NAVELBINE kapseli, pehmeä 20 mg, 30 mg

Navelbine 20 mg pehmeä kapseli sisältää vinorelbiinitartraattia 27,70 mg (vastaa 20 mg vinorelbiinia).

Navelbine 30 mg pehmeä kapseli sisältää vinorelbiinitartraattia 41,55 mg (vastaa 30 mg vinorelbiinia).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: etanoli, sorbitoli (E420).

Navelbine 20 mg pehmeä kapseli

• etanoli (alkoholi) 5 mg
• sorbitoli (E420) 5,36 mg

Navelbine 30 mg pehmeä kapseli

• etanoli (alkoholi) 7,5 mg
• sorbitoli (E420) 8,11 mg

Kapseli, pehmeä.

Vinorelbiini on tarkoitettu aikuispotilaille seuraavien sairauksien hoitoon:

• pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon monoterapiana tai yhdistettynä muuhun kemoterapiaan
• ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon liitännäishoitona yhdistettynä platinapohjaiseen kemoterapiaan
• pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon monoterapiana tai yhdistelmähoitona muiden lääkkeiden kanssa.

Aikuiset

• Monoterapiassa:

suositellaan seuraavaa hoito-ohjetta:

Ensimmäiset kolme annostelukertaa
Suositeltu Navelbine-annos on 60 mg/m² kerran viikossa.

Seuraavat annostelukerrat
Kolmannen antokerran jälkeen Navelbine-annos suositellaan nostettavaksi 80 mg:aan/m² kerran viikossa lukuun ottamatta niitä potilaita, joilla neutrofiilien määrä on vähentynyt kerran alle 500/mm³ tai useammin kuin kerran 500-1000/mm³:n välille ensimmäisen kolmen 60 mg/m² antokerran aikana.

Annoksen sovittaminen
Jos potilaalle annetaan Navelbinea 80 mg/m² neutrofiilimäärän ollessa alle 500/mm³ tai useammin kuin kerran välillä 500-1000/mm³, valmisteen antamista tulee siirtää, kunnes tilanne on korjautunut, ja annos on vähennettävä 80 mg:sta/m² 60 mg:aan/m²/viikko seuraavalla kolmella annostelukerralla.

Annos voidaan nostaa uudelleen 60 mg:sta 80 mg:aan/m²/viikko, jos neutrofiilimäärä ei laskenut alle 500/mm³:iin tai useammin kuin kerran 500-1000/mm³:n välille kolmen 60 mg/m² antokerran aikana aiemmin määritettyjen kolmea ensimmäistä antokertaa koskevien ohjeiden mukaisesti.

Kliinisten tutkimusten perusteella oraalisen Navelbine 80 mg:n/m² annoksen on osoitettu vastaavan 30 mg:aa/m² annettuna i.v. ja oraalisen 60 mg:n/m² annoksen vastaavan 25 mg:aa/m² annettuna i.v.

Tähän perustuvat yhdistelmähoito-ohjeet, joiden mukaan vaihdellaan i.v. ja oraalista antotapaa, mikä helpottaa hoitoa potilaan kannalta.

Yhdistelmähoidoissa annos ja annosaikataulu sovitetaan hoitosuunnitelman mukaisesti.

Edes potilailla, joiden kehon pinta-ala on ≥ 2 m², Navelbinen kokonaisannos ei saa milloinkaan ylittää 120 mg:aa/viikko käytettäessä annosta 60 mg/m² eikä 160 mg:aa/viikko käytettäessä annosta 80 mg/m².

Antotapa
Navelbine täytyy ehdottomasti ottaa suun kautta.
Navelbine pitää niellä veden kanssa eikä kapseleita saa purra tai imeskellä rikki. Kapselit suositellaan otettavaksi ruoan yhteydessä.

Annostus iäkkäille
Kliinisen kokemuksen perusteella vasteissa ei ole todettu merkittäviä eroja iäkkäillä, mutta mahdollisuutta, että jotkut näistä potilaista ovat tavallista herkempiä Navelbinelle, ei voida poissulkea.
Ikä ei muuta vinorelbiinin farmakokinetiikkaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Annostus lapsille
Lääkkeen turvallisuutta ja tehoa ei ole määritetty lapsipotilailla, ja siksi sen antamista lapsille ei suositella.

