METFOREM depottabletti 500 mg, 750 mg

Yksi tabletti sisältää 500 mg tai 750 mg metformiinihydrokloridia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää sakkaroosia 2 mg/tabletti (Metforem 500 mg) ja 3 mg/tabletti (Metforem 750 mg).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletti.

Tyypin 2 diabeteksen riskin vähentäminen tai puhkeamisen viivästyttäminen aikuisilla, ylipainoisilla potilailla, joilla on IGT* ja/tai IFG* ja/tai kohonnut HbA1c, ja joilla on:

• korkea riski sairastua tyypin 2 diabetekseen (ks. kohta Farmakodynamiikka) ja
• viitteitä etenemisestä kohti tyypin 2 diabetesta 3–6 kuukauden intensiivisestä elämäntapamuutoksesta huolimatta.

Metformiinihoidon on perustuttava huolelliseen riskiarvioon, joka sisältää asianmukaiset sokeritasapainon mittaustavat ja osoituksen korkeasta sydän- ja verisuonitautiriskistä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Elämäntapamuutoksia on jatkettava, kun metformiinihoito aloitetaan, paitsi jos potilas ei pysty niihin lääketieteellisistä syistä.

* IGT: heikentynyt glukoosinsieto; IFG: suurentunut paastoglukoosi

Tyypin 2 diabeteksen (diabetes mellitus) hoito, varsinkin kun potilas on ylipainoinen eikä saavuteta riittävää veren glukoosipitoisuuden hallintaa ruokavalion ja liikunnan avulla.

• Aikuisille Metforem depottabletteja voidaan käyttää yksinään tai yhdessä muiden suun kautta annettavien diabeteslääkkeiden tai insuliinin kanssa.

On osoitettu, että ylipainoisten aikuisten tyypin 2 diabetespotilaiden diabetekseen liittyvät komplikaatiot vähenevät, kun potilaita hoidetaan ensimmäisenä hoitovaihtoehtona metformiinilla ruokavaliohoidon epäonnistuttua (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Aikuiset, joiden munuaistoiminta on normaali (GFR ≥ 90 ml/min)

Tyypin 2 diabeteksen riskin vähentäminen tai puhkeamisen viivästyttäminen:

Metformiinihydrokloridia on harkittava vain, mikäli intensiiviset elämäntapamuutokset 3–6 kuukauden aikana eivät ole johtaneet riittävään hoitovasteeseen.

Hoito aloitetaan yhdellä Metforem 500 mg ‑depottabletilla kerran päivässä ilta-aterian yhteydessä.

Annoksen säätö on suositeltavaa 10–15 päivän kuluttua verensokerimittausten perusteella (OGTT ja/tai FPG ja/tai HbA1c-arvojen on oltava normaaleissa rajoissa). Annoksen suurentaminen vähitellen voi lisätä gastrointestinaalista siedettävyyttä. Suositeltu enimmäisannos on 4 tablettia (2 000 mg) kerran päivässä ilta-aterian yhteydessä.

Hoitotasapainoa (OGTT ja/tai FPG ja/tai HbA1c-arvo) sekä riskitekijöitä on seurattava säännöllisesti (3–6 kuukauden välein) ja arvioitava, onko hoitoa tarpeen jatkaa, muuttaa tai lopettaa.

Hoidon uudelleenarviointi on tarpeen, mikäli potilas toteuttaa myöhemmin parannuksia ruokavalioonsa ja/tai lisää liikuntaa tai jos muutokset potilaan terveydentilassa mahdollistavat elämäntapainterventioiden lisäämisen.

Tyypin 2 diabeteksen hoito yksin sekä yhdessä muiden suun kautta annettavien diabeteslääkkeiden kanssa:

Tavallinen aloitusannos aikuisille on yksi Metforem 500 mg depottabletti kerran päivässä.

Annos on tarkistettava 10–15 päivän kuluttua veren glukoosipitoisuuden perusteella. Annoksen suurentaminen vähitellen voi lisätä gastrointestinaalista siedettävyyttä.

Annosta suurennetaan asteittain 500 mg:lla kerrallaan 10–15 päivän välein enimmäisvuorokausiannokseen 2 000 mg, joka otetaan kerta-annoksena ilta-aterialla. Mikäli veren glukoosipitoisuutta ei saada hallintaan kerta-annoksella 2 000 mg vuorokaudessa, voidaan harkita 1 000 mg ‑annoksen ottamista kahdesti vuorokaudessa, jolloin kumpikin annos otetaan ruuan kanssa aamu- ja ilta-aterian yhteydessä.

