ml ja vähintään 2 pisteen parannukseksi Knodellin nekroinflammatorisessa pisteytyksessä ilman Knodellin fibroosin pisteytyksen huononemista). Hoitoon tenofoviiridisoproksiilin 245 mg:n annoksella liittyi myös merkittävästi suurempi osuus potilaita, joilla oli HBV DNA -taso < 400 kopiota/ml, verrattuna hoitoon adefoviiridipivoksiilin 10 mg:n annoksella. Molemmilla hoidoilla saatiin samanlaiset tulokset histologisen vasteen suhteen (määriteltynä vähintään 2 pisteen parannukseksi Knodellin nekroinflammatorisessa pisteytyksessä ilman Knodellin fibroosin pisteytyksen huononemista) viikolla 48 (ks. alla taulukko 3).

Tutkimuksessa GS-US-174-0103 tenofoviiridisoproksiiliryhmässä merkittävästi suuremmalla osalla potilaista oli ALAT-taso normalisoitunut ja HBsAg hävinnyt viikolla 48 kuin adefoviiridipivoksiiliryhmässä (ks. alla taulukko 3).

Taulukko 3: Tehoparametrit HBeAg-negatiivisilla ja HBeAg-positiivisilla potilailla, joilla oli kompensoitunut sairaus, viikolla 48

* p-arvo verrattuna adefoviiridipivoksiilin < 0,05.
^a Täydellisen hoitovasteen määritelmä: HBV DNA -tasot < 400 kopiota/ml ja vähintään 2 pisteen parannus Knodellin nekroinflammatorisessa pisteytyksessä ilman Knodellin fibroosin pisteytyksen huononemista.
^b Vähintään 2 pisteen parannus Knodellin nekroinflammatorisessa pisteytyksessä ilman Knodellin fibroosin pisteytyksen huononemista.
^c HBV DNA:n muutoksen mediaanit lähtötasosta heijastavat ainoastaan eroa lähtötason HBV DNA:n ja määrityksen toteamisrajan (limit of detection, LOD) välillä.
^d ALAT-arvon normalisoitumista analysoitiin ainoastaan potilailta, joiden ALAT oli lähtötasossa yli normaalin ylärajan.
n/a = ei oleellinen.

Tenofoviiridisoproksiiliryhmässä merkittävästi suuremmalla osuudella potilaista HBV DNA -määrä ei ollut todettavissa (< 169 kopiota/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman –HBV-määrityksen kvantifiointiraja) adefoviiridipivoksiiliin verrattuna (tutkimus GS-US-174-0102; 91 %, 56 % ja tutkimus GS-US-174-0103; 69 %, 9 %).

Kun tutkimukset GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 yhdistettiin, hoitovaste tenofoviiridisoproksiilille oli samankaltainen potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin nukleosidihoitoa (n = 51), ja potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet nukleosidihoitoa (n = 375), sekä potilailla, joiden ALAT lähtötasossa oli normaali (n = 21) ja poikkeava (n = 405). 51:stä aiemmin nukleosidihoitoa saaneesta potilaasta 49 oli aikaisemmin saanut lamivudiinihoitoa. 73 % aiemmin nukleosidihoitoa saaneista potilaista ja 69 % potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet nukleosidihoitoa, saavutti täydellisen hoitovasteen; 90 % nukleosidihoitoa aiemmin saaneista potilaista ja 88 % potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet nukleosidihoitoa, saavutti HBV DNA ‑suppression < 400 kopiota/ml. Kaikki potilaat, joilla oli lähtötilanteessa normaali ALAT, ja 88 % potilaista, joilla oli lähtötilanteessa poikkeava ALAT, saavuttivat HBV DNA -suppression < 400 kopiota/ml.

48 viikon jälkeiset kokemukset tutkimuksissa GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103
Tutkimuksissa GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 potilaat saivat kaksoissokkohoitoa 48 viikon ajan (joko 245 mg tenofoviiridisoproksiilia tai 10 mg adefoviiridipivoksiilia) ja siirtyivät sen jälkeen ilman hoidon keskeytystä avoimeen tenofoviiridisoproksiilihoitoon. GS-US-174-0102-tutkimuksessa 77 % ja GS-US-174-0103-tutkimuksessa 61 % potilaista oli mukana tutkimuksessa viikolle 384 asti. Viikoilla 96, 144, 192, 240, 288 ja 384 viraalista supressiota sekä biokemiallista ja serologista vastetta ylläpidettiin jatkamalla tenofoviiridisoproksiilihoitoa (ks. alla taulukot 4 ja 5).

Taulukko 4: Tehoparametrit HBeAg-negatiivisilla potilailla, joilla oli kompensoitunut sairaus, viikolla 96, 144, 192, 240, 288 ja 384 avoimessa hoidossa

^a Perustuu pitkäaikaisen arvioinnin (Long Term Evaluation, LTE) algoritmiin (LTE-analyysi) - Nimittäjään sisältyvät sekä ne potilaat, jotka keskeyttivät tutkimuksessa milloin tahansa ennen viikkoa 384 jonkin tutkimussuunnitelmassa määritellyn päätetapahtuman vuoksi, samoin kuin ne, jotka olivat mukana viikkoon 384 asti.
^b 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 48 viikon avoin hoito.
^c 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 48 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
^d ALAT-arvon normalisoitumista analysoitiin ainoastaan potilailta, joiden ALAT oli lähtötasossa yli normaalin ylärajan.
^e 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 96 viikon avoin hoito.
^f 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 96 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
^g 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 144 viikon avoin hoito.
^h 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen144 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
ⁱ 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 192 viikon avoin hoito.
^j 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 192 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
^k Yksi tämän ryhmän potilas tuli HBsAg-negatiiviseksi ensimmäistä kertaa viikon 240 käynnillä ja jatkoi tutkimuksessa tietojen keräämisen lopetushetkellä. Potilaan HbsAg:n häviäminen vahvistettiin kuitenkin lopullisesti seuraavalla käynnillä.
^l 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 240 viikon avoin hoito.
^m 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 240 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
ⁿ Esitetyt luvut ovat kumulatiivisia prosenttimääriä, jotka perustuvat Kaplan Meierin analyysiin, pois lukien tiedot, jotka on kerätty sen jälkeen, kun avoimeen tenofoviiridisoproksiilihoitoon oli lisätty emtrisitabiini (KM-tenofoviiridisoproksiili).
^o 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 336 viikon avoin hoito.
^p 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 336 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
n/a = ei oleellinen.