Annostus potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta
Navelbinea voidaan antaa tavallisella 60 mg/m²/viikko annostuksella potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiini <1,5 x ULN ja ALAT ja/tai ASAT 1,5-2,5 x ULN). Kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa (bilirubiini 1,5-3 x ULN, riippumatta ALAT- ja ASAT-arvoista) Navelbinea tulee antaa 50 mg/m²/viikko. Vaikeassa maksan vajaatoiminnassa Navelbinen käyttöä ei suositella, sillä tiedot ovat riittämättömät farmakokinetiikan, tehon ja turvallisuuden määrittämiseen tässä populaatiossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Annostus potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Koska munuaisten kautta erittyminen on vähäistä, farmakokineettisiä perusteita Navelbine-annoksen pienentämiselle vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakokinetiikka).

Erityisiä ohjeita tulee noudattaa Navelbinen antamisen yhteydessä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

• Yliherkkyys vinorelbiinille tai muille vinka-alkaloideille tai apuaineille
• Imeytymiseen merkittävästi vaikuttava sairaus
• Aikaisempi merkittävä mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio
• Neutrofiilien määrä < 1500/mm³ tai nykyinen tai äskettäinen (kahden viikon sisällä) vaikea infektio
• Verihiutaleiden määrä < 100000/mm³
• Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys)
• Pitkäaikaista happihoitoa tarvitsevat potilaat
• Samanaikainen keltakuumerokotus (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Varoitukset
Navelbinea määräävän lääkärin tulisi olla perehtynyt kemoterapiaan ja hänellä tulisi olla mahdollisuus seurata sytotoksisten lääkkeiden vaikutuksia.

Jos potilas vahingossa puree tai imeskelee kapselin rikki, kapselin sisältämä neste on ärsyttävää. Suu on huuhdeltava vedellä tai mieluummin tavallisella keittosuolaliuoksella.
Jos Navelbine-kapseli on katkennut tai muuten rikkoutunut, sen sisältämä neste on ärsyttävää ja voi sen tähden aiheuttaa vauriota joutuessaan iholle, limakalvoille tai silmiin. Rikkoutunutta kapselia ei saa niellä ja se pitää palauttaa takaisin apteekkiin tai lääkärille asianmukaisesti hävitettäväksi. Jos mitä tahansa kosketusta kapselin kanssa tapahtuu, alue on välittömästi pestävä perusteellisesti vedellä tai mieluummin tavallisella keittosuolaliuoksella.

Jos oksentelua esiintyy muutaman tunnin sisällä lääkkeen ottamisesta, samaa annosta ei saa milloinkaan ottaa toistamiseen. Tukihoitotoimenpiteillä, kuten 5HT3-antagonisteilla (esim. ondansetroni, granisetroni), voidaan vähentää tämän vaikutuksen ilmenemistä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Navelbine pehmeän kapselin käytön yhteydessä esiintyy enemmän pahoinvointia ja oksentelua kuin i.v. annon yhteydessä. Pahoinvointilääkkeitä suositellaan estohoidoksi.

Koska valmisteet sisältävät sorbitolia, potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei pidä ottaa kapseleita.

Tämä lääkevalmiste sisältää pieniä määriä etanolia (alkoholia), alle 100 mg per annos.

Hoidon aikana veriarvoja tulee seurata tarkasti (hemoglobiiniarvon määritys sekä leukosyyttien, neutrofiilien ja verihiutaleiden määrien määritys jokaisena antopäivänä).
Annostus tulee määrittää potilaan hematologisen tilan perusteella.

• Jos neutrofiilien määrä on alle 1500/mm³ ja/tai verihiutaleiden määrä on alle 100000 /mm³, hoitoa pitää siirtää siihen saakka, kunnes potilaan tila on normalisoitunut.
• Annoksen nostaminen 60:stä 80 mg:aan/m² viikossa kolmannen antokerran jälkeen, ks. kohta Annostus ja antotapa.
• Jos neutrofiilimäärä on alle 500/mm³ tai useammin kuin kerran 500-1000/mm³ käytettäessä Navelbinen annosta 80 mg/m², valmisteen antamista ei pidä vain siirtää vaan annosta on myös vähennettävä 60 mg:aan/m² viikossa. On mahdollista nostaa annos uudelleen 60 mg:sta 80 mg:aan/m² viikossa, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa hoito aloitettiin annoksella 80 mg/m², erittäin vaikeita neutropeniakomplikaatioita ilmeni muutamilla potilailla, joihin kuului myös niitä, joilla oli huono yleiskunto. Tämän vuoksi aloitusannokseksi suositellaan 60 mg/m², joka nostetaan 80 mg:aan/m², jos potilas sietää kyseistä annosta, kuten kappaleessa Annostus ja antotapa on kuvattu.

