Vertaa PF-selostetta

DUAVIVE säädellysti vapauttava tabletti 0,45/20 mg

Huomioitavaa

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi säädellysti vapauttava tabletti sisältää 0,45 mg konjugoituja estrogeenejä ja batsedoksifeeniasetaattia vastaten 20 mg batsedoksifeeniä.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi säädellysti vapauttava tabletti sisältää 96,9 mg sakkaroosia (josta 0,7 mg sakkaroosimonopalmitaattina), 59,8 mg laktoosimonohydraattia ja 0,2 mg nestemäistä maltitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Säädellysti vapauttava tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

DUAVIVE on tarkoitettu seuraavaan käyttöaiheeseen:

Estrogeenipuutoksen oireiden hoitoon postmenopausaalisille naisille, joiden kohtu on tallella (ja joiden viimeisistä kuukautisista on kulunut vähintään 12 kuukautta) ja joille progestiinia sisältävää hoitoa ei katsota soveliaaksi.

Kokemusta yli 65-vuotiaiden naisten hoidosta on rajoitetusti.

Annostus ja antotapa

Annostus

Vaihdevuosioireiden hoitoa aloitettaessa ja sitä jatkettaessa tulisi käyttää pienintä tehokasta annosta ja hoitoa tulisi jatkaa mahdollisimman lyhyen aikaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Suositeltu DUAVIVE-annos on 0,45 mg konjugoituja estrogeenejä (CE) ja 20 mg batsedoksifeeniä otettuna suun kautta yhtenä tablettina kerran vuorokaudessa.

Jos tabletin ottaminen unohtuu, potilaan tulisi ottaa se heti, kun hän huomaa annoksen unohtuneen. Hoitoa on sen jälkeen jatkettava entiseen tapaan. Jos useampi kuin yksi tabletti unohtuu, vain viimeisin tabletti on otettava. Kahta annosta ei tule ottaa unohtuneiden tablettien korvaamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

DUAVIVE-valmistetta ei ole tutkittu yli 75-vuotiailla naisilla. Saatavilla olevien tietojen perusteella annosta ei tarvitse muuttaa ikään perustuen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kokemusta yli 65-vuotiaiden hoidosta on vain vähän.

Munuaisten vajaatoiminta

CE/batsedoksifeenin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Käyttöä tälle potilasryhmälle ei sen vuoksi suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

CE/batsedoksifeenin turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Käyttö tälle potilasryhmälle on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

DUAVIVE-valmiste ei ole tarkoitettu käytettäväksi pediatrisille potilaille.

Antotapa

Suun kautta.

DUAVIVE voidaan ottaa mihin vuorokauden aikaan tahansa aterioista riippumatta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tabletit on nieltävä kokonaisina.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Tiedossa oleva, epäilty tai aiemmin sairastettu rintasyöpä.
  • Tiedossa oleva, aiemmin sairastettu tai epäilty pahanlaatuinen estrogeeniriippuvainen kasvain (esim. endometriumsyöpä).
  • Selvittämätön verenvuoto sukupuolielimistä.
  • Hoitamaton kohdun limakalvon hyperplasia.
  • Nykyinen tai aiempi laskimon tromboembolia (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia tai verkkokalvon laskimotukos).
  • Tunnetut trombofiiliset häiriöt (esim. proteiini C:n, proteiini S:n tai antitrombiinin puutos, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Aktiivinen tai aiempi valtimotromboembolia (esim. sydäninfarkti, aivohalvaus).
  • Akuutti tai aiempi maksasairaus, jos maksa-arvot eivät ole normalisoituneet.
  • DUAVIVE on tarkoitettu vain vaihdevuodet ohittaneille naisille. Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa käyttää sitä (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
  • Porfyria.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

DUAVIVE tulisi aloittaa postmenopausaalisten oireiden hoitoon vain, jos oireet heikentävät elämänlaatua. Kaikissa tapauksissa hoidon hyödyt ja riskit on arvioitava huolellisesti vähintään vuosittain, ja hoitoa tulee jatkaa vain niin kauan, kun hyödyt ovat riskejä suuremmat.

DUAVIVE-valmisteella hoidettujen naisten ei pidä käyttää progestiineja, lisäestrogeeniä tai selektiivisiä estrogeenireseptorin modulaattoreita (SERM-valmisteita).

DUAVIVE-valmistetta ei ole tutkittu ennenaikaisen menopaussin hoidossa.

Lääkärintarkastus/seuranta

Ennen DUAVIVE-hoidon aloittamista tai jatkamista tauon jälkeen on potilaan oma ja suvun sairaustausta selvitettävä kokonaisuudessaan. Tämän sekä vasta-aiheiden ja käyttöön liittyvien varoitusten tulisi ohjata lääkärintarkastusta (myös sisätutkimusta ja rintojen tutkimusta). Hoidon aikana tarkastuksia suositellaan tehtäväksi kullekin naiselle soveltuvin säännöllisin väliajoin ja soveltuvin osin. Naisille tulee neuvoa, millaiset rinnoissa ilmenevät muutokset tulee ilmoittaa lääkärille tai sairaanhoitajalle (ks. kohta ”Rintasyöpä” jäljempänä). Tutkimukset, kuten sopivat kuvantamistutkimukset (esim. mammografia), tulee tehdä kulloistenkin hyväksyttyjen seulontakäytäntöjen mukaisesti kunkin yksilön terveydellisiin tarpeisiin sovitettuna.

Seurantaa vaativat sairaudet/tilat

Potilasta on seurattava tarkoin, jos hänellä on tai on ollut jokin seuraavista sairauksista/tiloista ja/tai se on pahentunut raskauden tai aiemman hormonihoidon aikana. On syytä ottaa huomioon, että nämä voivat uusiutua tai pahentua DUAVIVE-hoidon aikana, erityisesti

  • leiomyooma (kohdun hyvälaatuinen lihaskasvain) tai endometrioosi
  • tromboembolisten sairauksien riskitekijöiden esiintyminen (ks. jäljempänä)
  • estrogeeniriippuvaisten kasvainten riskitekijät, esim. rintasyövän 1. asteen periytyvyys
  • hypertensio
  • maksasairaudet (esim. maksa-adenooma)
  • diabetes mellitus, johon voi liittyä verisuonivaurioita
  • sappikivitauti
  • migreeni tai (vaikea) päänsärky
  • systeeminen lupus erythematosus
  • aiemmin sairastettu kohdun limakalvon hyperplasia (ks. jäljempänä)
  • epilepsia
  • astma
  • otoskleroosi.

Perusteita hoidon välittömään keskeyttämiseen

Hoito on keskeytettävä, jos potilaalla esiintyy jokin hoidon vasta-aiheista (esim. laskimotromboembolia, aivohalvaus tai raskaus), ja seuraavissa tapauksissa:

  • keltaisuus tai maksan toiminnan heikkeneminen
  • merkittävä verenpaineen kohoaminen
  • aiemmin esiintymätön migreenityyppinen päänsärky.