Taulukko 5: Tehoparametrit HBeAg-positiivisilla potilailla, joilla oli kompensoitunut sairaus, viikolla 96, 144, 192, 240, 288 ja 384 avoimessa hoidossa

^a Perustuu pitkäaikaisen arvioinnin (Long Term Evaluation, LTE) algoritmiin (LTE-analyysi) - Nimittäjään sisältyvät sekä ne potilaat, jotka keskeyttivät tutkimuksessa milloin tahansa ennen viikkoa 384 jonkin tutkimussuunnitelmassa määritellyn päätetapahtuman vuoksi, samoin kuin ne, jotka olivat mukana viikolla 384.
^b 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 48 viikon avoin hoito.
^c 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 48 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
^d ALAT-arvon normalisoitumista analysoitiin ainoastaan potilailta, joiden ALAT oli lähtötasossa yli normaalin ylärajan.
^e 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 96 viikon avoin hoito.
^f 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 96 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
^g Esitetyt luvut ovat kumulatiivisia prosenttimääriä, jotka perustuvat Kaplan Meierin analyysiin, mukaan lukien tiedot, jotka on kerätty sen jälkeen, kun avoimeen tenofoviiridisoproksiilihoitoon oli lisätty emtrisitabiini (KM-ITT).
^h 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 144 viikon avoin hoito.
ⁱ 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 144 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
^j 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 192 viikon avoin hoito.
^k 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 192 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
^l Esitetyt luvut ovat kumulatiivisia prosenttimääriä, jotka perustuvat Kaplan Meierin analyysiin, pois lukien tiedot, jotka on kerätty sen jälkeen, kun avoimeen tenofoviiridisoproksiilihoitoon oli lisätty emtrisitabiini (KM-tenofoviiridisoproksiili).
^m 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 240 viikon avoin hoito.
ⁿ 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 240 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.
^o 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen 336 viikon avoin hoito.
^p 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen 336 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.

Parittaiset lähtötilanteen ja viikon 240 maksabiopsian tiedot olivat saatavissa 331/489 potilaalta, jotka jatkoivat tutkimuksissa GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 viikolla 240 (ks. alla taulukko 6). 95 prosentilla potilaista (225/237), joilla ei ollut kirroosia lähtötilanteessa, ja 99 prosentilla potilaista (93/94), joilla oli kirroosi lähtötilanteessa, ei tapahtunut fibroosissa muutosta eikä paranemista (Ishakin fibroosin pisteytys). 94 potilaasta, joilla oli lähtötilanteessa kirroosi (Ishakin fibroosin pisteytys: 5–6), 26 prosentilla (24) ei tapahtunut muutosta Ishakin fibroosin pisteytyksessä ja 72 prosentilla (68) ilmeni kirroosin regressio viikkoon 240 mennessä, mihin liittyi Ishakin fibroosin pisteytyksen aleneminen vähintään 2 pisteellä.

Taulukko 6: Histologinen vaste (%) HBeAg-negatiivisilla ja HBeAg-positiivisilla tutkittavilla, joilla oli kompensoitunut sairaus, viikolla 240 verrattuna lähtötilanteeseen

^a Histologiaa analysoitiin ainoastaan potilailta, joilta oli saatavissa maksabiopsian tietoja (poissa = ei huomioitu) viikkoon 240 mennessä. Emtrisitabiinin lisäämisen jälkeistä vastetta ei ole huomioitu (yhteensä 17 tutkittavaa molemmista tutkimuksista).
^b Vähintään 2 pisteen parannus Knodellin nekroinflammatorisessa pisteytyksessä ilman Knodellin fibroosin pisteytyksen huononemista.
^c 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa tenofoviiridisoproksiililla ja sen jälkeen enintään 192 viikon avoin hoito.
^d 48 viikkoa kaksoissokkohoitoa adefoviiridipivoksiililla ja sen jälkeen enintään 192 viikkoa avointa hoitoa tenofoviiridisoproksiililla.

Kokemus potilailla, joilla on samanaikainen HIV-infektio ja joita oli aikaisemmin hoidettu lamivudiinilla
Satunnaistetussa 48 viikon pituisessa kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, joka suoritettiin tenofoviiridisoproksiilin 245 mg:n annoksella aikuispotilailla, joilla oli samanaikainen HIV-1- ja krooninen hepatiitti B -infektio ja joita oli aikaisemmin hoidettu lamivudiinilla (tutkimus ACTG 5127), seerumin keskimääräiset HBV DNA -tasot olivat tenofoviiriryhmään satunnaistetuilla potilailla 9,45 log₁₀ kopiota/ml (n = 27) lähtötilanteessa. Potilailla, joista oli käytettävissä tiedot 48 viikolta, hoitoon tenofoviiridisoproksiilin 245 mg:n annoksella liittyi seerumin HBV DNA -arvon keskimääräinen muutos lähtötasosta -5,74 log₁₀ kopiota/ml (n = 18). Lisäksi 61 %:lla potilaista oli normaali ALAT viikolla 48.

Kokemus potilaista, joilla on jatkuva virusreplikaatio (tutkimus GS-US-174-0106)
245 mg tenofoviiridisoproksiilin tai 245 mg tenofoviiridisoproksiilin ja 200 mg emtrisitabiinin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta on tutkittu satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (tutkimus GS-US-174-0106) HBeAg-positiivisilla ja HBeAg-negatiivisilla aikuispotilailla, joilla oli jatkuva viremia (HBV DNA ≥ 1 000 kopiota/ml) heidän saadessaan 10 mg adefoviiridipivoksiilia yli 24 viikkoa. Lähtötilanteessa tenofoviiridisoproksiiliryhmään satunnaistetuista potilaista 57 % oli aikaisemmin saanut lamivudiinihoitoa, kun emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiili-hoitoryhmään satunnaistetuista potilaista 60 % oli sitä saanut. Kaiken kaikkiaan viikolla 24 tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneista potilaista 66 %:lla (35/53) HBV DNA oli < 400 kopiota/ml (< 69 IU/ml), kunemtrisitabiinilla ja tenofoviiridisoproksiililla hoidetuilla potilailla vastaava osuus oli 69 % (36/52) (p = 0,672). Lisäksi 55 %:lla (29/53) tenofoviiridisoproksiililla hoidetuista potilaista HBV DNA -määrä ei ollut todettavissa (< 169 kopiota/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas TaqMan -HBV ‑määrityksen kvantitointiraja), kunemtrisitabiinilla ja tenofoviiridisoproksiililla hoidetuilla potilailla vastaava osuus oli 60 % (31/52) (p = 0,504). Viikon 24 jälkeiset vertailut hoitoryhmien välillä ovat vaikeasti tulkittavissa, koska tutkijoilla oli mahdollisuus vaihtaa intensiiviseen avoimeen hoitoon emtrisitabiinilla ja tenofoviiridisoproksiililla. Pitkäaikaisia tutkimuksia emtrisitabiinilla ja tenofoviiridisoproksiililla suoritetun kaksoishoidon hyödyn/riskin arvioimiseksi potilailla, joilla on vain HBV-infektio, on meneillään.

