Vertaa PF-selostetta

REBIF injektioneste, liuos, sylinteriampulli 8,8mcg/0,1ml+22mcg/0,25ml, 44 mikrog/0,5 ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen esitäytetty sylinteriampulli sisältää 132 mikrogrammaa (36 MIU*) interferonibeeta-1a:ta** 1,5 ml:ssa liuosta vastaten pitoisuutta 88 mikrogrammaa/ml.

* miljoonaa kansainvälistä yksikköä, määritettynä valmistajan omalla biologisella sytopaattista vaikutusta (CPE) mittaavalla menetelmällä IFN beeta-1a standardiin nähden. Referenssinä käytetään kansainvälisellä NIH standardilla (GB 23 902 531) kalibroitua standardia.
** tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-K1).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 7,5 mg bentsyylialkoholia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos, sylinteriampullissa.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Rebif on tarkoitettu

  • potilaille, joilla on yksittäinen demyelinoiva tapahtuma johon liittyy aktiivinen tulehdusprosessi, jos muut diagnoosit on poissuljettu ja jos heillä katsotaan olevan suuri kliinisesti varman multippeliskleroosin kehittymisriski (ks. kohta Farmakodynamiikka).
  • relapsoivaa multippeliskleroosia sairastaville potilaille. Kliinisissä tutkimuksissa määritelmänä käytettiin kahta tai useampaa akuuttia pahenemisvaihetta edeltävien kahden vuoden aikana (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tehoa ei ole osoitettu potilaille, joilla on sekundaaris-progressiivinen multippeliskleroosi ilman jatkuvaa relapsoivaa aktiivisuutta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Rebif-hoidon aloittaville potilaille Rebif 8,8 mikrogrammaa ja Rebif 22 mikrogrammaa ovat saatavissa ensimmäisen kuukauden tarvetta vastaavassa pakkauksessa.

Annostus

Aloitettaessa hoito Rebif-valmisteella, jotta takyfylaksia lääkeaineen haittavaikutuksille pääsisi kehittymään ja haittavaikutukset olisivat mahdollisimman vähäiset, potilaiden suositellaan aloittavan 8,8 mikrogramman annoksella ihon alle, minkä jälkeen annosta nostetaan 4 viikon aikana tavoiteannokseen saakka seuraavan aikataulun mukaisesti:

 

Titraussuositus
(% lopullisesta annoksesta)

Annostitraus Rebif 44 mikrogrammalle kolmesti viikossa (tiw)
Viikot 1-220 %8,8 mikrogrammaa tiw
Viikot 3-450 %22 mikrogrammaa tiw
Viikot 5+100 %44 mikrogrammaa tiw

Ensimmäinen demyelinoiva tapahtuma
Annostus potilaille, joilla on ilmennyt ensimmäinen demyelinoiva tapahtuma, on 44 mikrogrammaa Rebif-valmistetta kolmesti viikossa injektiona ihon alle.

Relapsoiva multippeliskleroosi
Rebif-valmisteen suositeltu annostus on 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa ihonalaisena injektiona. Matalampaa annosta 22 mikrogrammaa, joka annetaan niin ikään kolmesti viikossa ihonalaisena injektiona, suositellaan potilaille, joille korkeampi annos ei hoitavan lääkärin mielestä sovi.

Pediatriset potilaat

Lapsilla tai nuorilla ei ole tehty virallisia kliinisiä tai farmakokineettisiä tutkimuksia. Kuitenkin, eräässä pediatrisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa kerättiin turvallisuustietoja potilaskertomuksista liittyen Rebif-valmisteen käyttöön lapsilla (n=52) ja nuorilla (n=255). Tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että Rebif 22 mikrogrammaa‑ tai 44 mikrogrammaa ‑valmisteiden turvallisuusprofiili käytettynä ihon alle kolmesti viikossa lapsille (2‑11‑vuotiaat) ja nuorille (12‑17‑vuotiaat) on samankaltainen kuin aikuisilla.

Rebif-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Rebif-valmistetta ei tulisi käyttää tälle ikäryhmälle.

Antotapa
Sylinteriampulliin pakattu ihon alle annettava Rebif-injektioneste on tarkoitettu moniannoskäyttöön RebiSmart elektronisen injektorin kanssa sen jälkeen, kun potilaalle ja/tai tämän hoitajalle on annettu riittävä opastus.

Annosteltaessa on noudatettava lääkkeen pakkausselosteessa sekä RebiSmart-laitteen käyttöoppaassa annettuja ohjeita.

Ennen injektiota sekä 24 tunnin ajan jokaisen injektion jälkeen on suositeltavaa käyttää antipyreettistä analgeettia Rebif-valmisteen antoon liittyvien flunssankaltaisten oireiden vähentämiseksi.

