Vertaa PF-selostetta

MYFORTIC enterotabletti 180 mg, 360 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi enterotabletti sisältää mykofenolaattinatriumia, vastaten 180 mg tai 360 mg mykofenolihappoa.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

180 mg enterotabletti: Laktoosi, vedetön: 45 mg per tabletti.

360 mg enterotabletti: Laktoosi, vedetön: 90 mg per tabletti.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen enterotabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Myfortic on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa estämään akuuttia hyljintää allogeenisen munuaissiirteen saaneilla aikuisilla potilailla.

Annostus ja antotapa

Myfortic-hoito tulee aloittaa ja antaa elimensiirtoihin erikoistuneen lääkärin toimesta.

Annostus

Suositettu annos on 720 mg kahdesti vuorokaudessa (1 440 mg vuorokaudessa). Tämä annos mykofenolaattinatriumia vastaa 1 gramman mykofenolaattimofetiiliannosta kahdesti vuorokaudessa

(2 g vuorokaudessa) vapaan mykofenolihapon määrään perustuen.

Lisätietoja mykofenolaattinatriumin ja mykofenolaattimofetiilin vastaavista terapeuttisista annoksista, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka.

De novo -potilailla Myfortic-hoito tulee aloittaa 72 tunnin kuluessa siirtoleikkauksesta.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Myforticin tehokkuudesta ja turvallisuudesta lapsilla ja nuorilla ei ole tarpeeksi tietoa. Farmakokineettisiä tietoja on rajoitetusti lapsipotilailla, joille on tehty munuaisensiirto (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät henkilöt

Iäkkäille potilaille suositeltu annos on 720 mg kahdesti vuorokaudessa.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Potilailla, joilla munuaissiirteen toiminta alkaa viiveellä leikkauksen jälkeen, annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusfiltraatio <25 ml·min-1 1,73 m-2), tulee seurata huolellisesti ja Myforticin päivittäisannos ei saa ylittää 1 440 mg:aa.

Maksan vajaatoimintapotilaat

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen munuaisensiirtopotilailla, joilla on vaikea maksanvajaatoiminta.

Hoito hylkimisreaktioiden aikana

Munuaissiirteen hylkiminen ei muuta mykofenolihapon (MPA) farmakokinetiikkaa; annoksen muuttaminen tai Myfortic-hoidon keskeyttäminen ei ole tarpeen.

Antotapa

Myfortic voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman. Potilaat voivat valita toisen näistä vaihtoehdoista mutta heidän täytyy noudattaa valittua vaihtoehtoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Myfortic-tabletteja ei saa murskata, jotta niiden enteropäällyste säilyisi ehjänä. Mikäli Myfortic-tablettien murskaaminen on tarpeellista, vältä jauheen hengittämistä tai jauheen joutumista suoraan kosketukseen ihon tai limakalvojen kanssa. Jos tällainen kosketus tapahtuu, pese alue huolellisesti vedellä ja saippualla; huuhtele silmät pelkällä vedellä. Tämä on tehtävä mykofenolaatin teratogeenisten vaikutusten takia.

Vasta-aiheet

Myfortic-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on yliherkkyys mykofenolaattinatriumille, mykofenolihapolle tai mykofenolaattimofetiilille tai jollekin apuaineista (ks. kohta Apuaineet).

Myfortic-valmistetta ei saa antaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä.

Myfortic-hoitoa ei saa aloittaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, ilman negatiivista raskaustestitulosta tahattoman raskauden aikaisen käytön poissulkemiseksi (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Myfortic-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos siirteen hylkimisreaktion estoon ei ole sopivaa vaihtoehtoista hoitoa (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Myfortic-valmistetta ei saa antaa imettäville äideille (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Potilailla, joiden immunosuppressiivinen hoito koostuu usean lääkkeen yhdistelmästä, Myfortic mukaan lukien, on suurentunut lymfoomien ja muiden, etenkin ihon maligniteettien riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Riski liittyy ilmeisesti immunosuppression voimakkuuteen ja kestoon, ei niinkään minkään tietyn lääkeaineen käyttöön. Yleinen neuvo ihosyöpäriskin minimoimiseksi on rajoittaa auringonvalo- ja UV-altistusta käyttämällä suojaavaa vaatetusta ja aurinkovoidetta, jonka suojakerroin on suuri.

Myfortic-hoitoa saavia potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan välittömästi infektion merkeistä, odottamattomasta mustelmanmuodostuksesta, verenvuodosta tai muusta luuydinlamaan viittaavasta.

Potilailla joita hoidetaan immunosuppressanteilla, Myfortic mukaan lukien, on lisääntynyt riski saada opportunistisia infektioita (bakteeri, sieni, virus, alkueläin), kuolemaan johtavia infektioita sekä sepsis (ks. kohta Haittavaikutukset). Opportunistisiin infektioihin kuuluvat BK-virus ja siihen assosioituva nefropatia sekä JC-virus ja siihen assosioituva progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). Nämä infektiot liittyvät usein korkeaan kokonaisimmunosuppressiiviseen kuormaan ja saattavat johtaa vakavaan tai kuolemaan johtavaan tilaan joka lääkäreiden tulee ottaa huomioon immunosuppressoitujen potilaiden erotusdiagnoosissa, kun potilaalla esiintyy heikentynyt munuaisfunktio tai neurologisia oireita.

Hypogammaglobulinemiaa on raportoitu uusiutuvien infektioiden yhteydessä potilailla, jotka ovat käyttäneet Myfortic-valmistetta yhdessä muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa. Joissakin näissä tapauksissa mykofenolihappojohdannaisen vaihto toiseen vaihtoehtoiseen immunosuppressanttiin on saanut seerumin IgG-tasot palautumaan normaaleiksi. Myfortic-hoitoa saavien potilaiden immunoglobuliinipitoisuudet on mitattava, jos heillä esiintyy uusiutuvia infektioita. Mikäli potilaalla ilmenee pitkittynyttä ja kliinisesti merkittävää hypogammaglobulinemiaa on, mykofenolihapon voimakkaat T- ja B-lymfosyytteihin kohdistuvat sytostaattiset vaikutukset huomioiden, harkittava asianmukaisiin kliinisiin toimiin ryhtymistä.

