Vertaa PF-selostetta

MIDAZOLAM HAMELN injektio/infuusioneste, liuos 1 mg/ml, 5 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

1 ml Midazolam Hameln 1 mg/ml injektionestettä sisältää 1,11 mg midatsolaamihydrokloridia, vastaten 1 mg midatsolaamia.
Jokainen 5 ml:n ampulli
sisältää 5 mg midatsolaamia.

1 ml Midazolam Hameln 5 mg/ml injektionestettä sisältää 5,56 mg midatsolaamihydrokloridia vastaten 5 mg midatsolaamia.
Jokainen 3 ml:n ja 10 ml:n ampulli sisältää 15 mg ja 50 mg midatsolaamia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per ml:n eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektio/infuusioneste, liuos

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Midazolam Hameln -injektioneste on lyhytvaikutteinen, unta antava lääke, joka on tarkoitettu käytettäväksi seuraavasti:
Aikuisilla

  • kevyeen tai kohtalaiseen sedaatioon (potilaan tajunta säilyy) ennen diagnostisia tai terapeuttisia toimenpiteitä sekä niiden aikana, paikallispuudutuksessa tai ilman.
  • ANESTESIAAN
    - Esilääkityksenä ennen anestesian induktiota.
    - Anestesian induktiossa.
    - Sedatiivina yhdistelmäanestesiassa.
  • sedaatioon tehohoidossa

Lapsilla

  • perussedaatioon (kevyt tai kohtalainen sedaatio; potilaan tajunta säilyy) ennen diagnostisia tai terapeuttisia toimenpiteitä sekä niiden aikana, paikallispuudutuksessa tai ilman.
  • anestesiaan
  • - Esilääkitys ennen anestesian induktiota.
  • sedaatioon tehohoidossa

Annostus ja antotapa

Annostus
Normaali annostus

Midatsolaami on tehokas sedatiivi, joka on annettava hitaasti ja jonka annosta on titrattava. Titraus on erittäin suositeltavaa, jotta haluttu sedaatioaste saavutettaisiin turvallisesti potilaan kliinisen tarpeen, yleistilan ja iän sekä muun samanaikaisen lääkityksen mukaan. Yli 60-vuotiaille, heikkokuntoisille tai kroonisesti sairaille potilaille ja pediatrisille potilaille annos tulisi määrittää varoen ja jokaisen potilaan kohdalla tulisi huomioida mahdolliset riskitekijät. Normaali annostus on esitetty seuraavassa taulukossa. Yksityiskohtaisia lisätietoja on taulukon jälkeisessä tekstissä.

KäyttöaiheAikuiset <60 v

Aikuiset ≥60 v/heikkokuntoiset
tai kroonisesti sairaat

Lapset
Perussedaatio

i.v.
Aloitusannos:2-2,5 mg
Titrausannos: 1 mg
Kokonaisannos: 3,5-7,5 mg

i.v.
Aloitusannos:0,5-1 mg
Titrausannos: 0,5-1 mg
Kokonaisannos: <3,5 mg

i.v. potilaat 6kk-5 v
Aloitusannos:0,05-0,1 mg/kg
Kokonaisannos: <6 mg
i.v. potilaat 6-12 v
Aloitusannos:0,025-0,05 mg/kg
Kokonaisannos: <10 mg
rektaalinen >6 kk
0,3-0,5 mg/kg
i.m. 1-15 v.
0,05-0,15 mg/kg

Anestesian esilääkitys

i.v.
1-2 mg toistettuna
i.m.
0,07-0,1 mg/kg

i.v.
Aloitusannos:0,5 mg
Hidas ylöspäin titraus tarpeen mukaan
i.m.
0,025-0,05 mg/kg

rektaalinen >6 kk
0,3-0,5 mg/kg
i.m. 1-15 v.
0,08-0,2 mg/kg
Anestesian induktioi.v.
0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 ilman esilääkitystä)
i.v.
0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 ilman esilääkitystä)
 
Sedatiivina yhdistelmä-anestesiassai.v.
jaksottaisia annoksia 0,03-0,1 mg/kg tai jatkuvana infuusiona 0,03-0,1 mg/kg/h
i.v.
pienemmät annokset kuin <60-vuotiaille suositellut
 
Sedaatio tehohoidossai.v.
Kyllästysannos: 0,03-0,3 mg/kg, annosta lisätään 1-2,5 mg kerralla
Ylläpitoannos: 0,03-0,2 mg/kg/h

i.v. vastasyntyneet <32 raskausviikon ikäiset
0,03 mg/kg/h
i.v. vastasyntyneet >32 raskausviikon ikäiset ja vauvat alle 6 kk
0,06 mg/kg/h
i.v. lapsipotilaat >6 kk
Kyllästysannos: 0,05-0,2 mg/kg
Ylläpitoannos: 0,06-0,12 mg/kg/h

Antotapa
Annostus perussedaatiossa:

Perussedaatiossa ennen diagnostisia tai terapeuttisia toimenpiteitä midatsolaamia annetaan laskimonsisäisesti (i.v.). Annos on määritettävä yksilöllisesti ja titrattava, eikä sitä saa antaa nopeana tai yksittäisenä bolusinjektiona. Sedaation alkaminen voi vaihdella yksilöllisesti riippuen potilaan fyysisestä kunnosta ja olosuhteista antohetkellä (esim. antonopeus, annoksen määrä). Tarvittaessa lisäannoksia voidaan antaa myöhemmin yksilöllisen tarpeen mukaan. Vaikutus alkaa noin 2 minuutin kuluttua injektion antamisesta. Maksimiteho saavutetaan noin 5-10 minuutissa.

Aikuiset
Laskimonsisäinen (i.v.) midatsolaami-injektio on annettava hitaasti, noin 1 mg/30 sek. Alle 60-vuotiaille aikuisille aloitusannos on 2-2,5 mg, joka annetaan 5-10 minuuttia ennen toimenpiteen aloittamista. Tarvittaessa voidaan antaa 1 mg:n lisäannoksia. Keskimääräinen kokonaisannos vaihtelee tavallisesti välillä 3,5-7,5 mg. Yli 5 mg:n kokonaisannosta ei yleensä tarvita. Yli 60-vuotiaille, heikkokuntoisille ja kroonisesti sairaille potilaille aloitusannos on pienennettävä 0,5-1,0 mg:aan ja annettava 5-10 minuuttia ennen toimenpiteen alkua. Tarvittaessa voidaan antaa 0,5- 1 mg:n lisäannoksia. Koska midatsolaamin huippuvaikutuksen saavuttaminen näillä potilailla saattaa kestää kauemmin, on annostitraus tehtävä hyvin hitaasti ja varovasti. Yli 3,5 mg:n kokonaisannosta ei yleensä tarvita.

Pediatriset potilaat
Laskimonsisäinen (i.v.) annostelu: midatsolaamiannosta titrataan hitaasti halutun kliinisen vasteen saavuttamiseksi. Midatsolaamin aloitusannos on annettava 2-3 minuutissa. Sedaation arvioimiseksi on vielä odotettava 2-5 minuuttia ennen toimenpiteen aloitusta tai annoksen uusimista. Jos lisäsedaatiota tarvitaan, titrausta jatketaan pienin lisäannoksin, kunnes riittävä sedaatioaste saavutetaan. Vauvat ja pienet, alle 5-vuotiaat lapset saattavat tarvita suhteellisesti suurempia annoksia (mg/kg) kuin vanhemmat lapset ja nuoret.

