Vertaa PF-selostetta

MOVENTIG tabletti, kalvopäällysteinen 12,5 mg, 25 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Moventig 12,5 mg tabletit, kalvopäällysteiset
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää naloksegolioksalaattia määrän, joka vastaa 12,5 mg naloksegolia.

Moventig 25 mg tabletit, kalvopäällysteiset
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää naloksegolioksalaattia määrän, joka vastaa 25 mg naloksegolia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan
Yksi 12,5 mg tabletti sisältää 0,9 mg natriumia.
Yksi 25 mg tabletti sisältää 1,9 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Moventig on tarkoitettu opioidien aiheuttaman ummetuksen hoitoon aikuisille potilaille, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta laksatiiville (tai laksatiiveille).

Määritelmä riittämättömästä vasteesta laksatiiville (tai laksatiiveille), ks. kohta Farmakodynamiikka.

Annostus ja antotapa

Annostus

Moventig-valmisteen suositusannos on 25 mg kerran vuorokaudessa.

Kun naloksegolihoito aloitetaan, suositellaan kaikkien ylläpitohoitoon käytössä olevien laksatiivien käytön keskeyttämistä, kunnes naloksegolin kliininen teho on määritetty.

Erityisryhmät
Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannos on 12,5 mg. Naloksegolin käyttö on lopetettava, jos siedettävyyteen vaikuttavia haittavaikutuksia ilmenee. Annosta voidaan suurentaa 25 mg:aan, jos potilas sietää 12,5 mg annoksen hyvin (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Käyttöä potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei suositella.

CYP3A4:n estäjät
Keskivahvoja CYP3A4:n estäjiä (esim. diltiatseemia, verapamiilia) käyttävien potilaiden aloitusannos on 12,5 mg kerran vuorokaudessa. Annos voidaan suurentaa 25 mg:aan, jos potilas sietää 12,5 mg:n annosta hyvin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, jotka käyttävät heikkoja CYP3A4:n estäjiä (esim. alpratsolaamia, atorvastatiinia) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Syöpäkipupotilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on syövästä johtuvaa kipua (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Naloksegolin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Antotapa

Suun kautta.

Moventig suositellaan otettavaksi aamuisin potilaan mukavuuden vuoksi, jotta vältetään ulostustarve keskellä yötä.

Moventig otetaan tyhjään mahaan vähintään 30 minuuttia ennen päivän ensimmäistä ateriaa tai 2 tuntia päivän ensimmäisen aterian jälkeen.

Jos potilas ei pysty nielemään kokonaista tablettia, Moventig-tabletti voidaan murskata jauheeksi ja sekoittaa puoleen lasilliseen (120 ml) vettä, joka juodaan heti. Tämän jälkeen lasi on huuhdottava puolella lasillisella (120 ml) vettä, joka juodaan. Seos voidaan myös antaa nenä-mahaletkulla (CH8 tai suurempi). On tärkeää huuhtoa nenä-mahaletku vedellä seoksen antamisen jälkeen.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai muille opioidiantagonisteille.

Maha-suolikanavan tukos
Käyttö potilaille, joilla on tai epäillään olevan maha-suolikanavan tukos, tai potilaille, joilla on suurentunut uusiutuvan tukoksen riski, koska siihen liittyy maha-suolikanavan perforaation riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Syöpäkipupotilaiden sairaudet

  • Käyttö perussairautena syöpää sairastaville potilaille, joilla on suurentunut maha-suolikanavan perforaation riski, esimerkiksi potilaille, joilla on:
    • perussairautena pahanlaatuisia kasvaimia maha-suolikanavassa tai vatsakalvolla
    • uusiutunut tai pitkälle edennyt munasarjasyöpä
    • hoito endoteelikasvutekijän (VEGF:n) estäjillä.

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät
Samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (esim. klaritromysiini, ketokonatsoli, itrakonatsoli tai telitromysiini; proteaasin estäjät, kuten ritonaviiri, indinaviiri tai sakinaviiri; greippimehu suurina määrinä), ks. Yhteisvaikutukset.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tilat, joihin liittyy suurentunut maha-suolikanavan perforaation riski
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on raportoitu maha-suolikanavan perforaatiota, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia potilailla, joilla oli suurentunut maha-suolikanavan perforaation riski. Naloksegolia ei saa käyttää potilaille, joilla on tai epäillään olevan maha-suolikanavan tukos, potilaille, joilla on suurentunut uusiutuvan tukoksen riski, tai perussairautena syöpää sairastaville potilaille, joilla on suurentunut maha-suolikanavan perforaation riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Naloksegolin käytön suhteen on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on maha-suolikanavan seinämän eheyden heikkenemiseen mahdollisesti johtava tila (esim. vaikea ulkustauti, Crohnin tauti, aktiivinen tai uusiutuva divertikuliitti, infiltratiivinen maha-suolikanavan pahanlaatuinen kasvain tai vatsakalvon metastaaseja). Kokonaishyöty-haittaprofiili kunkin potilaan kohdalla on otettava huomioon. Potilaita tulee neuvoa keskeyttämään naloksegolihoito ja ilmoittamaan viipymättä lääkärille, jos heille kehittyy poikkeuksellisen voimakasta tai pitkäkestoista vatsakipua.

Kliinisesti merkittävät veri-aivoesteen häiriöt
Naloksegoli on perifeerisesti vaikuttava myy-opioidireseptorin antagonisti, jonka pääsy keskushermostoon on rajoittunutta. Veri-aivoesteen eheys on tärkeää naloksegolin keskushermostoon pääsyn minimoimisessa. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli kliinisesti merkittäviä veri-aivoesteen vaurioita (esim. primaareja pahanlaatuisia aivokasvaimia, keskushermostometastaaseja tai muita tulehdustiloja, aktiivinen multippeliskleroosi, edennyt Alzheimerin tauti jne.), ja heidän kohdallaan on vaara, että naloksegolia pääsee keskushermostoon. Naloksegolia on määrättävä varoen näille potilaille ottaen huomioon heidän yksilöllinen hyöty-haittatasapainonsa ja tarkkaillen potilasta mahdollisten keskushermostovaikutusten, kuten opioidivieroitusoireiden ja/tai opioidivälitteiseen kivunlievitykseen kohdistuvien vaikutusten, varalta. Potilasta on neuvottava keskeyttämään Moventig-hoito ja ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos merkkejä vaikutuksesta opioidivälitteiseen kivunlievitykseen tai opioidivieroitusoireyhtymästä ilmenee.