Myfortic-valmisteen ja muiden immunosuppressanttien yhdistelmää saavilla potilailla on raportoitu bronkiektasiaa. Joissakin näissä tapauksissa mykofenolihappojohdannaisen vaihto toiseen immunosuppressiiviseen lääkkeeseen on lievittänyt hengitystieoireita. Bronkiektasian riski voidaan mahdollisesti yhdistää hypogammalobulinemiaan tai vaikutukseen suoraan keuhkoihin. Yksittäisiä tapauksia interstitiaalisesta keuhkosairaudesta on myös raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy pitkäaikaisia keuhko-oireita (kuten yskää ja hengenahdistusta), suositellaan selvittämään onko hänellä mahdollisesti taustalla olevaan interstitiaaliseen keuhkosairauteen viittaavia oireita.

Hepatiitti B:n (HBV) tai hepatiitti C:n (HCV) uudelleenaktivoitumista on raportoitu immunosuppressanttilääkitystä saavilla potilailla. Tätä on myös raportoitu mykofenolihapon (MPA) johdannaisella Myforticilla sekä mykofenolaattimofetiililla (MMF). Infektoituneiden potilaiden seuranta aktivoituneen HBV- tai HCV-infektion kliinisten ja laboratorioarvoissa näkyvien merkkien ja oireiden varalta on suositeltavaa.

Tapauksia puhtaasta punasoluaplasiasta (PRCA) on raportoitu potilailla, joita on hoidettu mykofenolihappojohdannaisilla (mykofenolaattimofetiili ja mykofenolaattinatrium mukaan lukien) yhdistettynä muiden immunosuppressanttien kanssa. Mekanismi millä mykofenolihappojohdannaiset aiheuttaa PRCA:ta on tuntematon. PRCA saattaa hävitä annosta vähentämällä tai hoidon lopettamisella. Muutoksia elinsiirtopotilaiden Myfortic-hoitoon tulisi tehdä ainoastaan asianmukaisen valvonnan alla, jotta hyljintäreaktion riski olisi mahdollisimman pieni (ks. kohta Haittavaikutukset).

Myforticia saavia potilaita tulee seurata verenkuvan muutosten (esim. neutropenia tai anemia – ks. kohta Haittavaikutukset) varalta. Se voi liittyä mykofenolihappoon itseensä, samanaikaisesti käytettäviin lääkkeisiin, virusinfektioihin tai näiden tekijöiden yhdistelmään.

Myforticia käyttäviltä potilailta tulee määrittää täydellinen verenkuva viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden aikana, kahdesti kuukaudessa toisen ja kolmannen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen kerran kuussa ensimmäisen hoitovuoden loppuun asti.

Jos verenkuvan muutoksia ilmenee (esim. neutropenia, jossa neutrofiilien absoluuttinen määrä <1,5 x 103/mikrol, tai anemia), Myfortic-hoidon keskeyttäminen tai lopettaminen voi olla tarpeen.

Potilaille tulee kertoa, että mykofenolihappohoidon aikana rokotteiden teho voi heikentyä ja eläviä, heikennettyjä rokotteita tulee välttää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Influenssarokotteesta voi olla hyötyä. Lääkäreiden tulee noudattaa influenssarokotuksesta annettuja kansallisia ohjeita.

Koska mykofenolihappojohdannaisten käyttöön on liittynyt lisääntynyt ruuansulatusjärjestelmään kohdistuvien haittavaikutusten esiintyminen, kuten harvoin esiintyvät maha-suolikanavan haavaumat ja verenvuodot sekä perforaatiot, Myforticia tulee antaa varoen potilaille, joilla on aktiivinen vakava ruuansulatusjärjestelmän sairaus.

Myforticin ja atsatiopriinin samanaikaista käyttöä ei suositeta, koska näiden lääkkeiden samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu.

Mykofenolihappoa (natriumsuolana) ja mykofenolaattimofetiilia ei pidä harkitsemattomasti vaihtaa keskenään tai korvata toisella, koska niillä on erilainen farmakokineettinen profiili.

Myforticia on annettu yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa.

Yhteiskäytöstä aloituslääkkeiden kuten anti-T-lymfosyyttiglobuliinin tai basiliksimabin kanssa on rajoitetusti kokemusta. Myforticin tehoa ja turvallisuutta muiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden (esimerkiksi takrolimuusin) kanssa ei ole tutkittu.

Myfortic sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Enterohepaattiseen kiertoon vaikuttavien lääkkeiden, kuten esimerkiksi kolestyramiinin tai aktiivihiilen samanaikainen anto voi johtaa pienempään mykofenolihapon systeemiseen altistukseen ja pienempään tehoon.

Myfortic on IMPDH:n (inosiinimonofosfaattidehydrogenaasin) estäjä. Siksi sen käyttöä tulee välttää potilailla, joilla on harvinainen perinnöllinen hypoksantiini-guaniinifosforibosyylitransferaasin (HGPRT) puutos, kuten Lesch-Nyhanin ja Kelley-Seegmillerin oireyhtymä.

Myfortic-hoitoa ei saa aloittaa ennen kuin raskaustesti on varmistunut negatiiviseksi. Tehokasta ehkäisymenetelmäää suositetaan käytettäväksi ennen Myfortic-hoidon aloittamista, Myfortic-hoidon aikana ja kuuden viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Teratogeeniset vaikutukset

Mykofenolaatti on ihmiselle erittäin teratogeeninen. Raskauden aikana tapahtuneen mykofenolaattimofetiilille altistumisen jälkeen on raportoitu keskenmenoja (esiintyvyys 45–49 %) ja synnynnäisiä epämuodostumia (arvioitu esiintyvyys 23–27 %). Siksi Myfortic-valmisteen käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana, paitsi jos sopivaa vaihtoehtoista hoitoa siirteen hylkimisen estoon ei ole. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää kertoa tästä riskistä ja heidän pitää noudattaa kohdassa Raskaus ja imetys annettuja suosituksia (esim. ehkäisymenetelmät, raskaustestit) ennen Myfortic-hoitoa sekä sen aikana ja jälkeen. Lääkärin on varmistettava, että mykofenolaattia saavat naiset ymmärtävät lapselle koituvan vaurioitumisriskin, tehokkaan ehkäisyn tarpeen ja tarpeen ottaa heti yhteyttä lääkäriin, jos raskauden mahdollisuus on olemassa.

Ehkäisy (ks. kohta Raskaus ja imetys)

Kattavan kliinisen näytön perusteella mykofenolaattimofetiili lisää keskenmenojen ja epämuodostumien riskiä huomattavasti käytettäessä raskauden aikana ja tästä syystä raskautta on vältettävä kaikin keinoin hoidon aikana. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää vähintään yhtä luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks. kohta Vasta-aiheet) ennen Myfortic-hoidon aloitusta, koko lääkityksen ajan ja kuuden viikon ajan lääkityksen loputtua, ellei valittu ehkäisymenetelmä ole sukupuoliyhteydestä pidättyminen. Kahta, toisiaan täydentävää ehkäisymenetelmää suositellaan käytettäväksi samanaikaisesti, jotta minimoidaan ehkäisyn pettämisen ja tahattoman raskauden riski.