Kohdun limakalvon hyperplasia ja karsinooma

Pitkäaikainen hoito pelkillä estrogeeneilla lisää kohdun limakalvon hyperplasian ja karsinooman riskiä naisilla, joilla kohtu on tallella. Kohdun limakalvon syöpäriskin on raportoitu lisääntyvän pelkkää estrogeenia käyttävillä sitä käyttämättömiin verrattuna 2−12-kertaiseksi hoidon keston ja estrogeeniannoksen mukaan. Hoidon lopettamisen jälkeen riski voi olla suurentunut ainakin 10 vuoden ajan. DUAVIVE-hoitoa saavien naisten ei pidä käyttää lisäestrogeeniä, koska se voi suurentaa kohdun limakalvon hyperplasian ja karsinooman riskiä.

DUAVIVE:n sisältämä batsedoksifeeni vähentää riskiä kohdun limakalvon hyperplasiaan, joka voi olla kohdun limakalvon karsinooman esiaste.

Hoidon aikana voi esiintyä läpäisyvuotoa ja tiputtelua. Jos läpäisyvuotoa tai tiputtelua esiintyy hoidon kestettyä jo jonkin aikaa tai se jatkuu hoidon keskeyttämisen jälkeen, sen syy tulisi selvittää. Tarvittaessa tulee ottaa koepala kohdun limakalvosta, jotta sen pahanlaatuinen muutos voidaan sulkea pois.

Rintasyöpä

Kokonaisnäyttö viittaa siihen, että rintasyöpäriski on mahdollisesti suurentunut pelkkää estrogeeniä sisältävää hoitoa käyttävillä naisilla. Riskin suureneminen riippuu hoidon kestosta.

Women’s Health Initiative (WHI) ‑tutkimuksessa ei todettu rintasyöpäriskin suurentuneen naisilla, joiden kohtu oli poistettu ja jotka käyttivät pelkkää estrogeenihoitoa.

Havainnointitutkimuksissa on pääosin raportoitu pientä riskin lisääntymistä rintasyöpädiagnoosille, mutta riski on merkittävästi pienempi kuin estrogeenin ja progestiinin yhdistelmän käyttäjillä (ks. kohta Haittavaikutukset). Riskin lisäys tulee esiin muutaman vuoden käytön jälkeen, mutta palaa lähtötasolle muutaman (enintään viiden) vuoden kuluessa hoidon lopettamisen jälkeen.

DUAVIVE-valmisteen vaikutusta rintasyöpäriskiin ei tunneta.

Munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä on huomattavasti harvinaisempi kuin rintasyöpä.

Laajasta meta-analyysista saatu epidemiologinen näyttö viittaa siihen, että pelkästään estrogeenia sisältäviä hormonihoitovalmisteita käyttävillä naisilla on hieman suurentunut riski, joka ilmenee viiden vuoden käytön aikana ja pienenee vähitellen käytön lopettamisen jälkeen.

Jotkin toiset tutkimukset, kuten WHI-tutkimus, viittaavat siihen, että yhdistelmävalmisteiden käyttöön saattaa liittyä samanlainen tai hieman pienempi riski (ks. kohta Haittavaikutukset).

DUAVIVE-valmisteen vaikutusta munasarjasyövän riskiin ei tunneta.

Laskimotromboembolia (VTE)

Enintään 2 vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneet postmenopausaaliset naiset saivat konjugoituja estrogeenejä (CE)/batsedoksifeeniä, on raportoitu VTE-tapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). VTE-tapahtuman ilmaantuessa tai sitä epäiltäessä DUAVIVE-hoito on keskeytettävä välittömästi.

Selektiiviset estrogeenireseptorin modulaattorit (kuten batsedoksifeeni) ja estrogeenit suurentavat VTE-riskiä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hormonihoitoon liittyy 1,3–3-kertainen VTE:n kehittymisen riski. Tällaisen tapauksen esiintyminen on todennäköisempää hormonikorvaushoidon ensimmäisenä käyttövuonna kuin myöhemmin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joilla on tunnettuja trombofiilisiä häiriöitä, on suurempi VTE-riski ja hormonihoito voi suurentaa tätä riskiä. DUAVIVE on vasta-aiheista näille potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yleisesti tunnistettuja VTE:n riskitekijöitä ovat estrogeenien käyttö, korkea ikä, suuri kirurginen toimenpide, pitkäaikainen liikkumattomuus, huomattava ylipaino (BMI > 30 kg/m2), raskaus/ lapsivuodeaika, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja syöpä. Suonikohjujen mahdollisesta osuudesta VTE:hen ei ole yksimielisyyttä. Kuten kaikille leikkauksesta toipuville potilaille, leikkauksen jälkeisiä VTE:tä ehkäiseviä toimenpiteitä on harkittava. Jos suunniteltua leikkausta seuraa pitkäaikainen vuodelepo, DUAVIVE-hoidon tilapäistä keskeyttämistä 4–6 viikkoa ennen leikkausta suositellaan. Hoitoa ei tulisi aloittaa uudelleen ennen kuin nainen on jälleen täysin liikuntakykyinen. Lisäksi DUAVIVE-hoitoa saavia naisia tulee neuvoa ajoittain liikkumaan matkoilla, jotka vaativat pitkää paikoillaan olemista.

Jos naisella itsellään ei ole ollut VTE:tä, mutta hänen ensimmäisen asteen sukulaisellaan on ollut veritulppa nuorella iällä, naiselle voidaan tarjota seulontaa, kunhan menetelmään liittyvät rajoitukset on selvitetty tarkoin (seulonnassa voidaan tunnistaa vain osa trombofiilisistä häiriöistä). Jos todetaan trombofiilinen häiriö, jonka avulla voidaan tunnistaa laskimoveritulpille alttiit perheenjäsenet, tai jos häiriö on ”vaikea-asteinen” (esim. antritrombiinin, proteiini S:n tai proteiini C:n puutos tai häiriöiden yhdistelmä), hormonihoito on vasta-aiheista.

Kroonista antikoagulanttihoitoa saavien naisten hormonihoidon hyötyjä ja riskejä on harkittava tarkoin.

Jos VTE kehittyy hoidon aloittamisen jälkeen tai sitä epäillään, DUAVIVE-hoito on keskeytettävä välittömästi. Naisia tulisi neuvoa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin havaitessaan mahdollisen tromboembolisen oireen (esim. säären kivulias turvotus, äkillinen rintakipu, hengenahdistus).

Sepelvaltimotauti

Satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista ei ole saatu näyttöä sydäninfarktilta suojaavasta vaikutuksesta riippumatta siitä, sairastaako pelkkää estrogeeniä sisältävää hoitoa saava nainen sepelvaltimotautia vai ei. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa suurentunutta sepelvaltimotaudin riskiä ei todettu pelkkää estrogeeniä sisältävää hoitoa saaneilla naisilla, joiden kohtu oli poistettu.

Iskeeminen aivohalvaus

Pelkkää estrogeeniä sisältävään hoitoon liittyy iskeemisen aivohalvauksen riskin suureneminen enintään 1,5-kertaiseksi. Suhteellinen riski ei muutu iän eikä menopaussista kuluneen ajan myötä. Koska aivohalvauksen riski lähtötilanteessa on kuitenkin voimakkaasti iästä riippuvainen, aivohalvauksen kokonaisriski suurenee iän myötä naisilla, jotka käyttävät hormonihoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

DUAVIVE-valmisteen vaikutusta aivohalvausriskiin ei tunneta.