Samanaikainen metadonin käyttö
Potilailla, jotka käyttivät metadonia ensisijaisena hoitona kiputilaansa, todettiin kliinisissä tutkimuksissa useammin maha-suolikanavan haittavaikutuksia (kuten vatsakipua ja ripulia) kuin potilailla, jotka eivät saaneet metadonia. Muutamissa tapauksissa opioidivierotukseen viittaavia oireita havaittiin 25 mg naloksegolia käyttäneillä potilailla, jotka käyttivät metadonia kiputilaansa. Tämä havaittiin suuremmalla osalla metadonia käyttäneistä potilaista kuin potilailla, jotka eivät käyttäneet metadonia. Kliiniseen kehitysohjelmaan ei otettu mukaan potilaita, jotka käyttivät metadonia opioidiriippuvuuteen, ja naloksegolin käyttöön näille potilaille on suhtauduttava varoen.

Maha-suolikanavan haittavaikutukset
Kliinisissä tutkimuksissa 25 mg:n annoksella on ilmoitettu voimakasta vatsakipua ja ripulia, joka tyypillisesti ilmaantui pian hoidon aloittamisen jälkeen. Lumelääkkeeseen verrattuna 25 mg annosta käyttäneet potilaat keskeyttivät hoidon useammin ripulin (3,1 % naloksegolia 25 mg käyttäneiden ryhmässä vs. 0,7 % lumelääkeryhmässä) ja vatsakivun (2,9 % vs. 0,2 %) vuoksi. Potilaita on kehotettava välittömästi ilmoittamaan lääkärille vaikeat, pitkään jatkuneet tai pahenevat oireet. Annoksen pienentämistä 12,5 mg:aan voidaan harkita potilailla, joilla on vaikea-asteisia maha-suolikanavan haittatapahtumia kunkin potilaan yksilöllisen vasteen ja siedettävyyden mukaan.

Opioidivieroitusoireyhtymä
Naloksegolin kliinisessä tutkimusohjelmassa (DSM-5) on raportoitu opioidivieroitusoireyhtymää. Opioidivieroitusoireyhtymä on yhdistelmä seuraavista kolmesta tai useammasta merkistä tai oireesta: dysforinen mieliala, pahoinvointi tai oksentaminen, lihaskivut, voimakas kyynelnesteen eritys tai voimakas nuha, silmän mustuaisten laajentuneisuus tai karvojen nouseminen pystyyn (piloerektio) tai hikoilu, ripuli, haukottelu, kuume tai unettomuus. Opioidivieroitusoireyhtymä kehittyy yleensä muutamien minuuttien - useampien päivien aikana opioidiantagonistin annosta. Jos epäillään opioidivieroitusoireyhtymää, potilaan on lopetettava Moventig-valmisteen käyttö ja otettava yhteys lääkäriin.

Potilaat, joilla on sydämeen ja verisuoniin liittyviä sairauksia
Naloksegolia ei ole tutkittu kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla on ollut äskettäin sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä, oireileva sydämen vajaatoiminta, ilmeinen sydän- ja verisuonitauti, tai potilailla, joiden QT-aika oli ≥ 500 ms. Moventig-valmistetta on käytettävä varoen näille potilaille. Naloksegolin QTc-tutkimus, joka tehtiin terveillä vapaaehtoisilla, ei osoittanut QT-ajan pidentymistä.

CYP3A4:n indusoijat
Naloksegolin käyttöä ei suositella potilaille, jotka käyttävät voimakkaita CYP3A4:n indusoijia (esim. karbamatsepiinia, rifampisiinia, mäkikuismaa) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tietoja samanaikaisesta käytöstä CYP3A4:n estäjien kanssa, ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset.

Munuaisten vajaatoiminta
Keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannos on 12,5 mg. Naloksegolin käyttö on lopetettava, jos siedettävyyteen vaikuttavia haittavaikutuksia ilmenee. Annosta voidaan suurentaa 25 mg:aan, jos potilas sietää 12,5 mg annoksen hyvin (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vaikea maksan vajaatoiminta
Naloksegolia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Naloksegolin käyttöä ei suositella näille potilaille.

Syöpäkipu
Kliinistä kokemusta on vähän naloksegolin käytöstä opioidien aiheuttamaan ummetukseen potilaille, joilla on syöpään liittyvää kipua. Siksi on noudatettava varovaisuutta määrättäessä naloksegolia näille potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Moventig sisältää natriumia
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 12,5 mg / 25 mg tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutukset CYP3A4:n estäjien ja indusoijien kanssa

Yhteisvaikutukset voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa
Avoimessa, ei-satunnaistetussa, kiinteästi jaksotetussa, kolmesta jaksosta koostuneessa, kolme hoitovaihtoehtoa sisältäneessä ristikkäistutkimuksessa arvioitiin useiden ketokonatsoliannosten vaikutusta naloksegolin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan. Ketokonatsolin ja naloksegolin samanaikainen anto johti naloksegolin AUC-arvon suurenemiseen 12,9-kertaiseksi (90 %:n luottamusväli: 11,3−14,6) ja naloksegolin Cmax-arvon suurenemiseen 9,6-kertaiseksi (90 %:n luottamusväli: 8,1−11,3) verrattuna pelkän naloksegolin antoon. Siksi naloksegolin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Greippimehu on luokiteltu voimakkaaksi CYP3A4:n estäjäksi, kun sitä nautitaan suuria määriä. Tietoja ei ole saatavilla naloksegolin käytöstä samanaikaisesti greippimehun kanssa. Greippimehun käyttöä samanaikaisesti naloksegolin oton kanssa pitää yleisesti välttää ja käyttöä harkita vain terveydenhuollon ammattilaisen neuvosta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yhteisvaikutukset keskivahvojen CYP3A4:n estäjien kanssa
Avoimessa, ei-satunnaistetussa, kiinteästi jaksotetussa, kolmesta jaksosta koostuneessa, kolme hoitovaihtoehtoa sisältäneessä ristikkäistutkimuksessa arvioitiin useiden diltiatseemiannosten vaikutusta naloksegolin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan. Diltiatseemin ja naloksegolin samanaikainen anto johti naloksegolin AUC-arvon suurenemiseen 3,4-kertaiseksi (90 %:n luottamusväli: 3,2−3,7) ja naloksegolin Cmax-arvon suurenemiseen 2,9-kertaiseksi (90 %:n luottamusväli: 2,6−3,1) verrattuna pelkän naloksegolin antoon. Sen vuoksi suositellaan naloksegolin annoksen muuttamista, kun sitä annetaan samanaikaisesti diltiatseemin ja muiden keskivahvojen CYP3A4:n estäjien kanssa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Keskivahvoja CYP3A4:n estäjiä käyttävien potilaiden aloitusannos on 12,5 mg kerran vuorokaudessa ja annos voidaan suurentaa 25 mg:aan, jos potilas sietää 12,5 mg:n annosta hyvin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, jotka käyttävät heikkoja CYP3A4:n estäjiä.