Katso miesten ehkäisyohjeet kohdasta Raskaus ja imetys.

Koulutusmateriaali

Jotta potilasta voidaan opastaa, miten sikiön altistuminen mykofenolaatille voidaan välttää, ja antaa potilaalle tärkeitä turvallisuutta koskevia lisätietoja, myyntiluvan haltijan pitää toimittaa terveydenhuollon ammattilaisille koulutusmateriaali. Koulutusmateriaalissa korostetaan mykofenolaatin teratogeenisuutta koskevia varoituksia, annetaan neuvoja ehkäisyn käytöstä ennen hoidon aloittamista sekä ohjeet raskaustestien tarpeesta. Lääkärin pitää kertoa kattavasti naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, sekä asianmukaisesti myös miespotilaille teratogeenisuusriskistä ja raskauden ehkäisymenetelmistä.

Muut varotoimet

Potilaat eivät saa luovuttaa verta hoidon aikana eivätkä vähintään 6 viikkoon mykofenolaatin käytön lopettamisen jälkeen. Miehet eivät saa luovuttaa siemennestettä hoidon aikana eivätkä vähintään 90 vuorokauteen mykofenolaatin käytön lopettamisen jälkeen.

Yhteisvaikutukset

Mykofenolihapon ja muiden lääkevalmisteiden välillä on raportoitu seuraavia yhteisvaikutuksia:

Asikloviiri ja gansikloviiri

Myelosuppression mahdollisuutta sekä Myforticia että asikloviiria tai gansikloviiria saavilla potilailla ei ole tutkittu. Asikloviirin/gansikloviirin ja Myforticin samanaikainen anto saattaa johtaa mykofenolihappoglukuronidin (MPAG) sekä asikloviirin/gansikloviirin korkeampiin pitoisuuksiin, mikä mahdollisesti johtuu kilpailusta munuaistiehyissä.

Muutokset MPAG:n farmakokinetiikassa eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellisiä potilaille, joilla on riittävä munuaisten toiminta. Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, riski MPAG:n ja asikloviirin/gansikloviirin pitoisuuksien suurenemiseen on mahdollinen. Tällöin asikloviirin/gansikloviirin annossuositukset tulee huomioida ja potilaita on seurattava tarkoin.

Mahalaukkua suojaavat aineet:

Magnesiumia ja alumiinia sisältävät antasidit:

MPA:n AUC-arvon on osoitettu laskevan noin 37 %:a ja Cmax-arvon 25 %:a, kun kerta-annos magnesiumia ja alumiinia sisältäviä antasideja annetaan samanaikaisesti Myforticin kanssa. Näitä voidaan käyttää jaksottaisesti satunnaisten ruuansulatushäiriöiden hoitoon. Magnesiumia ja alumiinia sisältävien antasidien jatkuvaa, päivittäistä käyttöä Myfortic-lääkityksen aikana ei kuitenkaan suositeta mykofenolihapon pienentyneen altistuksen ja tehon laskun takia.

Protonipumppuinhibiittorit:

Myforticin ja pantopratsolin (annoksella 40 mg kahdesti päivässä neljä edellistä päivää) yhteiskäytössä ei huomattu terveillä vapaaehtoisilla muutoksia mykofenolihapon farmakokinetiikassa. Tietoa ei ole saatavilla muista korkeilla annoksilla annettavista protonipumppuinhibiittoreista.

Oraaliset ehkäisyvalmisteet

Yhteisvaikutustutkimuksissa mykofenolaattimofetiilin (MMF) ja oraalisten ehkäisyvalmisteiden välillä ei ole osoitettu yhteisvaikutusta. MPA:n metaboliaprofiilin perusteella, Myforticin ja oraalisten ehkäisyvalmisteiden välillä ei ole odotettavissa yhteisvaikutuksia.

Kolestyramiini ja sappihappoja sitovat lääkeaineet

Varovaisuutta tulee noudattaa, jos annetaan samanaikaisesti lääkeaineita tai hoitoja, jotka voivat sitoa sappihappoja, esimerkiksi sappihappoja poistavia lääkeaineita tai oraalista aktiivihiiltä, koska ne voivat vähentää altistumista MPA:lle ja siten heikentää Myforticin tehoa.

Siklosporiini

Stabiileilla munuaisensiirtopotilailla tehdyissä tutkimuksissa vakaan tilan Myfortic-hoito ei vaikuttanut siklosporiinin farmakokinetiikkaan. Siklosporiinin tiedetään yhteiskäytössä mykofenolaattimofetiilin kanssa pienentävän altistusta mykofenolihapolle. Siklosporiini voi myös pienentää mykofenolihapon pitoisuutta yhteiskäytössä Myforticin kanssa (noin 20 %:lla päätellen mykofenolaattimofetiililla saaduista tiedoista), mutta tämän vähennyksen tarkkaa voimakkuutta ei tiedetä, koska näiden aineiden yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Koska tehokkuustutkimuksissa käytettiin samanaikaisesti siklosporiinia, tämä yhteisvaikutus ei anna aihetta muuttaa suositettua Myfortic-annosta. Jos siklosporiinin käyttö keskeytetään tai lopetetaan, Myfortic-annostus tulee arvioida uudelleen riippuen immunosuppressiivisesta hoito-ohjelmasta.

Takrolimuusi:

Eräässä vaihtovuoroisessa kalsineuriinitutkimuksessa määritettiin Myforticin vakaan tilan farmakokinetiikka stabiileilla munuaisensiirtopotilailla Neoral®- ja takrolimuusihoitojen aikana. MPA:n AUC-keskiarvo oli 19 % suurempi (90 % luotettavuusväli (CI): -3, +47) kun taas MPAG:n AUC-keskiarvo oli noin 30 % pienempi (90 % CI: 16, 42) takrolimuusihoidossa verrattuna Neoral®-hoitoon. Lisäksi MPA:n AUC:n yksilönsisäinen vaihtelu kaksinkertaistui siirryttäessä Neoral®-hoidosta takrolimuusihoitoon. Lääkäreiden tulisi huomioida suureneminen sekä MPA:n AUC:ssa että yksilönsisäisessä vaihtelussa ja tarkistaa Myforticin annostus kliinisen tilanteen mukaan. Tiivistä kliinistä seurantaa tulee suorittaa siirryttäessä kalsineuriiniestäjästä toiseen.