Mikäli aivohalvaus ilmenee tai sitä epäillään, DUAVIVE-hoito on keskeytettävä välittömästi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Muut sairaudet

  • Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteen kertymistä, minkä vuoksi sydämen tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee seurata huolellisesti, kun heitä hoidetaan DUAVIVE-valmisteella.
  • Loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavia on seurattava tarkoin, koska DUAVIVE-valmisteen sisältämien estrogeenikomponenttien pitoisuuksien odotetaan suurenevan verenkierrossa. Käyttöä tälle potilasryhmälle ei suositella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).
  • Hypertriglyseridemiaa jo ennestään sairastavia naisia tulisi seurata tarkoin estrogeenihoidon aikana, koska tämän tilan yhteydessä on harvinaisissa tapauksissa raportoitu estrogeenihoitoon liittyvää triglyseridipitoisuuden huomattavaa nousua plasmassa, mistä on seurannut haimatulehdus. CE:tä/batsedoksifeeniä ei ole tutkittu naisilla, joiden triglyseridiarvot ennen hoitoa ovat olleet > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). Enintään 2 vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa CE:hen/batsedoksifeeniin liittyi seerumin triglyseridipitoisuuden noin 16 %:n nousu kuukautena 12 ja 20 %:n nousu kuukautena 24 lähtötilanteeseen verrattuna. Tämän takia seerumin triglyseridipitoisuuden määrittämistä tulisi harkita vuosittain.
  • CE:tä/batsedoksifeeniä ei ole tutkittu potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka) tai joilla on aiemmin ollut kolestaattista keltaisuutta. Estrogeenien metabolia voi olla hidastunut naisilla, joilla on maksan vajaatoiminta. Jos naisella on ollut kolestaattista keltaisuutta aiemman estrogeenin käytön tai raskauden yhteydessä, varovaisuutta tulee noudattaa ja jos keltaisuus uusiutuu, DUAVIVE-hoito on keskeytettävä.
  • CE:n/batsedoksifeenin kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu kolekystiittitapauksia (< 1 %). Estrogeeneja saavilla postmenopausaalisilla naisilla leikkausta edellyttävän sappirakkosairauden riskin on raportoitu olevan 2−4-kertainen (ks. kohta Haittavaikutukset).
  • Estrogeenit lisäävät tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) määrää, mikä johtaa verenkierrossa olevan kilpirauhashormonin kokonaismäärän lisääntymiseen proteiiniin sitoutuneella jodilla (PBI), T4-pitoisuuksilla (pylväs- tai radioimmunologinen menetelmä) tai T3-pitoisuuksilla (radioimmunologinen menetelmä) mitattuna. T3-resiinin kertyminen vähenee, mikä kuvastaa suurentunutta TBG-pitoisuutta. Vapaat T4- ja T3-pitoisuudet pysyvät ennallaan. Muiden sitovien proteiinien, ts. kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormonia sitovan globuliinin (SHBG), määrä seerumissa saattaa olla suurentunut ja johtaa kohonneeseen kortikosteroidien ja sukupuolisteroidien pitoisuuteen verenkierrossa. Vapaiden tai biologisesti aktiivisten hormonien pitoisuudet pysyvät muuttumattomia. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeeni/reniinisubstraatti, alfa-1-antitrypsiini, seruloplasmiini) pitoisuudet voivat kohota.

Estrogeenihoito ei paranna kognitiivisia toimintoja. Jonkinlaista näyttöä on siitä, että dementian riski voi olla tavallista suurempi niillä naisilla, jotka aloittavat jatkuvan pelkkää estrogeeniä sisältävän hoidon yli 65-vuotiaina.

DUAVIVE-valmisteen vaikutusta dementiariskiin ei tunneta.

DUAVIVE sisältää laktoosia, sakkaroosia, glukoosia (polydekstroosissa ja nestemäisessä maltitolissa) ja sorbitolia (polydekstroosissa). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos, fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi- imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasi-puutos, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Seuraavassa on esitetty yhteenveto DUAVIVE-valmisteella tehdyn kliinisen lääkkeidenvälisen yhteisvaikutustutkimuksen ja konjugoiduilla estrogeeneillä (CE) tai batsedoksifeenillä yksinään tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten tuloksista.

Konjugoidut estrogeenit

In vitro- ja in vivo -tutkimuksissa on osoitettu, että estrogeenit metaboloituvat osittain sytokromi P450 -entsyymien, mukaan lukien CYP3A4, välityksellä. Kliinisessä lääkkeidenvälisessä yhteisvaikutustutkimuksessa itrakonatsolin, joka on vahva CYP3A4:n estäjä, 200 mg:n annoksen toistuvalla annolla oli kuitenkin minimaalinen vaikutus konjugoitujen estrogeenien (mitattuna estroni- ja ekviliinitasoilla) ja batsedoksifeenin farmakokinetiikkaan, kun nämä annettiin yhdessä annoksessa, joka sisälsi 0,45 mg konjugoituja estrogeenejä ja 20 mg batsedoksifeeniä.

Estrogeenien metabolia voi nopeutua käytettäessä niiden kanssa samanaikaisesti lääkeaineita, joiden tiedetään indusoivan lääkeaineita metaboloivia entsyymejä, kuten epilepsialääkkeet (esim. fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini) ja mikrobilääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi). Vaikka ritonaviirin ja nelfinaviirin tiedetään olevan voimakkaita inhibiittoreita, niillä on kuitenkin indusoivia ominaisuuksia samanaikaisesti steroidihormonien kanssa käytettynä. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet voivat indusoida estrogeenien metaboliaa. Estrogeenien lisääntynyt metabolia voi johtaa kliinisen tehon heikkenemiseen ja kohdun verenvuotoprofiilin muutoksiin.

Batsedoksifeeni

Batsedoksifeeni metaboloituu uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasi (UGT) -entsyymin välityksellä suolistossa ja maksassa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Käytettäessä samanaikaisesti UGT-entsyymin toimintaa indusoivia lääkeaineita, kuten rifampisiinia, fenobarbitaalia, karbamatsepiinia ja fenytoiinia, batsedoksifeenin metabolia saattaa lisääntyä ja mahdollisesti johtaa pienentyneeseen batsedoksifeenin systeemiseen pitoisuuteen. Batsedoksifeenin altistuksen vähenemiseen saattaa liittyä suurentunut kohdun limakalvon hyperplasian riski. Jos läpäisyvuotoa tai tiputtelua esiintyy hoidon kestettyä jo jonkin aikaa tai se jatkuu hoidon keskeyttämisen jälkeen, sen syy tulisi selvittää. Tarvittaessa tulee ottaa koepala kohdun limakalvosta, jotta sen pahanlaatuinen muutos voidaan sulkea pois (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Batsedoksifeenillä ei ole sytokromi P450 (CYP) -välitteistä metaboliaa tai se on vähäistä. Batsedoksifeeni ei indusoi tai estä tärkeimpien CYP-isoentsyymien toimintaa eikä todennäköisesti aiheuta CYP-välitteisiä yhteisvaikutuksia samanaikaisesti annosteltujen lääkevalmisteiden kanssa.