  • Pediatriset potilaat, alle 6 kk: alle 6 kuukauden ikäiset pediatriset potilaat ovat erityisen herkkiä hengitystietukoksille ja hypoventilaatiolle. Siksi käyttöä perussedaatiossa alle 6 kuukauden ikäisille lapsille ei suositella.
  • Pediatriset potilaat 6 kk -5 v.: aloitusannos 0,05–0,1 mg/kg. Kokonaisannos 0,6 mg:aan/kg asti voi olla tarpeellinen halutun sedaatioasteen saavuttamiseksi, mutta kokonaisannos ei saa ylittää 6 mg:aa. Suurempiin annoksiin voi liittyä pitkittynyt sedaatio ja hypoventilaation riski.
  • Pediatriset potilaat, 6-12 v.: aloitusannos 0,025-0,05 mg/kg. Kokonaisannos 0,4 mg:aan/kg asti (maksimiannos 10 mg) voi olla tarpeen. Suurempiin annoksiin voi liittyä pitkittynyt sedaatio ja hypoventilaation riski.
  • Pediatriset potilaat, 12-16 v.: annostelu kuten aikuisilla.

Rektaalinen annostelu: midatsolaamin kokonaisannos vaihtelee yleensä välillä 0,3–0,5 mg/kg. Ampullissa olevan liuoksen rektaalista annostelua varten ruiskun päähän kiinnitetään muovinen asetin. Jos annosteltava määrä on liian pieni, vettä voidaan lisätä, kunnes kokonaistilavuus on 10 ml. Koko annos annetaan kerralla ja rektaalisen annostelun uusimista tulisi välttää. Käyttöä alle 6 kuukauden ikäisille lapsille ei suositella, koska tutkimustietoa tästä potilasryhmästä ei ole saatavissa.
Lihaksensisäinen (i.m.) annostelu: käytetyt annokset vaihtelevat välillä 0,05 -0,15 mg/kg. Yli 10 mg:n kokonaisannosta ei yleensä tarvita. Tätä annostelutapaa tulisi käyttää vain poikkeustapauksissa. Koska lihakseen annettu injektio on kivulias, tulisi käyttää mieluummin rektaalista annostelua.
Alle 15 kg painaville lapsille ei suositella pitoisuudeltaan 1 mg/ml:aa vahvempaa midatsolaamiliuosta. Suuremmat pitoisuudet on laimennettava pitoisuuteen 1 mg/ml.

Annostus anestesiassa
Esilääkitys

Juuri ennen toimenpidettä esilääkityksenä annettu midatsolaami rauhoittaa (aiheuttaa väsymystä ja uneliaisuutta sekä lievittää pelkoa) ja saa aikaan preoperatiivista amnesiaa. Midatsolaamia voidaan antaa myös yhdessä antikolinergien kanssa. Näin käytettynä midatsolaami on annettava i.m. syvälle suureen lihakseen 20-60 minuuttia ennen anestesian induktiota. Lapsille käytetään mieluummin rektaalista annostelua (ks. alempana). Esilääkityksen antamisen jälkeen potilaan jatkuva ja huolellinen monitorointi on ehdottoman tärkeää, koska yksilöllinen herkkyys vaihtelee ja yliannostusoireita saattaa ilmetä.

Aikuiset
Preoperatiiviseen sedaatioon ja preoperatiivisen amnesian aikaansaamiseksi suositeltu annos aikuisille (alle 60-vuotiaat, ASA-riskiluokitus I & II) on 1-2 mg i.v., joka toistetaan tarvittaessa, tai 0,07-0,1 mg/kg lihakseen annettuna. Annosta on pienennettävä ja se on määritettävä potilaskohtaisesti, kun midatsolaamia annetaan yli 60-vuotiaille, heikkokuntoisille tai kroonisesti sairaille potilaille. Suositeltu laskimoon annettava (i.v.) aloitusannos on 0,5 mg, joka titrataan hitaasti ylöspäin tarpeen mukaan. Suositeltu lihakseen annettava (i.m.) annos on 0,025-0,05 mg/kg. Jos midatsolaamia annetaan samanaikaisesti nukutuslääkkeiden kanssa, on midatsolaamin annosta pienennettävä. Tavanomainen annos on 2-3 mg.

Pediatriset potilaat
Vastasyntyneet ja alle 6 kk:n ikäiset lapset:
Valmisteen käyttöä alle 6 kk:n ikäisille lapsille ei suositella koska saatavilla on vain rajoitetusti tietoa.

Yli 6 kk:n ikäiset lapset
Rektaalinen annostelu: Midatsolaamin kokonaisannos, joka tavallisesti vaihtelee välillä 0,3-0,5 mg/kg, annetaan 15-30 minuuttia ennen anestesian induktiota. Ampullissa olevan liuoksen rektaalista annostelua varten ruiskun päähän kiinnitetään muovinen asetin. Jos annosteltava määrä on liian pieni, vettä voidaan lisätä, kunnes kokonaistilavuus on 10 ml.

Lihaksensisäinen (i.m.) annostelu: Koska lihakseen annettu injektio on kivulias, tätä annostelutapaa tulisi käyttää vain poikkeustapauksissa. Rektaalista annostelua tulisi suosia. Lihakseen annettu 0,08- 0,2 mg/kg:n midatsolaamiannos on kuitenkin osoittautunut tehokkaaksi ja turvalliseksi. 1-15-vuotiaat lapset tarvitsevat painoonsa nähden suhteellisesti suurempia annoksia kuin aikuiset.

Alle 15 kg painaville lapsille ei suositella pitoisuudeltaan 1 mg:aa/ml vahvempaa midatsolaamiliuosta. Suuremmat pitoisuudet on laimennettava pitoisuuteen 1 mg/ml.

Induktio
Aikuiset
Jos midatsolaamia käytetään anestesian induktiossa ennen kuin muita anesteetteja on annettu, yksilöllinen vaste vaihtelee. Annosta on titrattava haluttuun tehoon potilaan iän ja kliinisen statuksen mukaan. Kun midatsolaamia käytetään anestesian induktiossa ennen muiden laskimoon annettavien tai inhaloivien lääkkeiden antamista tai yhdessä niiden kanssa, jokaisen lääkkeen aloitusannosta on merkittävästi pienennettävä, joskus jopa 25 %:iin kunkin yksittäisen lääkkeen tavanomaisesta aloitusannoksesta. Haluttu anestesiataso saavutetaan asteittain titraamalla. Midatsolaamin laskimosisäinen aloitusannos tulisi antaa hitaasti annosta vähitellen lisäämällä. Kukin enintään 5 mg:n lisäannos annetaan 20-30 sekuntia kestävänä injektiona, ja jokaisen annoslisäyksen välillä pidetään 2 minuutin tauko.

  • Alle 60-vuotiaille esilääkityksen saaneille aikuisille laskimonsisäinen annos 0,15-0,2 mg/kg on yleensä riittävä. Alle 60-vuotiaille aikuisille, joille ei ole annettu esilääkitystä, annos voi olla korkeampi (0,3-0,35 mg/kg i.v.). Tarvittaessa voidaan induktion ylläpitämiseksi käyttää annoslisäyksiä, jotka ovat noin 25 % potilaan alkuannoksesta. Induktiota voidaan ylläpitää vaihtoehtoisesti myös inhaloitavilla anesteeteilla. Resistenssitapauksissa vasteen puuttuessa kokonaisannosta voidaan induktiossa nostaa 0,6 mg/kg:aan asti. Tällaiset suuret annokset voivat kuitenkin pitkittää toipumista.
  • Yli 60-vuotiaille esilääkityksen saaneille, heikkokuntoisille tai kroonisesti sairaille potilaille annosta on merkittävästi pienennettävä, esim. 0,05-0,15 mg:aan/kg, joka annetaan 20-30 sekuntia kestävänä laskimonsisäisenä (i.v.) injektiona, minkä jälkeen odotetaan 2 minuuttia lääkkeen vaikutuksen alkamista. Yli 60-vuotiaat, joille ei ole annettu esilääkitystä, tarvitsevat yleensä induktioon isomman midatsolaamiannoksen; näille potilaille suositeltu aloitusannos on 0,15- 0,3 mg/kg. Vaikeasti sairaat tai heikkokuntoiset potilaat, joille ei ole annettu esilääkitystä, tarvitsevat induktioon yleensä pienemmän midatsolaamiannoksen. 0,15-0,25 mg/kg:n aloitusannos on yleensä riittävä.