Tällä hetkellä ei tiedetä, kuinka kauan potilaiden lääkehoitoa tulisi jatkaa. Rebif-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu neljää vuotta pidempään kestäneessä hoidossa. Hoidon tuloksellisuuden arviointi suositellaan tehtäväksi vähintään joka toinen vuosi neljän vuoden ajan Rebif-hoidon aloittamisen jälkeen, ja päätös pidempiaikaisesta hoidosta tulisi sitten tehdä potilaskohtaisesti hoitavan lääkärin toimesta.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys luonnolliselle tai rekombinantille interferonibeetalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Vakava masennus ja/tai itsemurha-ajatukset (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Haittavaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yleinen suositus

Potilaille on kerrottava yleisimmistä interferonibeeta-hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista, kuten flunssan kaltaisesta oireyhtymästä (ks. kohta Haittavaikutukset). Haittavaikutusoireet ovat yleensä voimakkaimmillaan hoitoa aloitettaessa, ja lievittyvät ja harvenevat hoidon jatkuessa.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA)

Interferonibeetavalmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu tromboottista mikroangiopatiaa, joka on ilmennyt tromboottisena trombosytopeenisenä purppurana (TTP) tai hemolyyttis-ureemisenä oireyhtymänä (HUS), myös kuolemaan johtaneina tapauksina. Tapahtumia on ilmoitettu eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita viikkoja tai useita vuosia interferonibeetahoidon aloittamisen jälkeen. Varhaisia kliinisiä oireita ovat trombosytopenia, hypertension ilmaantuminen, kuume, keskushermosto-oireet (esim. sekavuus, pareesi) ja munuaisten vajaatoiminta. Tromboottiseen mikroangiopatiaan viittaavia laboratoriolöydöksiä ovat pienentynyt trombosyyttimäärä, hemolyysistä johtuva suurentunut seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH) -pitoisuus ja skistosyytit (punasolufragmentit) veren sivelyvalmisteessa. Jos tromboottisen mikroangiopatian kliinisiä oireita näin ollen havaitaan, trombosyyttitasojen, seerumin LDH:n, sivelyvalmisteiden ja munuaisten toiminnan lisätutkimukset ovat suositeltavia. Jos tromboottinen mikroangiopatia todetaan, hoito on aloitettava välittömästi (plasmanvaihtoa on harkittava) ja interferonibeetavalmisteen välitöntä lopettamista suositellaan.

Masennus ja itsemurha-ajatukset

Rebif-valmistetta tulisi antaa varoen potilaille, joilla on ollut tai on parhaillaan masentuneisuushäiriö ja erityisesti niille, joilla on ollut aiemmin itsemurha-ajatuksia (ks. kohta Vasta-aiheet). Masentuneisuutta ja itsemurha-ajatuksia esiintyy tavallista useammin multippeliskleroosipotilailla ja interferonien käytön yhteydessä. Rebif-hoitoa saavia potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan mahdollisista masennusoireista ja/tai itsemurha-ajatuksista välittömästi hoitavalle lääkärille. Potilaita, joilla ilmenee masennusoireita, tulee seurata tarkkaan Rebif-hoidon aikana ja hoitaa asianmukaisesti. Rebif-hoidon keskeyttämistä on harkittava (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Kouristustaudit

Rebif-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt kouristuskohtauksia ja potilaille, joita hoidetaan epilepsialääkkeillä, erityisesti mikäli epilepsia ei pysy riittävästi hallinnassa lääkehoidolla (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Sydäntauti

Potilaita, joilla on sydäntauti, kuten angina pectoris, sydämen vajaatoiminta tai rytmihäiriö, tulee seurata interferonibeeta-1a-hoidon aloittamisen jälkeen mahdollisen kliinisen tilan heikkenemisen varalta. Interferonibeeta-1a-hoidon mahdollisesti aiheuttamat flunssankaltaiset oireet saattavat altistaa potilaita sydänoireille.

Pistoskohdan nekroosi

Pistoskohdan nekroosia on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet Rebif-valmistetta (ks. kohta Haittavaikutukset). Pistoskohdan nekroosin riskin minimoimiseksi potilaita tulee opastaa seuraavasti:

  • käytä aseptista pistostekniikkaa
  • vaihda pistoskohtaa joka annoksen jälkeen

Pistostekniikka tulee kerrata säännöllisesti itse lääkkeensä annostelevien potilaiden kanssa varsinkin, jos pistoskohdan reaktioita esiintyy.