Batsedoksifeenillä ei ollut merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia seuraavien lääkevalmisteiden kanssa: ibuprofeeni, atorvastatiini, atsitromysiini sekä alumiinia ja magnesiumhydroksidia sisältävä antasidi. Batsedoksifeenin plasman proteiineihin sitoutumista in vitro koskevien tietojen perusteella on epätodennäköistä, että sillä olisi yhteisvaikutuksia varfariinin, digoksiinin tai diatsepaamin kanssa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

DUAVIVE on tarkoitettu vain vaihdevuodet ohittaneille naisille ja sen käyttö on vasta-aiheista naisilla, jotka ovat raskaana tai voivat tulla raskaaksi (ks. kohta Vasta-aiheet). Tietoja DUAVIVE-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole. Jos raskaus alkaa DUAVIVE-hoidon aikana, hoito on keskeytettävä välittömästi.

Tähänastiset tulokset useimmista epidemiologisista tutkimuksista koskien sikiön tahatonta altistusta estrogeeneille eivät osoita teratogeenisiä tai sikiötoksisia vaikutuksia.

Kaniineilla tehdyt tutkimukset pelkällä batsedoksifeenillä ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Imetys

DUAVIVE:n käyttö on vasta-aiheista imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Ei tiedetä, erittyykö batsedoksifeeni ihmisen rintamaitoon. Havaittavia määriä estrogeenejä on tunnistettu konjugoituja estrogeenejä (CE) saavien äitien maidossa. Estrogeenin antamisen imettäville äideille on osoitettu vähentävän maidon määrää ja heikentävän sen laatua.

Hedelmällisyys

Eläinkokeita ei ole tehty CE/batsedoksifeeni-yhdistelmän hedelmällisyysvaikutusten arvioimiseksi.

Rotilla tehdyissä batsedoksifeenitutkimuksissa osoitettiin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

DUAVIVE-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Kliinisissä batsedoksifeenin monoterapiatutkimuksissa on raportoitu haittavaikutuksena uneliaisuutta. Potilaille on kerrottava, että lääke saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen batsedoksifeenimonoterapiaa saaneilla potilailla on ilmoitettu näköön liittyviä oireita, kuten näöntarkkuuden häiriöitä tai näön hämärtymistä. Jos tällaisia oireita ilmenee, potilaan on vältettävä ajamista tai tarkkaa näkökykyä vaativien koneiden käyttöä, kunnes oireet häviävät tai kunnes lääkäri on kertonut, että on turvallista ajaa tai käyttää koneita.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Konjugoitujen estrogeenien (CE)/batsedoksifeenin turvallisuutta arvioitiin viidessä vaiheen 3 tutkimuksessa 4 868 postmenopausaalisella naisella. Näistä 1 585 naista hoidettiin CE 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg ‑yhdistelmällä ja 1 241 sai lumelääkettä. Pitkäkestoinen enintään 2 vuotta kestävä altistus CE/batsedoksifeeni-yhdistelmälle arvioitiin: 3 322 naista altistui CE/batsedoksifeeni-yhdistelmälle vähintään 1 vuoden ajan ja 1 999 naista altistui 2 vuoden ajan.

Yleisimmin ilmoitettu haittavaikutus on vatsakipu, jota ilmeni yli 10 %:lla kliinisten tutkimusten potilaista.

Vakavia laskimotromboembolisia tapahtumia voi ilmetä harvoin (alle 1 tapaus 1 000 potilasta kohti).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa on lueteltu lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa CE/batsedoksifeeni-yhdistelmällä havaitut haittavaikutukset (n = 3 168). Haittavaikutukset luokiteltiin hyvin yleisiksi (≥ 1/10), yleisiksi (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiksi (≥ 1/1 000, < 1/100) tai harvinaisiksi (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Elinjärjestelmä

Haittavaikutusten esiintymistiheys

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Infektiot

 

Vulvovaginaalinen hiivatulehdus

  

Verisuonisto

   

Laskimon tromboemboliset tapahtumat (kuten keuhkoembolia, verkkokalvon laskimotukos, syvä laskimotukos ja tromboflebiitti)

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu

Ummetus, ripuli, pahoinvointi

  

Maksa ja sappi

  

Kolekystiitti

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihasspasmit

  

Tutkimukset

 

Veren triglyseridi-pitoisuuden nousu

  

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Rintasyöpäriski

Pelkkien estrogeenien käyttöön liittyvä rintasyöpäriski on osoitettu useissa tutkimuksissa. Riskin suureneminen on pelkkää estrogeeniä käyttävillä huomattavasti pienempi kuin mitä estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää käyttäneillä on havaittu. Riskin suuruus riippuu hoidon kestosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Laajimman satunnaistetun lumelääkekontrolloidun tutkimuksen (WHI-tutkimus) ja laajimman epidemiologisen tutkimuksen (MWS) tulokset on esitetty seuraavassa.

Yhdysvaltalaisen WHI-tutkimuksen pelkkää estrogeeniä saanut ryhmä – rintasyöpäriskin lisäys 5 vuoden käytön jälkeen

Ikä (vuotta)

Ilmaantuvuus 5 vuoden aikana 1 000 lumelääke-ryhmän naista kohden

Riskisuhde & 95 %:n luottamusväli

Tapausten lisäys 5 vuoden aikana 1 000 käyttäjää kohden (95 %:n luottamusväli)

Pelkkä estrogeeni (CE)

50–79

21

0,8 (0,7–1,0)

-4 (-6–0)*

*WHI-tutkimuksessa naisilla, joiden kohtu oli poistettu, ei todettu rintasyöpäriskin lisääntymistä

Million Women Study (MWS) -tutkimus (pelkkää estradiolia saanut ryhmä) – rintasyöpäriskin arvioitu lisäys 5 vuoden hoidon jälkeen

Ikä (vuotta)

Tapausten lisäys 5 vuoden aikana 1 000 henkilöä kohden, kun henkilöt eivät ole koskaan saaneet HRT-hoitoa*

Riskisuhde#

Tapausten lisäys 5 vuoden aikana 1 000 käyttäjää kohden (95 %:n luottamusväli)

Pelkkä estradioli

50–65

9–12

1,2

1–2 (0–3)

*Perustuu lähtötilanteen esiintyvyyteen kehittyneissä maissa
#Kokonaisriskisuhde. Riskisuhde ei ole vakio vaan suurenee käyttöajan pidentyessä.

Endometriumsyövän riski

Postmenopausaaliset naiset, joiden kohtu on tallella

Endometriumsyövän riski on noin 5 syöpätapausta 1 000 naista kohden, kun naisen kohtu on tallella eikä nainen saa hormonikorvaushoitoa.

Pelkkää estrogeeniä sisältävää hormonikorvaushoitoa ei suositella naisille, joiden kohtu on tallella, koska hoito suurentaa endometriumsyövän riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Endometriumsyövän riskin lisäys vaihteli epidemiologisissa tutkimuksissa 5–55 todettuna lisätapauksena 1 000:a iältään 50–65-vuotiasta naista kohden riippuen pelkkää estrogeeniä sisältävän hoidon kestosta ja estrogeenin annoksesta.

