Vertaa PF-selostetta

ISMOX tabletti 10 mg, 20 mg, ISMOX DEPOT depottabletti 40 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Ismox 10 mg tabl.: Isosorbidi-5-mononitraatti 10 mg

Ismox 20 mg tabl.: Isosorbidi-5-mononitraatti 20 mg

Ismox Depot 40 mg depottabl.: Isosorbidi-5-mononitraatti 40 mg

Lääkemuoto

Tabletti ja depottabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Angina pectoris -kohtausten estohoito. Vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokat III-IV) erityisesti silloin, kun se johtuu sepelvaltimotaudista. Sydäninsuffisienssin hoito tulisi aloittaa yleensä sairaalassa.

Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa pienin annoksin, esim. 10 mg 1-2 kertaa päivässä nitraattipäänsäryn minimoimiseksi nitraatteihin tottumattomilla potilailla. Annostusta voidaan lisätä tarpeen mukaan vähitellen 2-3 päivän välein halutulle tasolle ja siirtyä tämän jälkeen Ismox Depot -depottabletteihin. Annosten ajoitus määräytyy potilaan oireiden perusteella.

Tavallisin ylläpitoannos on 20 mg aamulla ja iltapäivällä. Tarvittaessa voidaan annostella myös kolme kertaa vuorokaudessa, mutta nitraattitoleranssin välttämiseksi on yhden annosvälin oltava ainakin 12 tuntia. Tabletit on tarkoitettu nieltäviksi eikä sublingvaaliseen käyttöön.

Käytettäessä Ismox Depotia annostus on yksi depottabletti päivässä runsaan nesteen kera aamuisin tai iltaisin. Tabletti on nieltävä kokonaisena. Toleranssin kehittymisen vähentämiseksi depottabletit tulee ottaa kerran päivässä tai tulee muuten varmistaa, että vuorokaudessa on ”nitraattivapaa” jakso.

Maksimiannos on 80 mg vuorokaudessa. Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminta- tai maksakirroosipotilailla.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys orgaanisille nitraateille.

Voimakas hypotonia (systolinen verenpaine ≤ 90 mmHg). Verenkiertokollapsi, sokki. Kardiogeeninen sokki, jollei riittävää diastolista valtimopainetta pystytä ylläpitämään esim. ionotroopeilla tai vastapulsaatiolla. Akuutti sydäninfarkti, ellei matalaa kammioiden täyttöpainetta ole korjattu. Oikean kammion infarktin akuutti vaihe. Obstruktiivinen kardiomyopatia ja aortta- tai mitraaliläppästenoosi.

Ismoxin samanaikainen käyttö fosfodiesteraasi tyyppi 5:n estäjien kanssa, sildenafiili (Viagra®) mukaan lukien, on vasta-aiheinen.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joiden verenpaine on matala tai jotka saattavat olla hypovoleemisia, sillä pienetkin annokset saattavat aiheuttaa vaikean hypotonian etenkin pystyasennossa. Näiden potilaiden hoito tulisi yleensä aloittaa sairaalassa. Hypotonian hoitona on makuuasento, alaraajojen kohottaminen ja tarvittaessa nesteytys laskimonsisäisesti. Hypotoniaan saattaa liittyä paradoksaalinen bradykardia, jolloin annetaan lisäksi atropiinia laskimoon ja/tai dopamiinia infuusiona.

Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on aivoverenkiertohäiriöitä, taipumus ortostaattiseen hypotoniaan, cor pulmonale ja hypoksemia tai mitraaliprolapsi.

Glaukoomapotilailla silmänpaineen nousu on mahdollista.

Ismox Depot ei sovi akuuttien angina pectoris -kohtausten hoitoon.

Suuret annokset saattavat aiheuttaa tottumista, jolloin hoito on lopetettava asteittain angina pectoris -kipujen pahenemisen ja rytmihäiriöiden välttämiseksi.

Mahdollista methemoglobinemiaa tulee seurata potilailla, joilla on methemoglobiinireduktaasin puute tai epänormaali hemoglobiinin rakenne.

On syytä olla varovainen annettaessa lääkettä potilaille, joilla on konstriktiivinen perikardiitti, sydämen tamponaatio tai kohonnut kallonsisäinen paine.

Valmisteen tehokkuudesta tai turvallisuudesta lapsilla ei ole riittäviä kokemuksia.