Kokemus potilailla, joilla oli dekompensoitu maksasairaus 48. viikolla (tutkimus GS-US-174-0108)
Tutkimus GS-US-174-108 on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin tenofoviiridisoproksiilin (n = 45), emtrisitabiinin yhdistettynä tenofoviiri-disoproksiiliin (n = 45) ja entekaviirin (n = 22) turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla oli dekompensoitu maksasairaus. Tenofoviiridisoproksiilihoitoryhmässä potilaiden CPT-pisteiden keskiarvo oli 7,2, HBV DNA:n keskiarvo oli 5,8 log₁₀ kopiota/ml ja seerumin ALAT:in keskiarvo oli 61 U/l lähtötasossa. Potilaista 42 % (19/45) oli aikaisemmin hoidettu vähintään kuusi kuukautta lamivudiinilla, 20 % (9/45) oli aikaisemmin hoidettu adefoviiridipivoksiililla ja 9:llä 45 potilaasta (20 %) oli lamivudiini- ja/tai adefoviiridipivoksiiliresistenssimutaatioita lähtötasossa. Muut ensisijaiset turvallisuuteen liittyvät päätetapahtumat olivat keskeyttäminen jonkin haittatapahtuman vuoksi ja seerumin kreatiniinin vahvistettu kohoaminen ≥ 0,5 mg/dl tai vahvistettu seerumin fosfaatti < 2 mg/dl.

Potilaiden, joiden CPT-pisteet olivat ≤ 9, tenofoviiridisoproksiilihoitoryhmässä 74 % (29/39) ja emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiilihoitoryhmässä 94 % (33/35), saavuttama HBV DNA oli < 400 kopiota/ml 48 hoitoviikon jälkeen.

Kaiken kaikkiaan tästä tutkimuksesta saadut tiedot ovat liian vähäisiä, jotta voitaisiin vetää ratkaisevia johtopäätöksiä emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiilihoidosta verrattuna tenofoviiridisoproksiilihoitoon (ks. alla taulukko 7).

Taulukko 7: Turvallisuus- ja tehoparametrit dekompensoiduilla potilailla viikolla 48

^a p-arvo verrattaessa tenofoviiria sisältäviä hoitoja saaneiden potilaiden yhdistettyjä ryhmiä entekaviiriryhmään = 0,622,
^b p-arvo verrattaessa tenofoviiria sisältäviä hoitoja saaneiden potilaiden yhdistettyjä ryhmiä entekaviiriryhmään = 1,000.

48 viikon jälkeiset kokemukset tutkimuksessa GS-US-174-0108
Käytettäessä analyysia, jossa tutkimuksesta poisputoaminen/hoidon vaihtaminen = epäonnistuminen, 50 % (21/42) tenofoviiridisoproksiilia saavista potilaista, 76 % (28/37) emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia saavista potilaista ja 52 % (11/21) entekaviiria saavista potilaista saavutti viikolla 168 HBV DNA -arvon < 400 kopiota/ml.

Kokemus lamivudiiniresistenttia HBV:tä sairastaneilla potilailla viikolla 240 (tutkimus GS-US-174-0121)
Tenofoviiridisoproksiilin 245 mg:n annoksen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (GS-US-174-0121) HBeAg-positiivisilla ja HBeAg-negatiivisilla potilailla (n = 280), joilla oli maksasairaus ilman vajaatoimintaa, viremia (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) ja genotyyppistä näyttöä lamivudiiniresistenssistä (rtM204I/V +/- rtL180M). Vain viidellä potilaalla oli adefoviiriresistenssimutaatioita lähtötasossa. Tenofoviiridisoproksiilihoitoryhmään satunnaistettiin 141 aikuista tutkittavaa ja emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiilihoitoryhmään 139 aikuista tutkittavaa. Lähtötason demografiset tiedot olivat molemmissa ryhmissä samanlaiset: lähtötasossa 52,5 % tutkittavista oli HBeAg-negatiivisia, 47,5 % oli HBeAg-positiivisia, HBV DNA:n keskiarvo oli 6,5 log₁₀ kopiota/ml ja ALAT:in keskiarvo oli 79 U/l.

240 hoitoviikon jälkeen tenofoviiridisoproksiiliryhmään satunnaistetuista potilaista 117 tutkittavalla 141:stä (83 %) HBV DNA oli < 400 kopiota/ml ja 51 tutkittavalla 79:stä (65 %) ALAT-arvot olivat normalisoituneet. 240 viikon emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiilihoidon jälkeen 115 tutkittavalla 139:stä (83 %) HBV DNA oli < 400 kopiota/ml ja 59 tutkittavalla 83:sta (71 %) ALAT-arvot olivat normalisoituneet. Tenofoviiridisoproksiiliryhmään satunnaistettujen HBeAg-positiivisten joukosta 16 tutkittavalla 65:stä (25 %) esiintyi HBeAg:n häviäminen ja 8 tutkittavalla 65:sta (12 %) esiintyi anti-HBe-serokonversio viikkoon 240 mennessä. HBeAg-positiivisilla tutkittavilla, jotka oli satunnaistettu emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiiliryhmään, 13 tutkittavalla 68:sta (19 %) esiintyi HBeAg:n häviäminen ja 7 tutkittavalla 68:sta (10 %) esiintyi anti-HBe-serokonversio viikkoon 240 mennessä. Tenofoviiridisoproksiiliryhmään satunnaistetuista kahdella tutkittavalla esiintyi HBsAg:n häviäminen viikkoon 240 mennessä, mutta ei anti-HBs-serokonversiota. Viidellä emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiiliryhmään satunnaistetulla tutkittavalla esiintyi HBsAg:n häviäminen ja 2:lla näistä 5:stä esiintyi anti-HBs-serokonversio.

Kliininen resistenssi
Yhteensä 426 HBeAg-negatiiviselta (GS-US-174-0102, n = 250) ja HBeAg-positiiviselta (GS-US-174-0103, n = 176) potilaalta, jotka alun perin satunnaistettiin kaksoissokkohoitoon tenofoviiridisoproksiililla ja sitten vaihtoivat avoimeen hoitoon tenofoviiridisoproksiililla, tutkittiin genotyypin muutokset HBV-polymeraasissa lähtötasosta. Genotyypin arviointi viikolla 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) ja 384 (n = 2) kaikilta potilailta, joiden HBV DNA oli > 400 kopiota/ml, osoitti, ettei tenofoviiridisoproksiilimonoterapian aikana kehittynyt tenofoviiridisoproksiiliresistenssiin liittyviä mutaatioita.

Yhteensä 215 HBeAg-negatiiviselta (GS-US-174-0102, n = 125) ja HBeAg-positiiviselta (GS-US-1740-103, n = 90) potilaalta, jotka alun perin satunnaistettiin kaksoissokkohoitoon adefoviiridipivoksiililla ja sitten vaihtoivat avoimeen hoitoon tenofoviiridisoproksiililla, tutkittiin genotyypin muutokset HBV-polymeraasissa lähtötasosta. Genotyypin arviointi viikolla 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) ja 384 (n = 2) kaikilta potilailta, joiden HBV DNA oli > 400 kopiota/ml, osoitti ettei tenofoviiridisoproksiilimonoterapian aikana kehittynyt tenofoviiridisoproksiiliresistenssiin liittyviä mutaatioita.