Elävät heikennetyt rokotteet

Eläviä rokotteita ei tule antaa potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt. Vasta-aineiden muodostus muille rokotteille voi heikentyä.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Raskaaksi tulemista tulee välttää käytettäessä mykofenolaattia. Tästä syystä naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää vähintään yhtä luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks. kohta Vasta-aiheet) ennen Myfortic-hoidon aloitusta, koko lääkityksen ajan ja kuuden viikon ajan lääkityksen loputtua, ellei valittu ehkäisymenetelmä ole sukupuoliyhteydestä pidättyminen. Kahta, toisiaan täydentävää ehkäisymenetelmää suositellaan käytettäväksi samanaikaisesti.

Raskaus

Myfortic on vasta-aiheinen raskauden aikana, paitsi jos sopivaa vaihtoehtoista hoitoa ei ole saatavilla siirteen hyljinnän estämiseksi. Hoitoa ei saa aloittaa ilman negatiivista raskaustestitulosta tahattoman raskauden aikaisen käytön poissulkemiseksi.

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi on hoidon alussa kerrottava tavanomaista suuremmasta keskenmenojen ja synnynnäisten epämuodostumien riskistä ja heille on annettava raskaudenehkäisyä ja perhesuunnittelua koskevaa neuvontaa.

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä ennen Myfortic-hoidon aloittamista kaksi negatiivista raskaustestiä seerumista tai virtsasta (herkkyys on vähintään 25 mIU/ml), jotta voidaan poissulkea alkion tahaton altistuminen mykofenolaatille. Suositellaan, että toinen testi tehdään 8–10 päivää ensimmäisen testin jälkeen. Mikäli ennen hoidon aloittamista ei ole mahdollista tehdä toista raskaustestiä 8–10 päivää ensimmäisen testin jälkeen (vainajalta saatu elinsiirre saatavilla rajoitetun ajan), on ensimmäinen raskaustesti tehtävä heti ennen hoidon aloittamista ja toinen 8–10 päivän kuluessa tästä. Raskaustestejä pitää tehdä uudestaan kliinisen tarpeen mukaan (esim. jos potilas kertoo ehkäisyn käytössä olleen taukoja). Raskaustestien tulokset on aina kerrottava potilaalle. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriinsä välittömästi, jos he havaitsevat tulleensa raskaaksi.

Mykofenolaatti on voimakas teratogeeni, jolle altistumiseen raskauden aikana liittyy kohonnut keskenmenojen ja synnynnäisten epämuodostumien riski:

  • Keskenmenoja on raportoitu 45–49 %:lla mykofenolaattimofetiilille altistuneista raskaana olevista naisista verrattuna 12–33 %:n esiintyvyyteen kiinteän elinsiirteen saaneilla potilailla, jotka olivat saaneet muuta immunosuppressiivista hoitoa kuin mykofenolaattimofetiilia.
  • Kirjallisuudesta löytyvien raporttien mukaan epämuodostumia ilmeni 23–27 %:lla elävänä syntyneistä lapsista, jotka olivat altistuneet mykofenolaattimofetiilille kohdussa (verrattuna 2–3 %:iin elävänä syntyneistä lapsista koko väestössä ja noin 4–5 %:iin elävänä syntyneistä lapsista kiinteän elinsiirteen saajilla, jotka olivat saaneet muuta immunosuppressiivista hoitoa kuin mykofenolaattimofetiilia).

Synnynnäisiä epämuodostumia, moniepämuodostumat mukaan lukien, on havaittu valmisteen markkinoille tulon jälkeen sellaisten potilaiden lapsilla, jotka altistuivat raskauden aikana Myforticille muun immunosuppressiivisen yhdistelmähoidon osana. Yleisimmin raportoitiin seuraavia epämuodostumia:

  • korvien poikkeavuuksia (esim. korvien epämuodostumia tai ulkokorvan puuttumista), ulomman korvakäytävän puuttumista (välikorva)
  • kasvojen epämuodostumia, kuten huulihalkioita, suulakihalkioita, pienileukaisuutta ja silmien hypertelorismia
  • silmien poikkeavuuksia (esim. kolobooma)
  • synnynnäinen sydänsairaus, kuten eteisväliseinän aukko ja kammioväliseinän aukko
  • sormien epämuodostumia (esim. polydaktylia, syndaktylia)
  • henkitorven ja ruokatorven epämuodostumia (esim. ruokatorviatresia)
  • hermoston epämuodostumia, kuten selkäydintyrä
  • munuaisten poikkeavuuksia.

Yksittäistapauksissa on raportoitu myös seuraavia epämuodostumia:

  • mikroftalmia
  • synnynnäinen aivokammion suonipunoksen kysta
  • septum pellucidumin synnynnäinen puuttuminen
  • hajuhermon synnynnäinen puuttuminen.

Lisääntymistoksisuutta on havaittu eläinkokeissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Miehet

Rajallinen kliininen näyttö ei osoita epämuodostumien tai keskenmenojen riskin lisääntyneen isän altistuessa mykofenolaattimofetiilille.

Mykofenolihappo on voimakas teratogeeni. Ei tiedetä erittyykö sitä siemennesteeseen. Eläindatasta tehtyjen laskelmien perusteella mykofenolihapon enimmäismäärä, joka voi mahdollisesti siirtyä naiseen on niin pieni, että sillä tuskin on vaikutusta. Mykofenolaatin on osoitettu olevan genotoksinen eläinkokeissa pitoisuuksilla, jotka ylittävät ihmisen terapeuttisen altistumispitoisuuden vain hieman ja tästä syystä genotoksisia vaikutuksia siittiöihin ei voida kokonaan sulkea pois.

Tästä syystä suositellaan seuraavia varotoimenpiteitä: seksuaalisesti aktiivisille miespotilaille tai heidän naispuolisille kumppaneilleen suositellaan luotettavaa ehkäisymenetelmää miespotilaan hoidon aikana ja vähintään 90 päivän ajan mykofenolaatin käytön lopettamisen jälkeen. Terveydenhuollon ammattilaisen tulee kertoa lisääntymiskykyisille miespotilaille mahdolliset riskit, jotka liittyvät lapsen saamiseen.