Jos potilaalla on infektioon viittaavia merkkejä tai oireita, tilanne pitää tutkia välittömästi.

Käyttöön liittyvät varotoimet

Erityistä varovaisuutta on noudatettava määrättäessä Navelbinea potilaille, joilla on ollut iskeeminen sydänsairaus (ks. kohta Haittavaikutukset) tai huono yleiskunto.
Navelbinea ei saa antaa samanaikaisesti sädehoidon kanssa, jos maksa kuuluu sädetettävään alueeseen.

Tämän valmisteen käyttö on kontraindisoitu erityisesti keltakuumerokotteen kanssa, eikä sen antamista muiden elävien heikennettyjen rokotteiden kanssa suositella. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä Navelbinea samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n estäjien tai indusoijien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset), eikä sitä suositella käytettäväksi fenytoiinin (tai muiden sytotoksisten aineiden) tai itrakonatsolin (tai muiden vinka-alkaloidien) kanssa samanaikaisesti.

Suun kautta annettavaa Navelbinea on tutkittu maksan vajaatoimintapotilailla seuraavilla annostuksilla:

• 60 mg/m² potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiini < 1,5 x ULN ja ALAT ja/tai ASAT 1,5-2,5 x ULN).
• 50 mg/m² potilailla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (bilirubiini 1,5-3 x ULN, riippumatta ALAT- ja ASAT-arvoista).

Näillä potilailla ja annostuksilla vinorelbiinin turvallisuus ja farmakokinetiikka eivät muuttuneet. Suun kautta annettavaa Navelbinea ei ole tutkittu potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta, minkä vuoksi sen käyttöä ei suositella näillä potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Koska erittyminen munuaisten kautta on vähäistä, ei farmakokineettisiä perusteita Navelbine-annostuksen vähentämiseen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ole (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Tämä lääkevalmiste (Navelbine 20 mg, 30 mg) sisältää 5,36 mg ja 8,11 mg sorbitolia per kapseli.

Sorbitolia (tai fruktoosia) sisältävien muiden valmisteiden samanaikaisen annon sekä ravinnosta saatavan sorbitolin (tai fruktoosin) additiivinen vaikutus on huomioitava.

Suun kautta otettavien lääkevalmisteiden sorbitoli saattaa vaikuttaa muiden suun kautta otettavien lääkkeiden biologiseen hyötyosuuteen.

Tämä lääkevalmiste (Navelbine 20 mg, 30 mg) sisältää 5 mg ja 7,5 mg alkoholia (etanolia) per kapseli.

Alkoholimäärä yhdessä kapselissa tätä lääkevalmistetta vastaa alle 1 ml:aa olutta tai 1 ml:aa viiniä.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä pieni määrä alkoholia ei aiheuta havaittavia vaikutuksia.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kapseli eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset, jotka ovat yhteisiä kaikille sytostaateille:
Koska tuumorien yhteydessä tromboosiriski on suurentunut, antikoagulanttihoito on tavallista. Suuret yksilölliset erot hyytymisessä taudin aikana ja oraalisten antikoagulanttien ja syöpälääkkeiden yhteisvaikutusten mahdollisuus edellyttävät, että INR-arvoja tulee tarkkailla tavallista useammin, jos oraalista antikoagulanttihoitoa annetaan.

• Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista:

Keltakuumerokotus: yleistyneen fataalin rokotetaudin vaara.

• Samanaikaista käyttöä ei suositella:

Elävät heikennetyt rokotteet (paitsi keltakuumerokote, jonka samanaikainen käyttö on vasta-aiheinen): yleistyneen, mahdollisesti kuolemaan johtavan rokotetaudin vaara. Riski on suurentunut potilailla, joiden immuunipuolustus on jo heikentynyt perussairauden takia. Suositellaan käytettäväksi inaktiivirokotetta, jos sellainen on saatavana (poliomyeliitti).

Fenytoiini: kouristusten paheneminen johtuen siitä, että sytostaatti vähentää fenytoiinin imeytymistä ruoansulatuskanavasta; riski, että fenytoiini aiheuttaa sytostaatin maksametabolian kiihtymistä ja tehon heikkenemistä.

• Samanaikaisessa käytössä huomioitava:

Siklosporiini, takrolimuusi: voimistunut immunosuppressio ja lymfoproliferaation vaara.

Vinka-alkaloideille ominaiset yhteisvaikutukset:

• Samanaikaista käyttöä ei suositella:

Itrakonatsoli: vinka-alkaloidien neurotoksisuuden lisääntyminen vähentyneen maksametabolian vuoksi.