Tutkimuksessa GS-US-174-0108 45 potilasta (mukaan lukien 9 potilasta, joilla oli lamivudiini- ja/tai adefoviiridipivoksiiliresistenssimutaatioita lähtötasossa) sai tenofoviiridisoproksiilia enintään 168 viikon ajan. Genotyyppitietoja parittaisista HBV-isolaateista lähtötasossa ja hoidon aikana oli saatavana 6:lle 8:sta potilaasta, joiden HBV DNA oli > 400 kopiota/ml viikolla 48. Tenofoviiridisoproksiiliresistenssiin liittyviä aminohappojen substituutioita ei tunnistettu näissä isolaateissa. Genotyyppianalyysi suoritettiin tenofoviiridisoproksiilihaarassa 5 tutkittavalle viikon 48 jälkeen. Tenofoviiridisoproksiiliresistenssiin liittyviä aminohappojen substituutioita ei havaittu yhdelläkään näistä tutkittavista.

Tutkimuksessa GS-US-174-0121 141 potilasta, joilla oli lamivudiiniresistenssisubstituutioita lähtötasossa, sai tenofoviiridisoproksiilia enintään 240 viikon ajan. Yhteensä tutkimuksessa oli 4 potilasta, joilla esiintyi vireeminen episodi (HBV DNA oli > 400 kopiota/ml) viimeisenä tenofoviiridisoproksiilin saamisajankohtana. Sekvenssitietoja parittaisista HBV-isolaateista lähtötasossa ja hoidon aikana oli kyseisillä potilailla saatavana 2 tutkittavalta 4:stä. Tenofoviiridisoproksiiliresistenssiin liittyviä aminohappojen substituutioita ei havaittu näissä isolaateissa.

Pediatrisessa tutkimuksessa (GS-US-174-0115) 52 potilasta (mukaan lukien 6 potilasta, joilla oli lamivudiiniresistenssimutaatioita lähtötasossa) sai aluksi sokkoutetusti tenofoviiridisoproksiilia enintään 72 viikon ajan, minkä jälkeen 51/52 potilaasta siirtyi saamaan avoimesti tenofoviiridisoproksiilia (tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmä). Kaikilta tämän ryhmän potilailta, joiden HBV DNA oli > 400 kopiota/ml viikolla 48 (n = 6), viikolla 72 (n = 5), viikolla 96 (n = 4), viikolla 144 (n = 2) ja viikolla 192 (n = 3), arvioitiin genotyyppi. 54 potilasta (mukaan lukien 2 potilasta, joilla oli lamivudiiniresistenssimutaatioita lähtötasossa) sai aluksi sokkoutettua plasebohoitoa 72 viikon ajan, minkä jälkeen 52/54 potilasta sai tenofoviiridisoproksiilia (PLB-tenofoviiridisoproksiiliryhmä). Kaikilta tämän ryhmän potilailta, joiden HBV DNA oli > 400 kopiota/ml viikolla 96 (n = 17), viikolla 144 (n = 7) ja viikolla 192 (n = 8), arvioitiin genotyyppi. Tenofoviiridisoproksiiliresistenssiin liittyviä aminohappojen substituutioita ei havaittu näissä isolaateissa.

Pediatrisessa tutkimuksessa (GS-US-174-0144) oli saatavana genotyyppitietoja parittaisista HBV-isolaateista lähtötasossa ja hoidon aikana 9:lle 10:stä tenofoviiridisoproksiilihoitoa sokkoutetusti saaneesta potilaasta, joiden plasman HBV DNA oli > 400 kopiota/ml viikolla 48. Genotyyppitietoja parittaisista HBV-isolaateista lähtötasolla ja hoidon aikana potilaista, jotka siirtyivät avoimeen tenofoviiridisoproksiilihoitoon sokkoutetusta tenofoviiridisoproksiilihoidosta (tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmä) tai plasebohoidosta (PLB-tenofoviiridisoproksiiliryhmä) vähintään 48 viikon sokkoutetun hoidon jälkeen ja joiden plasman HBV DNA oli > 400 kopiota/ml, oli saatavana 12:lle 16 potilaasta viikolla 96, 4:lle 6 potilaasta viikolla 144 ja 4:lle 4 potilaasta viikolla 192. Tenofoviiridisoproksiiliresistenssiin liittyviä aminohappojen substituutioita ei havaittu näissä isolaateissa viikolla 48 viikoilla 48, 96, 144 tai 192.

Pediatriset potilaat
HIV-1: Tutkimuksessa GS‑US‑104‑0321 87:aa HIV‑1‑tartunnan saanutta 12 – < 18‑vuotiasta aiemmin hoidettua potilasta hoidettiin tenofoviiridisoproksiililla (n = 45) tai plasebolla (n = 42) yhdessä optimoidun ylläpitohoidon kanssa 48 viikon ajan. Tutkimuksen rajoitusten vuoksi tenofoviiridisoproksiilin hyötyä plaseboon verrattuna ei osoitettu plasman HIV‑1 RNA ‑pitoisuuksien perusteella viikolla 24. Nuorten osalta hyötyä kuitenkin odotetaan aikuisten tietojen ekstrapolaation ja farmakokineettisten vertailutietojen (ks. kohta Farmakokinetiikka) perusteella.

Potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilihoitoa tai plaseboa, lannerangan keskimääräinen BMD Z‑pistemäärä oli lähtötasossa ‑1,004 ja vastaavasti ‑0,809 ja koko kehon keskimääräinen BMD Z‑pistemäärä oli ‑0,866 ja vastaavasti ‑0,584. Keskimääräiset muutokset viikolla 48 (kaksoissokkovaiheen loppu) olivat ‑0,215 ja ‑0,165 lannerangan BMD Z‑pistemäärässä ja ‑0,254 ja ‑0,179 koko kehon BMD Z‑pistemäärässä tenofoviiridisoproksiili- ja vastaavasti plaseboryhmän osalta. BMD:n lisääntymisen keskimääräinen osuus oli tenofoviiridisoproksiiliryhmässä pienempi plaseboryhmään verrattuna. Viikolla 48 kuudella tenofoviiridisoproksiiliryhmän nuorella ja yhdellä plaseboryhmän nuorella oli merkittävää lannerangan BMD:n alenemista (määriteltynä > 4 %:n alenemiseksi). 28 potilaalla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilihoitoa 96 viikon ajan, BMD Z‑pistemäärät laskivat lannerangan osalta ‑0,341 verran ja koko kehon osalta ‑0,458 verran.