Jos potilas käyttää jo metformiinitabletteja, Metforem-valmisteen aloitusannoksen on vastattava välittömästi vapauttavien metformiinitablettien vuorokausiannosta. Mikäli potilaan metformiiniannos on yli 2 000 mg vuorokaudessa, depottabletteihin vaihtamista ei suositella.

Metforem 750 mg ‑depottabletit on tarkoitettu potilaille, jotka käyttävät jo metformiinitabletteja (depottabletteja tai välittömästi vapauttavia tabletteja).

Jos siirrytään jostakin muusta nieltävästä diabeteslääkkeestä metformiinihydrokloridiin, lopetetaan edellinen hoito ja aloitetaan yllä esitetyllä annoksella.

Yhteiskäyttö insuliinin kanssa:

Metformiinihydrokloridia ja insuliinia voidaan käyttää yhdessä paremman hoitotasapainon saavuttamiseksi. Tavallinen aloitusannos on yksi Metforem 500 mg depottabletti kerran vuorokaudessa. Samalla insuliiniannos määritellään veren glukoosipitoisuuden perusteella.

Iäkkäät potilaat

Koska iäkkäille potilaille saattaa ilmetä munuaistoiminnan heikkenemistä, metformiinihydrokloridiannos on määritettävä munuaisten toiminnan perusteella. Säännöllinen munuaisten toiminnan tarkkailu on välttämätöntä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hyödystä tyypin 2 diabeteksen riskin vähentämisessä tai puhkeamisen viivästyttämisessä ei ole näyttöä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka), eikä metformiinihydrokloridin aloittamista suositella näille potilaille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

GFR-arvo on arvioitava ennen metformiinia sisältävien valmisteiden käytön aloittamista ja vähintään kerran vuodessa sen jälkeen. Jos munuaisten vajaatoiminnan etenemisriski on suurentunut tai kyseessä on iäkäs potilas, munuaistoiminta on arvioitava tiheämmin, esim. 3–6 kuukauden välein.

Pediatriset potilaat

Metforem 500 mg ja 750 mg -valmisteita ei ole tarkoitettu lasten lääkitykseen.

Antotapa

Depottabletit on nieltävä kokonaisina.

Huomioitavaa

Depottablettien runkorakenne voi poistua elimistöstä kokonaisena ulosteen mukana.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Akuutti metabolinen asidoosi tyypistä riippumatta (esim. maitohappoasidoosi, diabeettinen ketoasidoosi)
• Diabeettinen prekooma
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min)
• Akuutti tila, jolloin munuaistoiminta mahdollisesti muuttuu, kuten kuivuminen, vakava infektio tai sokki
• Sairaus, joka voi aiheuttaa kudosten hypoksiaa, kuten (erityisesti akuutti sairaus tai paheneva krooninen sairaus), dekompensoitunut sydämen tai hengityselinten vajaatoiminta, äskettäin sairastettu sydäninfarkti tai sokki
• Maksan vajaatoiminta, akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi

Maitohappoasidoosi

Maitohappoasidoosi on hyvin harvinainen, mutta vakava metabolinen komplikaatio, jota ilmenee useimmiten munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä tai kardiorespiratorisen sairauden tai sepsiksen yhteydessä. Munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä metformiinia kertyy elimistöön, mikä suurentaa maitohappoasidoosin riskiä.

Nestehukan (vaikea ripuli tai oksentelu, kuume tai vähentynyt nesteen saanti) yhteydessä metformiinin käyttö on tauotettava, ja on suositeltavaa ottaa yhteys terveydenhuoltohenkilöstöön.