• Samanaikaisessa käytössä huomioitava:

Mitomysiini C: keuhkoputkien supistumisen ja hengenahdistuksen vaara on suurentunut, harvoin on havaittu interstitielliä keuhkokuumetta.

Koska vinka-alkaloidien tiedetään olevan P-glykoproteiinien substraatteja, ja koska erityisiä tutkimuksia ei ole tehty, tulee noudattaa varovaisuutta jos Navelbinea annetaan samanaikaisesti kyseiseen kalvotransportteriin voimakkaasti vaikuttavien aineiden kanssa.

Vinorelbiinille ominaiset yhteisvaikutukset:
Navelbinen ja muiden luuydintoksisten lääkkeiden samanaikainen käyttö todennäköisesti pahentaa myelosuppressiosta johtuvia haittavaikutuksia. Navelbinen ja sisplatiinin käyttöön useiden hoitosyklien ajan ei liity farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Käytettäessä Navelbinea ja sisplatiinia yhdistelmänä granulosytopeniaa esiintyi kuitenkin enemmän kuin käytettäessä Navelbinea yksinään.
Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu käytettäessä Navelbineä yhdistelmänä monen muun kemoterapia-aineeen (paklitakseli, doketakseli, kapesitabiini, oraalinen syklofosfamidi) kanssa.

Koska CYP 3A4 vastaa pääasiassa vinorelbiinin metaboliasta, yhdistelmäkäyttö tätä isoentsyymiä voimakkaasti estävien lääkeaineiden (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli) kanssa voi lisätä vinorelbiinin pitoisuuksia veressä, ja yhdistelmäkäyttö tätä isoentsyymiä voimakkaasti indusoivien lääkeaineiden (esim. rifampisiini, fenytoiini) kanssa voi pienentää vinorelbiinin pitoisuuksia veressä.

Pahoinvointilääkkeet, kuten 5-HT3-antagonistit (esim. ondansetroni, granisetroni) eivät muuta Navelbine-kapseleiden farmakokinetiikkaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Asteen 3/4 neutropeniariskin suurenemisesta on viitteitä yhden kliinisen vaiheen I tutkimuksen perusteella, jossa käytettiin laskimoon annettavaa vinorelbiiniä ja lapatinibia. Kyseisessä tutkimuksessa laskimoon annettavan vinorelbiinin suositusannos 3 viikon välein annettavan hoidon päivänä 1 ja päivänä 8 oli 22,5 mg/m² ja lapatinibin vuorokausiannos oli 1 000 mg. Tämäntyyppisen yhdistelmän käytössä on noudatettava varovaisuutta.

Ruoka ei vaikuta vinorelbiinin farmakokinetiikkaan.

Raskaus
Vinorelbiinin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu alkiotoksisuutta ja teratogeenisuutta (ks. Kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Eläinkokeiden tulosten ja lääkeaineen farmakologisen vaikutusmekanismin perusteella lääkeaineen käyttöön saattaa liittyä alkio- ja sikiöepämuodostumien riski.

Navelbine-valmistetta ei siis saa käyttää raskauden aikana, elleivät hoidon odotettavissa olevat edut ole selkeästi mahdollisia haittoja suuremmat. Jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, hänelle on kerrottava alkioon/sikiöön kohdistuvista riskeistä ja hänen tilaansa tulee seurata huolellisesti. Perinnöllisyysneuvonnan mahdollisuutta tulee harkita.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset
Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja kolme kuukautta hoidon jälkeen.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö vinorelbiini äidinmaitoon. Eläintutkimuksissa ei ole selvitetty vinorelbiinin erittymistä maitoon. Imeväiseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois, minkä takia imetys täytyy lopettaa ennen Navelbine-hoidon aloittamista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys
Navelbinella hoidettujen miesten ei tule siittää lasta hoidon aikana eikä vähintään kolmeen kuukauteen hoidon loputtua (ks. kohta Vasta-aiheet). Ennen hoitoa tulisi selvittää siemennesteen varastoimisen mahdollisuus, koska vinorelbiinihoito voi aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty, mutta farmakodynaamisen profiilin perusteella vinorelbiini ei vaikuta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Vinorelbiinilla hoidettujen potilaiden tulee kuitenkin olla varovaisia tiettyjen lääkkeen haittavaikutusten vuoksi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutusten raportoitu kokonaisesiintymistiheys määritettiin kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli mukana 316 potilasta (132 ei-pienisoluista keuhkosyöpää ja 184 rintasyöpää sairastavaa potilasta). Potilaat saivat Navelbinea hoitosuosituksen mukaan (kolme ensimmäistä antokertaa 60 mg/m²/viikko ja sen jälkeen 80 mg/m²/viikko).

Haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyden mukaan.
Markkinoille tulon jälkeisistä kokemuksista ja kliinisistä tutkimuksista poolattuja uusia haittavaikutuksia on lisätty MedDRA-luokituksen mukaisesti esiintymistiheytenä "tuntematon".
Haitat kuvattiin käyttäen NCI:n toksisuuden asteikkoa.

Navelbine pehmeillä kapseleilla raportoidut haittavaikutukset:

Markkinoilletuloa edeltävät kokemukset:
Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat luuytimen toiminnanhäiriöt, oireina neutropenia, anemia ja trombosytopenia, mahasuolikanavan toksisuus, oireina pahoinvointi, oksentelu, ripuli, suutulehdus ja ummetus. Myös väsymystä ja kuumetta ilmoitettiin usein.

Markkinoilletulon jälkeiset kokemukset:
Navelbine pehmeitä kapseleita käytetään yksinään tai yhdessä muiden kemoterapia-aineiden, kuten sisplatiinin ja kapesitabiinin kanssa.
Markkinoilletulon jälkeisten kokemusten perusteella yleisimpiä elinryhmien haittoja ovat:
”Veren ja imukudoksen haitat”, ”Ruoansulatuselimistön haitat” ja ”Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat”. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia ennen markkinoilletuloa saatujen kokemusten kanssa.

Infektiot

Hyvin yleinen: Bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot ilman neutropeniaa eri elimissä G1-4:12,7 %; G3-4:4,4 %

Yleinen: Bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot, jotka ovat seurausta luuydindepressiosta ja/tai immuunijärjestelmän heikentymisestä (neutropeeniset infektiot), ovat yleensä oikealla hoidolla palautuvia. Neutropeninen infektio G3-4: 3,5 %.

Esiintymistiheys tuntematon: Neutropeninen sepsis. Komplisoitunut, joissakin tapauksissa kuolemaan johtanut sepsis.
Vaikea sepsis, johon joskus liittyy muu elinvaurio.
Septikemia.

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen: Luuydindepressio, joka useimmiten johtaa neutropeniaan G1-4: 71,5 %; G3: 21,8 %; G4: 25,9 %, on palautuva ja annosta rajoittava toksisuus.
Leukopenia: G1-4: 70,6 %, G3: 24,7 %, G4: 6 %.
Anemia G1-4: 67,4 %; G3-4: 3,8 %.
Trombosytopenia G1-2: 10,8 %.

Yleinen: G4 neutropeniaa yhdessä yli 38 °C:een kuumeisen neutropenian kanssa: 2,8 % :lla potilaista.

Tuntematon: Trombosytopenia G3–4.
Pansytopenia.

Umpieritys

Tuntematon: Antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymä (SIADH).

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen: Anoreksia G1-4: 38,6 %; G3-4: 4,1 %.

Tuntematon: Vaikea hyponatremia

Psyykkiset häiriöt

Yleinen: Unettomuus G1-2: 2,8 %

Hermosto

Hyvin yleinen: Neurosensoriset häiriöt G1-2: 11,1 % rajoittuivat yleensä jännerefleksien puuttumiseen ja olivat harvoin vaikeita.

Yleinen: Neuromotorisia häiriöitä G1-4: 9,2 %; G3-4: 1,3 %.
Päänsärky: G1-4: 4,1 %, G3-4: 0,6 %.
Huimaus: G1-4: 6 %; G3-4: 0,6 %.
Makuaistin häiriöt: G1-2: 3,8 %.

Melko harvinainen: Ataksia G3: 0,3 %.

Silmät

Yleinen: Näön heikkeneminen G1-2: 1,3 %

Sydän

Melko harvinainen:Sydämen vajaatoiminta ja sydämen rytmihäiriöt

Tuntematon: Sydäninfarkti potilailla, joilla on ennestään sydänsairauksia tai niiden vaaratekijöitä.