Imetys

Mykofenolihappo erittyy imettävien rottien maitoon. Ei tiedetä, erittyykö mykofenolihappo ihmisen rintamaitoon. Koska mykofenolihappo voi aiheuttaa imeväiselle vakavia haittavaikutuksia, Myfortic on vasta-aiheinen imettävillä naisilla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Erityisiä tutkimuksia Myforticin käytön vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty. Rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa selvitettiin urosten ja naaraiden hedelmällisyyttä, vaikutuksia ei todettu uroksilla annokseen 40 mg/kg ja naarailla annokseen 20 mg/kg saakka (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Vaikutusmekanismi ja farmakodynaaminen profiili sekä ilmoitetut haittavaikutukset viittaavat siihen, että vaikutus on epätodennäköinen.

Haittavaikutukset

Seuraavat haittavaikutukset sisältävät kliinisissä tutkimuksissa ilmenneet lääkkeen aiheuttamat haitalliset reaktiot.

Maligniteetit

Potilailla, joiden immunosuppressiivinen hoito koostuu usean lääkkeen yhdistelmästä, mykofenolihappo mukaan lukien, on suurentunut lymfoomien ja muiden, etenkin ihon maligniteettien riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Myforticia enintään 1 vuoden ajan saaneista potilaista kahdelle de novo-potilaalle (0,9 %:lle) ja kahdelle ylläpitohoidossa olleelle potilaalle (1,3 %:lle) kehittyi lymfoproliferatiivinen sairaus tai lymfooma. Ei-melanoottinen ihokarsinooma ilmeni Myforticia enintään 1 vuoden ajan saaneista potilaista 0,9 %:lla de novo –potilaista ja 1,8 %:lla ylläpitohoidossa olleista potilaista; muun tyyppisiä maligniteettejä ilmeni 0,5 %:lla de novo-potilaista ja 0,6 %:lla ylläpitohoidossa olleista potilaista.

Opportunistiset infektiot

Kaikilla elinsiirtopotilailla on suurentunut opportunististen infektioiden riski; riski suureni kokonaisimmunosuppression lisääntymisen myötä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa vuoden ajan seurattujen, Myforticia yhdessä muiden immunosuppressanttien kanssa saaneiden de novo –munuaissiirtopotilaiden yleisimmät opportunisti-infektiot olivat sytomegalovirus (CMV)-infektio, kandidiaasi ja herpes simplex. CMV-infektioita (serologia, viremia tai sairaus) ilmoitettiin 21,6 %:lla de novo- ja 1,9 %:lla ylläpitovaiheen potilaista.

Iäkkäät henkilöt

Haittavaikutusten riski yleensä voi olla suurentunut iäkkäillä potilailla immunosuppression vuoksi.

Muut haittavaikutukset

Alla olevassa taulukossa 1 ovat haittavaikutukset, jotka mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvät mykofenolihappoon ja joita ilmoitettiin munuaisensiirtopotilailla kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa annettiin Myforticia 12 kuukautta yhdessä siklosporiinimikroemulsion ja kortikosteroidien kanssa annoksella 1440 mg/vrk. Taulukko on laadittu MedDRA elinjärjestelmästandardien mukaisesti.

Haittavaikutukset on jaoteltu seuraavien luokkien mukaisesti:

Hyvin yleiset (≥1/10)

Yleiset (≥1/100 ja <1/10)

Melko harvinaiset (≥1/1 000 ja <1/100)

Harvinaiset (≥1/10 000 ja <1/1 000)

Hyvin harvinaiset (<1/10 000)

Taulukko 1

Infektiot

 

Hyvin yleiset:

Virus-, bakteeri- ja sieni-infektiot

 

Yleiset:

Ylähengitystieinfektiot, keuhkokuume

 

Melko harvinaiset:

Haavan infektiot, sepsis*, osteomyeliitti*

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

 

Melko harvinaiset:

Ihon papilloomat*, tyvisolu karsinooma*, Kaposin sarkooma*, lymfoproliferatiiviset häiriöt, okasolusyöpä*

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleiset:

Leukopenia

 

Yleiset:

Anemia, trombosytopenia

 

Melko harvinaiset:

Lymfopenia*, neutropenia*, lymfadenopatia*

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleiset:

Hypokalsemia, hypokalemia, hyperurikemia

 

Yleiset:

Hyperkalemia, hypomagnesemia

 

Melko harvinaiset:

Anorexia, hyperlipidemia, diabetes*, hyperkolesterolemia, hypofosfatemia

Psyykkiset häiriöt

 

Hyvin yleiset:

Ahdistuneisuus

 

Melko harvinaiset:

Epänormaalit unet*, harhaluuloiset havainnot*, unettomuus*

Hermosto

 

Yleiset:

Huimaus, päänsärky

 

Melko harvinaiset:

Vapina

Silmät

 

Melko harvinaiset:

Sidekalvontulehdus*, sumentunut näkö*

Sydän

 

Melko harvinaiset:

Takykardia, kammiolisälyönnit

Verisuonisto

 

Hyvin yleiset:

Hypertensio

 

Yleinen:

Hypotensio

 

Melko harvinaiset:

Lymfoseele*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Yskä, hengenahdistus

 

Melko harvinaiset:

Interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkokongestio*, vinkuna*, keuhkoedeema*

Ruuansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

Ripuli

 

Yleiset:

Vatsan turpoaminen, vatsakipu, ummetus, dyspepsia, ilmavaivat, mahatulehdus, pahoinvointi, oksentelu

 

Melko harvinaiset:

Vatsan aristus, ruoansulatuskanavan verenvuoto, röyhtäily, pahanhajuinen hengitys*, suolentukkeuma*, huulen haavaumat*, ruokatorventulehdus*, subileus*, kielen värjäytymä*, kuiva suu*, maha-ruokatorven refluksitauti*, ienten liikakasvu*, haimatulehdus, korvasylkirauhasen tiehyeen obstruktio*, mahahaava*, vatsakalvontulehdus*

Maksa ja sappi

 

Yleiset:

Maksan toimintakokeiden poikkeavuudet

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

Akne, kutina

 

Melko harvinaiset:

Hiustenlähtö

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Hyvin yleiset:

Nivelkivut

 

Yleiset:

Lihaskivut

 

Melko harvinaiset:

Niveltulehdus*, selkäkipu*, lihaskrampit

Munuaiset ja virtsatiet

 

Yleiset:

Veren kreatiniinitasojen nousu

 

Melko harvinaiset:

Hematuria*, munuaistiehyiden nekroosi*, virtsaputken kurouma

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Melko harvinaiset:

Impotenssi*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Yleiset:

Voimattomuus, väsymys, perifeerinen turvotus, kuume

 

Melko harvinaiset:

Influenssan kaltainen sairaus, alaraajojen turvotus*, kipu, jäykkyys*, jano*, heikkous*

Vammat ja myrkytykset

 

Melko harvinaiset:

Ruhjevamma*

*haittatapahtuma raportoitu vain yhdellä potilaalla (n=372)

Huomaa: Munuaisensiirtopotilaille annettiin Myforticia 1 440 mg vuorokaudessa enintään vuoden ajan. De novo- ja ylläpitoryhmien profiili oli samanlainen, joskin esiintyvyys oli vähäisempää ylläpitovaiheen potilailla.

