ROPINIROL ORION depottabletti 2 mg, 4 mg, 8 mg

Yksi depottabletti sisältää 2 mg ropinirolia (hydrokloridina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 1,71 mg laktoosia (monohydraattina).

Yksi depottabletti sisältää 4 mg ropinirolia (hydrokloridina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 0,81 mg paraoranssia (E 110).

Yksi depottabletti sisältää 8 mg ropinirolia (hydrokloridina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletti.

Parkinsonin taudin hoito seuraavasti:

• hoidon aloittaminen monoterapiana levodopan käyttöönoton lykkäämiseksi
• yhdistelmähoitona levodopan kanssa, kun tauti on edennyt vaiheeseen, jossa levodopan vaikutus heikkenee tai muuttuu satunnaiseksi ja hoitovaikutus vaihtelee (”end of dose”- tai ”on-off”-tyyppistä vaihtelua).

Annostus

Aikuiset

Annos suositellaan titraamaan yksilöllisesti tehon ja siedettävyyden mukaan. Ropinirolidepottabletit otetaan kerran päivässä, samaan aikaan joka päivä. Depottabletit voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Ropinirolidepottabletit on nieltävä kokonaisina, niitä ei saa pureskella, murskata eikä jakaa.

Hoidon aloitus

Ropinirolidepottablettien aloitusannos on 2 mg kerran vuorokaudessa ensimmäisen viikon ajan. Annos suurennetaan toisesta hoitoviikosta alkaen 4 mg:ksi kerran vuorokaudessa. Hoitovaste saattaa olla havaittavissa ropinirolidepottablettien 4 mg:n vuorokausiannoksella.

Potilaat, joiden hoito aloitetaan annoksella 2 mg/vrk ropinirolia depottabletteina ja joille ilmaantuu haittaavia haittavaikutuksia, voivat hyötyä hoidon vaihtamisesta kalvopäällysteisiin (lääkeainetta välittömästi vapauttaviin) tabletteihin. Lääkeainetta välittömästi vapauttavia tabletteja otetaan pienempi vuorokausiannos, joka on jaettu kolmeen yhtä suureen annokseen.

Hoito-ohjelma

Potilaan hoitoa jatketaan pienimmällä ropinirolidepottablettiannoksella, joka pitää oireet hallinnassa.

Jos depottablettiannoksella 4 mg kerran vuorokaudessa ei saada oireita hallintaan tai jos ne eivät pysy hallinnassa tällä annoksella, vuorokausiannosta voidaan nostaa 2 mg:lla viikon tai sitä pitemmin välein annokseen 8 mg ropinirolia vuorokaudessa depottabletteina.

Jos depottablettiannoksella 8 mg kerran vuorokaudessa ei saada oireita hallintaan tai jos ne eivät pysy hallinnassa tällä annoksella, vuorokausiannosta voidaan nostaa 2 – 4 mg:lla kahden viikon tai sitä pitemmin välein. Ropinirolidepottablettien suurin vuorokausiannos on 24 mg.

Suosituksena on, että potilaalle määrätään tarvittavan annoksen saavuttamiseen tarvittava minimimäärä ropinirolidepottabletteja vahvimpia käytettävissä olevia ropinirolidepottabletteja käyttäen.

Jos hoito keskeytetään vuorokaudeksi tai sitä pidemmäksi ajaksi, annoksen uudelleentitrausta on harkittava (ks. edellä).

Kun Ropinirol Orion ‑depottabletteja annetaan lisälääkkeenä levodopaa saavalle potilaalle, levodopa-annosta saattaa olla mahdollista pienentää vähitellen kliinisen vasteen mukaisesti. Kliinisissä tutkimuksissa levodopa-annosta pienennettiin vähitellen noin 30 %:lla potilaista, jotka käyttivät samanaikaisesti ropinirolidepottabletteja. Jos potilaalla on pitkälle edennyt Parkinsonin tauti ja hän käyttää Ropinirol Orion ‑depottabletteja yhdistelmänä levodopan kanssa, Ropinirol Orion ‑depottablettihoidon alkutitrauksen aikana voi esiintyä dyskinesiaa. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että levodopa-annoksen pienentäminen voi vähentää dyskinesiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kun siirrytään toisesta dopamiiniagonistista ropiniroliin, on noudatettava myyntiluvan haltijan antamia ohjeita lääkityksen lopettamisesta ennen ropinirolihoidon aloittamista.