Jos potilas saa metformiinihoitoa, munuaistoimintaa potentiaalisesti heikentävien lääkevalmisteiden (kuten verenpainelääkkeiden, diureettien ja tulehduskipulääkkeiden) käyttö on aloitettava varoen. Muita maitohappoasidoosin riskitekijöitä ovat liiallinen alkoholinkäyttö, maksan vajaatoiminta, huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes, ketoosi, pitkittynyt paasto ja kaikki tilat, joihin liittyy hypoksiaa, sekä maitohappoasidoosia potentiaalisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Potilaille ja/tai hoitajille on kerrottava maitohappoasidoosin riskistä. Maitohappoasidoosin tyyppioireita ovat asidoottinen hengenahdistus, vatsakipu, lihaskrampit, voimattomuus ja hypotermia. Tilan edetessä kehittyy kooma. Jos potilaalla epäillään näitä oireita, hänen on lopetettava metformiinin käyttö ja hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon. Diagnostisia laboratoriolöydöksiä ovat veren matala pH (< 7,35), suurentunut plasman laktaattipitoisuus (> 5 mmol/l), suurentunut anionivaje ja suurentunut laktaatti-pyruvaattisuhde.

Munuaistoiminta

GFR-arvo on arvioitava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen, ks. kohta Annostus ja antotapa. Metformiini on vasta-aiheinen potilailla, joiden GFR-arvo on < 30 ml/min, ja se on tauotettava, jos potilaalla on jokin munuaistoimintaan vaikuttava tila, ks. kohta Vasta-aiheet.

Sydämen toiminta

Hypoksian ja munuaisten vajaatoiminnan riski on suurempi potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta. Potilaille, joilla on vakaa krooninen sydämen vajaatoiminta, metformiinia voidaan käyttää, kun sydämen ja munuaisten toimintaa seurataan säännöllisesti.

Metformiinin käyttö on vasta-aiheista, jos potilaalla on akuutti ja epästabiili sydämen vajaatoiminta, (ks. kohta Vasta-aiheet).

Iäkkäät potilaat

Hyödystä tyypin 2 diabeteksen riskin vähentämisessä tai puhkeamisen viivästyttämisessä ei ole riittävästi näyttöä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, eikä metformiinihydrokloridin aloittamista suositella näille potilaille.

Jodivarjoaineiden anto

Jodivarjoaineiden intravaskulaarinen anto voi johtaa varjoainenefropatiaan, joka johtaa metformiinin kumuloitumiseen ja maitohappoasidoosin riskin suurenemiseen. Metformiinihoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi; ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset.

Leikkaushoito

Metformiinihoito on tauotettava yleisanestesiassa tai spinaali- tai epiduraalianestesiassa tehtävän leikkauksen yhteydessä. Hoito voidaan aloittaa uudelleen aikaisintaan 48 tunnin kuluttua leikkauksesta tai peroraalisen ravitsemuksen aloittamisesta, mikäli munuaistoiminta on arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi.

Muuta huomioitavaa

Potilaan on noudatettava edelleen ruokavaliota, jossa hiilihydraattien saanti jakaantuu aina koko päivän ajalle. Ylipainoisten potilaiden on jatkettava niukasti energiaa sisältävän ruokavalion noudattamista.

Diabetesta on seurattava säännöllisesti tavanomaisin laboratoriokokein.

Metformiini saattaa alentaa seerumin B12-vitamiiniarvoja. B12-vitamiinitason alenemisen vaara kasvaa metformiiniannoksen suurentuessa, hoidon pidentyessä ja/tai potilailla, joilla on B12-vitamiinin puutokselle altistavia tekijöitä. Jos on syytä epäillä B12-vitamiinin puutosta (kuten anemia tai neuropatia), tulee seerumin B12-vitamiinitasoa seurata. Ajoittainen B12-vitamiinitason seuranta voi olla tarpeen potilailla, joilla on B12-vitamiinin puutoksen vaaratekijöitä. Hoitoa metformiinilla tulisi jatkaa niin kauan, kun se on siedetty, eikä vasta-aiheita ole. Asianmukaista hoitoa on annettava B12-vitamiinin puutokseen vallitsevien hoitosuositusten mukaisesti.

Metformiini ei yksinään aiheuta hypoglykemiaa, mutta varovaisuutta on noudatettava, kun sitä käytetään yhdessä insuliinin tai muiden oraalisten diabeteslääkkeiden (esim. sulfonyyliureoiden tai meglitinidien) kanssa.