Tutkimuksessa GS‑US‑104‑0352 97 aikaisemmin hoitoa saanutta 2 – < 12-vuotiasta potilasta, joilla saavutettiin vakaa virologinen suppressio stavudiinia tai tsidovudiinia sisältävillä hoidoilla, satunnaistettiin korvaamaan stavudiini tai tsidovudiini tenofoviiridisoproksiililla (n = 48) tai jatkamaan alkuperäistä hoitoa (n = 49) 48 viikon ajan. Viikolla 48 tenofoviiridisoproksiiliryhmän potilaista 83 %:lla ja stavudiini- tai tsidovudiiniryhmän potilaista 92 %:lla oli HIV‑1 RNA-pitoisuus < 400 kopiota/ml. Eroon niiden potilaiden suhteellisessa määrässä, joilla oli < 400 kopiota/ml viikolla 48, vaikutti pääasiassa suurempi lopetusmäärä tenofoviiridisoproksiiliryhmässä. Kun puuttuvat tiedot suljettiin pois, 91 %:lla potilaista tenofoviiridisoproksiiliryhmässä ja 94 %:lla potilaista stavudiini- tai tsidovudiiniryhmässä oli HIV‑1 RNA‑pitoisuus < 400 kopiota/ml viikolla 48.

BMD-arvon laskua on ilmoitettu pediatrisilla potilailla. Potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilihoitoa tai stavudiini- tai tsidovudiinihoitoa, keskimääräinen lannerangan BMD Z‑pistemäärä oli vastaavasti ‑1,034 ja ‑0,498 ja keskimääränen koko kehon BMD Z ‑pistemäärä ‑0,471 ja ‑0,386 lähtötasolla. Tenofoviiridisoproksiiliryhmässä ja stavudiini- tai tsidovudiiniryhmässä keskimääräiset muutokset viikolla 48 (satunnaistetun vaiheen lopussa) olivat vastaavasti lannerangan BMD Z‑pistemäärässä 0,032 ja 0,087 ja koko kehon BMD Z‑pistemäärässä ‑0,184 ja ‑0,027. Keskimääräinen lannerangan luumassan lisääntymisen osuus viikolla 48 oli samanlainen tenofoviiridisoproksiiliryhmässä ja stavudiini- tai tsidovudiiniryhmässä. Koko kehon luumassan kasvu oli pienempi tenofoviiridisoproksiiliryhmässä verrattuna stavudiini- tai tsidovudiiniryhmään. Yhdellä tenofoviiridisoproksiililla hoidetulla tutkimushenkilöllä ja ei yhdelläkään stavudiinilla tai tsidovudiinilla hoidetulla henkilöllä esiintyi merkittävä (> 4 %) lannerangan BMD:n aleneminen viikolla 48. Lannerangan BMD Z‑pistemäärä laski ‑0,012 ja koko kehon pistemäärä ‑0,338 niillä 64 henkilöllä, joita hoidettiin tenofoviiridisoproksiililla 96 viikkoa. BMD Z ‑pisteitä ei säädetty pituuden ja painon mukaan.

GS‑US‑104‑0352 tutkimuksessa 8 pediatrisella potilaalla 89:stä (9,0%), jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia, tutkimuslääkehoito keskeytettiin munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi. Viidellä tutkittavalla (5,6 %) ilmeni laboratoriolöydöksiä, jotka kliinisesti viittasivat proksimaaliseen tubulopatiaan. Heistä neljä keskeytti tenofoviiridisoproksiilihoidon (tenofoviiridisoproksiilialtistuksen mediaani oli 331 viikkoa).

Krooninen hepatiitti B: Tutkimuksessa GS-US-174-0115 106 HBeAg-negatiivista ja HBeAg-positiivista potilasta, jotka olivat 12 – < 18-vuotiaita ja joilla oli krooninen HBV-infektio [HBV DNA ≥ 10⁵ kopiota/ml, kohonnut seerumin ALAT (≥ 2 x yli normaalin ylärajan) tai joilla oli edellisten 24 kuukauden aikana ollut kohonneita seerumin ALAT-tasoja], sai 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (n = 52) tai plaseboa (n = 54) 72 viikon ajan. Potilaiden oli oltava tenofoviiridisoproksiililla aiemmin hoitamattomia, mutta he olivat voineet saada interferonipohjaisia hoitoja (> 6 kuukautta ennen seulontaa) tai mitä tahansa muuta tenofoviiridisoproksiilia sisältämätöntä suun kautta otettavaa anti-HBV-nukleosidi-/nukleotidihoitoa (> 16 viikkoa ennen seulontaa). Viikolla 72 yhteensä 88 %:lla (46/52) tenofoviiridisoproksiilihoitoryhmän potilaista ja 0 %:lla (0/54) plaseboryhmän potilaista HBV DNA oli < 400 kopiota/ml. 74 %:lla (26/35) tenofoviiridisoproksiiliryhmän potilasta oli normalisoitunut ALAT-arvo viikolla 72 verrattuna plaseboryhmän 31 %:iin (13/42). Vaste tenofoviiridisoproksiilihoitoon oli vastaavanlainen nukleos(t)idillä aiemmin hoitamattomilla (n = 20) ja nukleos(t)idilla aiemmin hoidetuilla (n = 32) potilailla, mukaan lukien lamivudiiniresistentit potilaat (n = 6). 95 % nukleos(t)idilla aiemmin hoitamattomista potilaista, 84 % nukleos(t)idillä aiemmin hoidetuista potilaista ja 83 % lamivudiiniresistenteistä potilaista saavutti HBV DNA-tason < 400 kopiota/ml viikolla 72. Kolmeakymmentäyhtä potilasta 32:sta nukleos(t)idillä aiemmin hoidetusta potilaasta oli aikaisemmin hoidettu lamivudiinilla. Viikolla 72 96 %:lla (27/28) tenofoviiridisoproksiilihoitoryhmän immuuniaktiivisista potilaista (HBV DNA ≥ 10⁵ kopiota/ml, seerumin ALAT > 1,5 x yli normaalin ylärajan) ja 0 %:lla (0/32) plaseboryhmän potilaista HBV DNA oli < 400 kopiota/ml. 75 %:lla (21/28) tenofoviiridisoproksiiliryhmän immuuniaktiivisista potilaista oli normaali ALAT-arvo viikolla 72 verrattuna 34 %:iin (11/32) plaseboryhmän potilaista.

72 viikkoa kestäneen sokkoutetun satunnaistetun hoidon jälkeen jokainen tutkittava sai siirtyä avoimeen tenofoviiridisoproksiilihoitoon viikkoon 192 asti. Viikon 72 jälkeen virologinen suppressio säilyi tutkittavilla, jotka saivat kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilia ja sen jälkeen avoimesti tenofoviiridisoproksiilia (tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmä): 86,5 %:lla (45/52) tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmän tutkittavista HBV DNA oli < 400 kopiota/ml viikolla 192. Kaksoissokkoutetun vaiheen aikana plaseboa saaneista tutkittavista niiden tutkittavien osuus, joiden HBV DNA oli < 400 kopiota/ml, suureni jyrkästi sen jälkeen, kun he alkoivat saada avointa tenofoviiridisoproksiilihoitoa (PLB-tenofoviiridisoproksiiliryhmä): 74,1 %:lla (40/54) PLB-tenofoviiridisoproksiiliryhmän tutkittavista HBV DNA oli < 400 kopiota/ml viikolla 192. Tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmässä niiden tutkittavien osuus, joiden ALAT oli normalisoitunut viikolla 192, oli lähtötilanteessa HBeAg-positiivisten tutkittavien osalta 75,8 % (25/33) ja lähtötilanteessa HBeAg-negatiivisten osalta 100 % (2/2). Anti-HBe-serokonversio todettiin viikkoon 192 mennessä yhtä suurella prosentuaalisella osuudella tutkittavista tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmässä (37,5 %) ja PLB-tenofoviiridisoproksiiliryhmässä (41,7 %).