Isosorbidi-5-mononitraattihoitoa ei pidä aloittaa suurella annoksella etenkään potilailla, jotka eivät ole tottuneet nitraatteihin tai joilla on verenkiertohäiriöitä. Hoidon alussa esiintyvän nitraattipäänsäryn voimakkuutta ja esiintymistiheyttä voidaan vähentää aloittamalla hoito pienin annoksin (10 mg tai 20 mg tabl.). Annosta suurennetaan vähitellen halutulle hoitotasolle ja siirrytään tämän jälkeen Ismox Depot -depottabletteihin.

Farmakologisen aktiviteettinsä johdosta (cGMP:n hajoamisen estäminen) fosfodiesteraasi tyyppi 5:n estäjät, sildenafiili (Viagra®) mukaan lukien, tehostavat orgaanisten nitraattien verenpainetta laskevaa vaikutusta, mikä voi johtaa vakavaan ja usein hoitoon vastaamattomaan hypotensioon. Fosfodiesteraasi tyyppi 5:n estäjien käyttö Ismox-hoidon aikana on siksi vasta-aiheinen. Potilaita on informoitava tästä mahdollisesti henkeä uhkaavasta yhteisvaikutuksesta.

Yhteisvaikutukset

Isosorbidi-5-mononitraatti voi tehostaa verenpainetta alentavien lääkkeiden, kuten vasodilataattorien, kalsiuminestäjien, ACE:n estäjien, beetasalpaajien, diureettien ja muiden verenpainelääkkeiden sekä neuroleptien ja trisyklisten antidepressiivien hypotensiivistä vaikutusta. Koska fosfodiesteraasi tyyppi 5:n estäjät, sildenafiili (Viagra®) mukaan lukien, lisäävät orgaanisten nitraattien verenpainetta laskevaa vaikutusta, on niiden käyttö Ismox-hoidon aikana vasta-aiheinen. Jos potilas kuitenkin on ottanut sildenafiilia, Ismoxin käyttö 24 tunnin kuluessa sildenafiilin ottamisesta on vasta-aiheinen.

Alkoholin samanaikainen käyttö voi aiheuttaa voimakkaan hypotonian ja pyörtymisen.

Valmiste voi vahvistaa dihydroergotamiinin verenpainetta kohottavaa vaikutusta lisäämällä sen plasmapitoisuutta.

ACE:n estäjät, erityisesti kaptopriili, vähentävät nitraattitoleranssin kehittymistä.

Raskaus ja imetys

Eläinkokeissa isosorbidi-5-mononitraatilla ei ole todettu teratogeenisia vaikutuksia.

Sikiötoksisuutta on havaittu annoksilla, jotka olivat toksisia rottaemoille. Lääkkeen käytöstä raskauden tai imetyksen aikana ei ole riittäviä, hyvin kontrolloituja tutkimuksia ihmisillä.

Isosorbidi-5-mononitraatin erittymistä äidinmaitoon ei tunneta.

Käytön turvallisuutta raskauden tai imetyksen aikana ei ole varmistettu, joten valmistetta tulee käyttää vain, jos hoito katsotaan välttämättömäksi ja äidin hoidosta saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen lapseen kohdistuva haitta.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaan reagointi lääkkeen vaikutukselle tulee varmistaa ennen ajoneuvolla ajoa tai koneiden käyttöä. Valmisteen käyttö voi heikentää potilaan suorituskykyä erityisesti hoidon alussa, annosta suurennettaessa tai vaihdettaessa lääke toiseen. Hyvän hoitotasapainon vallitessa valmisteen ei tiedetä heikentävän suorituskykyä liikenteessä eikä muissa tarkkuutta vaativissa tehtävissä.

Haittavaikutukset

Valtaosa sivuvaikutuksista johtuu valmisteen farmakodynaamisista vaikutuksista, joiden voimakkuus on suhteessa annokseen.

Haittavaikutukset on luokiteltu seuraavasti:

Yleiset: ≥ 1/100 ja < 1/10.

Melko harvinaiset: ≥ 1/1000 ja < 1/100.

Harvinaiset: ≥ 1/10 000 ja < 1/1000.

Hermosto: Yleiset: Nitraattipäänsärky (alussa jopa 25 %:lla), joka vähenee yleensä muutaman päivän hoidon jälkeen. Huimaus ja heikkouden tunne.

