Vertaa PF-selostetta

ISENTRESS purutabletti 25 mg, 100 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi purutabletti sisältää 25 mg raltegraviiria (kaliumina).
Yksi purutabletti sisältää 100 mg raltegraviiria (kaliumina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan, 25 mg
Yksi purutabletti sisältää noin 0,46 mg fruktoosia, noin 0,05 mg fenyylialaniinia (aspartaamin aineosana) ja noin 1,4 mg sorbitolia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan, 100 mg
Yksi purutabletti sisältää noin 0,93 mg fruktoosia, noin 0,10 mg fenyylialaniinia (aspartaamin aineosana) ja noin 2,8 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Purutabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Isentress on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa ihmisen immuunikatoviruksen (HIV-1) aiheuttaman infektion hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Ehto

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

Annostus ja antotapa

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Annostus

Isentressiä tulee käyttää yhdessä muiden vaikuttavien retroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
Purutabletin enimmäisannostus on 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Koska lääkemuodoilla on erilainen farmakokineettinen profiili, purutableteilla tai rakeilla oraalisuspensiota varten ei saa korvata 400 mg:n tablettia eikä 600 mg:n tablettia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Purutabletteja ja rakeita oraalisuspensiota varten ei ole tutkittu nuorten (12–18-vuotiaiden) eikä aikuisten potilaiden HIV-infektion hoidossa.

Pediatriset potilaat
Vähintään 11 kg painavat lapset: purutabletteja annetaan painonmukaisina annoksina enintään 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa taulukoiden 1 ja 2 ohjeiden mukaan. Purutabletteja on saatavana 25 mg:n ja jakouurteisina 100 mg:n vahvuisina.
Nämä annostussuositukset perustuvat kohdassa Farmakokinetiikka kuvattuihin vähäisiin tutkimustietoihin.

Taulukko 1
Isentress-purutablettien suositeltu annos* vähintään 25 kg painaville lapsille

Paino

(kg)

Annos

Purutablettien lukumäärä

25 – < 28

150 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

1,5 x 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

28 – < 40

200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

2 x 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

Vähintään 40

300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

3 x 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

* Purutabletin painonmukainen annostussuositus perustuu annokseen noin 6 mg/kg kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

100 mg:n purutabletin voi jakaa yhtä suuriksi 50 mg:n annoksiksi. Tablettien puolittamista on kuitenkin pyrittävä välttämään, mikäli mahdollista.

Vähintään 4 viikon ikäiset ja vähintään 3 kg mutta alle 25 kg painavat lapset: Painonmukainen annostus taulukon 2 ohjeiden mukaisesti.

11–20 kg painaville potilaille voidaan antaa joko purutabletteja tai oraalisuspensiota taulukon 2 ohjeiden mukaan. Oraalisuspension käyttöä voidaan jatkaa niin kauan kuin potilaan paino on alle 20 kg. Katso annostusohjeet taulukosta 2 (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Taulukko 2
Isentress-oraalisuspension ja purutablettien suositeltu annos* vähintään neljän viikon ikäisille ja 3-25 kg painaville pediatrisille potilaille

Paino (kg)

Annettava määrä (annos) oraalisuspensiota

Purutablettien lukumäärä

3 – < 4

2,5 ml (25 mg) kaksi kertaa vuorokaudessa

 

4 – < 6

3 ml (30 mg) kaksi kertaa vuorokaudessa

6 – < 8

4 ml (40 mg) kaksi kertaa vuorokaudessa

8 – < 11

6 ml (60 mg) kaksi kertaa vuorokaudessa

11 – < 14

8 ml (80 mg) kaksi kertaa vuorokaudessa

3 x 25 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

14 – < 20

10 ml (100 mg) kaksi kertaa vuorokaudessa

1 x 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

20 – < 25

 

1,5 x 100 mgkaksi kertaa vuorokaudessa

* Purutabletin ja oraalisuspension (10 ml:ssa vettä) painonmukainen annostussuositus perustuu annokseen noin 6 mg/kg kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

11–20 kg painaville lapsille voidaan antaa kumpaa tahansa lääkemuotoa. Huomautus: Purutablettia on saatavilla 25 mg ja 100 mg vahvuuksina.