Yhteisvaikutukset voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien kanssa
Avoimessa, ei-satunnaistetussa, kiinteästi jaksotetussa, kolmesta jaksosta koostuneessa, kolme hoitovaihtoehtoa sisältäneessä yhden annoksen ristikkäistutkimuksessa arvioitiin useiden rifampisiiniannosten vaikutusta naloksegolin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan. Rifampisiinin ja naloksegolin samanaikainen anto johti naloksegolin AUC-arvon pienenemiseen 89 % (90 %:n luottamusväli: 88−90 %) ja naloksegolin Cmax-arvon pienenemiseen 76 % (90 %:n luottamusväli: 69−80 %) verrattuna pelkän naloksegolin antoon. Siksi Moventig-valmistetta ei suositella potilaille, jotka käyttävät voimakkaita CYP3A4:n indusoijia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteisvaikutukset P-gp:n estäjien kanssa
Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kaksiosaisessa, yhdessä tutkimuskeskuksessa toteutetussa ristikkäistutkimuksessa arvioitiin kinidiinin vaikutusta naloksegolin farmakokinetiikkaan ja naloksegolin ja kinidiinin samanaikaisen annon vaikutusta morfiinin aiheuttamaan silmän mustuaisten supistumisvaikutukseen terveillä vapaaehtoisilla. P-gp:n estäjän, kinidiinin, anto johti naloksegolin AUC-arvon suurenemiseen 1,4-kertaiseksi (90 %:n luottamusväli: 1,3−1,5) ja Cmax-arvon suurenemiseen 2,4-kertaiseksi (90 %:n luottamusväli: 2,2−2,8). Naloksegolin ja kinidiinin samanaikainen anto ei antagonisoinut morfiinin aiheuttamaa silmän mustuaisten supistumisvaikutusta, mikä viittaa siihen, että P-gp:n estäminen ei merkityksellisesti muuta naloksegolin kykyä läpäistä veri-aivoestettä terapeuttisilla annoksilla.

Koska P-gp:n estäjien vaikutukset naloksegolin farmakokinetiikkaan olivat vähäisiä verrattuna CYP3A4:n estäjiin, Moventig-valmisteen annossuositusten pitäisi perustua CYP3A4:n estäjän ominaisuuteen - voimakas, keskivahva tai heikko, kun sitä annetaan samanaikaisesti sekä P-gp:tä että CYP3A4:ää estävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutukset muiden opioidiantagonistien kanssa

Naloksegolin käyttöä muiden opioidiantagonistien (esim. naltreksoni, naloksoni) kanssa tulee välttää mahdollisen summautuvan opioidireseptoria antagonisoivan vaikutuksen ja suurentuneen opioidivieroitusoireiden riskin vuoksi.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Raskaus
On vain vähän tietoja naloksegolin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kun systeeminen altistus oli moninkertainen verrattuna terapeuttiseen altistustasoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Teoreettisesti on mahdollista, että opioidireseptorin antagonistin anto äidille, joka saa samanaikaisesti opioidia, aiheuttaa opioidivieroitusoireita sikiössä. Sen vuoksi naloksegolin käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö naloksegoli ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot rotista ovat osoittaneet naloksegolin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Terapeuttisia annoksia käytettäessä useimpia opioideja (esim. morfiinia, meperidiinia, metadonia) erittyy rintamaitoon hyvin vähäisiä määriä. On olemassa teoreettinen mahdollisuus, että naloksegoli saattaisi aiheuttaa opioidivieroitusoireita rintaruokitulle vastasyntyneelle, jonka äiti käyttää opioidireseptorin agonistia. Siksi käyttöä imettäville äideille ei suositella.

Hedelmällisyys
Naloksegolin vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Naloksegolin ei todettu lainkaan vaikuttavan uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen, kun suun kautta annetut annokset olivat enintään 1 000 mg/kg vuorokaudessa (yli 1 000-kertaiset ihmisen terapeuttiseen altistukseen (AUC) nähden käytettäessä ihmiselle suositeltua annosta 25 mg/vrk).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Moventig-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Haittavaikutusprofiilin yhteenveto
Kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan yleisimmin ilmoitettuja naloksegolin haittavaikutuksia (≥ 5 %) olivat: vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, päänsärky ja ilmavaivat. Suurin osa maha-suolikanavan haittavaikutuksista luokiteltiin lieviksi tai kohtalaisiksi, ilmeni hoidon alkuvaiheessa ja hävisi, kun hoitoa jatkettiin. Haittavaikutuksiin ilmoitettiin usein liittyvän vatsanväänteitä.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista
Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden ja elinjärjestelmäluokituksen mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1 Haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan

ElinjärjestelmäHyvin yleinenYleinenMelko harvinainenHarvinainenTuntematon
Infektiot Nasofaryngiitti   
Immuunijärjestelmä    Yliherkkyys
Hermosto PäänsärkyOpioidivieroitusoireyhtymä  
RuoansulatuselimistöVatsakipua, ripuliIlmavaivat, pahoinvointi, oksentelu  Maha-suolikanavan perforaatio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Iho ja ihonalainen kudos Liikahikoilu   