Kuten muutkin dopamiiniagonistit, ropinirolihoito lopetetaan pienentämällä vuorokausiannosta vähitellen viikon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Siirtyminen kalvopäällysteisistä (lääkeainetta välittömästi vapauttavista) ropinirolitableteista ropinirolidepottabletteihin:

Potilas voi siirtyä kalvopäällysteisten (lääkeaineen välittömästi vapauttavien) ropinirolitablettien ottamista seuraavana päivänä ropinirolidepottablettien ottamiseen. Ropinirolidepottablettien annoksen tulee perustua potilaan käyttämään kalvopäällysteisten (lääkeaineen välittömästi vapauttavien) ropinirolitablettien kokonaisvuorokausiannokseen. Seuraavassa taulukossa esitetään suositellut annokset potilaille, jotka siirtyvät kalvopäällysteisistä (lääkeaineen välittömästi vapauttavista) ropinirolitableteista ropinirolidepottablettien käyttöön:

Taulukko 1. Siirtyminen kalvopäällysteisistä (lääkeainetta välittömästi vapauttavista) ropinirolitableteista ropinirolidepottabletteihin

Annos on ropinirolidepottablettien käyttöön siirtymisen jälkeen säädettävä terapeuttisen vasteen mukaan (ks. Hoidon aloitus ja Hoito-ohjelma edellä).

Lapset ja nuoret

Ropinirolidepottablettien käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Iäkkäät

Ropinirolin puhdistuma on vähintään 65-vuotiailla potilailla noin 15 % heikompi kuin nuoremmilla. Vaikka annosta ei tarvitse muuttaa, ropiniroliannos on titrattava yksilöllisesti siedettävyyttä tarkoin seuraten, kunnes saavutetaan optimaalinen kliininen vaste. Vähintään 75-vuotiaille potilaille voidaan harkita annoksen titraamista hitaammin.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 30−50 ml/min) sairastavilla potilailla ei havaittu muutoksia ropinirolin puhdistumassa, mikä osoittaa, ettei tämän potilasryhmän annosta tarvitse muuttaa.

Loppuvaiheen munuaistautia sairastavilla (hemodialyysiä saavilla) ropinirolihoitoa saavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että tämän potilasryhmän annosta on säädettävä seuraavasti: ropinirolidepottablettien suositeltu aloitusannos on 2 mg kerran vuorokaudessa. Annoksen suurentamisen tästä edelleen on perustuttava siedettävyyteen ja tehoon. Jos potilas saa säännöllisesti hemodialyysihoitoa, ropinirolidepottablettien suurin suositeltu annos on 18 mg/vrk. Hemodialyysin jälkeen ei tarvita lisäannoksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Ropinirolin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, jotka sairastavat vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) eivätkä saa säännöllisesti hemodialyysihoitoa.

Antotapa

Suun kautta.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), kun potilas ei saa säännöllisesti hemodialyysihoitoa.
• Maksan vajaatoiminta.

Uneliaisuus ja äkilliset nukahtamiset

Ropinirolin käyttöön liittyy uneliaisuutta ja äkillisiä nukahtelukohtauksia, etenkin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Äkillistä nukahtamista kesken päivän toimintojen, joissakin tapauksissa ilman tietoisuutta tai varoitusoireita, on raportoitu (katso kohta Haittavaikutukset). Potilaille pitää kertoa tästä ja heitä pitää neuvoa olemaan varovaisia ajaessaan autoa tai käyttäessä koneita ropinirolihoidon aikana. Niiden potilaiden, joilla on ollut uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtamista, täytyy välttää auton ajamista tai koneiden käyttämistä. Lisäksi saattaa olla tarpeen harkita annostuksen pienentämistä tai hoidon lopettamista.