100 mg:n purutabletin voi jakaa yhtä suuriksi 50 mg:n annoksiksi.

Tietoja ei ole saatavilla ennenaikaisesti syntyneistä. Isentress-valmisteen käyttöä ei suositella ennenaikaisesti syntyneille.

Potilaita on kehotettava tulemaan vastaanotolle sovitun aikataulun mukaan, sillä Isentress-annostusta on muutettava lapsen kasvaessa.

Muut saatavana olevat lääkemuodot ja vahvuudet
Isentress on saatavana myös 400 mg:n tablettina ja rakeina oraalisuspensiota varten. Katso lisätietoja 400 mg:n tablettien ja oraalisuspension annostuksesta näiden lääkemuotojen valmisteyhteenvedoista. Raltegraviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu ennenaikaisesti syntyneillä (ennen raskausviikkoa 37 syntyneet) eikä vastasyntyneillä, joilla on alhainen syntymäpaino (< 2000 g). Tietoja ei ole saatavilla tässä potilasryhmässä eikä annossuosituksia voida antaa.

Isentress on saatavana myös 600 mg:n tablettina aikuisille ja (vähintään 40 kg painaville) lapsille. Se on tarkoitettu annettavaksi 1200 mg:n annoksina (kaksi 600 mg:n tablettia) kerran vuorokaudessa aiemmin hoitamattomille potilaille tai potilaille, joiden virusmäärä on pienentynyt Isentressin aloitusannostuksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa. Katso lisätietoja annostuksesta 600 mg:n tabletin valmisteyhteenvedosta.

Ikääntyneet
Tiedot raltegraviirin käytöstä iäkkäiden potilaiden hoidossa ovat rajalliset (ks. kohta Farmakokinetiikka). Siksi Isentressin käytössä on noudatettava varovaisuutta tässä ikäryhmässä.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminta ei edellytä annostuksen muuttamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta ei edellytä annostuksen muuttamista. Raltegraviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on vaikea maksan perussairaus. Siksi Isentressin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Suun kautta.
Isentress purutabletit voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Potilaille on kerrottava, etteivät nykyiset retroviruslääkkeet paranna HIV-infektiota eikä niiden ole osoitettu estävän HI-viruksen tarttumista muihin ihmisiin veren välityksellä. Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Geneettisesti raltegraviirin resistenssikynnys on suhteellisen matala. Siksi raltegraviiria on annettava, mikäli mahdollista, yhdessä kahden muun vaikuttavan retroviruslääkkeen kanssa, jotta mahdollinen virologisen tehottomuuden ja resistenssin kehittymisen vaara voitaisiin välttää (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Aikaisemmin hoitamattomilla potilailla raltegraviirista on kliinistä tutkimustietoa vain yhteiskäytössä kahden nukleotidirakenteisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NRTI) (emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin) kanssa.

Depressio

Masennusta, mukaan lukien itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä, on raportoitu esiintyneen erityisesti potilailla, joilla on aikaisemmin ollut masennusta tai psyykkinen sairaus. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on aikaisemmin ollut masennusta tai psyykkinen sairaus.

Maksan vajaatoiminta

Raltegraviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on vaikea maksan perussairaus. Siksi raltegraviirin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoon liittyvät maksan toimintahäiriöt ovat yleisempiä potilailla, joilla on jo ennestään maksan vajaatoimintaa, mukaan luettuna krooninen hepatiitti, ja näiden potilaiden tilaa on seurattava tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemiseen viittaavia merkkejä, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksahaittojen vaara on suurempi niillä retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on krooninen B- tai C-hepatiitti.