Sedatiivina yhdistelmäanestesiassa
Aikuiset
Midatsolaamia voidaan antaa sedatiivina yhdistelmäanestesiassa joko useampana, jaksottaisena i.v.- annoksena (0.,03-0,1 mg/kg) tai jatkuvana i.v.- infuusiona (0,03-0,1 mg/kg/h) yleensä analgeetteihin yhdistettynä. Annos ja annosvälit vaihtelevat potilaan yksilöllisestä reaktiosta riippuen. Yli 60-vuotiaat, heikkokuntoiset ja kroonisesti sairaat potilaat tarvitsevat pienemmät ylläpitoannokset.

Sedaatio tehohoidossa
Haluttu sedaatioaste saavutetaan midatsolaamia asteittain titraamalla, minkä jälkeen annostusta jatketaan jatkuvana infuusiona tai jaksoittaisena boluksena kliinisen tarpeen, yleiskunnon, iän ja muun samanaikaisen lääkityksen mukaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Aikuiset
Laskimonsisäinen kyllästysannos: 0,03-0,3 mg/kg annetaan hitaasti annosta vähitellen nostaen. Jokainen 1-2,5 mg:n annoslisä annetaan injektiona 20-30 sekunnin ajan, ja jokaisen lisäannoksen välillä pidetään 2 minuutin tauko. Hypovoleemisille ja hypotermisille potilaille, samoin kuin potilaille, joilla on vasokonstriktio, kyllästysannosta tulee pienentää tai se tulee jättää antamatta. Jos midatsolaamia annetaan tehokkaiden analgeettien kanssa, jälkimmäiset annetaan ensin, jotta midatsolaamin sedatiivista vaikutusta voidaan turvallisesti titrata analgeetin aiheuttaman sedaation jälkeen.

Laskimonsisäinen ylläpitoannos: annos voi vaihdella välillä 0,03-0,2 mg/kg/h. Hypovoleemisilla ja hypotermisilla potilailla, sekä potilailla, joilla on vasokonstriktio, ylläpitoannosta tulee pienentää.Sedaatioaste tulee tarkistaa säännöllisesti. Pitkäaikaisessa sedaatiossa voi kehittyä toleranssi, ja annosta voidaan joutua suurentamaan.

Pediatriset potilaat
Vastasyntyneet ja alle 6 kk:n ikäiset lapset:
Midatsolaami annetaan jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona, alkaen 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min) vastasyntyneille, joiden raskausviikkoikä on <32 viikkoa tai 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min) vastasyntyneille, joiden raskausviikkoikä on >32 viikkoa sekä alle 6 kuukauden ikäisille lapsille. Laskimonsisäisiä kyllästysannoksia ei suositella keskosille, vastasyntyneille eikä alle 6 kuukauden ikäisille lapsille. Terapeuttisten tasojen saavuttamiseksi plasmassa näille potilaille suositellaan sen sijaan nopeutettua infuusiota muutamien ensimmäisten tuntien aikana. Infuusionopeutta tulee tarkkailla huolellisesti ja toistuvasti, etenkin ensimmäisten 24 tunnin jälkeen pienimmän mahdollisen tehokkaan annoksen antamiseksi ja lääkkeen mahdollisen akkumulaation vähentämiseksi. Hengitystaajuutta ja happisaturaatiota on seurattava tarkasti.

Yli 6 kuukauden ikäiset lapset:
Intuboiduilla lapsipotilailla, jotka ovat ventilaatiossa, kyllästysannos on 0,05-0,2 mg/kg laskimoon annettuna. Halutun kliinisen tehon saavuttamiseksi kyllästysannos on annettava hitaasti vähintään 2-3 minuutin ajan. Midatsolaamia ei saa antaa nopeana laskimonsisäisenä annoksena. Kyllästysannoksen jälkeen annostusta jatketaan jatkuvana i.v.-infuusiona annoksella 0,06-0,12 mg/kg/h (1-2 μg/kg/min).
Infuusionopeutta voidaan tarvittaessa suurentaa tai pienentää (yleensä 25 %:lla infuusion alku- tai ylläpitonopeudesta), tai laskimonsisäisiä lisäannoksia voidaan antaa halutun tehon lisäämiseksi tai ylläpitämiseksi.

Kun midatsolaami-infuusio aloitetaan potilailla, joilla on riski saada hemodynaamisia ongelmia, normaali kyllästysannos on titrattava pienin lisäannoksin ja potilasta on seurattava hemodynaamisten oireiden (esim. hypotension) varalta. Nämä potilaat ovat myös alttiita midatsolaamin hengitystä lamaannuttavalle vaikutukselle ja siksi hengitystä ja happisaturaatiota on seurattava tarkasti.

Keskosille, vastasyntyneille ja alle 15 kg painaville lapsille ei suositella pitoisuudeltaan 1 mg:aa/ml vahvempaa midatsolaamiliuosta. Suuremmat pitoisuudet on laimennettava pitoisuuteen 1 mg/ml.

Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta:
Sitoutumattoman midatsolaamin farmakokinetiikka laskimonsisäisesti annetun kerta-annoksen jälkeen on munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma <10 ml/min) samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Kun midatsolaamia on annettu pitkäaikaisena infuusiona tehohoitopotilaille, sedatiivisen vaikutuksen keskimääräinen kesto munuaisten vajaatoimintapotilailla (osoitettu tehohoitopotilaille annetun pitkäaikaisen infuusion jälkeen) on kuitenkin huomattavasti pitempi, mikä todennäköisesti johtuu alfa-hydroksimidatsolaami-glukuronidin kertymisestä.
Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min), jotka ovat saaneet midatsolaamia anestesian induktioon, ei ole erityisiä tietoja.

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoiminnassa i.v.-midatsolaamin puhdistuma pienenee ja loppuvaiheen puoliintumisaika pitenee. Sen vuoksi kliiniset vaikutukset saattavat voimistua ja pitkittyä. Tarvittavaa midatsolaamiannosta voidaan pienentää ja elintoimintojen asianmukainen seuranta on aloitettava (ks. kohta Varoitukset.

Pediatriset potilaat
Ks. yllä ja kohta Varoitukset.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys bentsodiatsepiinit tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Lääkkeen käyttö perussedaatiossa vaikeasta hengitysvajauksesta tai äkillisestä hengitysvaikeudesta kärsivillä potilailla.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Midatsolaamia saavat antaa vain kokeneet lääkärit tiloissa, joissa on valmiudet verenkierron, sydämen toiminnan ja hengityksen tarkkailuun ja tukemiseen, sekä erityiskoulutuksen saaneet, odotettavissa olevien haittavaikutusten tunnistamiseen ja hoitoon perehtyneet henkilöt, kardiopulmonaalinen elvytys mukaan lukien. Vakavia kardiorespiratorisia haittavaikutuksia on raportoitu. Näitä ovat olleet hengityslama, apnea ja hengityksen ja/tai sydämen pysähdys. Tälläiset henkeä uhkaavat tilanteet ilmenevät todennäköisemmin liian nopeasti annetun injektion tai suurten annosten yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Erityistä varovaisuutta on noudatettava hengitysvajauksesta kärsivien potilaiden perussedaatiossa.