Psykiatriset tai psykoottiset sairaudet

Potilaita, joilla on tai on aiemmin ollut vakavia psykiatrisia tai psykoottisia sairauksia, tulee hoitaa dopamiiniagonisteilla vain, jos mahdollisesti saatavat hyödyt arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset riskit.

Impulssikontrollin häiriöt

Potilasta on seurattava säännöllisesti impulssikontrollin häiriöiden ilmaantumisen havaitsemiseksi. Potilaalle ja häntä hoitavalle henkilölle on kerrottava, että dopamiiniagonisteilla, myös ropinirolilla, hoitoa saavilla potilailla voi esiintyä impulssikontrollin häiriöihin liittyviä käytösoireita, kuten sairaalloista pelihimoa, libidon voimistumista, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista tuhlaamista ja ostamista, ahmimista ja pakonomaista syömistä. Jos tällaisia oireita ilmaantuu, on harkittava annoksen pienentämistä/hoidon lopettamista annosta vähitellen pienentämällä.

Mania

Potilaita on seurattava säännöllisesti manian kehittymisen varalta. Potilaille ja heitä hoitaville henkilöille on kerrottava, että Ropinirol Orion -valmisteen käyttäjille voi ilmaantua manian oireita yhdessä hillitsemishäiriöiden oireiden kanssa tai ilman. Jos tällaisia oireita ilmenee, on harkittava annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista asteittain.

Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä

Dopaminergisen hoidon äkillisen lopettamisen yhteydessä on raportoitu pahanlaatuiseen neuroleptioireyhtymään viittaavia oireita. Tämän vuoksi on suositeltavaa lopettaa hoito vähitellen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Dopamiiniagonistien vieroitusoireyhtymä (DAWS)

Dopamiiniagonistien vieroitusoireyhtymää on raportoitu dopamiiniagonistien, myös ropinirolin, käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Kun Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden hoito lopetetaan, ropiniroliannosta on pienennettävä asteittain (ks. kohta Annostus ja antotapa). Rajallisten tietojen mukaan dopamiiniagonistien vieroitusoireyhtymän kehittymisen riski saattaa olla suurempi sellaisilla potilailla, joilla on impulssikontrollin häiriöitä tai jotka saavat dopamiiniagonisteja suurina vuorokausiannoksina ja/tai suurina kumulatiivisina annoksina. Vieroitusoireita voivat olla apatia, ahdistuneisuus, masennus, väsymys, hikoilu ja kipu, joihin levodopa ei tehoa. Potilaille on kerrottava mahdollisista vieroitusoireista ennen ropiniroliannoksen asteittaista pienentämistä ja hoidon lopettamista. Potilaiden vointia on seurattava tarkasti annoksen asteittaisen pienentämisen ja hoidon lopettamisen aikana. Jos vieroitusoireet ovat vaikeita ja/tai ne jatkuvat pitkään, pienimmän tehokkaan ropiniroliannoksen tilapäistä uudelleenantoa voidaan harkita.

Hallusinaatiot

Hallusinaatiot ovat dopamiiniagonisti- ja levodopahoidon tunnettu haittavaikutus. Potilaille on kerrottava, että hallusinaatioita voi esiintyä.

Nopea kulkeutuminen maha-suolikanavan läpi

Ropirinol Orion ‑depottabletit on kehitetty luovuttamaan vaikuttavaa ainetta 24 tunnin aikana. Vaikuttava aine ei ehkä vapaudu täydellisesti, jos lääke kulkeutuu nopeasti maha-suolikanavan läpi. Tällöin jäämiä saattaa poistua elimistöstä ulosteen mukana.

Hypotensio

Hypotension riskin vuoksi suositellaan verenpaineen seuraamista, etenkin hoidon alussa, jos potilaalla on vaikea-asteinen sydän- ja verisuonitauti (etenkin sepelvaltimotauti).

Apuaineet

Ropinirol Orion 2 mg depottabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Ropinirol Orion 4 mg depottabletit sisältävät atsoväriaine paraoranssia (E 110), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

Ropinirol Orion 2 mg, 4 mg ja 8 mg depottabletit sisältävät alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli niiden voidaan sanoa olevan ”natriumittomia”.