Huom.: Haittavaikutukset ja niiden esiintyvyys perustuvat 25 mg:n annokseen
a Viittaa MedDRA:n termisuosituksiin: ”vatsakipu”, ”ylävatsakipu", ”alavatsakipu” ja ”maha-suolikanavan kipu”.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Opioidivieroitusoireyhtymä
Terapeuttisilla annoksilla naloksegolin pääsy veri-aivoesteen läpi on erittäin vähäistä. Joillakin potilailla on kuitenkin ilmoitettu joukko oireita, jotka muistuttavat keskushermoston opioidivieroitusoireyhtymää. Useimmat näistä havainnoista tehtiin pian lääkevalmisteen ensimmäisen annon jälkeen ja ne olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista myös suoraan (ks. yhteystiedot alla):

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa terveille vapaaehtoisille annettiin enintään 1 000 mg:n annoksia naloksegolia. Mahdollinen keskushermostovaikutus (pupillometrilla mitattu opioidin aiheuttaman silmän mustuaisen supistumisen kumoutuminen) todettiin yhdellä vapaaehtoisella 250 mg:n annosta saaneiden ryhmässä ja yhdellä vapaaehtoisella 1 000 mg:n annosta saaneiden ryhmässä. Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli opioidien aiheuttamaa ummetusta, 50 mg:n annokseen liittyi sietämättömien maha-suolikanavan vaikutusten (pääasiassa vatsakivun) ilmaantuvuuden suurenemista.

Naloksegolille ei ole tunnettua vastalääkettä ja kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta, dialyysin todettiin olevan tehoton eliminaatiokeino.

Jos opioidihoitoa käyttävä potilas saa yliannoksen naloksegolia, häntä on seurattava huolellisesti mahdollisten opioidivieroitusoireiden tai keskushermoston kautta välittyvän analgeettisen vaikutuksen kumoutumisen varalta. Jos tiedetään tai epäillään naloksegolin yliannostusta, potilaalle on annettava oireenmukaista hoitoa ja hänen peruselintoimintojaan on seurattava.

Pediatriset potilaat
Naloksegolin käyttöä ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ummetuslääkkeet, perifeeriset opioidireseptorin antagonistit
ATC-koodi: A06AH03

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Naloksegoli on myy-opioidireseptoriantagonisti naloksonin pegyloitu johdos. Pegylaatio vähentää naloksegolin passiivista läpäisykykyä ja myös muuttaa yhdisteen kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin substraatiksi. Naloksegolin P-gp:n substraattiominaisuuksiin liittyvän heikomman läpäisykyvyn ja suurentuneen veri-aivoesteen effluksin vuoksi naloksegolin tunkeutuminen keskushermostoon on hyvin vähäistä.

In vitro -tutkimukset osoittavat, että naloksegoli on täysin neutraali antagonisti myy-opioidireseptorissa. Naloksegoli vaikuttaa sitoutumalla myy-opioidireseptoreihin maha-suolikanavassa ja sen vaikutus kohdistuu opioidien aiheuttaman ummetuksen taustalla oleviin syihin (eli vähentyneeseen maha-suolikanavan motiliteettiin, hypertoniaan ja pitkäaikaisesta opioidihoidosta johtuvaan lisääntyneeseen nesteen imeytymiseen).

Naloksegoli toimii perifeerisesti vaikuttavana myy-reseptorin antagonistina maha-suolikanavassa ja siten vähentää opioidien aiheuttamaa ummetusta vaikuttamatta opioidien kipua lievittäviin vaikutuksiin keskushermostossa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Naloksegolin teho ja turvallisuus varmistettiin kahdessa toistetussa kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistuneilla potilailla oli opioidien aiheuttamaa ummetusta ja muuta kuin syöpäkipua (Kodiac 4 ja Kodiac 5). Potilaat, jotka olivat ottaneet vähintään 30 morfiiniekvivalenttiyksikköä opioideja vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan ennen tutkimuksessa aloittamista ja jotka olivat itse ilmoittaneet opioidien aiheuttamaa ummetusta, kelpuutettiin tutkimukseen. Opioidien aiheuttama ummetus varmistettiin kahden viikon sisäänottovaiheen aikana ja määriteltiin keskimäärin < 3 spontaaniksi ulostuskerraksi viikossa ja potilaalla tuli olla ummetusoireita vähintään 25 %:ssa ulostuskerroista. Potilaita kiellettiin käyttämästä muita ulostuslääkkeitä kuin bisakodyyliä hätälääkkeenä, jos he eivät olleet ulostaneet 72 tuntiin. Spontaanilla ulostuskerralla tarkoitettiin ulostusta ilman hätäulostuslääkkeen ottamista kuluneiden 24 tunnin aikana. Potilaita, joiden keskimääräinen kipuasteikon numeerinen kipuarvo oli vähintään 7, ei tutkittu, jotta vältettiin mahdollinen tehoa koskevien tulosten vääristyminen hallitsemattoman kivun vuoksi. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joiden QTcF oli > 500 ms seulonnassa, joilla oli ollut sydäninfarkti edeltävien 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista, joilla oli oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai jokin muu sydän-verisuonisairaus. ICH-E14-ohjeiston mukaisessa kattavassa QT/QTc-aikaa koskevassa tutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja sydämen sykkeessä, verenpaineessa, QT-ajassa, osittaisessa hoitovasteessa tai QRS-ajassa tai T-aallon morfologiassa. Lisäksi tässä tutkimuksessa ei havaittu turvallisuuteen tai siedettävyyteen liittyviä huolenaiheita suurimmallakaan käytetyllä annoksella (150 mg). ICH-E14-ohjeiston mukaan tämä katsotaan ehdottomasti negatiiviseksi kattavaksi QT/QTc-aikaa koskevaksi tutkimukseksi. Vaiheen III tutkimuksista (Kodiac 4 ja Kodiac 5) suljettiin pois potilaat, joilla oli keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokitus B tai C). Tämän vuoksi naloksegolia ei ole tutkittu keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on opioidien aiheuttamaa ummetusta. Molempien tutkimusten voima oli laskettu ja tutkimukset oli ositettu siten, että vähintään 50 % kuhunkin hoitohaaraan satunnaistetuista potilaista täytti lähtötilanteen kriteerit ja voitiin luokitella riittämättömän vasteen laksatiiveille saaneiksi (laxative inadequate responder, LIR).