Verisuonisto

Yleinen: Verenpainetauti G1-4: 2,5 %; G3-4: 0,3 %; hypotensio G1-4: 2,2 %; G3-4: 0,6 %

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen: Hengenahdistus G1-4: 2,8 %; G3-4:0,3 %. Yskä: G1-2: 2,8 %

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: Pahoinvointi G1-4: 74,7 %; G3-4: 7,3 %; oksentelu G1-4: 54,7 %; G3-4: 6,3 %; tukihoito (kuten setronien anto suun kautta) voivat vähentää pahoinvointia ja oksentelua.
Ripuli G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7 %.
Suutulehdus G1-4: 10,4 %; G3-4: 0,9 %.
Mahakipu: G1-4: 14,2 %
Ummetus G1-4: 19 %; G3-4: 0,9 %
Ulostuslääkkeiden antaminen saattaa olla hyödyksi potilaille, joilla on aikaisemmin ollut ummetusta ja/tai jotka ovat hoidon yhteydessä saaneet morfiinia tai morfiinin kaltaisia lääkkeitä.
Mahavaivat: G1-4: 11,7 %

Yleinen: Ruokatorven tulehdus G1-3: 3,8 %; G3: 0,3 %
Nielemisvaikeus: G1-2: 2,3 %

Melko harvinainen: Paralyyttinen ileus G3-4: 0,9 % (poikkeuksellisesti fataali). Hoitoa voi mahdollisesti jatkaa kun suoliston toiminta on palautunut normaaliksi.

Tuntematon: Mahasuolikanavan verenvuoto

Maksa ja sappi

Yleinen: Maksan häiriöt G1-2: 1,3 %

Tuntematon: Ohimenevä maksan toimintakoearvojen suureneminen.

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen: Alopesiaa voi esiintyä, ja se on yleensä lievää G1-2: 29,4 %.

Yleinen: Ihoreaktiot G1-2: 5,7 %.

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen: Nivelkipu mukaan lukien leukaluun kipu, lihaskipu G1-4: 7 %, G3-4: 0,3 %.

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen: Kipu virtsatessa G1-2: 1,6 %
Muut sukuelinten ja virtsateiden oireet G1-2: 1,9 %

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen: väsymys/huonovointisuus G1-4: 36,7 %; G3-4: 8,5 % ;
Kuume G1-4: 13,0 %, G3-4: 12,1 %.

Yleinen: Kipu, myös tuumorialueella G1-4: 3,8 %, G3-4: 0,6 %. Vilunväristykset G1-2: 3,8 %.

Tutkimukset

Hyvin yleinen: Painonlasku G1-4: 25 %, G3-4: 0,3 %.

Yleinen: Painonnousu G1-2: 1,3 %.

Lisäksi seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu, kun Navelbinea on annosteltu laskimonsisäisesti: systeemiset allergiset reaktiot, vaikeat parestesiat, alaraajojen heikkous, sydämen rytmihäiriöt, punastuminen, raajojen kylmyys, pyörtyminen, angina pectoris, bronkospasmi, interstitiaalinen keuhkosairaus, pankreatiitti, palmoplantaarinen erytrodysestesiaoireyhtymä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta- tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Oireet
Navelbine-kapseleiden yliannostus voi aiheuttaa luuytimen hypoplasiaa, johon joskus liittyy infektio, kuumetta ja paralyyttinen ileus ja maksan toiminnan häiriöitä.

Kiireellinen hoito
Lääkärin tarpeelliseksi katsomaa yleistä tukihoitoa pitää antaa verensiirron, kasvutekijähoidon ja laajakirjoisen antibioottihoidon ohella. Maksan toiminnan tarkkaa seurantaa suositellaan.

Antidootti
Navelbinelle ei ole tunnettua antidoottia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Vinka-alkaloidit ja analogit, ATC-koodi: L01CA04.

Navelbine on vinka-alkaloidien ryhmään kuuluva antineoplastinen lääke, mutta poiketen muista vinka-alkaloideista vinorelbiinin katarantiiniosaa on rakenteellisesti muutettu. Molekyylitasolla vinorelbiini vaikuttaa tubuliinin dynaamiseen tasapainoon solujen mikrotubuluksissa. Se estää tubuliinin polymerisaatiota ja sitoutuu ensisijaisesti mitoottisiin mikrotubuluksiin ja vaikuttaa aksonimikrotubuluksiin vain suurina pitoisuuksina. Vinorelbiinin tubuliinia spiralisoiva vaikutus on vähäisempi kuin vinkristiinillä. Navelbine estää mitoosin G2-M-vaiheessa ja aiheuttaa solukuoleman interfaasivaiheessa tai seuraavassa mitoosissa.
Navelbinen turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole täysin osoitettu. Laskimoon annetulla vinorelbiinilla ei havaittu kliinistä tehoa kahdessa ilman vertailuryhmää tehdyssä faasi II:n tutkimuksessa 33 ja 46 lapsipotilaalla, joilla oli uusiutunut kiinteä tuumori, mm. rabdomyosarkooma, muu pehmytkudossarkooma, Ewingin sarkooma, liposarkooma, synoviaalinen sarkooma, fibrosarkooma, keskuhermoston syöpä, osteosarkooma tai neuroblastooma. Käytetyt annokset olivat 30-33,75 mg/m² 1. ja 8. päivänä joka kolmas viikko tai kerran viikossa kuuden viikon ajan joka kahdeksas viikko. Toksisuus oli samanlainen kuin aikuisilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vinorelbiinin farmakokineettiset muuttujat on arvioitu verestä.