Jos potilaalla esiintyy rikkoutumista, joka liittyy mahdollisesti pistoskohdan turvotukseen tai eritevuotoon, on potilaan käännyttävä lääkärin puoleen ennen kuin hän jatkaa Rebif-pistoksia. Jos potilaalla esiintyy useita ihorikkoja, tulee Rebif-hoito keskeyttää kunnes ne ovat parantuneet. Potilaat, joilla on yksittäinen haavauma, voivat jatkaa hoitoa sillä edellytyksellä, että nekroosi ei ole kovin laaja.

Maksan toimintahäiriö

Rebif-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa oireeton maksan transaminaasien (erityisesti alaniiniaminotransferaasin (ALAT)) nousu oli yleistä, ja 1 - 3 %:lla potilaista maksan transaminaasit nousivat yli 5-kertaisiksi normaaliin viitearvon ylärajaan nähden. Kliinisten oireiden puuttuessa seerumin ALAT-tasoja tulisi tarkkailla ennen hoidon aloittamista, yhden, kolmen ja kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta sekä määräajoin sen jälkeen. Rebif-annoksen alentamista tulisi harkita, jos ALAT-taso kohoaa yli 5-kertaiseksi normaaliin viitearvon ylärajaan nähden, ja nostaa uudelleen asteittain, kun entsyymiarvot ovat normalisoituneet. Rebif-hoito tulisi aloittaa varoen potilailla, joilla on taustana merkittävä maksasairaus, aktiivisen maksasairauden kliininen löydös, alkoholin väärinkäyttöä tai kohonnut seerumin ALAT-taso (>2,5-kertainen normaaliin viitearvon ylärajaan nähden). Rebif-hoito tulisi keskeyttää jos ilmenee ikterusta tai muita maksan toimintahäiriön kliinisiä oireita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muiden interferonibeeta-valmisteiden tavoin Rebif voi mahdollisesti aiheuttaa vaikean maksavaurion (katso kohta Haittavaikutukset), kuten akuutin maksan vajaatoiminnan. Suurin osa vaikea-asteisista maksavauriotapauksista ilmeni hoidon ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. Harvinaisen oireisen maksan toimintahäiriön mekanismia ei tunneta. Erityisiä riskitekijöitä näille tapauksille ei ole identifioitu.

Munuaiset ja virtsatiet

Nefroottinen oireyhtymä

Interferonibeeta-hoidon aikana on raportoitu nefroottisen oireyhtymän tapauksia, joiden taustalla on ollut erilaisia nefropatioita, kuten kokoonpainuva fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS), vähämuutoksinen munuaiskerästulehdus (MCD), membranoproliferatiivinen munuaiskerästulehdus (MPGN) ja membranoosi munuiskerässairaus (MGN). Tapahtumia ilmoitettiin eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita vuosia kestäneen interferonibeeta-hoidon jälkeen. Varhaisten merkkien tai oireiden, esim. edeeman, proteinurian ja munuaisten vajaatoiminnan, säännöllinen tarkkailu on suositeltavaa, erityisesti potilailla, joilla on suuri munuaissairauden riski. Nefroottista oireyhtymää on ryhdyttävä hoitamaan nopeasti ja Rebif-hoidon lopettamista on harkittava.

Laboratorioarvojen muutokset

Interferonit aiheuttavat muutoksia laboratorioarvoihin. Näiden ilmaantuvuus on Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteella jonkin verran korkeampi kuin Rebif 22 mikrogrammaa -valmisteella. Tästä syystä, kliinisten oireiden puuttuessa, multippeliskleroosipotilaiden tavanomaisten laboratoriomääritysten ja maksaentsyymien seurannan lisäksi täydellinen verenkuva, verisolujen erittelylaskenta ja verihiutalearvojen määritys on suositeltavaa säännöllisin väliajoin (1, 3 ja 6 kuukautta) interferonibeeta-1a-hoidon aloittamisesta ja määräajoin sen jälkeen. Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteella hoitoa aloitettaessa tulee nämä tehdä useammin.

Kilpirauhasen toimintahäiriöt

Rebif-hoitoa saaville potilaille saattaa joskus kehittyä kilpirauhasen toimintaa kuvaavien laboratoriotulosten poikkeavuuksia tai olemassa olevien poikkeavuuksien pahenemista. Kilpirauhaskokeet suositellaan otettavaksi ennen hoidon aloitusta, ja mikäli havaitaan toimintahäiriötä joka 6. - 12. kuukausi hoidon aloittamisen jälkeen. Jos kilpirauhasen toiminta on normaali ennen hoidon aloitusta, rutiininomaisia testauksia ei tarvita, mutta kokeet tulisi ottaa jos ilmenee kilpirauhasen toimintahäiriöön viittaavia kliinisiä löydöksiä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikea-asteinen munuaisten tai maksan vajaa-toiminta ja vaikea-asteinen myelosupressio

Varovaisuutta ja huolellista seurantaa tulee noudattaa, kun interferonibeeta-1a:ta annetaan potilaille, joilla on vaikea-asteinen munuaisten tai maksan vajaatoiminta tai vaikea-asteinen myelosupressio (luuytimen vajaatoiminta).