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltoosin puutos, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Samanaikaista käyttöä ei suositella:

Alkoholi

Alkoholi-intoksikaatioon liittyy suurentunut maitohappoasidoosin riski etenkin paaston, vajaaravitsemuksen tai maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Jodivarjoaineet

Metformiinihoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi; ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Varotoimia vaativat yhdistelmät:

Jotkin lääkevalmisteet voivat huonontaa munuaistoimintaa, mikä voi suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. Tällaisia ovat esimerkiksi tulehduskipulääkkeet, myös selektiiviset syklo-oksigenaasi [COX] II:n estäjät, ACE:n estäjät, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajat ja diureetit, etenkin loop-diureetit. Munuaistoiminnan tarkka seuranta on tarpeen, jos tällaisia valmisteita otetaan käyttöön tai käytetään yhdessä metformiinin kanssa.

Lääkevalmisteet, joilla on hyperglykeeminen vaikutus (esim. glukokortikoidit [systeemiset ja paikalliset] ja sympatomimeetit)

Potilasta on neuvottava ja veren glukoosipitoisuutta on seurattava useammin, erityisesti hoidon alussa. Metformiinin annosta pitää tarvittaessa muuttaa kyseisten hoitojen aikana ja hoidon päättyessä.

ACE:n estäjät voivat pienentää veren glukoosipitoisuutta. Diabeteslääkkeen annosta pitää tarvittaessa muuttaa kyseisten hoitojen aikana ja hoidon päättyessä.

Orgaaniset kationiset kuljetusaineet (OCT)

Metformiini on substraatti molemmille kuljetusaineille OCT1 ja OCT2.

Metformiinin samanaikainen ottaminen seuraavien aineiden kanssa:

• OCT1 inhibiittorit (kuten verapamiili) saattavat vähentää metformiinin vaikutusta
• OCT1 indusoivat aineet (kuten rifampisiini) saattavat lisätä metformiinin imeytymistä ruoansulatuskanavasta ja lisätä sen vaikutusta
• OCT2 inhibiittorit (kuten simetidiini, dolutegraviiri, ranolatsiini, trimetopriimi, vandetanibi, isavukonatsoli) saattavat vähentää metformiinin eliminaatiota munuaisten kautta, ja näin lisätä metformiinin plasmapitoisuutta
• aineet jotka inhiboivat sekä OCT1 ja OCT2 (kuten kritsotinibi ja olaparibi) saattavat vaikuttaa metformiinin tehoon ja sen eliminaatioon munuaisten kautta

Varovaisuutta tulisi noudattaa näitä lääkkeitä ottaessa samanaikaisesti metformiinin kanssa, etenkin potilailla joilla on munuaisten vajaatoimintaa, koska tämä voi nostaa metformiinin plasmapitoisuuksia. Tarvittaessa voidaan harkita annoksen muuttamista, koska OCT-inhibiittorit/indusoivat aineet voivat vaikuttaa metformiinin tehoon.

Raskaus

Hallitsematon hyperglykemia hedelmöityksen ja raskauden aikana liittyy suurentuneeseen synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon, raskauden aiheuttamaan hypertension, raskausmyrkytyksen ja perinataalisen kuolleisuuden riskiin. On tärkeää pitää verensokeriarvot mahdollisimman lähellä normaalia koko raskauden ajan, jotta voidaan vähentää hyperglykemiasta äidille ja hänen lapselleen koituvien haitallisten seurausten vaaraa.

Metformiini läpäisee istukan pitoisuuksilla, jotka voivat olla lähes yhtä korkeita äidin pitoisuuksien kanssa.

Suuri määrä tietoa raskaana olevista naisista (enemmän kuin 1 000 altistunutta tapausta) rekisteripohjaisesta kohorttitutkimuksesta sekä julkaistu tutkimustieto (meta-analyyseja, kliinisiä tutkimuksia ja rekistereitä) ei viittaa suurentuneeseen synnynnäisten epämuodostumien riskiin eikä toksisuuteen sikiölle tai vastasyntyneelle, kun tämä on altistunut metformiinille hedelmöityksen tai raskauden aikana.

Näyttö metformiinin vaikutuksesta kohdussa altistuneiden lasten pitkäaikaiseen painonkehitykseen on rajallista, eikä siitä voi tehdä varmaa johtopäätöstä. Metformiini ei näytä vaikuttavan kohdussa altistuneiden lasten motoriseen ja sosiaaliseen kehitykseen 4 ikävuoteen asti. Tietoa pitkän ajan tuloksista on kuitenkin rajallisesti.

Jos on kliinisesti tarpeen, metformiinin käyttöä voidaan harkita raskauden aikana ja heti hedelmöityksen jälkeen joko insuliinin rinnalla tai sen vaihtoehtona.