Riittämättömän vasteen laksatiiveille saaneiden määritelmä
Jotta potilas voitiin luokitella tähän ryhmään, hänen oli pitänyt ilmoittaa kahdelta ensimmäistä tutkimuskäyntiä edeltävältä viikolta vaikeusasteeltaan vähintään kohtalaisia opioidien aiheuttaman ummetuksen oireita samaan aikaan, kun hän oli käyttänyt vähintään yhtä laksatiivien luokkaan kuuluvaa lääkettä vähintään neljän päivän ajan tutkimusta edeltävän ajanjakson aikana.

Teho tämän valmisteyhteenvedon kohdepotilaspopulaatiossa
LIR-ryhmän vaste 12 viikon aikana
Vaikutuksen tehoa ja kestoa mitattiin ensisijaisella päätemuuttujalla, joka oli naloksegolivaste 12 viikon hoitojakson aikana. Vaste määriteltiin ≥ 3 spontaaniksi ulostuskerraksi viikossa ja ≥ 1 spontaanin ulostuskerran muutokseksi viikossa vähintään 9 viikon aikana kaikkiaan 12 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana ja 3 viikon aikana tutkimuksen 4 viimeisestä viikosta. Ensimmäinen kolmesta monivertailukorjatusta toissijaisesta päätemuuttujasta oli vasteen saaneiden määrä LIR-alaryhmässä 12 viikon aikana.

LIR-alaryhmässä todettiin tilastollisesti merkitsevä ero vasteen saaneiden osalta 25 mg:n annoksen ja lumelääkkeen välillä Kodiac 4 -tutkimuksessa (p = 0,002) ja Kodiac 5 -tutkimuksessa (p = 0,014). Useita muuttujia arvioineessa menettelyssä Kodiac 4 -tutkimuksen (p = 0,028) LIR-alaryhmässä todettiin tilastollisesti merkitsevä ero 12,5 mg:n annosta saaneiden hoitoryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, mutta vastaavaa eroa ei todettu Kodiac 5 -tutkimuksessa (p = 0,074). Kodiac 4 -tutkimuksen LIR-alaryhmän vaste lumelääkeryhmässä oli 28,8 %, naloksegolia 12,5 mg saaneiden ryhmässä 42,6 % ja naloksegolia 25 mg saaneiden ryhmässä 48,7 %. Vastaavat vasteet Kodiac 5 -tutkimuksessa olivat 31,4 %, 42,4 % ja 46,8 %. Kodiac 4- ja Kodiac 5 -tutkimusten yhdistetyissä tiedoissa LIR-alaryhmän vasteluvut olivat 30,1 % lumelääkkeelle, 42,5 % annokselle 12,5 mg ja 47,7 % annokselle 25 mg, kun hoitovaikutuksen suhteellinen riski (95 %:n luottamusväli) lumelääkkeeseen nähden oli 1,410 (1,106; 1,797), 12,5 mg:n annosta saaneille ja 1,584 (1,253; 2,001) 25 mg:n annosta saaneille.

Vaste 12 viikon ajalta potilailla, joiden vaste vähintään kahdelle laksatiiviluokalle oli riittämätön
Naloksegolivastetta testattiin 12 viikon aikana alaryhmässä, jossa tutkittavien vaste vähintään kahteen laksatiiviluokkaan oli riittämätön; ryhmään kuului suunnilleen 20 % satunnaistetuista tutkittavista. Kodiac 4- ja Kodiac 5 -tutkimusten yhdistetyssä analyysissä (90 tutkittavaa lumelääkeryhmässä, 88 tutkittavaa 12,5 mg:n annosta saaneiden ryhmässä ja 99 tutkittavaa 25 mg:n annosta saaneiden ryhmässä) vasteen saaneiden määrän todettiin olevan suurempi 25 mg:n annosryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna (p = 0,040). Tämän populaation vasteluvut olivat 30,0 % lumelääkeryhmässä, 44,3 % 12,5 mg:n annosta saaneiden ryhmässä ja 44,4 % 25 mg:n annosta saaneiden ryhmässä.

Ensimmäiseen spontaaniin ulostukseen kuluva aika
LIR-alaryhmässä aika ensimmäiseen spontaaniin ulostukseen ensimmäisen annoksen ottamisen jälkeen oli lyhyempi 25 mg:n annoksella verrattuna lumelääkkeeseen Kodiac 4 -tutkimuksessa (p < 0,001) ja Kodiac 5 -tutkimuksessa (p = 0,002). LIR-alaryhmässä 12,5 mg:n annoksella todettiin myös lyhyempi aika ensimmäiseen annoksen jälkeiseen spontaaniin ulostukseen verrattuna lumelääkkeeseen Kodiac 4 -tutkimuksessa (p = 0,002) ja Kodiac 5 -tutkimuksessa (p > 0,001). Kodiac 4 -tutkimuksen lumelääkeryhmässä mediaaniaika ensimmäiseen annoksen jälkeiseen spontaaniin ulostukseen oli 43,4 tuntia, 12,5 mg:n annosta saaneiden ryhmässä 20,6 tuntia ja 25 mg:n annosta saaneiden ryhmässä 5,4 tuntia. Kodiac 5 -tutkimuksessa vastaavat ajat olivat lumelääkeryhmässä 38,2 tuntia, 12,5 mg:n annosta saaneiden ryhmässä 12,8 tuntia ja 25 mg:n annosta saaneiden ryhmässä 18,1 tuntia.

Niiden päivien keskimääräinen lukumäärä viikossa, jolloin ilmeni vähintään yksi spontaani ulostuskerta
Niiden päivien keskimääräinen lukumäärä viikossa, jolloin LIR-alaryhmässä todettiin vähintään yksi spontaani ulostuskerta, suureni Kodiac 4- ja Kodiac 5 -tutkimuksissa 25 mg:n annosta saaneiden ryhmässä (p < 0,001 molemmissa tutkimuksissa) samoin kuin 12,5 mg:n annosta saaneiden ryhmässä (p = 0,006 molemmissa tutkimuksissa).