Neutraloivat vasta-aineet

Interferonibeeta-1a:lle saattaa kehittyä seerumin neutraloivia vasta-aineita. Vasta-aineiden tarkka esiintyvyys on toistaiseksi epäselvä. Kliinisen kokemuksen mukaan 24 - 48 kk:n jälkeen noin 24 % Rebif 22 mikrogrammaa -valmisteella ja 13-14 % Rebif 44 mikrogrammaa-valmisteella hoidetuista potilaista kehittää interferonibeeta-1a:lle pysyviä vasta-aineita. Vasta-aineiden on todettu heikentävän interferonibeeta-1a:n farmakodynaamista vastetta (beeta-2-mikroglobuliini ja neopteriini). Vaikka vasta-aineiden muodostumisen kliinistä merkitystä ei ole täysin selvitetty, liittyy neutraloivien vasta-aineiden kehittyminen heikentyneeseen tehoon sekä kliinisten että MRI-muuttujien suhteen. Mikäli potilas reagoi huonosti Rebif-hoitoon sekä kehittää neutraloivia vasta-aineita, hoitavan lääkärin tulisi uudelleen arvioida Rebif-hoidon jatkamisen hyöty- ja haittasuhde.

Tutkittaessa seerumin vasta-aineiden syntymistä ja ilmenemistä, erilaisten menetelmien ja vasta-ainepositiivisuusmääritelmien käyttäminen rajoittaa mahdollisuutta verrata antigeenisyyttä eri valmisteiden välillä.

Multippeliskleroosin muut muodot

Tietoa turvallisuudesta ja tehosta liikuntakyvyttömien multippeliskleroosipotilaiden kohdalla on saatavilla vain niukasti. Rebif-valmistetta ei ole vielä tutkittu potilailla, joilla on primaaristi etenevä multippeliskleroosi, eikä lääkettä tule käyttää näille potilaille.

Bentsyylialkoholi

Tämä lääkevalmiste sisältää 0,5 mg bentsyylialkoholia 0,1 ml:n annoksessa, 1,25 mg bentsyylialkoholia 0,25 ml:n annoksessa ja 2,5 mg bentsyylialkoholia 0,5 ml:n annoksessa. Sitä ei saa antaa keskosille eikä vastasyntyneille. Se voi aiheuttaa toksisia reaktioita ja anafylaktoideja reaktioita imeväisille ja alle 3-vuotiaille lapsille.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia interferonibeeta-1a-valmisteilla ei ole tehty ihmisillä.

Interferonien on raportoitu vähentävän joidenkin maksan sytokromi P-450:sta riippuvien entsyymien aktiivisuutta ihmisillä ja eläimillä. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Rebif-valmistetta yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja suuressa määrin maksan sytokromi P-450 -järjestelmästä riippuva metaboloituminen, esim. epilepsialääkkeet ja eräät depressiolääkkeet.

Rebif-valmisteen yhteisvaikutusta kortikosteroidien tai adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) kanssa ei ole tutkittu järjestelmällisesti. Kliiniset tutkimukset osoittavat, että multippeliskleroosipotilaat voivat käyttää Rebif-valmistetta ja kortikosteroideja tai ACTH:ta relapsien aikana.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Raskausrekistereistä ja markkinoille tulon jälkeisistä kokemuksista saadut laajat tiedot (yli 1 000 raskaudesta) eivät viittaa merkittävien synnynnäisten poikkeavuuksien suurentuneeseen riskiin hedelmöittymistä edeltäneenä aikana beetainterferonille tapahtuneen altistuksen jälkeen tai ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tapahtuneen altistuksen jälkeen. Altistuksen kesto ensimmäisen kolmanneksen aikana on kuitenkin epävarma, koska tiedot kerättiin beetainterferonin käytön ollessa vasta-aiheista raskauden aikana ja hoito todennäköisesti keskeytettiin, kun raskaus havaittiin ja/tai varmistettiin. Kokemusta toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikaisesta altistuksesta on erittäin niukasti.