Imeytyminen
Suun kautta annon jälkeen vinorelbiini imeytyy nopeasti ja T_max saavutetaan 1,5-3 tunnissa ja huippupitoisuus veressä (C_max) on noin 130 ng/ml annoksen 80 mg/m² jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 40 % eikä samanaikainen ruokailu vaikuta vinorelbiinialtistukseen.

Suun kautta käytettynä vinorelbiinin annoksilla 60 ja 80 mg/m² saadaan samansuuruiset pitoisuudet veressä kuin i.v.-annoksilla 25 ja 30 mg/m².

Vinorelbiinialtistus veressä suurenee suhteessa annokseen aina annokseen 100 mg/m² saakka. Yksilöiden välinen vaihtelu altistuksessa on samanlainen i.v. annon ja suun kautta annon jälkeen.

Jakautuminen
Jakautumistilavuus (V_d) vakaassa tilassa on suuri, keskimäärin 21,2 l/kg^-1 (vaihteluväli: 7,5-39,7 l/kg^-1), mikä viittaa laajaan kudoksiin jakautumiseen.

Sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (13,5 %). Vinorelbiini sitoutuu vahvasti verisoluihin, erityisesti verihiutaleisiin (78 %).
Vinorelbiini kertyy merkittävästi keuhkoihin; keuhkobiopsiat osoittivat jopa yli 300 kertaa suuremman pitoisuuden seerumiin nähden. Vinorelbiini ei kulkeudu keskushermostoon.

Metabolia
Sytokromi P450 -järjestelmän isoentsyymi CYP 3A4 tuottaa kaikki vinorelbiinin metaboliitit, paitsi 4-O-deasetyylivinorelbiinin, joka todennäköisesti muodostuu karboksyyliesteraasien avulla. 4-O-deasetyylivinorelbiini on ainoa aktiivinen metaboliitti ja tärkein veressä näkyvä metaboliitti.

Sulfaatti- tai glukuronidikonjugaatteja ei ole havaittu.

Eliminaatio
Vinorelbiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 40 tuntia. Veren puhdistuma on suuri, lähes maksan verenvirtauksen verran, 0,72 l/h/kg (vaihteluväli: 0,32-1,26 l/h/kg).

Erittyminen virtsaan on vähäistä (< 5 % annetusta annoksesta) ja erittyminen tapahtuu lähinnä muuttumattomana vinorelbiinina. Sappeen erittyminen on pääasiallinen metaboliareitti sekä muuttumattomalla vinorelbiinilla, joka on tärkein erittyvä yhdiste, sekä sen metaboliiteilla.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta:
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta vinorelbiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Annoksen pienentämistä munuaisten vajaatoiminnassa ei tarvita, koska eliminaatio munuaisten kautta on vähäistä.
Suun kautta annetun vinorelbiinin farmakokinetiikka ei muuttunut lievässä maksan toimintahäiriössä (bilirubiini <1,5 x ULN ja ASAT ja/tai ALAT 1,5-2,5 x ULN) annoksella 60 mg/m² eikä kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa (bilirubiini 1,5-3 x ULN, riippumatta ASAT- ja ALAT-arvoista) annoksella 50 mg/m². Potilaista, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö, ei ole tietoa, mistä syystä Navelbinen käyttö näillä potilailla ei ole suositeltavaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät potilaat
Iäkkäillä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (≥ 70 v.) tehty tutkimus osoitti, että iällä ei ole vaikutusta vinorelbiinin farmakokinetiikkaan. Koska iäkkäät potilaat ovat hauraita, varovaisuutta tulisi kuitenkin noudattaa suurennettaessa Navelbine-kapseleiden annosta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokinetiikan/farmakodynamiikan suhde
Veripitoisuuksien ja leukosyyttien tai PMN-solujen vähenemisen välillä on osoitettu olevan selvä suhde.