Opioidien aiheuttamien ummetusoireiden paraneminen
LIR-alaryhmässä 25 mg:n annos paransi peräsuolen pingottumista (Kodiac 4, p = 0,043, Kodiac 5, p < 0,001). LIR-alaryhmässä ulosteiden kiinteys Bristolin ulosteskaalalla mitattuna parani Kodiac 5 -tutkimuksessa lumelääkkeeseen nähden (p < 0,001), mutta ei Kodiac 4 -tutkimuksessa (p = 0,156). LIR-alaryhmässä 25 mg:n annos suurensi lumelääkkeeseen verrattuna niiden päivien keskimääräistä lukumäärää viikossa, jolloin todettiin vähintään yksi spontaani ulostuskerta, jolloin suoli tyhjeni kokonaan (complete spontaneous bowel movement, CSBM) molemmissa tutkimuksissa (Kodiac 4, p = 0,002, Kodiac 5, p < 0,001).

Oirevastepäätemuuttuja
”Oirevasteen saanut” määriteltiin tutkittavaksi, joka täytti 12 viikon vasteen saaneen kriteerit ja jolla ennalta määritellyt opioidien aiheuttaman ummetuksen oireet olivat lievittyneet eivätkä oireet olleet pahentuneet. LIR-alaryhmässä 25 mg:n annos suurensi oirevasteen saaneiden osuutta lumelääkkeeseen verrattuna kummassakin tutkimuksessa (Kodiac 4, p = 0,001, Kodiac 5, p = 0,005). Kodiac 4 -tutkimuksen LIR-alaryhmässä oirevasteen saaneiden osuus lumelääkehoitohaarassa oli 24,6 %, 12,5 mg:n annosta saaneiden hoitohaarassa 36,5 % ja 25 mg:n annosta saaneiden hoitohaarassa 45,3 %. Oirevasteen saaneiden vastaavat osuudet Kodiac 5 -tutkimuksessa olivat 25,6 %, 33,6 % ja 42,7 %.

Potilaiden PAC-SYM-kyselylomakkeella arvioimat ummetusoireet
LIR-alaryhmässä naloksegolin 25 mg:n annos johti viikon 12 kohdalla suurempaan parannukseen (muutos lähtötasosta) potilaiden arvioimissa ummetusoireiden (Patient assessment of constipation symptoms, PAC-SYM) kokonaispistearvoissa verrattuna lumelääkkeeseen molemmissa tutkimuksissa (Kodiac 4, p = 0,023, Kodiac 5, p = 0,002). Molemmissa tutkimuksissa LIR-alaryhmässä 12,5 mg:n annos johti myös suurempaan parannukseen PAC-SYM-kokonaispistearvossa viikolla 12 verrattuna lumelääkkeeseen (p = 0,020 ja p = 0,001). Myös naloksegolin 25 mg:n annos johti suurempaan parannukseen (muutos lähtötasosta) viikolla 12 PAC-SYM-asteikon peräsuoli-osion pistearvoissa lumelääkkeeseen verrattuna molemmissa tutkimuksissa (Kodiac 4, p = 0,004 ja Kodiac 5, p < 0,001) ja uloste-osion pistearvoissa Kodiac 4 -tutkimuksessa (p = 0,031) ja Kodiac 5 -tutkimuksessa (p < 0,001). Merkityksellistä vaikutusta vatsaoireisiin ei todettu kummassakaan tutkimuksessa (Kodiac 4, p = 0,256 ja Kodiac 5, p = 0,916).

Mahdollinen vaikutus opioidivälitteiseen kivunlievitykseen
12 viikon pituisessa tutkimuksessa ei todettu kliinisesti merkityksellisiä eroja naloksegolin 12,5 mg:n ja 25 mg:n annoksen ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä kivun voimakkuudessa, päivittäisessä opioidiannoksessa tai opioidien vieroitusoirepisteissä.

12 viikon pituisissa tutkimuksissa (Kodiac 4 ja 5) selkäkipua ilmeni haittavaikutuksena 4,3 %:lla naloksegolia 25 mg saaneista verrattuna 2,0 %:iin lumelääkettä saaneista ja raajakipua ilmeni haittavaikutuksena 2,2 %:lla naloksegolia 25 mg saaneista verrattuna 0,7 %:iin lumelääkettä saaneista. Pitkäaikaisturvallisuutta selvittäneessä tutkimuksessa (Kodiac 8), selkäkipua haittavaikutuksena raportoineiden määrä oli 8,9 % naloksegolia 25 mg saaneista ja 8,8 % tavanomaista hoitoa saaneista. Raajakivun suhteen osuus oli 3,5 % naloksegolia 25 mg saaneista ja 3,3 % tavanomaista hoitoa saaneista.

Turvallisuus ja siedettävyys jatketun 12 viikon jakson aikana
Kodiac 7 oli 12 viikon pituinen turvallisuusjatkotutkimus, jossa Kodiac 4 -tutkimukseen osallistuneet potilaat jatkoivat Kodiac 4 -tutkimuksen sokkoutettua hoitoa vielä 12 viikon ajan (lumelääke, naloksegoli 12,5 mg tai 25 mg kerran vuorokaudessa). Ensisijaisena tavoitteena oli verrata turvallisuutta ja siedettävyyttä kolmen hoitoryhmän välillä ylimääräisen 12 viikon ajan (Kodiac 4 -tutkimuksessa todetun lisäksi) käyttäen kuvailevan tilastotieteen menetelmiä. Tässä tutkimuksessa naloksegolin 12,5 mg:n ja 25 mg:n annokset olivat yleisesti turvallisia ja hyvin siedettyjä verrattuna lumelääkkeeseen hoidettaessa potilaita, joilla oli opioidien aiheuttamaa ummetusta ja muuta kuin syöpäkipua.

Kaikissa hoitoryhmissä, lumelääke mukaan lukien, todettiin Kodiac 4 -tutkimuksessa havaittujen parantuneiden PAC-SYM-osioiden pistearvojen säilyneen potilailla, jotka jatkoivat Kodiac 7 -tutkimuksessa.