Eläinkokeista saatujen tietojen perusteella (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) spontaanin keskenmenon riski saattaa olla lisääntynyt. Tällä hetkellä saatavissa olevien tietojen perusteella ei spontaanien keskenmenojen riskiä raskaana olevilla, beetainterferonille altistuneilla naisilla voida arvioida riittävän hyvin, mutta tähän mennessä tiedot eivät viittaa suurentuneeseen riskiin.

Rebif-valmisteen käyttöä raskauden aikana voi harkita, jos se on kliinisesti tarpeen.

Imetys

Saatavilla olevat niukat tiedot interferonibeeta-1a:n kulkeutumisesta rintamaitoon sekä interferonibeetan kemialliset/fysikaaliset ominaisuudet viittaavat siihen, että ihmisen rintamaitoon erittyvät interferonibeeta 1a määrät ovat mitättömiä. Ei ole odotettavissa haitallisia vaikutuksia vastasyntyneisiin tai imeväisiin.

Rebif-valmistetta voi käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Rebif-valmisteen vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Interferonibeetan käyttöön liittyvät keskushermostovaikutukset (esim. huimaus) saattavat vaikuttaa potilaiden ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät Rebif-hoidon aiheuttamat haittavaikutukset liittyvät flunssankaltaisiin oireisiin. Flunssankaltaiset oireet ovat merkittävimpiä hoidon alkuvaiheessa ja niiden esiintyvyys vähenee jatkuvassa hoidossa. Noin 70 %:lla Rebif-hoitoa saavista potilaista voidaan odottaa ilmenevän tyypillisiä interferonien aiheuttamia flunssankaltaisia oireita ensimmäisten kuuden kuukauden aikana hoidon aloittamisesta. Noin 30 %:lla potilaista ilmenee myös pistoskohdan reaktioita, pääasiassa lievää tulehdusta tai punoitusta. Oireeton maksan toimintakokeiden laboratorioarvojen kohoaminen tai leukosyyttiarvon aleneminen on myös yleistä.
Suurin osa interferonibeeta-1a:n käytön yhteydessä havaituista haitallisista reaktioista on tavallisesti lieviä ja ohimeneviä, ja annoksen pienentäminen auttaa niihin hyvin. Jos haittavaikutukset ovat vaikeita tai jatkuvat pitkään, Rebif-annosta voidaan väliaikaisesti pienentää tai hoito väliaikaisesti keskeyttää lääkärin harkinnan mukaan.

Haittavaikutusten luettelo

Esitetyt haittavaikutukset on identifioitu kliinisistä tutkimuksista sekä markkinoilletulon jälkeisistä raporteista (tähtimerkki [*] ilmaisee, että haittavaikutus on havaittu markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa). Seuraavia määritelmiä käytetään jäljempänä kuvaamaan esiintymistiheyttä:

  • Hyvin yleinen (≥1/10)
  • Yleinen (≥1/100 - <1/10)
  • Melko harvinainen (≥1/1000 - <1/100)
  • Harvinainen (≥1/10000 - <1/1000)
  • Hyvin harvinainen (<1/10000)
  • Tuntematon esiintyvyys (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Veri ja imukudos
Hyvin yleinen: neutropenia, lymfopenia, leukopenia, trombosytopenia, anemia
Harvinainen: tromboottinen mikroangiopatia, mukaan lukien tromboottinen trombosytopeeninen purppura/hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä* (interferonibeetavalmisteiden luokkamerkintä; ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), pansytopenia*

Umpieritys
Melko harvinainen: kilpirauhasen toimintahäiriö, joka ilmenee useimmiten hypotyroidismina tai hypertyroidismina

Immuunijärjestelmä
Harvinainen: anafylaktiset reaktiot*

Maksa ja sappi
Hyvin yleinen: oireeton transaminaasiarvon kohoaminen
Yleinen: transaminaasiarvon voimakas kohoaminen
Melko harvinainen: hepatiitti, johon saattaa liittyä ikterus*
Harvinainen: maksan vajaatoiminta* (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), autoimmuunihepatiitti*
Psyykkiset häiriöt
Yleinen: masennus, unettomuus
Harvinainen: itsemurhayritys*

Hermosto
Hyvin yleinen: päänsärky
Melko harvinainen: kouristuskohtaukset*
Tuntematon esiintyvyys: ohimenevät neurologiset oireet (joita ovat tuntoaistin epäherkkyys, lihaskouristukset, tuntoharhat, kävelyvaikeudet, liikuntaelimistön jäykkyys) jotka saattavat muistuttaa MS-taudin pahenemisvaihetta*

Silmät
Melko harvinainen: verkkokalvon verisuonihäiriöt (esim. retinopatia, mikroinfarktit ja verkkokalvon laskimo- tai valtimotukos)*