Pediatriset potilaat Alle 6 kuukauden ikäiset lapsipotilaat ovat erityisen alttiita hengitystietukoksille ja hypoventilaatiolle. Siksi on ensiarvoisen tärkeää, että annosta titrataan pienin lisäyksin kunnes kliininen teho saavutetaan ja että hengitystaajuutta ja happisaturaatiota monitoroidaan huolellisesti.
Kun midatsolaamia annetaan esilääkityksenä, potilasta on tarkkailtava hyvin, koska yksilöllinen herkkyys vaihtelee ja yliannostusoireita saattaa ilmetä.

Erityistä varovaisuutta on noudatettava annettaessa midatsolaamia riskiryhmien potilaille:

  • yli 60-vuotiaat
  • kroonisesti sairaat tai heikkokuntoiset potilaat, esim.
    • potilaat, joilla on krooninen hengitysvajaus
    • potilaat, joilla on krooninen maksan- tai munuaisten vajaatoiminta tai sydämen vajaatoiminta
    • lapsipotilaat, erityisesti ne, joilla on merkittävä sydänsairaus.

Näiden riskiryhmien potilaat tarvitsevat pienempiä annoksia (ks. kohta Annostus) ja heitä tulee tarkkailla jatkuvasti vitaalitoimintojen muutosten varalta.

Bentsodiatsepiineja on käytettävä varoen potilailla, jotka ovat aiemmin väärinkäyttäneet alkoholia tai lääkkeitä. Kuten kaikkien keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden ja/tai lihasrelaksanttien kohdalla, erityistä varovaisuutta tulisi noudattaa annettaessa midatsolaamia myasthenia gravis -potilaalle.

Toleranssi
Tehon pientä vähenemistä on raportoitu, kun midatsolaamia käytettiin tehohoitopotilaiden pitkäaikaiseen sedaatioon.

Riippuvuus
Kun midatsolaamia käytetään tehohoitopotilaiden pitkäaikaiseen sedaatioon, on muistettava, että lääkeaineriippuvuutta midatsolaamille saattaa kehittyä. Riippuvuusriski kasvaa annoksen lisääntyessä ja hoidon jatkuessa; se on myös suurempi potilailla, joilla on anamneesissa alkoholin ja/tai huumeiden väärinkäyttöä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vieroitusoireet
Tehohoitopotilaiden pitkäaikaisen midatsolaamihoidon yhteydessä saattaa kehittyä lääkeaineriippuvutta. Siksi lääkehoidon äkillisen lopettamisen jälkeen seuraa vieroitusoireita. Seuraavia oireita saattaa esiintyä: päänsärkyä, lihaskipua, ahdistuneisuutta, jännittyneisyyttä, levottomuutta, sekavuutta, ärtyneisyyttä, rebound-unettomuutta, mielialan vaihtelua, harhaaistimuksia ja kouristuksia. Koska lääkityksen äkillinen lopettaminen lisää vieroitusoireiden mahdollisuutta, suositellaan annoksen asteittaista pienentämistä.

Amnesia
Midatsolaami aiheuttaa antegradista amnesiaa (tämä vaikutus on usein erittäin toivottu joissakin tilanteissa, esim. ennen kirurgisia ja diagnostisia toimenpiteitä sekä niiden aikana). Amnesian kesto on suoraan verrannollinen käytettyyn annokseen. Pitkittyneenä se voi aiheuttaa ongelmia potilaan kotiutumisvaiheessa. Parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia saaneet potilaat voidaan kotiuttaa sairaalasta tai vastaanotolta ainoastaan saattajan seurassa.

Paradoksaaliset reaktiot
Paradoksaalisia reaktioita, kuten kiihtymystä, tahattomia liikkeitä (mukaan lukien toonis-klooniset kouristukset ja lihasvapina), hyperaktiviteettia, vihamielisyyttä, raivokohtauksia, aggressiivisuutta, kohtauksittain kiihtymystä ja pahoinpitelyä on esiintynyt midatsolaamin käytön yhteydessä. Näitä reaktioita voi ilmetä suurten annosten yhteydessä ja/tai liian nopeasti annetun injektion yhteydessä. Tämäntyyppisiä reaktioita on raportoitu eniten lasten ja iäkkäiden potilaiden keskuudessa.

Muutokset midatsolaamin eliminaatiossa
Midatsolaamin eliminaatio voi muuttua, jos potilas saa sytokromi P4503A4 (CYP3A4) –isoentsyymiä estäviä tai indusoivia lääkkeitä ja midatsolaamin annosta voi olla tarpeen muuttaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Midatsolaamin eliminaatio voi hidastua vastasyntyneillä sekä maksan vajaatoimintapotilailla, joilla on pieni sydämen minuuttitilavuus (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Keskoset ja vastasyntyneet
Lisääntyneen apneariskin takia äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava keskosten ja keskosina syntyneiden intuboimattomien potilaiden sedaatiossa. Hengitystaajuutta ja happisaturaatiota on seurattava tarkasti. Nopean injektion antamista vastasyntyneille tulee välttää.
Vastasyntyneillä elinten toiminnot ovat heikommat ja/tai heidän elimistönsä ovat kehittymättömiä ja he ovat myös herkkiä midatsolaamin voimakkaille ja/tai pidentyneille vaikutuksille.
Hemodynaamisia haittavaikutuksia on raportoitu pediatrisilla potilailla, joiden kardiovaskulaarinen tila on epävakaa. Siksi nopeaa laskimonsisäistä annostelua näille potilaille tulisi välttää.

Alle 6 kk:n ikäiset pediatriset potilaat:
Tässä ryhmässä midatsolaamia käytetään ainoastaan tehohoitosedaatioon. Alle 6 kuukauden ikäiset lapsipotilaat ovat erityisen alttiita hengitystietukoksille ja hypoventilaatiolle. Siksi on ensiarvoisen tärkeää, että annosta titrataan pienin lisäyksin kunnes kliininen teho saavutetaan ja että hengitystaajuutta ja happisaturaatiota monitoroidaan huolellisesti (ks. myös kohta ’Keskoset’ yllä).

Alkoholin / keskushermostoa lamaavien lääkkeiden samanaikainen käyttö:
Midatsolaamin samanaikaista käyttöä alkoholin ja/tai keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa tulee välttää. Niiden samanaikainen käyttö saattaa lisätä midatsolaamin kliinisiä vaikutuksia, joita voivat olla voimakas sedaatio tai kliinisesti merkittävä hengityslama (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla on anamneesissa alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä:
Midatsolaamin, kuten muidenkin bentsodiatsepiinien käyttöä on vältettävä potilailla, joilla on anamneesissa alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä.

Samanaikaisen opioidien käytön riskit:
Midazolam Hameln -valmisteen ja opioidien samanaikainen käyttö saattaa aiheuttaa sedaatiota, hengityslamaa, koomaa ja kuoleman. Näiden riskien takia sedatiivisia lääkkeitä, kuten bentsodiatsepiineja tai vastaavanlaisia lääkkeitä, kuten Midazolam Hameln -valmistetta, voidaan määrätä samanaikaisesti opioidien kanssa ainoastaan sellaisille potilaille, joille muut hoitovaihtoehdot eivät sovi. Jos potilaalle päätetään määrätä Midazolam Hameln -valmistetta samanaikaisesti opioidien kanssa, on määrättävä pienin tehoava annos ja hoidon on oltava mahdollisimman lyhytkestoinen (ks. myös yleiset annossuositukset kohdassa Annostus ja antotapa).
Potilasta on seurattava tarkkaan hengityslaman ja sedaation merkkien ja oireiden varalta. On erittäin suositeltavaa neuvoa potilasta ja hänen läheisiään tarkkailemaan näitä oireita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kotiuttamiskriteerit
Midatsolaamia saaneet potilaat voidaan kotiuttaa sairaalasta tai vastaanotolta ainoastaan hoitavan lääkärin suosituksesta ja vain hoitajan saattamana. On suositeltavaa, että kotiutetulla potilaalla on saattaja kotimatkalle.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per ml:n eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset
Midatsolaami metaboloituu CYP3A4:n välityksellä. CYP3A4:n estäjät voivat lisätä ja CYP3A4:n induktorit vähentää midatsolaamin plasmapitoisuuksia ja siten myös midatsolaamin vaikutuksia, jolloin annosta on sovitettava sen mukaisesti.
Suun kautta annetun midatsolaamin farmakokineettiset yhteisvaikutukset CYP3A4:n estäjien ja induktorien kanssa ovat voimakkaampia kuin laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin, koska CYP3A4:ä on läsnä myös ylemmässä ruoansulatuskanavassa. Suun kautta tapahtuvan annostelun yhteydessä sekä systeeminen puhdistuma että hyötyosuus muuttuvat, kun taas parenteraalisen annostelun yhteydessä muutosvaikutus kohdistuu vain systeemiseen puhdistumaan.

Laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin kerta-annoksen jälkeinen CYP3A4:n eston vaikutus maksimaaliseen kliiniseen vaikutukseen on vähäistä, joskin vaikutuksen kesto saattaa pitkittyä.
Midatsolaamin pitkäaikaisen annostelun jälkeen niin vaikutuksen voimakkuus kuin sen kestokin lisääntyvät CYP3A4:n eston ansiosta.
Tutkimuksia CYP3A4:n moduloivasta vaikutuksesta midatsolaamin farmakokinetiikkaan rektaalisen ja lihaksensisäisen annostelun jälkeen ei ole saatavilla. Näiden yhteisvaikutusten odotetaan olevan vähemmän voimakkaita rektaalisen annostelun kuin oraalisen annostelun yhteydessä, koska rektaalisessa annostelussa ruoansulatuskanava ohitetaan. Sen sijaan CYP3A4:n moduloivassa vaikutuksessa lihaksensisäisen annostelun ja laskimonsisäisen annostelun jälkeen ei luultavasti ole suuriakaan eroja.

Kliinisten vaikutusten sekä elintoimintojen huolellinen seuranta on siksi suositeltavaa midatsolaamia käytettäessä, ottaen huomioon, että vaikutukset saattavat olla voimakkaampia ja kestää kauemmin CYP3A4:n estäjän samanaikaisen käytön yhteydessä, vaikka niitä annettaisiin vain kerran. Varsinkin suurten midatsolaamiannosten tai pitkäaikaisten midatsolaami-infuusioiden anto tehokkaita CYP3A4:n estäjiä saaville potilaille, esim. tehohoidossa, saattaa johtaa pitkäkestoisiin hypnoottisiin vaikutuksiin, toipumisen viivästymiseen ja hengityslamaan, mikä vaatii annoksen säätämistä.

Mitä induktioon tulee, on otettava huomioon, että induktioprosessissa kestää useita päiviä ennen kuin lääkkeen huippuvaikutus saavutetaan ja myös useita päiviä ennen kuin sen vaikutus häviää. Lyhytaikaisella induktorihoidolla (toisin kuin useamman päivän kestävällä induktorihoidolla, lyhytaikaishoidolla) odotetaan olevan vähemmän ilmeisiä lääke-lääke-yhteisvaikutuksia (DDI) midatsolaamin kanssa. Voimakkaiden ja tehokkaiden induktorien kohdalla ei kuitenkaan voida sulkea pois relevantin induktion mahdollisuutta lyhytaikaisenkaan hoidon jälkeen.

Midatsolaamin ei tiedetä muuttavan muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaa.

CYP3A:n estäjät
Atsolisienilääkkeet

  • Ketokonatsoli kohotti laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuuden viisinkertaiseksi ja pidensi sen lopullisen puoliintumisajan noin kolminkertaiseksi. Jos parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia annetaan samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa, tämä on tehtävä tehohoitoyksikössä tai muissa vastaavissa tiloissa, joissa on valmiudet kliiniseen monitorointiin ja asianmukaiseen lääkehoitoon hengityslaman ja tai pitkittyneen sedaation varalta. Annostuksen porrastusta ja annoksen säätöä tulisi harkita, varsinkin jos midatsolaamia annetaan useampi kuin yksi i.v.-annos. Samaa suositusta voidaan soveltaa myös muihin atsolisienilääkkeisiin (katso alla), koska laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin sedatiivisten vaikutusten lisääntymistä, joskin vähäisempää, on raportoitu.
  • Vorikonatsoli lisäsi laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin altistuksen (plasmapitoisuuden) 3-kertaiseksi ja pidensi sen eliminaatiopuoliintumisajan noin 3-kertaiseksi.
  • Sekä flukonatsoli että itrakonatsoli kohottivat laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuudet 2- tai 3-kertaisiksi, ja pidensivät itrakonatsolin lopullisen puoliintumisajan 2,4-kertaiseksi ja flukonatsolin lopullisen puoliintumisajan 1,5-kertaiseksi.
  • Posakonatsoli kohotti laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuudet noin 2- kertaisiksi.
  • On syytä pitää mielessä, että suun kautta annetun midatsolaamin altistus tulee olemaan huomattavasti suurempi kuin edellä mainitut, varsinkin ketokonatsolin, itrakonatsolin ja vorikonatsolin kanssa.

Midatsolaamiampulleja ei ole tarkoitettu suun kautta annettavaksi.

Makrolidiantibiootit

  • Erytromysiini kohotti laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuudet noin 1,6-2-kertaisiksi, ja pidensi midatsolaamin lopullisen puoliintumisajan 1,5-1,8-kertaiseksi.
  • Klaritromysiini kohotti midatsolaamin plasmapitoisuudet jopa 2,5-kertaisiksi ja pidensi sen lopullisen puoliintumisajan 1,5-2-kertaiseksi.

Lisätietoja suun kautta annettavasta midatsolaamista

  • Roksitromysiini: Vaikka tietoja roksotromysiinin käytöstä laskimonsisäisesti annettavan midatsolaamin kanssa ei ole saatavilla, sen lievä vaikutus suun kautta annettavan midatsolaamitabletin lopulliseen puoliintumisaikaan (joka pitenee 30 %) viittaisi siihen, että roksitromysiinillä on vain vähäinen vaikutus laskimonsisäisesti annettavaan midatsolaamiin.

HIV-proteaasinestäjät
Sakinaviiri ja muut HIV-proteaasinestäjät: Midatsolaamin yhteiskäyttö proteaasinestäjien kanssa saattaa kohottaa sen pitoisuutta huomattavasti. Kun laskimonsisäisesti annettavaa midatsolaamia annettiin yhdessä ritonaviiritehosteen lopinaviirin kanssa, laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuudet, samoin kuin sen lopullinen puoliintumisaika lisääntyivät 5,4-kertaisiksi, Jos parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia annetaan yhdessä HIV-proteaasinestäjien kanssa, hoitotilojen on oltava edellä atsolisienilääkkeitä/ ketokonatsolia käsittelevässä kohdassa kuvatun mukaiset.

Lisätietoja suun kautta annettavasta midatsolaamista
Muista CYP3A4:n estäjistä saatujen tietojen perusteella midatsolaamin plasmapitoisuuksien odotetaan olevan merkittävästi suuremmat midatsolaamia suun kautta annettaessa. Tämän vuoksi proteaasinestäjiä ei saa antaa yhdessä suun kautta annettavan midatsolaamin kanssa.

Kalsiumkanavan salpaajat

  • Diltiatseemi: Diltiatseemin kerta-annos lisäsi laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuuksia noin 25 %:lla ja pidensi midatsolaamin lopullista puoliintumisaikaa 43 %:lla.