Markkinoille tulon jälkeisinä haittavaikutuksina on tunnistettu ihottuma ja agranulosytoosi.

Lisäksi seuraavat haittavaikutukset katsotaan mykofenolihappojohdannaisten luokkavaikutuksiksi:

Infektiot:

Vakavat, hengenvaaralliset infektiot, mukaan lukien aivokalvontulehdus, mikrobin aiheuttama endokardiitti, tuberkuloosi ja epätyypillinen mykobakteeri-infektio. BK-virukseen liittyviä nefropatiatapauksia sekä JC-virukseen liittyviä progressiivisia multifokaalisia leukoenkefalopatia (PML) tapauksia, on raportoitu immunosupressanteilla hoidetuilla potilailla, Myfortic mukaan lukien (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Veri ja imukudos:

Neutropenia, pansytopenia

Puhtaan punasoluaplasian (PRCA) tapauksia on ilmoitettu mykofenolihappojohdannaisilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunijärjestelmä

Hypogammaglobulinemiaa on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet Myfortic-lääkettä yhdessä muiden immunosuppressanttien kanssa.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yksittäisiä tapauksia interstitiaalisesta keuhkosairaudesta on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet Myfortic-lääkettä yhdessä muiden immunosuppressanttien kanssa. Bronkiektasiaa on myös raportoitu yhdistelmähoidossa muiden immunosuppressanttien kanssa.

Yksittäisiä tapauksia neutrofiilien epänormaalista rakenteesta, hankinnainen Pelger-Huet anomalia mukaan lukien, on havaittu mykofenolihappojohdannaisilla hoidetuilla potilailla. Nämä muutokset eivät liity heikentyneeseen neutrofiilitoimintaan. Nämä muutokset saattavat viitata ”vasemmalle siirtymiseen” neutrofiilien kypsyydessä hematologisissa tutkimuksissa. Näitä löydöksiä voidaan tulkita väärin infektion merkiksi immunosuppressoiduilla potilailla, kuten niillä jotka saavat Myforticia.

Ruoansulatuselimistö:

Paksusuolitulehdus, CMV-gastriitti, suoliperforaatio, mahahaavat, pohjukaissuolihaavat.

Raskauteen, synnytykseen ja perinataalikauteen liittyvät haitat:

Mykofenolaatille altistuneilla potilailla on raportoitu keskenmenoja pääasiassa ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Synnynnäiset häiriöt:

Sellaisten potilaiden lapsilla, jotka altistuivat raskauden aikana mykofenolaatille muun immunosuppressiivisen yhdistelmähoidon osana, on valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaittu synnynnäisiä epämuodostumia (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea.

Yliannostus

Myfortic-valmisteesta on ilmoitettu sekä tahallisia että tahattomia yliannostustapauksia, joihin ei kuitenkaan kaikkilla potilailla liittynyt haittavaikutuksia.

Niissä yliannostustapauksissa joihin liittyi haittavaikutuksia, tapaukset olivat tunnetun turvallisuusprofiilin mukaisia (pääasiassa veren solujen muutos, sepsis...) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Vaikka dialyysin avulla voidaankin poistaa inaktiivinen metaboliitti MPAG, sen ei odoteta poistavan kliinisesti merkitsevää määrää aktiivista mykofenolihappoa. Tämä johtuu suurelta osin mykofenolihapon hyvin voimakkaasta, 97-prosenttisesta sitoutumisesta plasmaproteiiniin. Sappihapposekvesterit, kuten kolestyramiini, voivat pienentää systeemistä mykofenolihappoaltistusta vaikuttamalla mykofenolihapon enterohepaattiseen kiertoon.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressiiviset lääkeaineet ATC-koodi: L04AA06.

Mykofenolihappo on tehokas, selektiivinen, ei-kilpaileva ja palautuva inosiinimonofosfaattihydrogenaasin estäjä ja sen vuoksi estää guanosiininukleotidin de novo-synteesireittiä liittymättä DNA:han. Koska T- ja B-lymfosyyttien proliferoituminen on erityisen riippuvainen de novo-synteesistä, mylkofenolihapolla on tehokkaampi sytostaattinen vaikutus lymfosyytteihin kuin muihin soluihin, jotka voivat käyttää hyväkseen korvaavia reittejä.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otettuna mykofenolaattinatrium imeytyy tehokkaasti. Suolistoliukoisena valmisteena mykofenolihapon huippupitoisuus (Tmax) saavutettiin noin 1,5–2 tunnin kuluttua. Noin 10 %:ssa kaikista aamulla mitatuista farmakokineettisistä profiileista oli Tmax (huippupitoisuusaika) viivästynyt, joskus jopa useita tunteja, ilman että tämän odotettaisiin vaikuttavan mykofenolihapon vuorokausialtistukseen.

Stabiileilla munuaisensiirtopotilailla, jotka saivat immunosuppressiohoitoa siklosporiinilla, mykofenolihapon imeytyminen maha-suolikanavasta oli 93 % ja absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 72 %. Myforticin farmakokinetiikka on annosriippuvainen ja lineaarinen tutkituilla annoksilla 180 – 2 160 mg.

Paastotilaan verrattuna 720 mg:n Myfortic-kerta-annoksen antaminen erittäin rasvapitoisen aterian (55 g rasvaa, 1 000 kilokaloria) yhteydessä ei vaikuttanut systeemiseen mykofenolihappoaltistukseen (AUC), joka on tärkein tehokkuuteen liittyvät farmakokineettinen parametri. Mykofenolihapon huippupitoisuus (Cmax) kuitenkin pieneni 33 %. Lisäksi Tlag:ssa ja Tmax:ssa oli keskimäärin 3-5 tunnin viive, tmax:n ollessa >15 tuntia useilla potilailla. Viive Myfortic-annoksen imeytymisessä saattaa ruoan vaikutuksesta johtaa ensimmäisen ja seuraavan annoksen yhtäaikaiseen imeytymiseen. Tämä vaikutus ei kuitenkaan ole kliinisesti merkityksellinen.