Mahdollinen mutageenisuus ja karsinogeenisuus
Navelbinen yhteisvaikutus sukkularihmaston kanssa mitoosin aikana voi aiheuttaa kromosomien virheellisen jakautumisen. Eläinkokeissa Navelbine aiheutti i.v. annostelussa aneuploidiaa ja polyploidiaa. Tämän vuoksi pidetään todennäköisenä, että Navelbine voi aiheuttaa myös mutageenisia vaikutuksia ihmisellä (aneuploidiavaikutus).
Karsinogeeniset tutkimukset, joissa lääkkeen toksisten vaikutusten välttämiseksi Navelbinea annettiin intravenoosisesti vain kerran joka toinen viikko, olivat negatiivisia.

Lisääntymistoksisuus
Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa Navelbine oli sekä alkio- ja sikiötoksinen että teratogeeninen. Annos, jolla ei havaittu haittavaikutuksia rotalla oli 0,26 mg/kg joka 3. päivä. Rotalla tehdyssä peri/postnataalitutkimuksessa i.v. annostelussa annoksilla 1,0 mg/kg joka 3. päivä havaittiin jälkeläisillä hidastunutta painon nousua aina 7. elinviikkoon saakka.

Turvallisuus
Tutkimuksessa suurimman siedetyn vinorelbiiniannoksen, 0,75 mg/kg, ei havaittu aiheuttavan koirille hemodynaamisia vaikutuksia; vain vähäisiä, ei merkittäviä repolarisaatiohäiriöitä havaittiin kuten muillakin tutkituilla vinka-alkaloideilla.
Sydän- ja verisuonijärjestelmään kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu apinoilla tehdyssä 39 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa vinorelbiinia annettiin 2 mg/kg toistuvasti.

Akuutti tutkimus
Eläinkokeissa yliannoksen oireina esiintyi karvan lähtöä, epätavallista käyttäytymistä (uupumusta, uneliaisuutta), keuhkokudoksen leesioita, painon menetystä ja vaihtelevan asteista luuytimen hypoplasiaa.

Kapselin sisältämä liuos:

• Vedetön etanoli
• Puhdistettu vesi
• Glyseroli
• Makrogoli 400.

Kapselin kuori:

• Liivate
• Glyseroli 85 %
• Anidrisorb 85/70 (sisältää sorbitolia (E420), 1,4-sorbitaania, mannitolia (E421), polyoleja)
• Titaanidioksidi (E171), punainen rautaoksidi (E172) (vahvuudesta riippuen), keltainen rautaoksidi (E172) (vahvuudesta riippuen)
• Keskipitkäketjuiset triglyseridit
• PHOSPHAL 53 MCT (sisältää fosfatidyylikoliinia, glyseridejä).

Syötäväksi kelpaava painomusteväri:

• Karmiinihappo (E120)
• Natriumhydroksidi
• Alumiinikloridiheksahydraatti
• Hypromelloosi
• Propyleeniglykoli (E1520).

Ei oleellinen.

Kestoaika lääkkeen myyntipakkauksessa on 36 kuukautta Navelbine 20 mg ja 30 mg pehmeillä kapseleilla.

Kapselit on säilytettävä jääkaapissa (2 °C - 8 °C) avaamattomassa, alkuperäisessä pakkauksessa.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NAVELBINE kapseli, pehmeä
20 mg 1 fol (67,61 €)
30 mg 1 fol (98,71 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaus (PVC/PVDC/alumiini), ”peel-push”-foliopakkaus.

Läpipainopakkaus sisältää yhden Navelbine 20 mg:n kapselin tai
Läpipainopakkaus sisältää yhden Navelbine 30 mg:n kapselin.

Valmisteen kuvaus:

20 mg kapseli:Kapseli on vaaleanruskea, pehmeä liivatekapseli, jossa merkintä N20.

30 mg kapseli: Kapseli on vaaleanpunainen, pehmeä liivatekapseli, jossa merkintä N30.

Turvallisuussyistä käyttämätön kapseli täytyy palauttaa sairaalaan tai apteekkiin sytostaattien asianmukaista hävittämistä varten.

Noudatettavat varotoimet, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Läpipainopakkauksen avaamisohje:
1. Leikkaa saksilla läpipainopakkaukseen merkittyä mustaa viivaa pitkin.
2. Poista pehmeä muovikelmu.
3. Paina kapseli alumiinifolion läpi.

NAVELBINE kapseli, pehmeä
20 mg 1 fol
30 mg 1 fol

• Ei korvausta.

L01CA04

29.03.2022