Melko harvinaiset: Levottomuus, sekavuus, unettomuus, näköhäiriöt.

Verisuonisto: Yleiset: Hypotonia, etenkin pystyasennossa, takykardia, ihon punoitus, vähenevät hoidon jatkuessa.

Melko harvinaiset: Verenpaineen laskun aiheuttama kollapsi ja pyörtyminen (saattavat liittyä bradykardiaan), rytmihäiriöt, angina pectoriksen vaikeutuminen verenpaineen laskiessa liiallisesti, ohimenevä hypoksemia verenkierron uudelleenjakautumisen seurauksena.

Ruoansulatuselimistö: Yleiset: Pahoinvointi, oksentelu.

Melko harvinaiset: Vatsakipu, ripuli, närästys.

Iho ja ihonalainen kudos: Harvinaiset: Allerginen ihottuma, kutina.

Munuaiset ja virtsatiet: Melko harvinaiset: Virtsaamisvaivat, tihentynyt virtsaamistarve, impotenssi.

Yleisoireet: Melko harvinaiset: Kallon- tai silmänsisäisen paineen nousu.

Methemoglobinemia on mahdollinen henkilöillä, joilla on methemoglobiinireduktaasin puute tai epänormaali hemoglobiinin rakenne.

Yliannostus

Ihmisillä hengenvaaraa aiheuttavan annoksen suuruutta ei tiedetä. Rotilla annos 2 g/kg ja hiirillä 3 g/kg aiheuttaa kuolemia.

Oireet. Yliannostuksen oireita ovat hypotensio, takykardia, lämmin punoittava iho, päänsärky, palpitaatio ja pyörtyminen. Suuret annokset voivat aiheuttaa methemoglobinemiaa, johon nitriitti-ionien vaikutuksesta liittyy syanoosia, dyspneaa ja takypneaa. Hyvin suuret annokset voivat nostaa kallonsisäistä painetta aiheuttaen sekavuutta, neurologisia häiriöitä ja oksentelua.

Hoito. Nitraateille ei ole spesifistä vastamyrkkyä, vaan yliannostuksen hoito on oireenmukaista. Dialyysistä ei ole hyötyä. Mahahuuhtelulla ja sen jälkeen annetulla lääkehiilellä pyritään estämään vielä imeytymättömän lääkeaineen pääsy elimistöön.

Hypotoninen potilas asetetaan makuuasentoon ja kohotetaan alaraajoja. Vaikeasti hypotoninen potilas lisäksi nesteytetään laskimonsisäisesti fysiologisella keittosuolaliuoksella ja tarvittaessa plasmavolyymin lisääjillä. Bradykardiselle potilaalle annetaan atropiinia laskimoon ja tarvittaessa lisäksi dopamiinia tai noradrenaliinia infuusiona. Adrenaliinin käyttöä ei suositeta. Vaikean methemoglobinemian antidootiksi suositetaan 1-prosenttista metyleenisiniliuosta 0,1-0,2 ml/kg (1-2 mg/kg) laskimoon annettuna.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Iskeemisen sydäntaudin lääkkeet / orgaaniset nitraatit.

Isosorbidi-5-mononitraatin vaikutusmekanismin katsotaan olevan samanlainen kuin muidenkin orgaanisten nitraattien: verisuonten sileän lihaksen relaksaatio. Pääasiallinen vaikutuskohde on verisuonten sileä lihas, mutta se relaksoi myös keuhkoputkien, ruoansulatuskanavan, sappi- ja virtsateiden sekä kohdun sileää lihasta. Lisäksi se vähentää verihiutaleiden adheesiota ja aggregaatiota.

Nitraateista muodostuu verisuonten endoteelissa typpioksidia (NO). Se kulkeutuu verisuonten sileiden lihassolujen sisään, missä se aktivoi guanylaattisyklaasia. Tämä muuttaa guanosiinitrifosfaatin sykliseksi guanosiinimonofosfaatiksi (GMP), jonka vaikutuksesta sileä lihas relaksoituu.

Nitraattien vasodilatoiva vaikutus on voimakkainta endoteelin dysfunktiossa, kuten ateroskleroosissa, diabeteksessä ja hyperkolesterolemiassa, koska verisuonten oma fysiologinen typpioksidin tuotanto on vähentynyt.