Jakautuminen

Mykofenolihapon vakaan tilan jakautumistilavuus on 50 litraa. Proteiiniinsitoutuminen on voimakasta; mykofenolihappo sitoutuu proteiiniin 97-prosenttisesti ja mykofenolihappoglukuronidi 82-prosenttisesti. Vapaan mykofenolihapon pitoisuus voi suurentua tilanteissa, joissa proteiiniinsitoutumiskohdat ovat vähentyneet (uremia, maksan vajaatoiminta, hypoalbuminemia, voimakkaasti proteiiniinsitoutuvien lääkeaineiden samanaikainen käyttö). Tämä voi aiheuttaa potilaille mykofenolihappoon liittyvien haittavaikutusten riskin suurenemisen.

Biotransformaatio

Mykofenolihappo metaboloituu pääasiassa glukuronyylitransferaasin kautta, jolloin muodostuu mykofenolihapon fenoliglukuronidi, mykofenolihappoglukuronidi (MPAG). MPAG on mykofenolihapon pääasiallinen metaboliitti, eikä se ole biologisesti aktiivinen. Stabiileilla munuaisensiirtopotilailla, jotka saavat immunosuppressiohoitoa siklosporiinilla, noin 28 % suun kautta otetusta Myfortic-annoksesta muuttuu mykofenolihappoglukuroniksi presysteemisen metabolian kautta. MPAG:n puoliintumisaika on pitempi kuin mykofenolihapon, noin 16 tuntia, ja sen puhdistuma on 0,45 l/h.

Eliminaatio

Mykofenolihapon puoliintumisaika on noin 12 tuntia ja puhdistuma 8,6 l/tunti. Vaikka virtsassa on mitättömiä määriä mykofenolihappoa (<1,0 %), suurin osa mykofenolihaposta eliminoituu virtsaan mykofenolihappoglukuronidina. Sappeen erittynyt mykofenolihappoglukuronidi dekonjugoituu suolistomikrobien vaikutuksesta. Tämän dekonjugaation seurauksena muodostuva mykofenolihappo voi imeytyä takaisin. Noin 6 - 8 tuntia Myfortic-annoksen ottamisesta voidaan mitata toinen mykofenolihapon huippupitoisuus, joka on yhdenmukainen dekonjugoituneen mykofenolihapon takaisinimeytymisen kanssa. Mykofenolihappotuotteilla on tyypillisesti havaittavissa suuria eroavaisuuksia mykofenolihapon jäännöspitoisuuksissa (Ctrough), ja korkeat aamun jäännöspitoisuudet (C0 > 10 µg/ml) on todettu noin 2 %:lla Myfortic-valmisteella hoidetuista potilaista. Kuitenkin, yleisesti tutkimuksissa kokonaisaltistuksesta kertova vakaan tilan AUC-arvo (0-12 h) oli vähemmän vaihteleva kuin vastaava jäännöspitoisuus.

Farmakokinetiikka munuaisensiirtopotilailla, jotka saavat immunosuppressiohoitoa siklosporiinilla

Taulukossa 2 esitetään mykofenolihapon keskimääräiset farmakokineettiset parametrit Myforticin antamisen jälkeen. Pian elinsiirron jälkeen mykofenolihapon keskimääräinen AUC ja keskimääräinen Cmax olivat noin puolet kuusi kuukautta elinsiirron jälkeen mitatuista arvoista.

Taulukko 2 Keskimääräiset (keskihajonta) mykofenolihapon farmakokineettiset parametrit, kun Myforticia annettiin suun kautta munuaisensiirtopotilaille, jotka saivat immunosuppressiohoitoa siklosporiinilla

Aikuiset

Pitkäaik., useita annoksia

720 mg x 2 / pv

(Tutkimus ERLB 301)

n=48

Annos

Tmax*

(h)

Cmax

(mikrog/ml)

AUC 0-12

(mikrog x h/ml)

14 päivän kuluttua elinsiirrosta

720 mg

2

13,9 (8,6)

29,1 (10,4)

3 kuukauden kuluttua elinsiirrosta

720 mg

2

24,6 (13,2)

50,7 (17,3)

6 kuukauden kuluttua elinsiirrosta

720 mg

2

23,0 (10,1)

55,7 (14,6)

Aikuiset

Pitkäaik., useita annoksia

720 mg x 2 / pv

18 kuukauden kuluttua elinsiirrosta

(Tutkimus ERLB 302)

n = 18

Annos

Tmax*

(h)

Cmax

(mikrog/ml)

AUC 0-12

(mikrog x h/ml)

720 mg

1,5

18,9 (7,9)

57,4 (15,0)

Lapset

kerta-annos 450 mg/m2

(Tutkimus ERL 0106)

n = 16

Annos

Tmax*

(h)

Cmax

(mikrog/ml)

AUC o-∞

(mikrog x h/ml)

450 mg/m2

2,5

31,9 (18,2)

74,5 (28,3)

* mediaaniarvo

Munuaisten vajaatoiminta

Mykofenolihapon farmakokinetiikka vaikutti muuttumattomalta, munuaistoiminnan vaihdellessa välillä normaali - olematon. Toisaalta taas mykofenolihappoglukuronidialtistus suureni munuaistoiminnan heikentyessä; mykofenolihappoglukuronidialtistus oli noin 8-kertainen anurian yhteydessä. Hemodialyysi ei vaikuttanut mykofenolihapon eikä mykofenolihappoglukuronidin puhdistumaan. Myös vapaa mykofenolihappo voi lisääntyä merkitsevästi munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Tämä voi johtua mykofenolihapon plasmaproteiiniin sitoutumisen heikkenemisestä veren ureapitoisuuden ollessa suuri.

Maksan vajaatoiminta

Alkoholikirroosia sairastavilla vapaaehtoisilla maksan parenkyymisairaus ei juuri vaikuttanut mykofenolihapon glukuronidaatioon maksassa. Maksasairauden vaikutukset tähän prosessiin riippuvat luultavasti kyseessä olevasta sairaudesta. Maksasairauksissa, joihin liittyy huomattava sappivaurio, kuten primaarissa sappikirroosissa, vaikutus voi kuitenkin olla erilainen.

Pediatriset potilaat ja nuoret

Myforticin käytöstä lapsilla ja nuorilla on rajoitetusti tietoa.