Ropinirolin ja levodopan tai domperidonin väillä ei esiinny sellaisia yhteisvaikutuksia, jotka edellyttäisivät näiden lääkevalmisteiden annoksen muuttamista.

Neuroleptit ja muut keskushermostoon vaikuttavat dopamiiniantagonistit, kuten sulpiridi tai metoklopramidi, saattavat heikentää ropinirolin tehoa, joten näiden lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä on vältettävä.

Ropinirolipitoisuuden plasmassa on havaittu suurentuneen, kun potilas on käyttänyt suuria estrogeeniannoksia. Jos potilas käyttää ennestään hormonikorvaushoitoa, ropinirolihoito voidaan aloittaa tavanomaiseen tapaan. Ropiniroliannosta saattaa kuitenkin olla tarpeen muuttaa kliinisen vasteen mukaisesti, jos hormonikorvaushoito lopetetaan tai aloitetaan ropinirolihoidon aikana.

Ropiniroli metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -isoentsyymin CYP1A2 kautta. Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa (kalvopäällysteisinä [lääkeaineen välittömästi vapauttavina] tabletteina kolme kertaa vuorokaudessa otetulla 2 mg:n annoksella) todettiin, että siprofloksasiini suurensi ropinirolin C_max-arvoa 60 % ja AUC-arvoa 84 %, mihin saattaa liittyä haittavaikutusten riski. Ropinirolia jo ennestään saavien potilaiden ropiniroliannosta saattaa olla siten tarpeen muuttaa, kun aloitetaan tai lopetetaan hoito lääkevalmisteilla, joiden tiedetään estävän CYP1A2-entsyymiä. Tällaisia lääkevalmisteita ovat mm. siprofloksasiini, enoksasiini ja fluvoksamiini.

Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä farmakokineettisessä yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa tutkittiin ropinirolin (kalvopäällysteisinä [lääkeaineen välittömästi vapauttavina] tabletteina kolme kertaa vuorokaudessa otetulla 2 mg:n annoksella) ja CYP 1A2:n substraatin teofylliinin yhteisvaikutuksia, ei todettu muutoksia kummankaan lääkeaineen (ropinirolin tai teofylliinin) farmakokinetiikassa.

Tupakoinnin tiedetään indusoivan CYP1A2-metaboliaa, joten jos potilas lopettaa tai aloittaa tupakoinnin ropinirolihoidon aikana, annosta saattaa olla tarpeen muuttaa.

Potilailla, jotka ovat käyttäneet ropinirolia ja K-vitamiinin antagonisteja, on raportoitu INR-arvojen vaihtelua. Kliininen seuranta ja INR:n lisäseuranta on aiheellista.

Raskaus

Ei ole olemassa riittäviä tietoja ropinirolin käytöstä raskaana oleville naisille. Ropinirolin pitoisuudet saattavat kohota vähitellen raskauden aikana (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta, suositellaan, että ropinirolia ei käytetä raskauden aikana, ellei potilaalle mahdollisesti koituvaa hyötyä pidetä sikiölle koituvaa vaaraa suurempana.

Imetys

Ropiniroliin liittyviä aineita on osoitettu siirtyneen imettävien rottien maitoon. Ei tiedetä, erittyvätkö ropiniroli ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Riskiä imeväiselle lapselle ei voida poissulkea. Imettävien äitien ei pidä käyttää ropinirolia, koska se voi estää maidoneritystä.

Hedelmällisyys

Ropinirolin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Rotilla tehdyissä naaraiden hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin vaikutuksia implantaatioon, mutta urosten hedelmällisyyteen ei havaittu vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ropinirolihoitoa saavia potilaita, joilla esiintyy hallusinaatioita, uneliaisuutta ja/tai äkillisiä nukahtelukohtauksia, on kehotettava välttämään auton ajoa tai toimintoja, joissa vireyden heikentyminen voi aiheuttaa vakavan vammautumisen tai kuoleman vaaran potilaalle itselleen tai muille (esim. koneiden käyttö), kunnes tällaiset toistuvat kohtaukset ja uneliaisuus ovat hävinneet (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.).