Pitkän aikavälin turvallisuus ja siedettävyys
Kodiac 8 oli 52 viikon pituinen vaiheen III avoin, satunnaistettu, rinnakkaisryhmillä toteutettu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin naloksegolin turvallisuutta ja siedettävyyttä verrattuna opioidien aiheuttaman ummetuksen tavanomaiseen hoitoon potilailla, joilla oli muuta kuin syöpäkipua. Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida naloksegolin 25 mg:n annoksen pitkän aikavälin turvallisuutta ja siedettävyyttä ja verrata sitä tavanomaiseen hoitoon käyttäen kuvailevan tilastotieteen menetelmiä.

Tutkimukseen kelpuutetut potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko 25 mg naloksegolia kerran vuorokaudessa tai tavanomaista opioidien aiheuttaman ummetuksen hoitoa 52 viikon ajan. Tavanomaista hoitoa saamaan sijoitetut potilaat noudattivat tutkijalääkärin parhaaseen kliiniseen arvioon perustuvaa opioidien aiheuttaman ummetuksen hoitoon käytettävää laksatiivihoito-ohjelmaa perifeerisiä myy-opioidireseptorin antagonisteja lukuun ottamatta.

Satunnaistetuista 844 potilaasta 61,1 % jatkoi tutkimuksen loppuun (määriteltiin potilaiksi, jotka jatkoivat 52 viikon hoitojakson jälkeiseen viikolla 2 toteutettuun seurantakäyntiin asti). Tässä tutkimuksessa yhteensä 393 potilasta sai 25 mg naloksegolia vähintään 6 kuukauden ajan ja 317 potilasta vähintään 12 kuukauden ajan, mikä täytti asetetut altistusta koskevat edellytykset.

Kun hoidettiin potilaita, joilla oli opioidien aiheuttamaa ummetusta ja muuta kuin syöpäkipua, pitkäaikainen altistus 25 mg:n naloksegoliannokselle enintään 52 viikon ajan oli yleisesti turvallista ja hyvin siedettyä. 52 viikon pituisen hoitojakson aikana ei todettu merkittäviä odottamattomia eroja naloksegolia 25 mg saaneiden ja tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmien turvallisuus- ja siedettävyyslöydöksissä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Moventig-valmisteen käytöstä opioidien aiheuttamaan ummetukseen 6 kuukauden – 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa pediatrisen tutkimussuunnitelman päätöksen mukaan myönnetyssä käyttöaiheessa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Suun kautta annon jälkeen naloksegoli imeytyy nopeasti ja huippupitoisuus (Cmax) saavutetaan alle 2 tunnissa. Suurimmalla osalla potilaista todettiin sekundaarinen plasman pitoisuuden huippu suunnilleen 0,4–3 tuntia ensimmäisen huippupitoisuuden jälkeen. Tämä saattaa selittyä enterohepaattisella uudelleenkierrolla, koska rotalla todettiin laajaa erittymistä sappeen.

Ruuan vaikutus: Runsasrasvainen ateria suurensi naloksegolin imeytymisen astetta ja nopeutta. Cmax suureni suunnilleen 30 % ja pitoisuutta plasmassa ajan funktiona kuvaavan käyrän alle jäävä alue (AUC) suunnilleen 45 %.

Kun naloksegoli annetaan veteen sekoitettuna murskattuna tablettina suun kautta tai nenä-mahaletkulla mahalaukkuun, se on biologisesti samanarvoinen kokonaisen tabletin kanssa, ja tmax-ajan mediaani on 0,75 tuntia murskatuille suun kautta annettaville tableteille ja 1,5 tuntia murskatuille nenä-mahaletkun kautta annettaville tableteille (vaihteluväli 0,23–5,02 tuntia).

Jakautuminen
Terveillä vapaaehtoisilla loppuvaiheen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus (Vz/F) vaihteli 968:sta 2 140 litraan annosryhmien ja tutkimusten välillä. Rotilla tehdyn kvantitatiivisen koko kehon autoradiografiatutkimuksen (Quantitative Whole Body Autoradiography, QWBA) tulokset ja keskushermoston opiaattivaikutusten antagonismin puuttuminen ihmisillä, kun naloksegolin annokset olivat alle 250 mg, osoittavat, että naloksegolin jakautuminen keskushermostoon on minimaalista. Ihmisillä naloksegolin sitoutuminen plasman proteiineihin oli vähäistä ja sitoutumattoman fraktion osuus vaihteli 80 %:n ja 100 %:n välillä.
Biotransformaatio
Ihmisillä tehdyssä massatasapainotutkimuksessa tunnistettiin yhteensä 6 metaboliittia plasmassa, virtsassa ja ulosteessa. Näiden metaboliittien osuus oli yli 32 % annetusta annoksesta ja ne muodostuivat N-dealkylaation, O-demetylaation, oksidaation ja PEG-ketjun osittaisen häviämisen kautta. Mitään metaboliittia ei ollut > 10 %:a kanta-aineen tai kanta-aineen kokonaismäärän ja metaboliittiin liittyvän aineen pitoisuuksista plasmassa.
Eliminaatio
Radioaktiivisesti leimatun naloksegolin oraalisen annon jälkeen 68 % annetusta kokonaisannoksesta oli erittynyt ulosteeseen ja 16 % virtsaan. Naloksegolin kanta-aineen osuus virtsassa oli alle 6 % annetusta kokonaisannoksesta. Näin ollen munuaiseritys on vähäinen naloksegolin puhdistumareitti. Kliinisen farmakologian tutkimuksissa naloksegolin puoliintumisaika oli 6–11 tuntia, kun käytettiin terapeuttisia annoksia.
Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Kaikkien arvioitujen annosten huippupitoisuudet plasmassa ja AUC-arvot suurenivat samassa tai lähes samassa suhteessa kuin annos.
Erityisryhmät
Ikä ja sukupuoli
Iällä on pieni vaikutus naloksegolin farmakokinetiikkaan (AUC-arvo suureni noin 0,7 % kutakin elinvuotta kohti). Iäkkäiden potilaiden annoksen muuttamista ei suositella. Vaiheen III tutkimuksiin on osallistunut yli 65-vuotiaita potilaita. Naloksegolilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävästi vähintään 75-vuotiaita potilaita, jotta voitaisiin päätellä, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat, mutta vaikuttavan aineen vaikutustavan perusteella ei ole olemassa teoreettisia syitä, jotka edellyttäisivät annoksen muuttamista tässä ikäryhmässä. Keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annossuositukset on kerrottu kohdassa Annostus ja antotapa. Sukupuoli ei vaikuta naloksegolin farmakokinetiikkaan.