DUAVIVE:n sisältämä batsedoksifeeni pienentää endometriumin hyperplasian riskiä, mitä voi ilmetä käytettäessä pelkkää estrogeeniä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Endometriumin hyperplasia voi olla endometriumsyövän esiaste.

Munasarjasyöpä

Pelkkää estrogeeniä sisältävän hormonikorvaushoidon käyttöön on liittynyt pieni munasarjasyöpädiagnoosin riskin lisäys (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

52 epidemiologisen tutkimuksen meta-analyysissa havaittiin, että hormonikorvaushoitoa käyttävillä naisilla oli suurempi munasarjasyövän riski kuin naisilla, jotka eivät olleet koskaan saaneet hormonikorvaushoitoa (riskisuhde 1,43, 95 prosentin luottamusväli 1,31–1,56). Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka saavat hormonikorvaushoitoa viisi vuotta, tämä aiheutti 1 lisätapauksen 2 000 naista kohden. Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa, munasarjasyöpä todetaan viiden vuoden aikana noin kahdella naisella 2 000:sta.

Laskimotromboembolian riski

Batsedoksifeenin osteoporoosia koskeneessa hoitotutkimuksessa (keskimääräinen ikä = 66,5 vuotta) VTE-tapausten lukumäärä 1 000 naisvuotta kohden kolmen vuoden tutkimusjaksolla oli 2,86 batsedoksifeeniryhmässä (20 mg) ja 1,76 lumelääkeryhmässä sekä viiden vuoden tutkimusjaksolla 2,34 batsedoksifeeniryhmässä (20 mg) ja 1,56 lumelääkeryhmässä. Seitsemän vuoden jälkeen VTE-tapausten lukumäärä 1 000 naisvuotta kohden oli 2,06 batsedoksifeeniryhmässä (20 mg) ja 1,36 lumelääkeryhmässä.

Estrogeenit suurentavat tunnetusti VTE-riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tällaisen tapahtuman esiintyminen on todennäköisempää ensimmäisen hoitovuoden aikana. Tiedot laajimmasta satunnaistetusta tutkimuksesta on esitetty yhteenvetona alla.

WHI-tutkimusten pelkkää estrogeeniä saanut ryhmä – VTE:n riskin lisäys 5 hoitovuoden aikana

Ikä (vuotta)

Ilmaantuvuus 5 vuoden aikana 1 000 lumelääke-ryhmän naista kohden

Riskisuhde & 95 %:n luottamusväli

Lisätapaukset 1 000 ET-käyttäjää kohden

Vain suun kautta otettava estrogeenivalmiste*

50–59

7

1,2 (0,6–2,4)

1 (-3–10)

*tutkimukseen osallistui naisia, joiden kohtu oli poistettu

Iskeemisen aivohalvauksen riski

Pelkkää estrogeeniä sisältävään hoitoon liittyy iskeemisen aivohalvauksen suhteellisen riskin enintään 1,5-kertainen lisäys. Tämä suhteellinen riski ei riipu iästä eikä hoidon kestosta, mutta koska lähtötilanteen riski riippuu voimakkaasti iästä, estrogeenihoitoa käyttävien naisten kokonaisaivohalvausriski lisääntyy iän mukana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Iskeemisen aivohalvauksen riskin lisäys viiden vuoden hoidon aikana arvioitiin laajimmassa satunnaistetussa tutkimuksessa (WHI). Tutkimukseen osallistui 50–59-vuotiaita naisia, joiden kohtu oli poistettu.

Yhdistetyt WHI-tutkimukset – iskeemisen aivohalvauksen* riskin lisäys 5 hoitovuoden aikana

Ikä (vuotta)

Ilmaantuvuus 5 vuoden aikana 1 000 lumelääke-ryhmän naista kohden

Riskisuhde & 95 %:n luottamusväli

Lisätapaukset 1 000 HRT-käyttäjää kohden 5 vuoden aikana

50–59

8

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

*eroa iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen välillä ei tehty.

Konjugoitujen estrogeenien ja/tai batsedoksifeenin monoterapian yhteydessä ilmoitetut haittavaikutukset

Haittavaikutukset luokiteltiin hyvin yleisiksi (≥ 1/10), yleisiksi (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiksi (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaisiksi (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaisiksi (< 1/10 000) tai tuntemattomiksi (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Konjugoitujen estrogeenien (CE) -monoterapian yhteydessä havaitut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Haittavaikutusten esiintymistiheys

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Infektiot

 

Emätintulehdus

  

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

  

Hyvänlaatuisen meningiooman kasvun voimistuminen, fibrokystinen rintasairaus

Maksan hemangioomien kasvu

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys

Angioedeema, anafylaktinen/

anafylaktoidinen reaktio, nokkosihottuma

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

  

Glukoosi-intoleranssi

Porfyrian paheneminen, hypokalsemia (potilailla, joiden perussairaus altistaa vaikealle hypokalsemialle)

Psyykkiset häiriöt

 

Dementia, masennus, mielialan muutokset, sukupuolisen halukkuuden muutokset

Ärtyneisyys

 

Hermosto

 

Migreeni, päänsärky, heitehuimaus, hermostuneisuus

Epilepsian paheneminen

Korean paheneminen

Silmät

 

Intoleranssi piilolinsseille

  

Sydän

  

Sydäninfarkti

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

  

Astman paheneminen

 

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi

Haimatulehdus, iskeeminen koliitti, oksentelu

 

Iho ja ihonalainen kudos

Hiustenlähtö

Hirsutismi, ihottuma, kutina, maksaläiskät

 

Erythema multiforme, erythema nodosum

Luusto, lihakset ja sidekudos

Nivelkipu, jalkakrampit

   

Sukupuolielimet ja rinnat

Rintojen kipu, arkuus, suureneminen tai vuoto, valkovuoto

Muutos kohdun ektropionissa ja erityksessä

Lantiokipu

 

Tutkimukset

Painon muutokset (lasku tai nousu)

  

Verenpaineen nousu

Batsedoksifeenimonoterapian yhteydessä havaitut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Haittavaikutusten esiintymistiheys

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Tuntematon

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys

  

Hermosto

 

Uneliaisuus

  

Silmät

  

Verkkokalvon laskimotukos

Näköhäiriöt/

silmään liittyvät tapahtumat*

Sydän

   

Sydämentykytys

Verisuonisto

Kuumat aallot

 

Syvä laskimotukos,

pinnallinen tromboflebiitti

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

  

Keuhkoembolia

 

Ruoansulatuselimistö

 

Suun kuivuminen

  

Iho ja ihonalainen kudos

 

Nokkosihottuma, ihottuma, kutina

  

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihaskouris-tukset (kuten jalkakrampit)

   

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Perifeerinen turvotus

   

Tutkimukset

 

Veren triglyseridiarvon nousu, alaniiniamino-transferaasiarvon nousu, aspartaattiamino-transferaasiarvon nousu

  

*Markkinoille tulon jälkeen batsedoksifeenimonoterapiaa saaneilla potilailla on raportoitu muitakin silmään liittyviä tapahtumia kuin verkkokalvon laskimotukoksia. Raportit sisältävät näöntarkkuuden vähentymistä, näön hämärtymistä, valonvälähdysten näkemistä, näkökenttäpuutoksia, näön heikkenemistä, silmien kuivumista, silmäluomiturvotusta, silmäluomien spasmeja, silmäkipua ja silmän turvotusta. Näiden tapahtumien taustatekijöitä ei tiedetä varmasti. Jos silmäoireita esiintyy, potilasta on neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

DUAVIVE:n yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vasta-ainetta vaan potilaalle on annettava oireenmukaista hoitoa.