Raportoidut haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaisesti (taulukko 2). Haittojen yhteydessä on maininta siitä, onko niitä raportoitu kliinisissä monoterapiatutkimuksissa vai yhdistelmähoidossa levodopan kanssa.

Esiintymistiheyksiksi on määritelty: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat ovat saaneet joko ropinirolidepottabletteja tai kalvopäällysteisiä (lääkeainetta välittömästi vapauttavia) tabletteja (suurin käytetty annos 24 mg/vrk), tai markkinoille tulon jälkeen.

*Aggressiivisuuteen on liittynyt psykoottisia reaktioita kuten myös pakonomaisia oireita.

**Uneliaisuutta on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa hyvin yleisesti yhdistelmähoidossa lääkeainetta välittömästi vapauttavilla tableteilla ja yleisesti yhdistelmähoidossa lääkeainetta hitaasti vapauttavilla tableteilla.

***Parkinson-potilailla, joilla tauti on edennyt pitkälle, dyskinesiaa voi ilmaantua alkuvaiheen ropinirolititrauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että levodopa-annoksen pienentäminen voi parantaa dyskinesiaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

****Pahoinvointia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa hyvin yleisesti yhdistelmähoidossa lääkeainetta välittömästi vapauttavilla tableteilla ja yleisesti yhdistelmähoidossa lääkeainetta hitaasti vapauttavilla tableteilla.

*****Dopamiiniagonistien, myös ropinirolin, annoksen pienentämisen tai hoidon lopettamisen yhteydessä voi esiintyä ei-motorisia haittavaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Ropiniroliyliannoksen oireet liittyvät sen dopaminergiseen aktiivisuuteen. Näitä oireita voidaan lievittää asianmukaisella dopamiiniantagonistihoidolla, kuten neurolepteillä tai metoklopramidilla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Dopamiiniagonistit, ATC-koodi N04BC04.

Vaikutusmekanismi

Ropiniroli on ei-ergoliininen D2/D3-dopamiiniagonisti, joka stimuloi striataalisia dopamiinireseptoreita.

Ropiniroli lievittää Parkinsonin taudille ominaista dopamiinin puutosta stimuloimalla striataalisia dopamiinireseptoreita.

Ropiniroli vaikuttaa hypotalamukseen ja aivolisäkkeeseen ja estää prolaktiinin eritystä.

Kliininen teho ja turvallisuus

36 viikkoa kestänyt kaksoissokkoutettu, kolmijaksoinen ristikkäistutkimus, johon osallistui 161 alkuvaiheen Parkinsonin tautia sairastavaa potilasta, osoitti että ropinirolidepottabletit olivat samanveroisia kuin kalvopäällysteiset (lääkeainetta välittömästi vapauttavat) ropinirolitabletit ensisijaisen päätetapahtuman suhteen, joka oli hoitojen välinen ero muutoksessa alkutilanteesta motorista toimintakykyä mittaavan Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ‑asteikon mukaan (UPDRS-asteikolla määritettiin kolmikohtainen samanveroisuusmarginaali [non-inferiority margin]). Suhteutettu keskimääräinen ero ropinirolidepottablettien ja kalvopäällysteisten (lääkeainetta välittömästi vapauttavien) ropinirolitablettien välillä tutkimuksen päätetapahtuman suhteen oli ‑0,7 pistettä (95 %:n luottamusväli: [‑1,51, 0,10], p = 0,0842).

Kun lääkitys vaihdettiin yön yli vastaavaan annokseen toista tablettimuotoa, haittavaikutusprofiilien välillä ei ollut eroa ja alle 3 %:lla potilaista annosta oli tarpeen muuttaa. (Kaikki annosmuutokset olivat yhden annostason lisäyksiä. Yhdenkään potilaan annosta ei tarvinnut pienentää.)