Imetys

Metformiini erittyy ihmisillä äidinmaitoon, mutta imetetyillä vastasyntyneillä/vauvoilla ei ole havaittu esiintyneen haittavaikutuksia. Koska käytettävissä on vain niukasti tietoa, imetystä ei suositella metformiinilääkityksen aikana. Päätös imetyksen keskeyttämisestä on tehtävä ottaen huomioon imetyksen hyödyt ja mahdollisten haittavaikutusten riskit lapselle.

Hedelmällisyys

Metformiinilla ei ollut vaikutusta uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen, kun sitä annettiin jopa 600 mg/kg/vrk:n annoksina, mikä vastaa noin kolminkertaista ihmiselle suositeltua suurinta vuorokausiannosta perustuen kehon pinta-alavertailuun.

Yksin käytettynä metformiinihoito ei aiheuta veren glukoosipitoisuuden pienenemistä (hypoglykemiaa), joten sillä ei ole vaikutusta ajokykyyn eikä kykyyn käyttää koneita. Potilasta on kuitenkin varoitettava hypoglykemian vaarasta, jos metformiinia käytetään yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa (esim. sulfonyyliureat, insuliini, meglitinidit).

Hoidon aloitusvaiheessa yleisimpiä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu ja ruokahaluttomuus. Ne häviävät yleensä itsestään. Metformiinin ottaminen jaettuna kahteen tai kolmeen päivittäiseen annokseen ja annoksen hidas suurentaminen on suositeltavaa näiden haittavaikutusten ehkäisemiseksi.

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu metformiinihoidon yhteydessä. Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavasti:

hyvin yleiset: ≥ 1/10

yleiset: ≥ 1/100, < 1/10

melko harvinaiset: ≥1/1 000, < 1/100

harvinaiset: ≥ 1/10 000, < 1/1 000

hyvin harvinaiset: < 1/10 000

tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen: Alentunut B12-vitamiinitaso/puutos (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hyvin harvinainen: Maitohappoasidoosi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hermosto

Yleinen: Makuhäiriöt (metallin maku suussa).

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset: Ruoansulatuskanavan oireet, kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu ja ruokahaluttomuus. Näitä haittavaikutuksia esiintyy useimmin hoidon alkuvaiheessa, ja ne yleensä häviävät itsestään. Annoksen suurentaminen asteittaisesti voi parantaa gastrointestinaalista siedettävyyttä.

Maksa ja sappi

Hyvin harvinainen: Yksittäisiä raportteja epänormaaleista maksa-arvoista tai maksatulehduksesta, jotka ovat parantuneet metformiinihydrokloridihoidon keskeyttämisen jälkeen.

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin harvinaiset: Ihoreaktiot, kuten punoitus, kutina ja urtikaria.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Hypoglykemiaa ei ole havaittu enintään 85 g:n metformiiniannoksilla, mutta maitohappoasidoosia on ilmennyt näillä annoksilla. Suuri metformiinin yliannos tai muut samanaikaiset riskitekijät voivat johtaa maitohappoasidoosiin. Maitohappoasidoosin oireita ovat mm. pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Muita toksisia oireita ovat ollet hyperkalemia, hyponatremia, hyperventilaatio, sekavuus, tajuttomuus, kouristelu, hypotensio ja hypoglykemia. Maitohappoasidoosi on lääketieteellinen hätätapaus ja vaatii sairaalahoitoa. Hemodialyysi on tehokkain tapa poistaa elimistöstä laktaatti ja metformiini.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, biguanidit ATC-koodi: A10BA02

Vaikutusmekanismi

Metformiini on biguanidiryhmään kuuluva lääkeaine, jolla on antihyperglykeeminen vaikutus sekä aterioiden välillä että niiden jälkeen. Se ei kiihdytä insuliinin eritystä eikä siten aiheuta hypoglykemiaa. Metformiini vähentää hyperinsulinemiaa ja yhdessä insuliinin kanssa käytettynä vähentää insuliinin tarvetta.

Metformiini pienentää veren glukoosipitoisuutta usealla eri mekanismilla:

Metformiini vähentää maksan glukoosintuotantoa.

Metformiini tehostaa perifeeristä glukoosin soluunottoa ja käyttöä, osittain lisäämällä insuliinin toimintaa.