Lisätietoja suun kautta annettavasta midatsolaamista

  • Verapamiili / diltiatseemi: Verapamiili kohotti suun kautta annettavan midatsolaamin plasmapitoisuudet 3-kertaisiksi ja diltiatseemi suun kautta annettavan midatsolaamin plasmapitoisuudet 4-kertaisiksi. Midatsolaamin lopullinen puoliintumisaika piteni 41 %:lla verapamiilin vaikutuksesta ja 49 %:lla diltiatseemin vaikutuksesta.

Muut lääkkeet

  • Atorvastatiini kohotti laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuudet 1,4- kertaisiksi verrokkiryhmään verrattuna.

Lisätietoja suun kautta annettavasta midatsolaamista

  • Nefatsodoni kohotti suun kautta annettavan midatsolaamin plasmapitoisuudet 4,6-kertaisiksi ja pidensi midatsolaamin lopullisen puoliintumisajan 1,6-kertaiseksi.
  • Aprepitantti kohotti annosriippuvaisesti suun kautta annettavan midatsolaamin plasmapitoisuudet 3,3-kertaisiksi, kun sitä annettiin 80 mg/vrk, ja pidensi midatsolaamin lopullisen puoliintumisajan noin 2-kertaiseksi.

CYP3A-entsyymejä indusoivat lääkkeet

  • Rifampisiini vähensi laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuuksia noin 60 %:lla, kun rifampisiinia oli annettu 600 mg kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan. Lopullinen puoliintumisaika lyheni noin 50-60 %.

Lisätietoja suun kautta annettavasta midatsolaamista

  • Rifampisiini vähensi suun kautta annetun midatsolaamin plasmapitoisuuksia 96 %:lla terveillä tutkittavilla eikä sillä ollut lähes lainkaan psykomotorisia vaikutuksia.
  • Karbamatsepiini / fenytoiini: Toistetut karbamatsepiini- tai fenytoiiniannokset johtivat suun kautta annettavan midatsolaamin plasmapitoisuuksien pienenemiseen jopa 90 %:lla ja sen lopullisen puoliintumisajan lyhenemiseen 60 %:lla.
  • Efavirentsi: CYP3A4:n aikaansaaman alfa-hydroksimidatsolaamimetaboliitin ja midatsolaamin välisen suhdeluvun 5-kertaistuminen on osoitus efavirentsin CYP3A4:ä indusoivasta vaikutuksesta.

Kasvirohdosvalmisteet

  • Mäkikuisma (Hypericum) vähensi midatsolaamin plasmapitoisuuksia noin 20-40 % ja lyhensi sen lopullista puoliintumisaikaa noin 15-17 %:lla. Mäkikuisman CYP3A4:ä indusoiva vaikutus saattaa vaihdella riippuen siitä, mitä erityistä mäkikuismauutetta käytetään.

Farmakodynaamiset lääke-lääke -yhteisvaikutukset (DDI)
Midatsolaamin ja muiden sedatiivien / hypnoottisten lääkkeiden ja keskushermostoa lamaavien lääkkeiden (alkoholi mukaan lukien) samanaikainen käyttö johtaa todennäköisesti sedatiivisen vaikutuksen voimistumiseen ja hengityslamaan.
Tällaisia lääkkeitä ovat opiaattijohdannaiset (käytetäänpä niitä sitten kipulääkkeinä, yskänärsytystä lievittävinä lääkkeinä tai korvaavina lääkkeinä), psykoosilääkkeet, muut anksiolyytteinä/hypnootteina käytettävät bentsodiatsepiinit, barbituraatit, propofoli ja ketamiini; sedatiiviset masennuslääkkeet, vanhemmat H1 antihistamiinit ja keskushermostoon vaikuttavat verenpainetta alentavat lääkkeet.
Alkoholi saattaa merkittävästi voimistaa midatsolaamin sedatiivista vaikutusta. Alkoholin käyttöä kehotetaan voimakkaasti välttämään midatsolaamin käytön yhteydessä (ks. kohta Varoitukset). Midatsolaami pienentää inhalaatioanesteettien pienintä alveolaarista pitoisuutta (MAC-arvoa).

Opioidit
Additiivisen keskushermostoa lamaavan vaikutuksen vuoksi sedatiivisten lääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien ja vastaavanlaisten lääkkeiden, kuten Midazolam Hameln -valmisteen, samanaikainen käyttö opioidien kanssa lisää sedaation, hengityslaman, kooman ja kuoleman riskiä. Annostusta ja samanaikaisen hoidon kestoa on rajoitettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Raskaus
Midatsolaamin turvallisesta käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläintutkimukset eivät ole osoittaneet teratogeenistä vaikutusta, mutta sikiötoksisuutta on havaittu kuten muillakin bentsodiatsepaameilla. Midatsolaamin käytöstä raskauden kahden ensimmäisen kolmanneksen aikana ei ole saatavissa tutkimustuloksia.
Suurten midatsolaamiannosten antaminen raskauden viimeisen kolmanneksen aikana, synnytyksen aikana tai keisarileikkauksen induktiossa on aiheuttanut haittavaikutuksia synnyttävälle äidille tai sikiölle (aspiraatioriski äidille, sydämen lyöntien epätasaisuus sikiölle, hypotonia, imemisvaikeudet, hypotermia sekä hengityksen lamaantuminen vastasyntyneelle).
Lisäksi raskauden lopulla pitkäaikaisesti bentsodiatsepiinejä käyttävien äitien vauvoille saattaa kehittyä fyysinen riippuvuus, ja riski vieroitusoireiden esiintymiselle postnataalivaiheessa on olemassa.

Näin ollen midatsolaamia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, ellei selkeää tarvetta ole. Sen käyttöä keisarileikkauksissa tulisi myös välttää.

Riski vastasyntyneelle tulisi myös ottaa huomioon annettaessa midatsolaamia leikkauksissa raskauden loppuvaiheessa.

Imetys
Midatsolaamiakulkeutuu pieninä määrinä äidinmaitoon. Imettäviä äitejä kehotetaan keskeyttämään imetys 24 tunnin ajaksi midatsolaamin käytön jälkeen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Sedaatio, amnesia, alentunut keskittymiskyky ja heikentynyt lihastoiminta voivat vaikuttaa haitallisesti ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. Ennen midatsolaamin käyttöä potilaalle tulee kertoa, ettei hän saa ajaa autoa eikä käyttää koneita, ennen kuin hän on täysin toipunut. Lääkäri päättää, milloin potilas on jälleen ajokunnossa. Suositus on, että potilas kotiutetaan vain saattajan seurassa.

Haittavaikutukset

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu (erittäin harvoin) midatsolaami-injektion yhteydessä.
Haittavaikutusten esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti:

Hyvin yleinen≥1/10
Yleinen≥1/100, <1/10
Melko harvinainen≥1/1 000, <1/100
Harvinainen≥1/10 000, <1/1 000
Hyvin harvinainen<1/10 000
Tuntematonkoska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin

Immuunijärjestelmä:
Tuntematon

Yleistyneet yliherkkyysreaktiot (ihoreaktiot, kardiovaskulaariset reaktiot, bronkospasmi), anafylaktinen sokki, angioedeema.

Psyykkiset häiriöt:
Tuntematon

Sekavuus, euforia, hallusinaatiot, delirium.
Paradoksaalisia reaktioita, kuten kiihtymystä, tahattomia liikkeitä (mukaan lukien toonis-klooniset liikkeet ja lihasvapina), hyperaktiviteettia, vihamielisyyttä, raivokohtauksia, aggressiivisuutta, kohtauksittaista kiihtymystä ja pahoinpitelyä on raportoitu erityisesti lapsilla ja iäkkäillä potilailla.
Riippuvuus: Midatsolaamin käyttö – terapeuttisillakin annoksilla – saattaa johtaa fyysisen riippuvuuden kehittymiseen. Pitkäaikaisen i.v.-annostelun jälkeen midatsolaamin käytön lopettamisen, etenkin äkillisen lopettamisen, yhteydessä saattaa esiintyä vieroitusoireita, kuten kouristuksia (ks. kohta Varoitukset). On raportoitu väärinkäytöksiä.