24 viikkoa kestänyt kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmätutkimus, jossa tutkittiin ropinirolidepottabletteja Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joiden oireita levodopa ei pitänyt hallinnassa optimaalisesti, osoitti että ropinirolidepottablettihoito oli kliinisesti olennaisesti ja tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumelääke ensisijaisen päätetapahtuman suhteen, muutos alkutilanteen hereilläoloajan ”off”-ajassa (korjattu keskimääräinen ero hoitojen välillä oli ‑1,7 tuntia (95 %:n luottamusväli: [‑2,34, ‑1,09], p < 0,0001). Tätä tulosta tukivat toissijaisten tehon parametrien tulokset: muutos kokonaishereilläoloajan ”on”-ajassa (+1,7 tuntia (95 %:n luottamusväli: [1,06, 2,33], p < 0,0001) ja kokonaishereilläoloajan ”on”-ajassa ilman hankalia dyskinesioita (+1,5 tuntia (95 %:n luottamusväli: [0,85, 2,13], p < 0,0001). Tärkeä seikka oli kuitenkin, etteivät päiväkirjakorttien tiedot tai UPDRS-tiedot osoittaneet lainkaan lisäystä lähtötilanteen hereilläoloajan ”on”-ajassa, johon liittyy haittaavia dyskinesioita.

Tutkimus ropinirolin vaikutuksista sydämen repolarisaatioon

Terveillä vapaaehtoisilla miehillä ja naisilla tehtiin perusteellinen QT-aikatutkimus. Tutkimuksessa annettiin 0,5, 1, 2 ja 4 mg:n ropiniroliannoksia kalvopäällysteisinä (lääkeaineen heti vapauttavina) tabletteina kerran vuorokaudessa. QT-aika piteni eniten 1 mg:n annoksella 3,46 millisekuntia (pistearvio) verrattuna lumelääkkeeseen. Yksitahoisen 95 %:n luottamusvälin yläraja suurimmalle keskimääräiselle vaikutukselle oli alle 7,5 millisekuntia. Suurimpien ropiniroliannosten vaikutusta ei ole tutkittu systemaattisesti.

Perusteellisesta QT-aikatutkimuksesta saatavissa oleva kliininen tieto ei viittaa QT-ajan pidentymisriskiin, kun ropiniroliannos on enintään 4 mg/vrk. QT-ajan pidentymisen vaaraa ei kuitenkaan voida sulkea pois, koska annokseen 24 mg/vrk saakka ei ole tehty perusteellisia QT-aikatutkimuksia.

Imeytyminen

Ropinirolin biologinen hyötyosuus on noin 50 % (36–57 %). Kun ropinirolidepottabletti otetaan suun kautta, pitoisuudet plasmassa suurenevat hitaasti. Keskimääräinen aika huippupitoisuuden (C_max) saavuttamiseen on yleensä 6–10 tuntia.

Vakaan tilan tutkimuksessa, jossa 25 Parkinson-potilasta sai 12 mg ropinirolia kerran vuorokaudessa depottabletteina, runsasrasvainen ateria lisäsi systeemistä altistusta ropinirolille: AUC suureni keskimäärin 20 % ja C_max suureni keskimäärin 44 %. T_max saavutettiin 3,0 tuntia myöhemmin. Näillä muutoksilla ei kuitenkaan ole todennäköisesti kliinistä merkitystä (esim. haittojen lisääntymisenä).

Ropinirolidepottableteilla ja (lääkeaineen välittömästi vapauttavilla) kalvopäällysteisillä ropinirolitableteilla saavutetaan verrannollinen systeeminen altistus ropinirolille, kun vuorokausiannos on sama.

Jakautuminen

Lääkeaineen sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (10–40 %). Koska ropiniroli on erittäin lipofiilinen, sen jakautumistilavuus on suuri (noin 7 l/kg).

Biotransformaatio

Ropinirolin puhdistuma perustuu pääasiassa CYP1A2-metaboliaan. Ropinirolin metaboliitit erittyvät pääosin virtsaan. Tärkeimmän metaboliitin teho on dopaminergistä tehoa mittaavissa eläinmalleissa vähintään 100 kertaa heikompi kuin ropinirolin teho.