Verisuonisto
Melko harvinainen: tromboemboliset tapahtumat*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Melko harvinainen: hengenahdistus*

Tuntematon esiintyvyys: keuhkoverenpainetauti* (interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus, ks. keuhkoverenpainetauti-kohta jäljempänä)

Ruoansulatuselimistö
Yleinen: ripuli, oksentelu, pahoinvointi

Iho ja ihonalainen kudos
Yleinen: kutina, ihottuma, punoittava ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, hiustenlähtö*
Melko harvinainen: nokkosihottuma*
Harvinainen: Quincken edeema (angioedeema)*, erythema multiforme*, erythema multiformea muistuttavat ihoreaktiot*, Stevens-Johnsonin oireyhtymä*

Luusto, lihakset ja sidekudos
Yleinen: lihaskipu, nivelkipu
Harvinainen: lääkeaineen aiheuttama lupus erythematosus*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinen: pistoskohdan tulehdus, pistoskohdan reaktiot, influenssaa muistuttavat oireet
Yleinen: pistoskohdan kipu, väsymys, vilunväristykset, kuume
Melko harvinainen: pistoskohdan nekroosi, pistoskohdan kyhmy, pistoskohdan märkäpesäke, pistoskohdan tulehdukset*, hikoilun lisääntyminen*
Harvinainen: pistoskohdan selluliitti*

Tuntematon esiintyvyys: pannikuliitti (esiintyi pistoskohdassa)

Pediatriset potilaat

Lapsilla tai nuorilla ei ole tehty muodollisia kliinisiä tai farmakokineettisiä tutkimuksia. Rajalliset turvallisuustiedot viittaavat siihen, että turvallisuusprofiili Rebif 22 mikrogrammaa‑ tai 44 mikrogrammaa ‑valmistetta kolmesti viikossa saavilla lapsilla ja nuorilla (2‑17-vuotiaat) on samankaltainen kuin aikuisilla.

Lääkeryhmävaikutukset

Interferonien käyttöön on liittynyt anoreksiaa, huimausta, ahdistuneisuutta, rytmihäiriöitä, vasodilataatiota, palpitaatiota, menorragiaa ja metrorragiaa.
Autovasta-aineiden muodostuminen voi lisääntyä interferonibeetahoidon aikana.

Keuhkoverenpainetauti

Beetainterferonihoidon yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia. Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, jopa useita vuosia beetainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Yliannostus

Yliannostustapauksessa potilas tulee toimittaa sairaalahoitoon seurantaa ja tarvittaessa annettavaa oireenmukaista hoitoa varten.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunostimulantit, interferonit.

Interferonit ovat endogeenisiä glykoproteiineja, joilla on immuunivastetta sääteleviä, antiviraalisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia.

Rebif (interferonibeeta-1a) on aminohapposekvenssiltään endogeenisen humaani-interferonibeetan kaltainen. Rebif tuotetaan nisäkässoluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) ja on siksi glykosyloitu kuten luonnollinen proteiini.

Rebif-valmisteen tarkkaa vaikutusmekanismia multippeliskleroosissa tutkitaan edelleen.

Yksittäinen kliininen multippeliskleroosiin viittaava tapahtuma

Yksi 2-vuotinen kontrolloitu kliininen Rebif-tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli yksittäinen kliininen multippeliskleroosista johtuvaan demyelinaatioon viittaava tapahtuma. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli T2-painotetussa magneettikuvauksessa vähintään kaksi kliinisesti oireetonta leesiota, joiden koko on vähintään 3 mm ja joista vähintään yksi on ovoidinen, periventrikulaarinen tai infratentoriaalinen. Muut sairaudet kuin multippeliskleroosi, jotka voisivat paremmin selittää potilaan oireet, oli suljettava pois.

Potilaat satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti saamaan joko Rebif 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa, Rebif 44 mikrogrammaa kerran viikossa tai lumelääkettä. Jos potilaalla ilmeni varman multippeliskleroosin vahvistava toinen kliininen demyelinoiva tapahtuma, potilaat vaihtoivat suositeltuun annostukseen Rebif 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa avoimessa asetelmassa siten, että alkuperäisen satunnaistamisen sokkoutus säilytettiin. Tässä tutkimuksessa saadut kolmesti viikossa annetun Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteen tehoa koskevat tulokset lumelääkkeeseen verrattuna ovat seuraavat:

Tilastolliset tunnusluvut

Hoito

Hoitovertailu Rebif 44 µg kolmesti viikossa verrattuna lumelääkkeeseen

Lumelääke (n=171)

Rebif 44 µg tiw* (n=171)