Hermosto:
Tuntematon
Pitkittynyt sedaatio, alentunut huomiokyky, uneliaisuus, päänsärky, huimaus, ataksia, postoperatiivinen sedaatio, anterogradinen amnesia, jonka pituus on suoraan verrannollinen annoksen suuruuteen. Anterogradista amnesiaa voi esiintyä vielä toimenpiteen lopulla ja yksittäisissä tapauksissa on raportoitu amnesian pitkittymistä sen jälkeenkin.
Kouristuksia on raportoitu keskosilla ja vastasyntyneillä.

Sydän:
Tuntematon
Vakavia sydämeen ja hengityselimiin liittyviä haittatapahtumia on esiintynyt. Näitä ovat sydämenpysähdys, hypotensio, bradykardia ja vasodilatoriset vaikutukset. Henkeä uhkaavia tapahtumia esiintyy todennäköisemmin yli 60-vuotiailla sekä potilailla, joilla jo ennestään on hengitysvajaus tai heikentynyt sydämen toiminta, etenkin jos injektio annetaan liian nopeasti tai käytetty annostus on suuri (ks. kohta Varoitukset).

Hengityselimet:
Tuntematon
Vakavia sydämeen ja hengityselimiin liittyviä haittatapahtumia, kuten hengityslama, apnea, hengityspysähdys, dyspnea ja laryngospasmi on raportoitu. Henkeä uhkaavia tapahtumia esiintyy todennäköisemmin yli 60-vuotiailla sekä potilailla, joilla jo ennestään on hengitysvajaus tai heikentynyt sydämen toiminta, etenkin jos injektio annetaan liian nopeasti tai käytetty annostus on suuri (ks. kohta Varoitukset). Nikotus.

Ruoansulatuselimistö:
Tuntematon
Pahoinvointi, oksentelu, ummetus, suun kuivuminen.

Iho ja liitännäiselimet:
Tuntematon
Ihottuma, urtikaria, kutina.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:
Tuntematon
Väsymys, pistoskohdan punoitus ja kipu, tromboflebiitti, tromboosi.

Vammat ja myrkytykset:
Tuntematon
Kaatumis- ja murtumisriski lisääntyy niillä potilailla, jotka saavat samanaikaisesti rauhoittavia aineita (mukaan lukien alkoholijuomat) ja iäkkäillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐
ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55
FI‐
00034 Fimea

Yliannostus

Oireet
Midatsolaami, kuten muutkin bentsodiatsepiinit aiheuttavat yleensä uneliaisuutta, ataksiaa, dysartriaa ja nystagmusta. Midatsolaamin yliannostus on harvoin henkeä uhkaava, jos lääkettä käytetään yksinään, mutta se voi aiheuttaa heijasteettomuutta, apneaa, hypotensiota, kardiorespiratorista depressiota ja harvoissa tapauksissa kooman. Kooma, jos sitä esiintyy, tavallisesti kestää muutamia tunteja, mutta erityisesti iäkkäillä potilailla se voi olla pitkittynyttä ja jaksottaista. Bentsodiatsepiinien hengitystä lamaavat vaikutukset ovat vakavampia potilailla, joilla on hengityselinsairaus.
Bentsodiatsepiinit lisäävät muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden (mukaan lukien alkoholin) vaikutusta.

Hoito
Seurataan potilaan vitaalitoimintoja ja annetaan tukihoitoa potilaan kliinisen tilan mukaan. Potilas saattaa erityisesti tarvita oireenmukaista hoitoa kardiorespiratorisiin tai keskushermoston oireisiin. Suun kautta otetun bentsodiatsepiinin yliannostuksessa lisäimeytyminen tulee estää tarkoituksenmukaisella tavalla, esim. antamalla lääkehiiltä 1-2 tunnin sisällä. Jos lääkehiiltä annetaan uneliaille potilaille, hengitysteiden suojaus on tärkeää. Sekakäytössä mahahuuhtelua voidaan harkita, mutta ei suoriteta rutiinitoimenpiteenä.

Jos keskushermostolama on vakava, voidaan harkita flumatseniilin (bentsodiatsepiiniantagonisti) käyttöä. Sitä tulisi antaa vain huolellisesti monitoroiduissa olosuhteissa. Lyhyen puoliintumisajan takia (noin yksi tunti) flumatseniilia saanutta potilasta tulee seurata vaikutuksen häviämisen jälkeen. Flumatseniilia tulee käyttää erittäin varoen, jos yliannostuksessa on mukana jokin kohtauskynnystä laskeva lääke (esimerkiksi trisykliset masennuslääkkeet). Tutustu myös flumatseniilin valmisteyhteenvetoon lisätietojen saamiseksi.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hypnootit ja sedatiivit (bentsodiatsepiinijohdannaiset), ATC-koodi: N05CD08.

Midatsolaami on imidatsobentsodiatsepiinien ryhmään kuuluva johdannainen. Midatsolaamin vapaa emäs on lipofiilinen aine, jolla on alhainen vesiliukoisuus.
Emäksinen typpi imidatsobentsodiatsepiinirenkaan asemassa 2 saa aikaan sen, että midatsolaami voi muodostaa happojen kanssa vesiliukoisia suoloja. Nämä muodostavat pysyvän ja hyvin siedetyn vesiliukoisen injektionesteen.
Tunnusomaista midatsolaamin farmakologiselle vaikutukselle on nopeasta metaboliasta johtuva lyhyt kesto. Midatsolaamilla on voimakas rauhoittava ja unta antava vaikutus. Sillä on myös anksiolyyttinen, antikonvulsiivinen ja lihaksia relaksoiva vaikutus. Lihakseen tai laskimoon annetun injektion jälkeen esiintyy lyhytaikaista anterogradista amnesiaa (potilas ei muista mitä tapahtui silloin, kun lääkkeen vaikutus oli voimakkaimmillaan).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen lihaksensisäisen injektion jälkeen
Midatsolaami absorboituu lihaskudoksesta nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 30 minuutissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus lihakseen annetun injektion jälkeen on yli 90 %.

Imeytyminen rektaalisen annostelun jälkeen
Rektaalisen annostelun jälkeen midatsolaami absorboituu nopeasti. Plasman huippupitoisuus saavutetaan noin 30 minuutissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 50 %.

Jakautuminen
Laskimonsisäisen annostelun jälkeen midatsolaamin jakautuminen tapahtuu joko yhdessä tai kahdessa vaiheessa. Steady state- jakautumistilavuus on 0,7-1,2 l/kg. Midatsolaamista 96-98 % sitoutuu plasman proteiineihin. Midatsolaami sitoutuu plasmassa pääasiassa albumiiniin. Se kulkeutuu hitaasti ja vain vähäisessä määrin aivo-selkäydinnesteeseen. Ihmisillä midatsolaamin on todettu läpäisevän istukan hitaasti ja pääsevän sikiön verenkiertoon. Pieniä määriä midatsolaamia erittyy myös äidinmaitoon.

Biotransformaatio
Midatsolaami eliminoituu pääasiassa biotransformaation kautta. Maksan kautta annoksesta on arvioitu erittyvän noin 30-60 %. Midatsolaami hydroksyloituu sytokromi P4503A4-isoentsyymin välityksellä. Virtsassa ja plasmassa esiintyvä päämetaboliitti on alfa-hydroksimidatsolaami, jonka pitoisuudet plasmassa ovat 12 % midatsolaamin pitoisuuksista. Alfa-hydroksimidatsolaami on farmakologisesti aktiivinen, mutta sen merkitys on vähäinen (noin 10 %) suhteessa laskimoon annetun midatsolaamin vaikutukseen.