Nitraatit vähentävät sydämen työtä ja hapenkulutusta vähentämällä sekä esi- että jälkikuormitusta ja toisaalta lisäävät sydänlihaksen hapensaantia lisäämällä sepelvaltimovirtausta. Vaikutus on voimakkainta laskimoissa, joiden dilatoituessa veren paluu sydämeen vähenee, sydämen täyttöpaine, seinämäkuormitus ja koko pienenevät, ja sydämen hapenkulutus vähenee. Valtimopuolella vaikutus on selvin keskisuurissa valtimoissa kuten sepelvaltimoissa, joiden koronaaritaudissa tavallista konstriktiotaipumusta ne estävät ja joiden kollateraaleja ne avaavat. Seinämäkuormituksen näin vähentyessä subendokardiaalinen verenkierto paranee. Suurempina annoksina nitraatit laajentavat myös arterioleja, jolloin verenpaine laskee ja syketaajuus lisääntyy reflektorisesti normaaleilla henkilöillä. Sydämen vajaatoiminnassa perifeerinen vastus on lisääntynyt sympatikotonian ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoiduttua. Nitraattien aiheuttama perifeerisen vastuksen väheneminen lisää merkitsevästi sydämen ejektiofraktiota, isku- ja minuuttivolyymiä sekä kudosperfuusiota ilman suurta muutosta verenpaineessa tai sydämen lyöntitiheydessä. Ellei esikuormitus (sydämen täyttöpaine) alene liikaa, suorituskyky paranee ja keuhkolaskimopaineen aleneminen vähentää hengenahdistusta.

Suuria annoksia käytettäessä kehittyy nitraattitoleranssi eli nitraattien vaikutus heikkenee. Toleranssi syntyy asteittain, se alkaa ensin valtimopuolelta kohdistuen myöhemmin myös laskimoihin. Sen sijaan vastusvaltimoissa toleranssin kehittyminen on selvästi vähäisempää kuin muissa suonissa. Toleranssi kehittyy nopeasti 12-24 tunnin kuluessa yksilöllisesti, mutta se ilmenee lähes aina isosorbidi-5-mononitraattiannostuksella 50 mg x 3, mutta ei juuri annostuksella 20 mg x 2. Nitraattitoleranssin kehittyminen voidaan estää jaksottamalla annostus oireiseen vuorokauden aikaan.

Sydämen vajaatoimintapotilailla käytetyt annokset ovat suurempia kuin angina pectoris -potilailla, koska toleranssin kehittyminen vastusvaltimoissa on vähäisempää kuin muissa suonissa. Tärkeää on kuitenkin, että sydämen täyttöpaine ei laske liikaa ja toisaalta sepelvaltimoiden ahtopaine pysyy riittävänä. Vaikean vajaatoiminnan hoito tulisikin mieluummin aloittaa sairaalassa. Keskivaikeassa ja vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa nitraattien on osoitettu myös parantavan potilaiden ennustetta käytettynä yhdessä hydralatsiinin tai kaptopriilin kanssa.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen ja jakautuminen

10 ja 20 mg:n tabletit: Isosorbidi-5-mononitraatti imeytyy suun kautta otettuna ohutsuolesta nopeasti, ja huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 60 minuutin kuluttua. Imeytyminen on lähes täydellistä ilman ensikierron metaboliaa. Isosorbidi-5-mononitraatin rasituksensietoa parantava vaikutus angina pectoris -potilailla alkaa 1/2-1 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta ja kestää 8-10 tuntia.

40 mg:n depottabletit: Depottabletista vapautuu ensimmäisen tunnin kuluessa 25-50 % ja viiden tunnin kuluessa yli 80 % isosorbidi-5-mononitraatista in vitro. Imeytyminen tapahtuu ohutsuolessa ja paksusuolen alkuosassa. Ensikierron metaboliaa ei ole. Huippupitoisuus seerumissa, n. 510 ng/ml, saavutetaan 2-4 tunnin kuluttua depottabletin annosta. Terapeuttinen pitoisuus säilyy n. 15 tuntia. Lääkkeen vaikutus alkaa n. 20 minuuttia tabletin nauttimisen jälkeen.

Isosorbidi-5-mononitraatin vaikutukset verenkiertoon ja niistä johtuvat haittavaikutukset, kuten päänsärky, ovat suhteessa annokseen ja siten myös pitoisuuksiin plasmassa. Isosorbidi-5-mononitraatin sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä, alle 5 %. Jakautumistilavuus on 0,62 l/kg.