Osteonekroosi

Vaikka osteonekroosin katsotaan johtuvan useista tekijöistä (joita ovat kortikosteroidien käyttö, alkoholinkäyttö, vaikea immuunivasteen heikkeneminen, suuri painoindeksi), osteonekroositapauksia on raportoitu erityisesti pitkälle edenneen HIV-taudin ja/tai pitkään jatkuneen retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon yhteydessä. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon (CART) aloitus laukaista tulehdusreaktion oireettomia tai residuaalisia opportunistisia patogeeneja vastaan, mikä voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai oireiden pahenemista. Tällaisia oireita on havaittu yleensä yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecin (aikaisempi nimi Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja ja autoimmuunihepatiitti). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Antasidit

Raltegraviirin ja alumiinia ja magnesiumia sisältävien antasidien yhteiskäyttö pienensi raltegraviirin pitoisuutta plasmassa. Raltegraviirin ja alumiinia ja/tai magnesiumia sisältävien antasidien yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rifampisiini

Varovaisuutta on noudatettava, jos raltegraviiria annetaan yhtaikaa uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT) 1A1:n voimakkaiden induktoreiden (esim. rifampisiinin) kanssa. Rifampisiini pienentää raltegraviirin pitoisuutta plasmassa. Muutoksen vaikutusta raltegraviirin tehoon ei tunneta. Jos kuitenkin yhteiskäyttö rifampisiinin kanssa on välttämätöntä, aikuispotilaiden raltegraviiriannoksen kaksinkertaistamista voidaan harkita. Raltegraviirin ja rifampisiinin yhteiskäytöstä alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole tutkimustietoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Myopatia ja rabdomyolyysi

Myopatiaa ja rabdomyolyysiä on raportoitu. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on aikaisemmin ollut myopatia tai rabdomyolyysi tai joilla on altistavia tekijöitä, kuten muu lääkitys, joka on liitetty näihin tiloihin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot

Vaikeita, mahdollisesti hengenvaarallisia, ja kuolemaan johtavia ihoreaktioita on raportoitu potilailla, jotka käyttävät raltegraviiria, useimmissa tapauksissa samanaikaisesti muiden näihin reaktioihin yhdistettyjen lääkevalmisteiden kanssa. Näitä reaktioita ovat mm. Stevens-Johnsonin oireyhtymä sekä toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Myös yliherkkyysreaktioita on raportoitu ja niille oli tunnusomaista ihottuma, yleislöydökset ja toisinaan elinten toimintahäiriöt mukaan lukien maksan vajaatoiminta. Raltegraviirin ja muiden epäilyksenalaisten lääkeaineiden käyttö on lopetettava välittömästi, jos ilmaantuu vaikeiden ihoreaktioiden tai yliherkkyysreaktioiden merkkejä tai oireita (näitä voivat olla esim. vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuume, yleinen huonovointisuus, väsymys, kipu lihaksissa tai nivelissä, rakkuloita, leesioita suussa, sidekalvotulehdus, kasvojen turvotus, maksatulehdus, eosinofilia tai angioedeema). Kliinistä tilaa sekä maksan aminotransferaasiarvoja on tarkkailtava ja aloitettava asianmukainen hoito. Raltegraviirin tai muiden epäilyksenalaisten lääkeaineiden käytön lopettamisen viivästyminen vaikean ihottuman ilmaantumisen jälkeen voi johtaa hengenvaaralliseen reaktioon.

Ihottuma

Ihottuma oli yleisempää aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla, jotka saivat raltegraviiria ja darunaviiria sisältäviä hoito-ohjelmia, verrattuna potilaisiin, jotka saivat raltegraviiria ilman darunaviiria tai darunaviiria ilman raltegraviiria (ks. kohta Haittavaikutukset).

Fruktoosi

Isentress purutabletit sisältävät fruktoosia ja sorbitolia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

In vitro -tutkimukset osoittavat, että raltegraviiri ei ole sytokromi-P450 (CYP) -entsyymien substraatti, se ei estä CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6 eikä CYP3A-entsyymin eikä UDP-glukuronosyylitransferaasien (UGT) 1A1 ja 2B7 toimintaa, ei indusoi CYP3A4-entsyymiä eikä estä P-glykoproteiinin välityksellä tapahtuvaa kuljetusta. Näiden tietojen perusteella raltegraviirin ei odoteta vaikuttavan näiden entsyymien tai P-glykoproteiinin substraatteja olevien lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

In vitro ja in vivo -tutkimukset osoittavat, että raltegraviiri eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla UGT1A1:n välityksellä glukuronidaatioreitin kautta.