Riskin vähenemä

Coxin suhteellinen hasardisuhde
[95 % CI]

Logrank
p-arvo

McDonald (2005)-konversio
Tapahtumien lkm144106

51 %

0,49 [0,38; 0,64]<0,001
KM-estimaatti85,8 %62,5 %
CDMS-konversio
Tapahtumien lkm603352 %0,48 [0,31; 0,73]<0,001
KM-estimaatti37,5 %20,6 %
CUA-leesioiden keskiarvo henkilöä ja kuvausta kohden kaksoissokkoutetun jakson aikana
Pienin neliösumman keskiarvo (SE)2,58 (0,30)0,50 (0,06)81 %0,19 [0,14; 0,26]<0,001
*tiw - kolmesti viikossa

Tällä hetkellä ei ole olemassa vakiintunutta määritelmää potilaille, joilla on suuri sairastumisriski, vaikka varovaisemmassa lähestymistavassa hyväksytään vähintään yhdeksän T2 hyperintensiivistä leesiota ensimmäisessä kuvauksessa ja vähintään yksi uusi T2 tai yksi uusi gadoliniumtehosteinen leesio seurantakuvauksessa, joka on tehty vähintään 1 kuukauden kuluttua ensimmäisestä kuvauksesta. Hoitoa tulee kuitenkin joka tapauksessa harkita ainoastaan potilaille, joilla katsotaan olevan suuri sairastumisriski.

Relapsoiva-remittoiva multippeliskleroosi

Rebif-valmisteen tehoa ja turvallisuutta on tutkittu relapsoivaa remittoivaa multippeliskleroosia sairastavilla potilailla annoksilla, jotka vaihtelivat 11 ja 44 mikrogramman (3 - 12 miljoonaa IU) välillä, annettuna ihon alle kolmesti viikossa. Rekisteröidyillä annostuksilla Rebif-valmisteen on todettu vähentävän kliinisten pahenemisvaiheiden ilmaantuvuutta (n. 30 % kahden vuoden aikana) ja vaikeusastetta potilailla, joilla oli vähintään kaksi pahenemisvaihetta edeltävien kahden vuoden aikana ja joiden EDSS oli tutkimuksen alkaessa 0 - 5,0. Niiden potilaiden osuus, joiden tauti eteni määriteltynä vähintään yhden EDSS-pisteen lisääntymisenä varmistettuna kolmen kuukauden päästä väheni 39 %:sta (lumelääke) 30 %:iin (Rebif 22 mikrogrammaa) ja 39 %:sta (lumelääke) 27 %:iin (Rebif 44 mikrogrammaa). Neljän vuoden aikana eksaserbaatiot vähenivät keskimäärin 22 % potilailla joita hoidettiin Rebif 22 mikrogrammaa -valmisteella, ja 29 % potilailla joita hoidettiin Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteella, verrattuna potilasryhmään joita hoidettiin lumelääkkeellä kaksi vuotta ja sitten joko Rebif 22 tai 44 mikrogrammaa -valmisteella seuraavien kahden vuoden ajan.

Sekundaaris-progressiivinen multippeliskleroosi

Kolmivuotisessa tutkimuksessa sekundaaris-progressiivisilla multippeliskleroosipotilailla (EDSS 3 - 6,5), joilla tauti eteni edeltävien kahden vuoden aikana ja joilla ei ollut pahenemisvaiheita edeltävien kahdeksan viikon aikana, Rebif-valmisteella ei ollut huomattavaa vaikutusta toimintakyvyn heikkenemiseen, mutta pahenemisvaiheiden määrä väheni noin 30 %. Mikäli potilasjoukko jaetaan kahteen alaryhmään (ne, joilla ei ollut esiintynyt pahenemisvaiheita kahden vuoden aikana ennen tutkimusta, ja ne, joilla niitä oli esiintynyt), ilman pahenemisvaiheita olleilla potilailla ei havaittu vaikutusta toimintakykyyn. Sen sijaan niiden potilaiden osuus, joiden toimintakyky oli heikentynyt todettiin tutkimuksen lopussa, väheni 70 %:sta (lumelääke) 57 %:iin (Rebif 22 mikrogrammaa ja 44 mikrogrammaa yhdessä) potilailla, joilla oli esiintynyt pahenemisvaiheita. Näihin alaryhmistä jälkikäteen saatuihin tuloksiin tulee suhtautua varovaisesti.

Primaaris-progressiivinen multippeliskleroosi

Rebif-valmistetta ei ole vielä tutkittu potilailla, joilla on primaaris-progressiivinen multippeliskleroosi, eikä sitä tule käyttää näille potilaille.