Metformiini muuttaa glukoosin kiertoa suolistossa: otto verenkierrosta lisääntyy ja imeytyminen ruoasta vähenee. Muita suolistoon liittyviä mekanismeja ovat glukagonin kaltaisen peptidin 1 (GLP‑1) vapautumisen lisääntyminen ja sappihappojen reabsorption väheneminen. Metformiini muuttaa suoliston mikrobiomia.

Metformiini voi parantaa lipidiprofiilia potilailla, joilla on hyperlipidemia.

Kliinisissä tutkimuksissa metformiinin käyttöön liittyi joko vakaa kehonpaino tai vähäinen painonlasku.

Metformiini on adenosiinimonofosfaatin aktivoiman proteiinikinaasin (AMPK) aktivaattori ja lisää kaikentyyppisten solukalvon glukoosinkuljettajien (GLUT) kuljetuskapasiteettia.

Kliininen teho

Tyypin 2 diabeteksen riskin pienentäminen tai puhkeamisen viivästyttäminen

Diabetes Prevention Program (DPP) oli kliininen, satunnaistettu, kontrolloitu aikuisilla tehty monikeskustutkimus, jossa arvioitiin intensiivisen elämäntapaintervention ja metformiinin tehoa tyypin 2 diabeteksen kehittymisen ehkäisyssä tai viivästyttämisessä. Sisäänottokriteerit olivat ikä ≥ 25 vuotta, painoindeksi (BMI) ≥ 24 kg/m² (amerikanaasialaisilla ≥ 22 kg/m²) sekä heikentynyt glukoosinsieto ja paastoplasman glukoosi 95–125 mg/dl (amerikanintiaaneilla ≤ 125 mg/dl). Tutkimushoitona oli joko intensiivinen elämäntapainterventio, 2 x 850 mg:n metformiinihoito yhdistettynä tavanomaiseen elämäntapaohjaukseen tai lumelääke yhdistettynä tavanomaiseen elämäntapaohjaukseen.

DPP-tutkimukseen osallistuneiden (n = 3 234, kesto 2,8 vuotta) lähtötilanteen keskimääräiset arvot olivat ikä 50,6 ±10,7 vuotta, paastoplasman glukoosi 106,5 ±8,3 mg/dl, plasman glukoosi kaksi tuntia oraalisen glukoosirasituksen jälkeen 164,6 ±17,0 mg/dl ja painoindeksi 34,0 ±6,7 kg/m². Sekä intensiivinen elämäntapainterventio että metformiini vähensivät merkitsevästi varsinaisen diabeteksen puhkeamisen riskiä verrattuna lumelääkkeeseen: elämäntapainterventio 58 %:lla (95 %:n luottamusväli: 48–66 %) ja metformiini 31 %:lla (95 %:n luottamusväli: 17–43 %).

Intensiivisen elämäntapaintervention etu metformiiniin verrattuna oli suurempi iäkkäillä.

Metformiinihoidosta hyötyivät eniten potilaat, jotka olivat alle 45-vuotiaita, joiden painoindeksi oli 35 kg/m² tai sitä suurempi, lähtötilanteen kahden tunnin glukoosiarvo oli 9,6–11,0 mmol/l, lähtötilanteen HbA1c-arvo oli 6,0 % tai sitä suurempi tai joilla oli ollut raskausdiabetes.

Yhden varsinaisen diabetestapauksen ehkäisemiseksi kolmen vuoden aikana koko DPP-tutkimuksen potilasjoukossa 6,9 potilaan oli osallistuttava intensiivisen elämäntapaintervention ryhmään ja 13,9 potilaan metformiiniryhmään. Ajankohta, jossa diabeteksen kumulatiivinen ilmaantuvuus vastasi 50 %:a, viivästyi noin kolmella vuodella metformiiniryhmässä lumelääkettä saaneeseen ryhmään verrattuna.

Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) on DPP-tutkimuksen pitkäkestoinen seurantatutkimus, jossa pitkäaikaisseurantaan on osallistunut yli 87 % alkuperäisen DPP-tutkimuksen potilasjoukosta.