Rotu
Rodun vaikutus naloksegolin farmakokinetiikkaan on pieni (naloksegolin AUC-arvo oli suunnilleen 20 % pienempi, kun muita ryhmiä verrattiin valkoihoisiin) ja siksi annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Paino
Naloksegolialtistuksen todettiin suurentuvan painon noustessa, mutta altistusten väliset erot eivät olleet kliinisesti merkityksellisiä.

Munuaisten vajaatoiminta
Koska munuaispuhdistuma on vähäinen naloksegolin eliminaatioreitti, munuaisten vajaatoiminnan vaikutus naloksegolin farmakokinetiikkaan oli vajaatoiminnan vaikeusasteesta (keskivaikea, vaikea ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta) riippumatta useimpien tutkittavien kohdalla minimaalinen. Kahdella potilaalla kahdeksasta (sekä keskivaikeaa että vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ryhmissä, mutta ei loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ryhmässä) todettiin kuitenkin naloksegolialtistuksen suurentuneen jopa 10-kertaisesti. Näillä potilailla munuaisten vajaatoiminta saattaa haitata muita puhdistumareittejä (lääkkeen metabolia maksassa/suolessa jne.), mikä johtaa altistuksen suurenemiseen. Keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannos on 12,5 mg. Naloksegolin käyttö on lopetettava, jos siedettävyyteen vaikuttavia haittavaikutuksia ilmenee. Annosta voidaan suurentaa 25 mg:aan, jos potilas sietää 12,5 mg annoksen hyvin (ks. kohta Annostus ja antotapa). Naloksegolialtistus potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saivat hemodialyysihoitoa, oli vastaava kuin terveillä vapaaehtoisilla, joiden munuaisten toiminta oli normaali.

Maksan vajaatoiminta
Potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokitus A ja B) todettiin alle 20 %:n alenema AUC-arvossa ja 10 %:n alenema Cmax-arvossa. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pughin luokitus C) vaikutusta naloksegolin farmakokinetiikkaan ei arvioitu. Käyttöä potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei suositella.

Pediatriset potilaat
Naloksegolin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja hedelmällisyyttä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Alkion ja sikiön kehitystä selvittäviä tutkimuksia tehtiin rotilla ja kaneilla. Rotilla tehdyssä alkion ja sikiön kehitystä arvioineessa tutkimuksessa suurimmalla testatulla annoksella todettiin mahdollisesti hoitoon liittyvänä luustovarianttina kaksiosaisen nikamakeskuksen ilmaantumisen lisääntymistä ja yhdellä sikiöllä todettiin kiveksettömyyttä. Kanilla tehdyssä alkion ja sikiön kehitystä arvioineessa tutkimuksessa suurimmalla testatulla annoksella todettiin mahdollisesti hoitoon liittyvänä sikiön luuston epämuodostumana kaarien yhdistymistä, kun annokset eivät olleet emotoksisia. Rotilla tehdyssä erillisessä syntymää edeltävää ja syntymänjälkeistä kehitystä arvioineessa tutkimuksessa urospoikasten painot olivat alhaisemmat, kun emolle annettiin suuri annos naloksegolia. Kaikkia näitä vaikutuksia on todettu koe-eläimissä vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Naloksegolin karsinogeenisuustutkimukset tehtiin rotilla ja hiirillä. Urosrotilla todettiin annosriippuvaisia Leydigin solujen adenoomia ja interstitiaalista solujen hyperplasiaa, kun annoksen katsottiin olevan riittävän paljon ihmiselle tarkoitettua enimmäisannosta suurempi. Todetut neoplastiset muutokset ovat tunnettuja hormonaalisia ja keskushermostovälitteisiä vaikutuksia rotalla eivätkä ne ole merkityksellisiä ihmiselle.

Imetetyillä rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että naloksegoli erittyy rintamaitoon.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin: mannitoli (E421), mikrokiteinen selluloosa (E460), kroskarmelloosinatrium (E468), magnesiumstearaatti (E470b), propyyligallaatti (E310)

Tabletin päällyste: hypromelloosi (E464), titaanidioksidi (E171), makrogoli (E1521), punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MOVENTIG tabletti, kalvopäällysteinen
12,5 mg 30 x 1 fol (96,84 €)
25 mg 10 fol (33,68 €), 30 fol (96,84 €), 10 x 1 fol (33,68 €), 30 x 1 fol (96,84 €), 90 x 1 fol (245,08 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/alumiini läpipainopakkaus.

12,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Pakkauksessa on 30 ja 90 kalvopäällysteistä tablettia läpipainopakkauksissa, joissa ei ole repäisyviivoja.
Pakkauksessa on 30 x 1 ja 90 x 1 tablettia yksittäisannoksina repäisyviivallisissa läpipainopakkauksissa.

25 mg kalvopäällysteiset tabletit

Pakkauksessa on 10, 30 ja 90 kalvopäällysteistä tablettia läpipainopakkauksissa, joissa ei ole repäisyviivoja.
Pakkauksessa on 10 x 1, 30 z 1 ja 90 x 1 tablettia yksittäisannoksina repäisyviivallisissa läpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

12,5 mg tabletti: soikea, 10,5 x 5,5 mm, vaaleanpunainen tabletti.
25 mg tabletti: soikea, 13 x 7 mm, vaaleanpunainen tabletti.

Tabletin toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä "nGL" ja tabletin toiselle puolelle vahvuus.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

MOVENTIG tabletti, kalvopäällysteinen
12,5 mg 30 x 1 fol
25 mg 10 fol, 30 fol, 10 x 1 fol, 30 x 1 fol, 90 x 1 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

A06AH03

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.06.2019

Yhteystiedot

KYOWA KIRIN AB
Torshamnsgatan 39
164 40 Kista
Sweden

+358-10-2355560
www.kyowa-kirin.com
infofin@kyowakirin.com
Edustaja Suomessa: Kyowa Kirin AB. filial i Finland