Eliminaatio
Terveillä vapaaehtoisilla midatsolaamin eliminaation puoliintumisaika on 1,5-2,5 tuntia. Plasmapuhdistuma on 300-500 ml/min. Midatsolaami erittyy pääasiassa munuaisten kautta (60-80 % injektoidusta annoksesta) glukurokonjugoituna alfa-hydroksimidatsolaamina. Alle 1 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana. Alfa-hydroksimidatsolaamin eliminaation puoliintumisaika on lyhyempi kuin 1 tunti. Midatsolaamin i.v.-infuusion ja bolusinjektion eliminaatiokinetiikassa ei ole eroa.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä
Iäkkäät potilaat
Yli 60-vuotiailla eliminaation puoliintumisaika voi pidentyä jopa nelinkertaiseksi.

Lapset
Imeytyminen rektaalisen annostelun jälkeen on lapsilla samanlainen kuin aikuisilla, mutta biologinen hyötyosuus on pienempi (5-18 %). Eliminaation puoliintumisaika laskimonsisäisen ja rektaalisen annostelun jälkeen on 3-10-vuotiailla lapsilla lyhyempi (1-1,5 tuntia) kuin aikuisilla. Ero johtuu lasten suuremmasta metabolisesta puhdistumasta.

Vastasyntyneet
Eliminaation puoliintumisaika vastasyntyneillä on keskimäärin 6-12 tuntia, mikä johtuu todennäköisesti maksan epäkypsyydestä. Puhdistuma on pienempi (ks. kohta Varoitukset).

Ylipainoiset
Keskimääräinen puoliintumisaika on ylipainoisilla pitempi kuin normaalipainoisilla (5,9 vs 2,3 tuntia). Korkeamman painon takia jakautumistilavuus on noin 50 % suurempi. Puhdistumassa ei ole merkittävää eroa ylipainoisilla ja normaalipainoisilla potilailla.

Maksan vajaatoimintapotilaat
Kirroosipotilailla eliminaation puoliintumisaika saattaa olla pitempi ja puhdistuma pienempi verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin (ks. Varoitukset).

Munuaisten vajaatoimintapotilaat
Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eliminaation puoliintumisaika on samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla.

Kriittisesti sairaat potilaat
Näillä potilailla midatsolaamin eliminaation puoliintumisaika on jopa kuusi kertaa pitempi.

Sydämen vajaatoimintapotilaat
Eliminaation puoliintumisaika sydämen vajaatoimintapotilailla on pitempi kuin terveillä (ks. kohta Varoitukset).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitettyjen prekliinisten tietojen lisäksi ei ole saatavissa muita, lääkäreille oleellisia, prekliinisiä tutkimustuloksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Injektionesteisiin käytettävä vesi, natriumkloridi, kloorivetyhappo.

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa laimentaa muiden kuin niiden parenteraaliseen käyttöön tarkoitettujen liuosten kanssa, jotka on mainittu kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yhteensopivuus on varmistettava ennen käyttöä, jos valmiste aiotaan sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa.

Midatsolaami saostuu bikarbonaattia sisältävissä liuoksissa. Teoriassa midatsolaami-injektioneste on todennäköisesti epästabiili neutraaleissa tai emäksisissä liuoksissa. Jos midatsolaamia sekoitetaan albumiinin, amoksisilliininatriumin, ampisilliininatriumin, bumetamidin, deksametasoninatriumfosfaatin, dimenhydrinaatin, floksasilliininatriumin, furosemidin, hydrokortisoninatriumsuksinaatin, pentobarbitaalinatriumin, perfenatsiinin, proklooriperatsiiniedisilaatin, ranitidiinin tai tiopentaalinatriumin tai trimetopriimi-sulfametoksatsolin kanssa, muodostuu heti valkoinen saostuma.

Nafsilliininatriumin kanssa muodostuu heti samentuma, ja sen jälkeen valkoinen saostuma. Keftatsidiimin kanssa muodostuu samentuma.

Metotreksaattinatriumiin sekoitettuna muodostuu keltainen saostuma. Klonidiinihydrokloridiin sekoitus tuottaa oranssin värin. Omepratsolinatriumiin sekoitus tuottaa ruskean värin, jonka jälkeen muodostuu ruskea saostuma. Foskarneettinatriumin kanssa muodostuu kaasua.

Midatsolaamia ei myöskään saa sekoittaa asikloviirin, albumiinin, alteplaasin, asetatsolaamidinatriumin, diatsepaamin, enoksimoonin, flekainidiasetaatin, fluorourasiilin, imipeneemin, metslosilliininatriumin, fenobarbitaalinatriumin, fenytoiininatriumin, kaliumkanrenoaatin, sulbaktaaminatriumin, teofylliinin, trometamolin tai urokinaasin kanssa.

Kestoaika

Avaamaton pakkaus
3 vuotta.

Kestoaika pakkauksen ensimmäisen avaamisen jälkeen
Midazolam Hameln 1 mg/ml tai 5 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos on tarkoitettu kertakäyttöön. Käyttämätön valmiste on hävitettävä.

Kestoaika laimentamisen jälkeen
Laimennosten on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 72 tuntia 25 °C:ssa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Mikrobiologisista syistä laimennokset tulisi kuitenkin käyttää välittömästi. Jos niitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2-8 °C:ssa, jollei laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Säilytä alle 25 °C. Ei saa jäätyä. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MIDAZOLAM HAMELN injektio/infuusioneste, liuos
1 mg/ml 50 ml (7,18 €), 10 x 5 ml (6,49 €)
5 mg/ml 5 x 10 ml (12,73 €), 5 x 3 ml (11,03 €)

PF-selosteen tieto

Midazolam Hameln 1 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos: Värittömät lasiampullit (tyyppi I lasia), jotka sisältävät 5 ml liuosta.
Pakkauskoot: 10 ampullin pakkaus, 5 ml/ampulli.

Midazolam Hameln 5 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos: Värittömät lasiampullit (tyyppi I lasia), jotka sisältävät joko 3 ml tai 10 ml liuosta.
Pakkauskoot: 5 ampullin pakkaus, 3 ml/ampulli ja 5 ampullin pakkaus, 10 ml/ampulli.

Valmisteen kuvaus:

Lääkevalmiste on kirkas ja väritön liuos.
pH 2,9-3,7
Osmolaliteetti 275-305 mOsmo/kg

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Yhteensopiva seuraavien infuusioliuosten kanssa

  • 0,9 % natriumkloridiliuos
  • 5 % dekstroosiliuos
  • 10 % dekstroosiliuos
  • Ringerin liuos

Nämä liuokset pysyvät stabiileina 3 päivää huoneenlämmössä.

Yhteensopimattomuuksien välttämiseksi muiden liuosten kanssa Midazolam 1 mg/ml tai 5 mg/ml injektio-/infuusioliuosta tai rektaaliliuosta ei saa sekoittaa muihin kuin yllä mainittuihin infuusioliuoksiin (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Injektioliuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Liuosta saa käyttää vain, jos se on kirkasta eikä siinä ole näkyviä hiukkasia.

Korvattavuus

MIDAZOLAM HAMELN injektio/infuusioneste, liuos
1 mg/ml 50 ml, 10 x 5 ml
5 mg/ml 5 x 10 ml, 5 x 3 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

N05CD08

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

04.02.2019

Yhteystiedot

BIOCODEX OY
Metsänneidonkuja 8
02130 Espoo

09 329 59100
www.biocodex.fi
info@biocodex.fi