DPPOS-tutkimukseen osallistuneilla (n = 2 776) diabeteksen kumulatiivinen ilmaantuvuus 15 vuoden kohdalla on 62 % lumelääkeryhmässä, 56 % metformiiniryhmässä ja 55 % intensiivisen elämäntapaintervention ryhmässä. Diabeteksen karkea ilmaantuvuustiheys on 7,0 tapausta 100:aa henkilövuotta kohden lumelääkeryhmässä, 5,7 tapausta 100:aa henkilövuotta kohden metformiiniryhmässä ja 5,2 tapausta 100:aa henkilövuotta kohden intensiivisen elämäntapaintervention ryhmässä. Diabetesriski pieneni metformiiniryhmässä 18 % (riskisuhde [HR] 0,82, 95 %:n luottamusväli 0,72–0,93; p = 0,001) ja intensiivisen elämäntapaintervention ryhmässä 27 % (HR 0,73, 95 %:n luottamusväli 0,65–0,83; p < 0,0001) lumelääkeryhmään verrattuna. Nefropatian, retinopatian ja neuropatian yhdistetyn mikrovaskulaarisen päätetapahtuman osalta tulokset eivät eronneet merkitsevästi hoitoryhmien välillä, mutta niillä tutkittavilla, jotka eivät sairastuneet diabetekseen DPP- ja DPPOS-tutkimusten aikana, yhdistetyn mikrovaskulaarisen päätetapahtuman esiintyvyys oli 28 % pienempi kuin diabetekseen sairastuneilla (HR 0,72, 95 %:n luottamusväli 0,63–0,83; p < 0,0001). Prospektiivisia vertailutietoja ei ole saatavilla metformiinin makrovaskulaarisista vaikutuksista potilailla, joilla on IGT ja/tai IFG ja/tai kohonnut HbA1c-arvo.

Tyypin 2 diabeteksen julkaistuja riskitekijöitä ovat muun muassa etninen tausta (aasialainen tai afrikkalainen), yli 40 vuoden ikä, dyslipidemia, korkea verenpaine, lihavuus tai ylipaino, ikä, diabetes lähisukulaisella, aiempi raskausdiabetes ja munasarjojen monirakkulatauti (PCOS).

Nykyiset esidiabeteksen määritelmää koskevat kansalliset ohjeet on otettava huomioon.

Metformiinihoidon on perustuttava huolelliseen riskiarvioon, joka sisältää asianmukaiset sokeritasapainon mittaustavat ja osoituksen korkeasta sydän- ja verisuonitautiriskistä.

Tyypin 2 diabeteksen hoito

Satunnaistettu seurantatutkimus (UKPDS) on osoittanut pitkäaikaisen käytön hyödyn intensiivisessä verensokeripitoisuuden säätelyssä tyypin 2 diabeteksessa aikuisille.

Analysoidut tulokset osoittivat, että ylipainoisilla, metformiinilla hoidetuilla potilailla, joilla pelkkä ruokavaliohoito oli epäonnistunut,

• diabetekseen liittyvien komplikaatioiden absoluuttinen riski väheni merkitsevästi metformiiniryhmässä (29,8 tapausta / 1 000 potilasvuotta) pelkästään ruokavaliolla hoidettuun ryhmään verrattuna (43,3 tapausta / 1 000 potilasvuotta), p = 0,0023 ja pelkästään sulfonyyliureaa tai insuliinia käyttäneiden ryhmään verrattuna (40,1 tapausta / 1 000 potilasvuotta), p = 0,0034
• diabetekseen liittyvien kuolemantapausten absoluuttinen riski väheni merkitsevästi: metformiiniryhmässä 7,5 tapausta / 1 000 potilasvuotta ja pelkkää ruokavaliota noudattaneiden ryhmässä 12,7 tapausta / 1 000 potilasvuotta, p = 0,017
• yleisten kuolemantapausten absoluuttinen riski väheni merkitsevästi: metformiiniryhmässä 13,5 tapausta / 1 000 potilasvuotta, verrattuna pelkkää ruokavaliota noudattaneiden ryhmään 20,6 tapausta / 1 000 potilasvuotta, (p = 0,011), ja verrattuna pelkästään sulfonyyliureaa tai insuliinia saaneiden ryhmään 18,9 tapausta / 1 000 potilasvuotta (p = 0,021)
• sydäninfarktitapausten absoluuttinen riski väheni merkitsevästi: metformiiniryhmässä 11 tapausta / 1 000 potilasvuotta, pelkkää ruokavaliota noudattaneiden ryhmässä 18 tapausta / 1 000 potilasvuotta, (p = 0,01).