Estrogeeniä sisältävien lääkevalmisteiden yliannostusoireita aikuisilla ja lapsilla voivat olla pahoinvointi, oksentelu, rintojen arkuus, heitehuimaus, vatsakipu, uneliaisuus/väsymys sekä naisilla tyhjennysvuoto.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet; estrogeenien ja muiden lääkeaineiden yhdistelmävalmisteet: ATC-koodi: G03CC07

Vaikutusmekanismi

DUAVIVE-valmisteessa konjugoituneet estrogeenit (CE) on yhdistetty selektiiviseen estrogeenireseptorin modulaattoriin (SERM) batsedoksifeeniin ja tämä yhdistelmä muodostaa kudosselektiivisen estrogeenikompleksin (TSEC). CE:n vaikuttavat aineet ovat pääasiassa estronin sulfaattiestereitä, ekviliinisulfaatteja ja 17-α- tai 17-β-estradiolia, jotka korvaavat vaihdevuosi-ikäisten naisten estrogeenituotannon katoa ja lievittävät vaihdevuosioireita. Koska estrogeenit edistävät kohdun limakalvon paksuuntumista, niiden liiallinen määrä elimistössä lisää kohdun limakalvon hyperplasian ja karsinooman riskiä. Valmisteeseen lisätty batsedoksifeeni, joka toimii estrogeenireseptorin antagonistina kohdussa, vähentää merkittävästi estrogeenin aiheuttamaa kohdun limakalvon hyperplasian riskiä naisilla, joiden kohtu on tallella.

Kliinisen tutkimuksen tiedot

Estrogeenipuutoksen oireiden lievitys ja vuotoprofiili

Vaihdevuosioireet helpottuivat hoidon muutaman ensimmäisen viikon aikana. 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa konjugoituneet estrogeenit (CE) 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg -yhdistelmä vähensi merkittävästi kuumien aaltojen määrää ja lievensi niiden vaikeusastetta lumelääkkeeseen verrattuna viikoilla 4 ja 12.

Yhdessä tutkimuksessa CE 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg -yhdistelmää saaneista naisista 97 %:lla ilmoitettiin amennorreaa 10.–12. kuukautena. Verenvuotoa ja/tai tiputtelua ilmoitti 7 % naisista CE 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg -ryhmässä ensimmäisten kolmen hoitokuukauden aikana ja vastaavasti 3 % 10.–12. kuukautena.

Toisessa tutkimuksessa CE 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg -yhdistelmää saaneista naisista 95 %:lla ilmoitettiin amennorreaa 10.–12. kuukautena. Verenvuotoa ja/tai tiputtelua ilmoitti 6 % naisista CE 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg -ryhmässä ensimmäisten kolmen hoitokuukauden aikana ja vastaavasti 5 % 10.–12. kuukautena.

Rinnan tiheys

Yhden vuoden hoidon aikana CE 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg -yhdistelmä aiheutti vastaavia muutoksia mammografiseen rinnan tiheyteen kuin lumelääke.

Vaikutukset luun mineraalitiheyteen (BMD)

Yhden vuoden kestäneessä tutkimuksessa CE 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg -yhdistelmää saaneilla osoitettiin merkittävä ero lannerangan BMD:ssä (+1,52 %) kuukautena 12 lähtötilanteeseen nähden lumelääkkeeseen verrattuna. BMD:n muutos oli vastaavanlainen kuin mitä on osoitettu annettaessa pelkkää batsedoksifeenia 20 mg (+1,35 %), mutta vähemmän kuin käytettäessä CE 0,45 mg/medroksiprogesteroni 1,5 mg -yhdistelmää (+2,58 %) samassa tutkimuksessa.

Iäkkäät potilaat

CE/batsedoksifeeni-yhdistelmää ei ole tutkittu 75-vuotiailla tai tätä vanhemmilla naisilla. Vaiheen 3 kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista kaikista CE/batsedoksifeeni-yhdistelmää saaneista naisista 2,4 % (n = 77) oli ≥ 65-vuotiaita. Kaiken kaikkiaan turvallisuudessa tai tehossa ei havaittu eroa yli 65-vuotiaiden ja nuorempien naisten välillä, mutta joidenkin vanhempien henkilöiden suurempaa herkkyyttä ei voida sulkea pois.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset DUAVIVE-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheissa ”postmenopausaalisten naisten estrogeenipuutoksen oireiden hoito” (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokinetiikka

Konjugoituneet estrogeenit (CE)/batsedoksifeeni-yhdistelmän farmakokineettisiin tutkimuksiin osallistui terveitä postmenopausaalisia naisia, jotka olivat luontaisesti postmenopausaalisia tai joille oli tehty molemminpuolinen munasarjan poisto.

Toistuvien CE 0,45 mg:n/batsedoksifeenin 20 mg:n annosten jälkeiset keskimääräiset vakaan tilan farmakokineettiset parametrit CE:lle ja batsedoksifeenille on esitetty alla taulukossa (estronin kokonaismäärä, joka on korjattu lähtötilanteen pitoisuuden suhteen).

Keskimääräiset ± SD vakaan tilan farmakokineettiset parametrit (n = 24)

 

Cmax

(ng/ml)

Tmax

(h)

AUCss

(ng⋅h/ml)

Batsedoksifeeni

6,9 ± 3,9

2,5 ± 2,1

71 ± 34

Estronin kokonaismäärä (korjattu lähtötilanteen pitoisuuden suhteen)

2,6 ± 0,8

6,5 ± 1,6

35 ± 12

Imeytyminen

Konjugoituneet estrogeenit (CE)/batsedoksifeeni-yhdistelmän kerta-annoksen jälkeen batsedoksifeenin imeytymisen tmax-aika oli noin 2 tuntia ja estronin kokonaismäärän (korjattu lähtötilanteen pitoisuuden suhteen) imeytymisen tmax-aika noin 8,5 tuntia. Kun CE 0,625 mg:n/batsedoksifeeni 20 mg:n kerta-annoksia annettiin runsasrasvaisen aterian yhteydessä, tämä ei vaikuttanut batsedoksifeenin Cmax-pitoisuuteen, mutta AUC suureni noin 25 %. Ruoalla oli vähän tai ei ollenkaan vaikutusta konjugoitujen estrogeenien altistukseen.

CE/batsedoksifeeni voidaan ottaa aterian yhteydessä tai ilman ateriaa.

Pelkän batsedoksifeenin annon jälkeen havaittiin, että plasmapitoisuudet suurenivat lineaarisesti kerta-annoksilla 0,5−120 mg ja toistuvilla annoksilla 1−80 mg. Batsedoksifeenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 6 %.