Taulukossa 2 esitetään keskimääräinen (keskihajonta) mykofenolihapon farmakokinetiikka stabiileilla lapsipotilailla (iältään 5-16 vuotta), joille on tehty munuaisensiirto ja jotka saavat immunosuppressiohoitoa siklosporiinilla. Annoksella 450 mg/m2 mykofenolihapon keskimääräinen AUC oli vastaava 720 mg Myforticia saavilla aikuisilla mitatun kanssa. Mykofenolihapon keskimääräinen näennäinen puhdistuma oli noin 6,7 l/h/m2.

Sukupuoli

Myforticin farmakokinetiikassa ei ole kliinisesti merkitseviä sukupuolesta johtuvia eroja.

Iäkkäät henkilöt

Farmakokinetiikkaa ei ole erityisesti tutkittu iäkkäillä henkilöillä. Mykofenolihappoaltistus ei vaikuta vaihtelevan kliinisesti merkitsevästi iän mukaan.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa, joissa mykofenolaattinatriumia tutkittiin rotilla ja hiirillä, vaikutukset kohdistuivat pääasiassa hematopoeettiseen ja imukudosjärjestelmään. Mykofenolaattihapolle altistuneilla jyrsijöillä aplastinen anemia oli annosta rajoittava toksisuustekijä. Myelografiakuvissa havaittiin tuntuvaa erytroidisten solujen (polykromaattisten erytroblastien ja normoblastien) määrän vähenemistä, annoksesta riippuvaista pernan suurentumista ja ekstramedullaarisen hematopoieesin lisääntymistä. Nämä vaikutukset ilmenivät systeemisillä altistustasoilla, jotka olivat yhtä suuret tai pienemmät kuin suositetun Myfortic-annoksen 1,44 g/vrk munuaisensiirtopotilaille aiheuttama kliininen altistus.

Ruoansulatuskanavan vaikutukset havaittiin koiralla systeemisellä altistustasolla, joka oli yhtä suuri tai pienempi kuin altistus suositetuilla annoksilla kliinisissä tutkimuksissa.

Mykofenolihapon (natriumsuolana) ei-kliininen toksisuusprofiili vaikuttaa olevan yhdenmukainen kliinisissä tutkimuksissa havaittujen haittavaikutusten kanssa, jotka ovat nyt saatavilla ja jotka tarjoavat turvallisuustietoa, joka on suoraan sovellettavissa potilaisiin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kolme genotoksisuuskoetta (in vitro hiiren lymfoomakoe, mikrotumakoe V79 kiinanhamsterin soluilla ja in vivo hiiren luuytimen mikrotumakoe) osoittivat mykofenolaattihapon aiheuttavan rakenteellisia kromosomimuutoksia (aberraatioita). Nämä vaikutukset voivat liittyä farmakodynaamiseen vaikutustapaan, ts. herkkien solujen nukleotidisynteesin estoon. Muilla in vitro geenimutaation osoitusmenetelmillä ei havaittu genotoksista aktiivisuutta.

Mykofenolihappo (natriumsuolana) ei ole tuumorigeeninen rotilla ja hiirillä. Eläimillä suoritetuissa karsinogeenisuustutkimuksissa korkein annos johti noin 0,6-5-kertaiseen systeemiseen altistukseen (AUC tai Cmax) verrattuna munuaissiirtopotilaiden altistukseen suositetulla kliinisellä annoksella 1,44 g/vrk.

Mykofenolihappo (natriumsuolana) ei vaikuttanut uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen annostasoilla, joilla havaittiin yleistä toksisuutta ja sikiötoksisuutta.

Rotalla tehdyssä mykofenolihapon (natriumsuolana) teratologiatutkimuksessa niinkin pienellä annoksella kuin 1 mg/kg havaittiin jälkeläisten epämuodostumia, mukaan lukien anoftalmia, aivopullistuma ja napatyrä. Systeeminen altistus tällä annoksella on 0,05-kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen Myfortic-annoksella 1,44 g/vrk (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Pre- ja postnataalikehitystä selvittäneessä rottatutkimuksessa mykofenolihappo (natriumsuolana) aiheutti kehittymisen viivästymistä (poikkeavaa mustuaisrefleksiä naaraissa ja esinahan irtautumista uroksissa) korkeimmalla käytetyllä, 3 mg:n/kg annoksella, joka myös aiheutti epämuodostumia.

Mykofenolihappo (natriumsuolana) osoitti merkkejä valotoksisuudesta in vitro 3T3 NRU -fototoksisuusmäärityksessä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Maissitärkkelys

Povidoni

Krospovidoni

Laktoosi, vedetön

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti.

180 mg enterotabletin päällyste

Hypromelloosiftalaatti

Titaanidioksidi (E 171)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Indigokarmiini (E 132)

360 mg enterotabletin päällyste

Hypromelloosiftalaatti

Titaanidioksidi (E 171)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Punainen rautaoksidi (E 172).

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

30 kuukautta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MYFORTIC enterotabletti
180 mg 100 fol (136,97 €)
360 mg 100 fol (256,95 €)

PF-selosteen tieto

Tabletit on pakattu 10 tabletin polyamidi/alumiini/PVC/alumiini läpipainopakkauksiin.

180 mg enterotablettien pakkauskoot ovat: 20, 50, 100, 120 tai 250 tablettia.

360 mg enterotablettien pakkauskoot ovat: 50, 100, 120 tai 250 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valmisteen kuvaus:

180 mg enterotabletti: Limetinvihreä, kalvopäällysteinen, pyöreä tabletti, jossa on viisto reuna ja toisella puolella merkintä (stanssaus) “C”.

360 mg enterotabletti: Vaalean oranssinpunainen, kalvopäällysteinen, ovaalinmuotoinen tabletti, jossa on toisella puolella merkintä (stanssaus) ”CT”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Jotta enteropäällyste pysyisi ehjänä, Myfortic-tabletteja ei tule murskata (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Mykofenolaattihapon on osoitettu olevan teratogeeninen (ks. kohta Raskaus ja imetys). Mikäli Myfortic-tablettien murskaaminen on tarpeellista, vältä jauheen hengittämistä tai jauheen joutumista suoraan kosketukseen ihon tai limakalvojen kanssa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

MYFORTIC enterotabletti
180 mg 100 fol
360 mg 100 fol

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Elinsiirron tai kudossiirron jälkitila (127).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L04AA06

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

28.09.2018

Yhteystiedot

NOVARTIS FINLAND OY
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo

010 613 3200
www.novartis.fi
Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210, novartis.laakeinformaatio@novartis.com