Eliminaatio

Ropiniroli eliminoituu systeemisestä verenkierrosta siten, että sen keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 6 tuntia. Systeemisen altistuksen suureneminen (C_max ja AUC) on terapeuttisella annosvälillä jokseenkin annosriippuvaista. Ropinirolin oraalisessa puhdistumassa ei ole suun kautta otettuna havaittavissa eroja kerta-annoksen tai toistuvien annosten jälkeen. Farmakokineettiset parametrit ovat vaihdelleet laajasti yksilöiden välillä. Kun ropinirolidepottableteilla on saavutettu vakaa tila, yksilöiden välinen ero C_max-arvoissa oli 30–55 % ja AUC-arvoissa 40–70 %.

Munuaisten vajaatoiminta

Ropinirolin farmakokinetiikassa ei havaittu muutoksia lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla Parkinson-potilailla.

Potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saavat säännöllisesti hemodialyysihoitoa, ropinirolin oraalinen puhdistuma on noin 30 % heikompi. Metaboliittien SKF-104557 ja SKF-89124 oraaliset puhdistumat vähenivät myös vastaavasti noin 80 % ja 60 %. Sen vuoksi suurin tälle Parkinsonin tautia sairastavalle potilasryhmälle suositeltu annos on korkeintaan 18 mg/vrk (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Raskaus

Raskauden aikaisten fysiologisten muutosten (sisältäen alentuneen CYP1A2-aktiivisuuden) arvioidaan vähitellen lisäävän äidin systeemistä altistusta ropinirolille (ks. kohta Raskaus ja imetys.).

Lisääntymistoksisuus

Naarasrotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin vaikutuksia implantaatioon. Tämä johtui ropinirolin prolaktiinipitoisuutta alentavasta vaikutuksesta. On huomioitavaa, että prolaktiini ei vaikuta oleellisesti implantaatioon ihmisillä. Ropinirolin antaminen tiineille rotille emolle toksisina annoksina alensi sikiöiden painoa tasolla 60 mg/kg/vrk (rottien AUC-arvojen keskiarvo noin kaksinkertainen verrattuna korkeimpaan AUC-arvoon ihmisille suositellulla enimmäisannoksella), lisäsi sikiöiden kuolemia tasolla 90 mg/kg/vrk (AUC noin kolminkertainen verrattuna korkeimpaan AUC-arvoon ihmisille suositellulla enimmäisannoksella) ja varpaiden epämuodostumia tasolla 150 mg/kg/vrk (AUC noin viisinkertainen verrattuna korkeimpaan AUC-arvoon ihmisille suositellulla enimmäisannoksella). Tasolla 120 mg/kg/vrk (AUC noin nelinkertainen verrattuna korkeimpaan AUC-arvoon ihmisille suositellulla enimmäisannoksella) rotalla ei todettu viitteitä teratogeenisuudesta eikä kaniinilla vaikutuksesta organogeneesiin, kun ropinirolia annettiin yksinään 20 mg/kg (9,5 kertaa ihmisen C_max-keskiarvo ihmisille suositellulla enimmäisannoksella). Kuitenkin ropinirolin annostelu kaniineille annoksella 10 mg/kg (4,8 kertaa ihmisen C_max-keskiarvo ihmisille suositellulla enimmäisannoksella) aiheutti yhdessä oraalisen levodopan kanssa enemmän ja vaikeampia varpaiden epämuodostumia kuin levodopa yksinään.

Toksikologia

Toksikologiaprofiili määräytyy pääasiassa ropinirolin farmakologisen vaikutuksen mukaan: käyttäytymismuutokset, hypoprolaktinemia, verenpaineen lasku ja sydämen sykkeen hidastuminen, ptoosi ja salivaatio. Retinan degeneraatiota havaittiin ainoastaan albiinorotilla, kun pitkäaikaistutkimuksessa käytettiin suurimpia annoksia (50 mg/kg/vrk). Tämä vaikutus liittyi todennäköisesti lisääntyneeseen altistukseen valolle.

Genotoksisuus

Genotoksisuutta ei havaittu tavanomaisissa in vitro- eikä in vivo ‑testisarjoissa.