Metformiinin kliinistä hyötyä ei ole osoitettu, kun sitä on käytetty toissijaisena hoitomenetelmänä yhdessä sulfonyyliurean kanssa.

Metformiinia ja insuliinia on käytetty yhdessä valikoiduille tyypin 1 diabetespotilaille, mutta yhdistelmän kliinistä hyötyä ei ole vahvistettu.

Pediatriset potilaat

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin pienelle määrälle 10–16-vuotiaita lapsia ja nuoria, joita hoidettiin vuoden ajan, saatiin aikaan samanlainen vaste veren glukoosipitoisuuden suhteen kuin aikuisille.

Imeytyminen

Metformiini imeytyy lähinnä ohutsuolesta, ja sen oraalinen hyötyosuus on 50–60 %.

Metformiinin imeytyminen suun kautta nautittuna on epätäydellistä ja saturoituvaa. Metformiinin imeytymisen arvellaan olevan epälineaarista.

Maksimaaliset pitoisuudet (n. 1,5 µg/ml, 1 500 mg:n annoksella) plasmassa saavutetaan n. 4–5 tuntia depottabletin nauttimisesta. Ruoka saattaa hieman hidastaa imeytymistä.

Jakautuminen

Plasman proteiineihin sitoutuminen on merkityksetöntä. Metformiini jakautuu punasoluihin. Veren huippupitoisuus on pienempi kuin plasman ja ilmenee jokseenkin samaan aikaan. Veren punasolut edustavat todennäköisimmin toissijaista jakautumistilaa. Keskimääräinen jakautumistilavuus (Vd) asettuu välille 63–276 l.

Aineenvaihdunta

Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan. Ihmisistä ei ole havaittu metaboliitteja.

Eliminaatio

Metformiinin puhdistuma munuaisten kautta on > 400 ml/min, mikä osoittaa, että metformiini eliminoituu munuaiskerästen suodatuksen ja tiehyterityksen kautta. Niellyn lääkkeen eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on noin 6,5 tuntia.

Kun munuaisten toiminta on heikentynyt, puhdistuma vähenee suhteessa kreatiniinin puhdistumaan ja siten eliminaation puoliintumisaika pitenee, mikä johtaa plasman suurentuneeseen metformiinipitoisuuteen.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Tietoa on niukasti kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavista. Olemassa olevan tiedon pohjalta ei voi luotettavasti estimoida systeemistä metformiinialtistusta kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna henkilöihin, joilla on normaali munuaisten toiminta. Tämän takia annosta tulee säätää kliinisen tehon ja siedettävyyden perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä reproduktiotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tablettiydin:

Hypromelloosi

Kopovidoni

Sitruunahappomonohydraatti

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste:

Hypromelloosi

Magnesiumstearaatti

Sakkaroosi

Titaanidioksidi (E171)

Polysorbaatti 80

Glyseroli 85 %

Ei oleellinen.

Läpipainopakkaus: 2 vuotta.

HDPE-tölkki: 3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysohjeita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

METFOREM depottabletti
500 mg (L:ei) 30 fol (2,88 €), 100 fol (8,63 €), 100 kpl (8,63 €), 150 kpl (12,78 €)
750 mg (L:ei) 100 fol (11,64 €), 100 kpl (11,64 €)

PF-selosteen tieto

500 mg depottabletit: 30 ja 100 depottablettia PVC/PVDC/alumiiniläpipainopakkauksessa, 100 ja 150 depottablettia HDPE-tölkissä.

750 mg depottabletit: 30 ja 100 depottablettia PVC/PVDC/alumiiniläpipainopakkauksessa, 100 depottablettia HDPE-tölkissä.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

500 mg depottabletti: Valkoinen tai melkein valkoinen, kalvopäällysteinen kapselinmuotoinen tabletti, koko noin 19 x 8,8 mm.

750 mg depottabletti: Valkoinen tai melkein valkoinen, kalvopäällysteinen kapselinmuotoinen tabletti, koko noin 20,3 x 9,4 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

METFOREM depottabletti
500 mg 30 fol, 100 fol, 100 kpl, 150 kpl
750 mg 100 fol, 100 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Diabetes, muu kuin insuliinihoito (215).
• Peruskorvaus (40 %).

A10BA02

31.10.2024