Konjugoidut estrogeenit ovat vesiliukoisia ja imeytyvät hyvin ruoansulatuskanavasta vapauduttuaan lääkevalmisteesta. Estrogeenin annos-pitoisuussuhdetta arvioitiin kahdessa CE-tutkimuksessa. Sekä AUC- että Cmax-arvojen havaittiin kasvavan suhteessa annokseen annosalueella 0,3–0,625 mg CE:tä ekviliinin kokonaismäärän (konjugoitu plus konjugoitumaton), estronin kokonaismäärän (korjattu lähtötilanteen pitoisuuden suhteen) ja konjugoimattoman estronin (korjattuna lähtötilanteen pitoisuudella) suhteen.

Jakautuminen

Konjugoituneiden estrogeenien (CE) ja batsedoksifeenin jakautumista ei ole tutkittu CE/batsodoksifeeni-yhdistelmän annon jälkeen.

Kun pelkkää batsodoksifeeniä annetaan 3 mg:n annos laskimoon, jakautumistilavuus on 14,7 ± 3,9 l/kg. Batsedoksifeeni sitoutuu suuressa määrin (98–99 %) plasman proteiineihin in vitro, mutta se ei sitoudu sukupuolihormonia sitovaan globuliiniin (SHBG).

Eksogeenisten estrogeenien jakautuminen on samanlaista kuin endogeenisten estrogeenien. Estrogeenit jakautuvat laajasti elimistössä ja niitä todetaan yleensä suurempina pitoisuuksina sukupuolihormonin kohde-elimistä. Estrogeenit ovat verenkierrossa suurimmaksi osaksi sitoutuneena SHBG:hen ja albumiiniin.

Biotransformaatio

Konjugoituneiden estrogeenien (CE) ja batsedoksifeenin metaboliaa ei ole tutkittu CE/batsodoksifeeni-yhdistelmän annon jälkeen.

Eksogeeniset estrogeenit metaboloituvat samalla tavalla kuin endogeeniset estrogeenit. Verenkierrossa olevat estrogeenit ovat dynaamisessa tasapainossa metabolisten välikonversioiden suhteen. 17β-estradioli muuntuu reversiibelisti estroniksi ja molemmat voivat muuntua estrioliksi, joka on pääasiallinen virtsaan erittyvä metaboliitti. Postmenopausaalisilla naisilla merkittävä osuus verenkierron estrogeeneistä on sulfaattikonjugaatteina, erityisesti estronisulfaattina, joka toimii verenkierrossa varastona aktiivisempien estrogeenien muodostumiselle.

Batsedoksifeenin metabolinen dispositio postmenopausaalisilla naisilla on määritetty radioaktiivisesti merkityn batsedoksifeenin 20 mg:n annoksen oraalisen annon jälkeen. Batsedoksifeeni metaboloituu naisilla laajasti. Glukuronidaatio on tärkein metaboliareitti. Batsedoksifeeni metaboloituu sytokromi P450 välitteisesti vain vähän tai ei lainakaan. Batsedoksifeeni-5-glukuronidi on pääasiallinen metaboliitti verenkierrossa. Tämän glukuronidin pitoisuudet ovat noin 10 kertaa suurempia kuin muuttumattoman batsedoksifeenin pitoisuudet plasmassa.

Eliminaatio

Kun konjugoituneeet estrogeenit (CE)/batsedoksifeeni-yhdistelmää annetaan kerta-annoksena, eliminaation puoliintumisaika lähtötilanteen pitoisuuden suhteen korjatulle estronin kokonaismäärälle (kuvaa konjugoituja estrogeenejä) on noin 17 tuntia. Batsedoksifeenin eliminaation puoliintumisaika on noin 30 tuntia. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan ensimmäisen hoitoviikon kuluessa kerran vuorokaudessa tapahtuvalla annostelulla.

CE-komponentit, 17β-estradioli, estroni ja estrioli, erittyvät virtsaan glukuronidin ja sulfaattikonjugaattien ohessa.

Laskimoon annetun batsedoksifeenin puhdistuma on 0,4 ± 0,1 l/h/kg. Radioaktiivisesti merkityn batsedoksifeenin tärkein poistumisreitti on uloste ja vähemmän kuin 1 % annoksesta poistuu virtsan mukana.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Konjugoituneet estrogeenit (CE)/batsedoksifeeni-ydistelmän farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 75-vuotiailla naisilla. Batsedoksifeenin 20 mg:n kerta-annoksen farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa, jossa oli mukana 26 tervettä postmenopausaalista naista. Verrattuna 51−64-vuotiaisiin naisiin (n = 8), todettiin 65−74-vuotiailla naisilla (n = 8) keskimäärin 1,5-kertainen AUC:n nousu, ja yli 75-vuotiailla naisilla (n = 8) todettiin 2,6-kertainen AUC:n nousu. Tämä nousu aiheutui todennäköisimmin ikään liittyvistä maksan toiminnan muutoksista.

Munuaisten vajaatoiminta

CE/batsedoksifeeni-yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min) sairastavista koehenkilöistä saatu tietoa on rajallista (n = 5). Näille tutkittaville annettiin batsedoksifeenin 20 mg:n kerta-annos. Hyvin pieniä (< 1 %) määriä batsedoksifeeniä eliminoituu virtsaan. Munuaisten vajaatoiminnalla oli vähän tai ei lainkaan vaikutusta batsedoksifeenin farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta

CE/batsedoksifeeni-yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Batsedoksifeenin 20 mg:n kerta-annoksen dispositiota verrattiin maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh‑luokka A [n = 6], B [n = 6] ja C [n = 6]) ja potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali (n = 18). Maksan vajaatoimintaa sairastavilla naisilla todettiin AUC:n keskimäärin 4,3-kertainen suureneminen verrokkeihin nähden. Turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tämän enempää. CE:n/batsedoksifeenin käyttö tälle potilasväestölle on vasta-aiheista (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kehon painoindeksi (BMI)

Farmakokineettisessä tutkimuksessa (n = 24) BMI:llä näytti olevan vähän vaikutusta systeemiseen konjugoituneille estrogeeneille ja batsedoksifeenille altistumiseen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Karsinogeenisuus-, mutageenisuus- ja hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty konjugoituneet estrogeenit (CE)/batsedoksifeeni-yhdistelmällä. Seuraavat tiedot perustuvat batsedoksifeenitutkimusten löydöksiin.

Kuuden kuukauden mittaisissa siirtogeenisillä hiirillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa todettiin hyvänlaatuisten munasarjan granuloosasolutuumorien esiintymisen lisääntyneen naarashiirillä, joille oli annettu 150 tai 500 mg/kg/vrk. Systeeminen altistus (AUC) batsedoksifeenille näissä ryhmissä oli 35- ja 69-kertainen niihin postmenopausaalisiin naisiin nähden, joille annettiin 20 mg/vrk 14 vuorokauden ajan.