Tutkimuksen GS-US-174-0115 luuntiheyttä (BMD) koskevista tiedoista on esitetty yhteenveto taulukossa 8:

Taulukko 8: Luuntiheyden arviointi lähtötasolla ja viikoilla 72 ja 192

NA = ei oleellinen
a BMD Z -pisteitä ei ole korjattu pituuden ja painon suhteen
b Ensisijainen turvallisuuteen liittyvä päätetapahtuma viikkoon 72 mennessä

Tutkimukseen GS-US-174-0144 osallistui 89 kroonista hepatiitti B -infektiota sairastavaa HBeAg-negatiivista ja -positiivista 2 – < 12-vuotiasta potilasta, jotka saivat 6,5 mg/kg tenofoviiridisoproksiilia enimmäisannoksella 245 mg (n = 60) tai plaseboa (n = 29) kerran vuorokaudessa 48 viikon ajan. Potilaiden oli oltava tenofoviiridisoproksiililla aiemmin hoitamattomia, ja ehtona oli, että HBV DNA > 10⁵ kopiota/ml (∼ 4,2 log₁₀ IU/ml) ja ALAT > 1,5 × normaalin yläraja (ULN) seulonnassa. 77 %:lla (46/60) tenofoviiridisoproksiilihoitoryhmän potilaista ja 7 %:lla (2/29) plaseboryhmän potilaista HBV DNA oli < 400 kopiota/ml (69 IU/ml) viikolla 48. 66 %:lla (38/58) tenofoviiridisoproksiiliryhmän potilasta oli normalisoitunut ALAT-arvo viikolla 48 verrattuna plaseboryhmän 15 %:iin (4/27). 25 % (14/56) tenofoviiridisoproksiiliryhmän potilaista ja 24 % (7/29) plaseboryhmän potilaista saavutti HBeAg-serokonversion viikolla 48. Vaste tenofoviiridisoproksiilihoitoon oli vastaavanlainen aiemmin hoitamattomilla ja aiemmin hoidetuilla tutkittavilla siten, että aiemmin hoitamattomista tutkittavista 76 %:lla (38/50) ja aiemmin hoidetuista 80 %:lla (8/10) HBV DNA oli < 400 kopiota/ml (69 IU/ml) viikolla 48. Vaste tenofoviiridisoproksiilihoitoon oli samanlainen myös tutkittavilla, jotka olivat lähtötilanteessa HBeAg-negatiivisia, verrattuna potilaisiin, jotka olivat lähtötilanteessa HBeAg-positiivisia. HBeAg-positiivisista 77 %:lla (43/56) ja HBeAg-negatiivisista 75,0 %:lla (3/4) HBV DNA oli < 400 kopiota/ml (69 IU/ml) viikolla 48. HBV-genotyyppien jakautuminen lähtötilanteessa oli samanlainen tenofoviiridisoproksiiliryhmässä ja plaseboryhmässä. Suurin osa tutkittavista oli joko genotyyppiä C (43,8 %) tai D (41,6 %), ja genotyyppien A ja B esiintymistiheydet olivat pienemmät ja keskenään samanlaiset (kumpikin 6,7 %). Vain yksi tenofoviiridisoproksiiliryhmään satunnaistetuista tutkittavista oli lähtötilanteessa genotyyppiä E. Yleisesti ottaen vasteet tenofoviiridisoproksiilihoitoon olivat samanlaiset genotyypeissä A, B, C ja E [75–100 %:lla tutkittavista oli HBV DNA < 400 kopiota/ml (69 IU/ml) viikolla 48], ja vasteiden määrät olivat pienemmät tutkittavilla, joiden infektio oli genotyyppiä D (55 %).

Vähintään 48 viikkoa kestäneen sokkoutetun satunnaistetun hoidon jälkeen jokainen tutkittava sai siirtyä avoimeen tenofoviiridisoproksiilihoitoon viikkoon 192 asti. Viikon 48 jälkeen virologinen suppressio säilyi tutkittavilla, jotka saivat kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilia ja sen jälkeen avoimesti tenofoviiridisoproksiilia (tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmä): 83,3 %:lla (50/60) tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmän tutkittavista HBV DNA oli < 400 kopiota/ml (69 IU/ml) viikolla 192. Kaksoissokkoutetun vaiheen aikana plaseboa saaneista tutkittavista niiden tutkittavien osuus, joiden HBV DNA oli < 400 kopiota/ml, suureni jyrkästi avoimen tenofoviiridisoproksiilihoidon saamisen jälkeen (PLB-tenofoviiridisoproksiiliryhmä): 62,1 %:lla (18/29) PLB-tenofoviiridisoproksiiliryhmän tutkittavista HBV DNA oli < 400 kopiota/ml viikolla 192. Niiden tutkittavien osuus, joiden ALAT oli normalisoitunut viikolla 192, oli tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmässä 79,3 % ja PLB-tenofoviiridisoproksiiliryhmässä 59,3 % (keskuslaboratorion kriteerien mukaan). HBeAg-serokonversio todettiin viikkoon 192 mennessä yhtä suurella prosentuaalisella osuudella tutkittavista tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmässä (33,9 %) ja PLB-tenofoviiridisoproksiiliryhmässä (34,5 %). Yhdelläkään tutkittavalla kummassakaan hoitoryhmässä ei ollut todettu HBsAg-serokonversiota viikkoon 192 mennessä. Vasteet tenofoviiridisoproksiilihoitoon olivat säilyneet kaikilla genotyypeillä A, B ja C (80–100 %) tenofoviiridisoproksiili-tenofoviiridisoproksiiliryhmässä viikon 192 kohdalla. Viikolla 192 havaittiin edelleen pienempiä vasteiden määriä tutkittavilla, joiden infektio oli genotyyppiä D (77 %), mutta määrät olivat parempia verrattuna viikon 48 tuloksiin (55 %).

Tutkimuksen GS-US-174-0144 luuntiheyttä (BMD) koskevista tiedoista on esitetty yhteenveto taulukossa 9:

Taulukko 9: Luuntiheyden arviointi lähtötasolla, viikolla 48 ja viikolla 192

NA = ei oleellinen
^a Viikon 48 jälkeen ei ollut yhtään uutta tutkittavaa, jonka BMD olisi pienentynyt ≥ 4 %.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Viread-valmisteen käytöstä HIV:n ja kroonisen hepatiitti B:n hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tenofoviiridisoproksiili on vesiliukoinen esteriesiaste, joka in vivo muuttuu nopeasti tenofoviiriksi ja formaldehydiksi.