Karsinogeenisuus

Kaksivuotisissa tutkimuksissa hiirellä ja rotalla annettiin annoksia 50 mg/kg saakka. Hiirellä ei esiintynyt viitteitä karsinogeenisuudesta. Rotalla ainoat ropiniroliin liittyvät leesiot olivat ropinirolin hypoprolaktinemiavaikutuksen aiheuttamat Leydigin soluhyperplasia ja kivesadenooma. Näitä leesioita pidetään lajispesifisinä eivätkä ne ole riski ropinirolin kliinisessä käytössä.

Turvallisuusfarmakologia

In vitro ‑tutkimukset ovat osoittaneet, että ropiniroli estää hERG-välitteisiä virtoja. IC₅₀ on 5-kertainen verrattuna odotettavissa olevaan maksimipitoisuuteen plasmassa, kun potilas saa suurinta suositeltua annosta (24 mg/vrk), ks. kohta Farmakodynamiikka.

Tablettiydin

Ammoniometakrylaattikopolymeeri, tyyppi B

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (E464)

Natriumlauryylisulfaatti

Kopovidoni

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

Ropinirol Orion 2 mg depottabletit:

Laktoosimonohydraatti

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (E464)

Titaanidioksidi (E171)

Triasetiini

Punainen rautaoksidi (E172)

Ropinirol Orion 4 mg depottabletit:

Titaanidioksidi (E171)

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (E464)

Makrogoli 400

Indigokarmiini (E132)

Paraoranssi (E110)

Ropinirol Orion 8 mg depottabletit:

Titaanidioksidi (E171)

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (E464)

Makrogoli 400

Punainen rautaoksidi (E172)

Musta rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.
Ensimmäisen avaamisen jälkeen:
Purkki: 90 vrk.
Läpipainopakkaus: ei oleellinen.

Säilytä alle 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ROPINIROL ORION depottabletti
2 mg (L:kyllä) 84 fol (10,31 €)
4 mg (L:ei) 84 fol (15,00 €)
8 mg (L:ei) 84 fol (27,38 €)

PF-selosteen tieto

Ropinirol Orion 2 mg depottabletit:

Ropinirol Orion on pakattu valkoiseen 21, 28 tai 84 tablettia sisältävään läpinäkymättömään PVC/PCTFE-alumiinifolioläpipainopakkaukseen tai valkoiseen 84 tablettia sisältävään läpinäkymättömään HDPE-purkkiin, jossa on kierteillä varustettu turvasuljin ja kuivausainetta.

Ropinirol Orion 4 mg depottabletit:

Ropinirol Orion on pakattu valkoiseen 21, 28 tai 84 tablettia sisältävään läpinäkymättömään PVC/PCTFE-alumiinifolioläpipainopakkaukseen tai valkoiseen 84 tablettia sisältävään läpinäkymättömään HDPE-purkkiin, jossa on kierteillä varustettu turvasuljin ja kuivausainetta.

Ropinirol Orion 8 mg depottabletit:

Ropinirol Orion on pakattu 21, 28 tai 84 tablettia sisältävään läpinäkymättömään PVC/PCTFE-alumiinifolioläpipainopakkaukseen tai valkoiseen 84 tablettia sisältävään läpinäkymättömään HDPE-purkkiin, jossa on kierteillä varustettu turvasuljin ja kuivausainetta.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

2 mg:n depottabletit: pinkki, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka halkaisija on 6,8 ± 0,1 mm ja paksuus 5,5 ± 0,2 mm.

4 mg:n depottabletit: vaaleanruskea, soikea, kaksoiskupera tabletti, jonka koko on 12,6 x 6,6 ± 0,1 mm ja paksuus 5,3 ± 0,2 mm.

8 mg:n depottabletit: punainen, soikea, kaksoiskupera tabletti, jonka koko on 19,2 x 10,2 ± 0,2 mm ja paksuus on 5,2 ± 0,2 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ROPINIROL ORION depottabletti
2 mg 84 fol
4 mg 84 fol
8 mg 84 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Parkinsonin tauti ja siihen verrattavat liikehäiriöt (110).
• Peruskorvaus (40 %).

N04BC04

09.10.2023