Rotilla tehdyssä kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa havaittiin munasarjan hyvänlaatuisten granuloosasolutuumorien esiintymisen lisääntyminen naarasrotilla, joiden ruoan mukana saamat pitoisuudet olivat 0,03 ja 0,1 %. Batsedoksifeenin systeeminen altistus (AUC) näissä ryhmissä oli 2,6- ja 6,6-kertainen niihin postmenopausaalisiin naisiin nähden, joille oli annettu 20 mg/vrk 14 vuorokauden ajan.

Havaittu hyvänlaatuisten granuloosasolutuumorien esiintyminen batsedoksifeeniä saaneella naarashiirellä ja -rotalla on selektiivisten estrogeenireseptorien modulaattorien (SERM) luokkavaikutus. Se liittyy batsedoksifeenin farmakologiaan jyrsijöillä, kun niille annetaan batsedoksifeeniä lisääntymisiässä, jolloin niillä on toimivat, hormonaaliseen stimulaatioon reagoivat munasarjat.

Batsedoksifeeni aiheutti kortikomedullaarista nefrokalsinoosia ja voimisti spontaania kroonista progressiivista nefropatiaa urosrotilla. Virtsan parametreissa oli patologisia muutoksia. Pitkäaikaistutkimuksissa havaittiin munuaiskasvaimia (adenoomia ja karsinoomia) kaikissa tutkituissa annosryhmissä, todennäköisesti edellä mainittujen kroonisten munuaisvaurioiden vuoksi. Krooninen progressiivinen nefropatia ja kortikomedullaarinen nefrokalsinoosi ovat hyvin todennäköisesti ainoastaan rotalla esiintyviä lajispesifisiä muutoksia, joten löydöksillä ei todennäköisesti ole merkitystä ihmiselle. Kaksivuotisessa karsinogeenitutkimuksessa, jossa batsedoksifeeniä annettiin rotalle suun kautta ravinnon mukana (annostukset 0 %, 0,003 %, 0,01 %, 0,03 % tai 0,1 %), altistussuhde urosrotilla oli noin 0,05–4-kertainen ja naarasrotilla 0,26–6,61-kertainen. Lisäksi kehon pinta-alan mukaan laskettu altistus (mg/m2) oli urosrotilla noin 0,6−22-kertainen ja naarasrotilla 1,0−29-kertainen verrattuna kliinisessä käytössä annettaviin 20 mg:n annoksiin.

Munuaissolukarsinoomia havaittiin 18 kuukauden pituisessa luustoon kohdistuvaa tehoa koskevassa tutkimuksessa iäkkäillä makakeilla (Cynomolgus fascicularis), joilta oli poistettu munasarjat. Näiden kasvainten katsotaan olevan muilla kädellisillä kuin ihmisellä tunnetusti esiintyviä spontaaneja munuaiskarsinoomia, eikä niillä todennäköisesti ole merkitystä ihmiselle. Kun batsedoksifeeniä annettiin suun kautta apinoille annokset 0, 0,2, 0,5, 1, 5 tai 25 mg/kg/vrk, se tuotti altistussuhteiksi 0,05–16,3-kertaiset ja annossuhteet pinta-alan perusteella (mg/m2) noin 0,2–24-kertaiset verrattuna 20 mg:n kliiniseen annokseen.

Batsedoksifeeni ei ollut genotoksinen tai mutageeninen tehdyissä mutaatiotesteissä, mukaan lukien bakteerien mutaatiotestissä in vitro, nisäkässolun mutaatiotestissä in vitro (hiiren lymfoomasolulinjassa L5178Y (TK±)), kiinanhamsterin munasarjan (CHO) solujen kromosomipoikkeavuustestissä in vitro, sekä hiiren mikrotumatestissä in vivo.

CE/batsedoksifeeni -yhdistelmällä ei ole tehty lisääntymistoksisuus- ja hedelmällisyystutkimuksia. Seuraavat tiedot perustuvat batsedoksifeenillä tehtyjen tutkimusten löydöksiin.

Kaniineilla batsedoksifeenillä tehdyissä tutkimuksissa havaittiin keskenmenoja sekä sikiön sydämen (kammioväliseinän aukko) ja luuston (luutumisen viivästyminen, epämuodostuneet tai väärin suuntautuneet luut, pääasiassa selkärangan ja pääkallon luut) epämuodostumien lisääntymistä, kun emolle oli annettu toksisia annoksia ≥ 0,5 mg/kg/vrk (1,5 kertaa ihmisen altistumistaso). Rotalle annetut emolle toksiset batsedoksifeeniannokset ≥ 1 mg/kg/vrk (≥ 0,4 kertaa ihmisen altistumistaso kehon pinta-alaan perustuen) vähensivät elävien sikiöiden lukumäärää ja/tai laskivat sikiön kehon painoa. Sikiön kehityksessä ei havaittu epämuodostumia.

Naarasrotille annettiin päivittäin 0,3–30 mg/kg (0,15–14,6 kertaa ihmisen altistumistaso kehon pinta-alaan perustuen, mg/m2 [20 mg/kg annos ihmisille on 12,3 mg/m2) ennen kuin naaraat parittelivat hoitoa saamattomien urosten kanssa ja parittelun aikana. Kaikissa batsedoksifeenillä hoidetuissa naarasryhmissä esiintyi haitallisia vaikutuksia kiimakiertoihin ja hedelmällisyyteen.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Konjugoidun estrogeenitabletin ydin
Laktoosimonohydraatti
Mikrokiteinen selluloosa
Jauhemainen selluloosa
Hypromelloosi 2208 (100 000 mPa•s)
Magnesiumstearaatti
Kalsiumfosfaatti

Inertti täyteaineesta tehty päällyste
Sakkaroosi
Mikrokiteinen selluloosa
Hydroksipropyyliselluloosa
Hypromelloosi 2910 (6 mPa•s) (E464)
Hypromelloosi 2910 (15 mPa•s)
Makrogoli 400

Aktiivista ainetta batsedoksifeeniä sisältävä päällyste
Sakkaroosi
Hypromelloosi 2910 (3 mPa•s)
Sakkaroosimonopalmitaatti
Askorbiinihappo

Värillinen päällyste
Hypromelloosi 2910 (6 mPa•s)
Titaanidioksidi (E171)
Makrogoli 400
Punainen rautaoksidi (E172)

Kirkas päällyste
Hydroksietyyliselluloosa
Povidoni (E1201)
Polydekstroosi (E1200)
Nestemäinen maltitoli
Poloksameeri 188

Painomuste
Musta rautaoksidi (E172)
Isopropyylialkoholi
Propeeniglykoli (E1520)
Hypromelloosi 2910 (6 mPa•s)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Läpipainopakkauksen suojapussin avaamisen jälkeen tabletit on käytettävä 60 päivän sisällä.

Säilytys

Säilytä alle 25 ºC:ssa.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

UPVC-/monoklorotrifluoroetyleeniläpipainopakkaukset, joissa on 28 säädellysti vapauttavaa tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunainen, soikean muotoinen säädellysti vapauttava tabletti, jonka koko on 12 mm ja jonka toiselle puolelle on painettu ”0.45/20”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

ATC-koodi

G03CC07

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

02.08.2018

Yhteystiedot

PFIZER OY
Tietokuja 4
00330 Helsinki

09 430 040
www.pfizer.fi
etunimi.sukunimi@pfizer.com