Tenofoviiri muuntuu solun sisällä tenofoviirimonofosfaatiksi ja vaikuttavaksi aineosaksi tenofoviiridifosfaatiksi.

Imeytyminen
Kun tenofoviiridisoproksiilia annetaan suun kautta HIV‑potilaille, tenofoviiridisoproksiili imeytyy nopeasti ja muuntuu tenofoviiriksi. HIV‑potilaille toistuvasti aterian yhteydessä annostellun tenofoviiridisoproksiilin jälkeen tenofoviirin C_max, AUC- ja C_min ‑keskiarvot (variaatiokerroin%) olivat vastaavasti 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml ja 64,4 (39,4 %) ng/ml. Paaston jälkeen tenofoviirin huippupitoisuudet seerumissa todetaan tunnin kuluttua annoksen jälkeen ja ruuan kanssa otettuna kahden tunnin kuluttua. Tenofoviirin oraalinen hyötyosuus tenofoviiridisoproksiilista oli paastonneilla potilailla noin 25 %. Tenofoviiridisoproksiilin anto runsasrasvaisen aterian kanssa lisäsi oraalista hyötyosuutta niin, että tenofoviirin AUC nousi noin 40 % ja C_max noin 14 %. Ensimmäisen tenofoviiridisoproksiiliannoksen jälkeen aterioinneilla potilailla mediaani C_max seerumissa oli 213‑375 ng/ml. Tenofoviiridisoproksiilin anto kevyen aterian kanssa ei kuitenkaan vaikuttanut merkitsevästi tenofoviirin farmakokinetiikkaan.

Jakautuminen
Suonensisäisen annostelun jälkeen tenofoviirin vakaan tilan jakautumistilavuudeksi arvioitiin noin 800 ml/kg. Kun tenofoviiridisoproksiilia annetaan suun kautta, tenofoviiri kulkeutuu useimpiin kudoksiin suurimpien pitoisuuksien esiintyen munuaisissa, maksassa ja suolen sisällössä (prekliiniset tutkimukset). In vitro tenofoviirin sitoutuminen plasmaproteiiniin oli alle 0,7 % ja seerumiproteiiniin alle 7,2 % tenofoviirin pitoisuusrajojen ollessa 0,01‑25 µg/ml.

Biotransformaatio
In vitro ‑kokeissa on osoitettu, etteivät tenofoviiridisoproksiili ja tenofoviiri ole CYP450‑entsyymien substraatteja. Tenofoviiri ei myöskään merkittävästi suurempina pitoisuuksia, (noin 300‑kertaisina) kuin in vivo havaitut, estänyt in vitro lääkemetaboliaa, jossa välittäjänä oli jokin lääkkeiden biotransformaatioon osallistuva ihmisen tärkeä CYP450‑isoentsyymi (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, tai CYP1A1/2). Tenofoviiridisoproksiililla ei pitoisuutena 100 µmol/l ollut minkäänlaista vaikutusta yhteenkään CYP450‑isoentsyymeistä, paitsi CYP1A1/2:en, jossa havaittiin pieni (6 %), mutta tilastollisesti merkittävä aleneminen CYP1A1/2:n substraatin metabolisoitumisessa. Näihin tietoihin perustuen on epätodennäköistä, että kliinisesti merkittävää yhteisvaikutuksia esiintyisi tenofoviiridisoproksiilin ja CYP450:n metaboloimien lääkkeiden välillä.

Eliminaatio
Tenofoviiri erittyy pääasiassa munuaisten kautta sekä suodattumalla että aktiivisen tubulaarisen kuljetusmekanismin kautta. Noin 70‑80 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan suonensisäisen annoksen jälkeen. Kokonaispuhdistuma on noin 230 ml/h/kg (noin 300 ml/min). Munuaispuhdistuma on noin 160 ml/h/kg (noin 210 ml/min), mikä ylittää glomerulaarisuodosnopeuden. Tämän mukaan aktiivinen tubulaarinen eritys on tärkeä osa tenofoviirin erittymistä. Suun kautta annostellun tenofoviirin loppuvaiheen puoliintumisaika on noin 12‑18 tuntia.

Tutkimuksissa on vahvistettu tenofoviirin aktiivisen tubulaarisen erityksen reitin kulkevan proksimaaliseen tubulussoluun human organic anion transporters (hOAT) 1 ja 3 kautta, ja erittyvän virtsaan monilääkeresistentin proteiinin MRP 4 (multidrug resistant protein 4) avulla.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Tenofoviirin farmakokinetiikka oli riippumaton tenofoviiridisoproksiilin annoksesta annosrajoissa 75‑600 mg, eikä siihen vaikuttanut toistuva annostus millään annostasolla.

Sukupuoli
Tenofoviirin farmakokinetiikkaa naisilla koskevan rajallisen tiedon perusteella sukupuolella ei ole mitään suurta vaikutusta.

Syntyperä
Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erityisesti eri etnisissä ryhmissä.

Pediatriset potilaat
HIV-1: Tenofoviirin vakaan tilan farmakokinetiikka arvioitiin kahdeksalla HIV‑1‑tartunnan saaneella nuorella potilaalla (12 – < 18‑vuotiaita), joiden paino oli ≥ 35 kg, ja 23 HIV‑1‑tartunnan saaneella lapsella iältään 2 – < 12 vuotta (ks. alla taulukko 10). Tenofoviirialtistus näillä pediatrisilla potilailla, jotka saivat päivittäin suun kautta tenofoviiridisoproksiilia 245 mg:n annoksen tai 6,5 mg/painokilo tenofoviiridisoproksiilia maksimiannokseen 245 mg saakka, oli samanlainen kuin altistus, joka saavutettiin aikuisilla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia 245 mg:n annoksen kerran vuorokaudessa.

Taulukko 10: Keskimääräiset (± SD) tenofoviirin farmakokineettiset parametrit pediatristen potilaiden ikäryhmien mukaan

Krooninen hepatiitti B: Vakaan tilan tenofoviirialtistus HBV-tartunnan saaneilla nuorilla potilailla (12 – < 18 vuotiaita), jotka saivat päivittäin suun kautta tenofoviiridisoproksiilia 245 mg:n annoksen, oli samanlainen kuin altistus, joka saavutettiin aikuisilla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia 245 mg:n annoksen kerran vuorokaudessa.

Tenofoviirialtistus 2 – < 12-vuotiailla pediatrisilla HBV-tartunnan saaneilla potilailla, jotka saivat päivittäin suun kautta tenofoviiridisoproksiilia 6,5 mg/painokilo (tabletteina tai rakeina) maksimiannoksen ollessa 245 mg, oli samanlainen kuin altistukset, jotka saavutettiin HIV­-1-tartunnan saaneilla 2 – < 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla, jotka saivat päivittäin tenofoviiridisoproksiilia 6,5 mg/painokilo maksimiannoksen ollessa 245 mg.

Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole suoritettu alle 2‑vuotiailla lapsilla.

Heikentynyt munuaisten toiminta
Tenofoviirin farmakokinetiikka määritettiin sen jälkeen kun tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksena 40 aikuispotilaalle, joilla ei ollut HIV‑ tai HBV-infektiota, mutta joilla lähtötilanteen kreatiniinin poistuman (Creatinine Clearance, CrCl) mukaan oli heikentynyt munuaisten toiminta (munuaisten toiminta normaali, kun CrCl > 80 ml/min; lievästi heikentynyt, kun CrCl = 50–79 ml/min; kohtalaisesti heikentynyt, kun CrCl = 30 –49 ml/min ja vaikeasti heikentynyt, kun CrCl = 10–29 ml/min). Verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaali, tenofoviirin keskialtistus (variaatiokerroin%) nousi 2 185 (12 %) ng·h/ml:stä henkilöillä, joiden CrCl oli > 80 ml/min, 3 064 (30 %) ng·h/ml:aan potilailla, joilla oli lievästi heikentynyt munuaisten toiminta, 6 009 (42 %) ng·h/ml:aan potilailla, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta ja 15 985 (45 %) ng·h/ml:aan potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.

Tenofoviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu aikuispotilailla, joita ei hoideta hemodialyysillä ja joiden kreatiniinin poistuma on < 10 ml/min, sekä potilailla, joiden loppuvaiheen munuaistautia (ESRD) hoidetaan peritoneaalidialyysihoidolla tai jollakin muulla dialyysimuodolla.

Tenofoviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Tietoja ei ole saatavilla, joten suosituksia annostuksesta ei voida antaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Heikentynyt maksan toiminta
Tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksena aikuispotilaille, joilla ei ollut HIV- tai HBV-infektiota mutta Child‑Pugh‑Turcotte (CPT) ‑asteikon mukaan eriasteista heikentynyttä maksan toimintaa. Tenofoviirin farmakokinetiikka ei muuttunut olennaisesti maksan toiminnan heikentymistä sairastavilla henkilöillä, mikä viittaa siihen, että näillä henkilöillä annosta ei tarvitse muuttaa. Tenofoviirin C_max- ja AUC_0‑∞ ‑keskiarvot (variaatiokerroin%) olivat vastaavasti 223 (34,8 %) ng/ml ja 2 050 (50,8 %) ng·h/ml normaaleilla koehenkilöillä ja 289 (46,0 %) ng/ml ja 2 310 (43,5 %) ng·h/ml koehenkilöillä, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta ja 305 (24,8 %) ng/ml ja 2 740 (44,0 %) ng·h/ml koehenkilöillä, joilla oli vaikeasti heikentynyt maksan toiminta.

Solunsisäinen farmakokinetiikka
Ihmisen proliferoimattomissa perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC:t) tenofoviiridifosfaatin puoliintumisaika oli noin 50 tuntia, fytohemagglutiniinistimuloiduissa soluissa se oli noin 10 tuntia.

Prekliinisten, farmakologista turvallisuutta koskevien tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa rotat, koirat ja apinat saivat hoitoannoksia suurempia tai niitä vastaavia määriä lääkeainetta. Tutkimuksissa todettiin muun muassa munuais- ja luutoksisuutta sekä seerumin fosfaattipitoisuuden laskua, joilla voi olla kliinistä merkitystä. Luutoksisuutena on todettu osteomalasiaa (apinat) ja luutiheyden (BMD) laskua (rotat ja koirat). Luutoksisuus nuorilla aikuisilla rotilla ja koirilla ilmeni altistuksilla, jotka olivat ≥ 5‑kertaisia verrattuna pediatristen tai aikuisten potilaiden altistukseen; luutoksisuus ilmeni nuorilla tartunnan saaneilla apinoilla erittäin suurilla altistuksilla ihonalaisen annostuksen jälkeen (≥ 40‑kertaisia verrattuna potilaiden altistukseen). Löydökset tutkimuksissa rotilla ja apinoilla osoittivat vaikuttavaan aineeseen liittyvää fosfaatin imeytymisen vähentymistä suolesta, jonka mahdollinen sekundaarinen vaikutus on BMD:n aleneminen.

Genotoksisuustutkimusten tulokset olivat positiivisia in vitro hiiren lymfoomakokeessa, epäselviä yhdessä Ames-kokeessa käytetyistä kannoista sekä heikosti positiivisia UDS-testissä rotan primaarisissa hepatosyyteissä. Se oli kuitenkin negatiivinen in vivo hiiren luuytimen mikronukleuskokeessa.

Rotilla ja hiirillä suoritetuissa oraalisissa karsinogeenisuustutkimuksissa ilmeni erittäin suurella annoksella pohjukaissuolikasvainten vähäistä esiintymistä hiirissä. Näillä löydöksillä tuskin on merkitystä ihmisille.

Rotilla ja kaneilla suoritetuissa lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia parittelu-, hedelmällisyys-, tiineys- tai sikiömuuttujiin. Tenofoviiridisoproksiili kuitenkin vähensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisissa toksisuustutkimuksissa emolle myrkyllisillä annoksilla.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi
Vaikuttava aine tenofoviiridisoproksiili ja sen pääasialliset muuttumistuotteet jäävät pysyvästi ympäristöön.

Tabletin ydin: kroskarmelloosinatrium, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti (E572), mikrokiteinen selluloosa (E460), esigelatinoitu tärkkelys.

Tabletin päällys: glyserolitriasetaatti (E1518), hypromelloosi (E464), laktoosimonohydraatti, titaanidioksidi (E171).

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VIREAD tabletti, kalvopäällysteinen
123 mg (L:kyllä) 30 kpl (282,05 €)
163 mg (L:kyllä) 30 kpl (368,79 €)
204 mg (L:kyllä) 30 kpl (457,70 €)

PF-selosteen tieto

Polypropeenista valmistetulla lapsiturvallisella korkilla varustettu suuritiheyksinen polyeteenipurkki (HDPE), jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja silikageelikuivausainetta.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavana: pakkauksia, joissa on yksi purkki, joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia ja pakkauksia, joissa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia).
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

123 mg: Valkoisia, kolmionmuotoisia kalvopäällysteisiä tabletteja, halkaisijaltaan 8,5 mm, yhdellä puolella merkintä ″GSI″ ja toisella merkintä ″150″.
163 mg: Valkoisia, pyöreitä kalvopäällysteisiä tabletteja, halkaisijaltaan 10,7 mm, yhdellä puolella merkintä ″GSI″ ja toisella merkintä ″200″.
204 mg: Valkoisia, kapselinmuotoisia kalvopäällysteisiä tabletteja, kooltaan 15,4 mm x 7,3 mm, yhdellä puolella merkintä ″GSI″ ja toisella merkintä ″250″.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VIREAD tabletti, kalvopäällysteinen
123 mg 30 kpl
163 mg 30 kpl
204 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AF07

16.02.2024