Metabolia ja eliminaatio

Suurin osa isosorbidi-5-mononitraatista denitroituu maksassa isosorbidiksi. Kaikki metaboliitit ovat farmakologisesti inaktiiveja. Isosorbidi-5-mononitraatista erittyy munuaisten kautta n. 20 % glukuronidina ja 30 % isosorbidina. Isosorbidi-5-mononitraatin kokonaispuhdistuma on n. 115-120 ml/min. Eliminaation puoliintumisaika on n. viisi tuntia. Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminta- tai maksakirroosipotilailla.

Biologinen hyötyosuus

Biologinen hyötyosuus on tavallisilla tableteilla lähes 100 % ja depottableteilla vähintään 85 %.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuutti toksisuus

Isosorbidi-5-mononitraatin kerta-annoksen LD50 on hiirillä ja rotilla yli 500 mg/kg i.p. ja yli 1000 mg/kg p.o.

Subkrooninen ja krooninen toksisuus

Kroonisen toksisuuden kokeissa ei todettu tilastollisesti merkitseviä haittavaikutuksia.

Karsinogeenisia vaikutuksia ei havaittu hiirillä eikä rotilla annoksella 900 mg/kg/vrk eikä mutageenisia vaikutuksia lukuisissa in vitro- ja in vivo -tutkimuksissa. Vaikutusta koiras- tai naarasrottien fertiliteettiin ei ilmennyt annoksella 500 mg/kg/vrk.

Sikiövaurioita tai kehityshäiriöitä ei todettu rotilla eikä kaniineilla annoksella 250 mg/kg/vrk. Rotilla annos 500 mg/kg/vrk lisäsi vähän, mutta tilastollisesti merkitsevästi, raskauden ja synnytyksen kestoa ja sikiöiden ja vastasyntyneiden poikasten kuolleisuutta sekä vähensi poikasten syntymäpainoa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabl. 10 mg ja 20 mg: Vedetön laktoosi, vedetön kolloidinen piidioksidi ja magnesiumstearaatti.

Depottabl. 40 mg: Tabletin ydin: Vedetön laktoosi, povidoni, montanglykolivaha, vedetön kolloidinen piidioksidi ja magnesiumstearaatti. Sokeripäällyste: Metakrylaattipolymeeri (Eudragit E 12.5), talkki, sakkaroosi, kaoliini, makrogoli 35000, titaanidioksidi (E171), povidoni, nestemäinen glukoosi ja montanglykolivaha.

Yhteensopimattomuudet

Ei ole tiedossa.

Kestoaika

Tabl. 10 mg: 2 vuotta.

Tabl. 20 mg: 5 vuotta.

Depottabl. 40 mg: 3 vuotta.

Säilytys

Huoneenlämpö (15-25 °C).

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ISMOX tabletti
10 mg 100 fol (9,15 €)
20 mg (J) 30 fol (5,93 €), 100 fol (9,96 €)
ISMOX DEPOT depottabletti
40 mg 100 fol (33,25 €)

PF-selosteen tieto

Tabl. 10 mg: 100, PVC/Al-läpipainopakkaus.

Tabl. 20 mg: 30, 100, PVC/Al-läpipainopakkaus.

Depottabl. 40 mg: 100, PVC/Al-läpipainopakkaus.

Valmisteen kuvaus:

10 mg: Tabletti valkoinen, pyöreä (halk. n. 6 mm), merkinnät "ISMO" ja "10".

20 mg: Tabletti valkoinen, jakouurteellinen, pyöreä (halk. n. 8 mm), merkinnät "BM" ja "3B".

40 mg: Tabletti valkoinen, päällystetty, pyöreä (halk. 6,5-7,0 mm).

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Depottabletit on nieltävä kokonaisina runsaan nesteen kera.

Korvattavuus

ISMOX tabletti
10 mg 100 fol
20 mg 30 fol, 100 fol
ISMOX DEPOT depottabletti
40 mg 100 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sydämen vajaatoiminta (201), Krooninen sepelvaltimotauti ja krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö (206).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

C01DA14

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

Yhteystiedot

EVOLAN PHARMA AB
Svärdvägen 19
SE-182 33 Danderyd
Sweden

+46 8 544 960 30
www.evolan.se