Farmakokinetiikka

Terveillä vapaaehtoisilla laskimonsisäisen annostelun jälkeen interferonibeeta-1a:n pitoisuus laskee nopeasti korkeamman kertaluvun kinetiikan mukaisesti. Seerumipitoisuuden taso on verrannollinen annoksen suuruuteen. Jakaantumisen puoliintumisaika on minuutteja ja eliminaation puoliintumisaika useita tunteja, mahdollisesti monitilamallin mukaisesti. Lihakseen tai ihon alle annosteltaessa interferonibeetan plasmapitoisuudet jäävät pieniksi, mutta ovat silti mitattavissa 12 - 24 tuntia annoksesta. Interferonibeeta-1a-altistus on samankaltainen annosteltaessa Rebif ihon alle ja lihakseen. Annettaessa 60 mikrogramman annos on maksimipitoisuus immunomenetelmällä mitattuna noin 6 - 10 IU/ml keskimäärin 3 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Annettaessa ihon alle sama annos neljästi 48 tunnin välein tapahtuu kohtalaista kumuloitumista (n. 2,5 x AUC).

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.
Interferonibeeta-1a metaboloituu ja erittyy lähinnä maksan ja munuaisten kautta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta sekä geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Rebif-valmisteen karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Apinoilla tehdyissä alkio- ja sikiötoksisuustutkimuksissa ei ole löytynyt merkkejä lisääntymishäiriöistä. Eläinkokeista, joissa käytettiin interferonialfa- ja beetaa, on raportoitu lievää keskenmenoja lisäävää vaikutusta. Interferonibeeta‑1a:n vaikutuksista miesten fertiliteettiin ei ole tietoa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Mannitoli, poloksameeri 188, L-metioniini, bentsyylialkoholi, natriumasetaatti, etikkahappo pH:n säätelyyn, natriumhydroksidi pH:n säätelyyn, injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

18 kuukautta.
Ensimmäisen pistoksen jälkeen käytettävä 28 päivän kuluessa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C), älä säilytä sitä jäähdytyselementin läheisyydessä. Ei saa jäätyä. Säilytä sylinteriampulli alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
RebiSmart, joka sisältää esitäytetyn Rebif-sylinteriampullin, on säilytettävä säilytyslaatikossaan jääkaapissa (2°C - 8°C).
Hoidon toteuttamiseksi matkan yhteydessä voi potilas ottaa Rebif-valmisteen jääkaapista ja säilyttää sitä alle 25°C:n lämpötilassa yhden, korkeintaan 14 vuorokautta kestävän jakson ajan. Rebif täytyy laittaa sen jälkeen takaisin jääkaappiin ja käyttää ennen viimeistä käyttöpäivämäärää.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REBIF injektioneste, liuos, sylinteriampulli
8,8mcg/0,1ml+22mcg/0,25ml 2 x 1,5 ml (aloituspakkaus, RebiSmart) (553,64 €)
44 mikrog/0,5 ml 4 x 1,5 ml (RebiSmart) (925,17 €)

PF-selosteen tieto

Sylinteriampullit (tyypin I lasi), joissa on mäntätulppa (kumia) ja suojakorkki (alumiinia ja halobutyylikumia), sisältävät 1,5 ml injektionesteliuosta.

44 mikrogrammaa -valmiste:
Neljän sylinteriampullin pakkauskoko.

Aloituspakkaus:
Kahden sylinteriampullin pakkauskoko.
Tämä pakkaus vastaa potilaan ensimmäisen hoitokuukauden lääketarvetta.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opaalinhohtoinen liuos, pH 3,7–4,1 ja osmolariteetti 250–450 mOsm/l.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Esitäytetyssä sylinteriampullissa oleva injektioneste on valmis käytettäväksi RebiSmart elektronisen injektorin kanssa. Ohjeita injektorin säilyttämiseen sylinteriampullin kanssa löydät kohdasta Säilytys.

Moniannoskäyttöön. Ainoastaan kirkasta tai opaalinhohtoista liuosta, jossa ei ole hiukkasia eikä näkyviä merkkejä pilaantumisesta, tulisi käyttää.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

REBIF injektioneste, liuos, sylinteriampulli
8,8mcg/0,1ml+22mcg/0,25ml 2 x 1,5 ml
44 mikrog/0,5 ml 4 x 1,5 ml

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Dimetyylifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta ja teriflunomidi: Aaltoilevan tai aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (157).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dimetyylifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta ja teriflunomidi: Aaltoilevan ja aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (303).

ATC-koodi

L03AB07

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

03.03.2020

Yhteystiedot

MERCK OY
Keilaranta 6
02150 Espoo

09 867 8700
www.merck.fi