Raltegraviirin farmakokinetiikassa havaittiin huomattavia yksilöiden välisiä ja yksilökohtaisia vaihteluja.

Raltegraviirin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

Yhteisvaikutustutkimuksissa raltegraviirilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta etraviriinin, maravirokin, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden, metadonin, midatsolaamin eikä bosepreviirin farmakokinetiikkaan.

Joissakin tutkimuksissa raltegraviirin antaminen samanaikaisesti darunaviirin kanssa sai aikaan lievän vähenemisen darunaviirin pitoisuuksissa plasmassa; tämän vaikutuksen mekanismia ei tunneta. Raltegraviirin vaikutus darunaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei kuitenkaan vaikuta olevan kliinisesti merkittävä.

Muiden lääkeaineiden vaikutus raltegraviirin farmakokinetiikkaan

Koska raltegraviiri metaboloituu pääasiassa UGT1A1:n välityksellä, varovaisuutta on noudatettava, kun raltegraviiria annetaan yhtä aikaa voimakkaiden UGT1A1:n induktoreiden (esim. rifampisiinin) kanssa. Rifampisiini pienentää raltegraviirin pitoisuutta plasmassa. Muutoksen vaikutusta raltegraviirin tehoon ei tunneta. Jos kuitenkin yhteiskäyttö rifampisiinin kanssa on välttämätöntä, aikuispotilaiden raltegraviiriannoksen kaksinkertaistamista voidaan harkita. Raltegraviirin ja rifampisiinin yhteiskäytöstä alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole tutkimustietoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääkeaineita metaboloivien entsyymien muiden voimakkaiden induktoreiden, kuten fenytoiinin ja fenobarbitaalin, vaikutusta UGT1A1:een ei tunneta. Heikompia induktoreita (esim. efavirentsiä, nevirapiinia, etraviriinia, rifabutiinia, glukokortikoideja, mäkikuismaa, pioglitatsonia) voidaan käyttää suositellun raltegraviiriannostuksen kanssa.

Samanaikainen käyttö tunnettujen voimakkaiden UGT1A1:n estäjien (esim. atatsanaviirin) kanssa voi suurentaa raltegraviirin pitoisuutta plasmassa. Myös heikommat UGT1A1:n estäjät (esim. indinaviiri, sakinaviiri) voivat suurentaa raltegraviirin pitoisuutta plasmassa mutta vähemmän kuin atatsanaviiri. Myös tenofoviiridisoproksiilifumaraatti voi suurentaa raltegraviirin pitoisuutta plasmassa, mutta tämän vaikutuksen mekanismia ei tunneta (ks. taulukko 3). Kliinisissä tutkimuksissa suuri osa potilaista sai optimoidun peruslääkehoidon osana atatsanaviiria ja/tai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, molempia lääkeaineita, jotka suurentavat raltegraviirin pitoisuutta plasmassa. Turvallisuusprofiili oli atatsanaviiria ja/tai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneilla potilailla yleisesti samanlainen kuin potilailla, jotka eivät saaneet näitä lääkeaineita. Siksi annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Raltegraviirin samanaikainen käyttö kaksiarvoisia metallikationeja sisältävien antasidien kanssa voi vähentää raltegraviirin imeytymistä kelatoinnilla, mikä johtaa raltegraviirin pitoisuuksien pienenemiseen plasmassa. Kun alumiinia ja magnesiumia sisältävää antasidia otettiin kuuden tunnin kuluessa raltegraviirin ottamisesta, raltegraviirin pitoisuus plasmassa pieneni merkittävästi. Siksi raltegraviirin ja alumiinia ja/tai magnesiumia sisältävien antasidien yhteiskäyttöä ei suositella. Raltegraviirin ja kalsiumkarbonaattia sisältävän antasidin yhteiskäyttö pienensi raltegraviirin pitoisuuksia plasmassa; tätä interaktiota ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkitsevänä. Siksi annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos raltegraviiria annetaan samanaikaisesti kalsiumkarbonaattia sisältävien antasidien kanssa.

Raltegraviirin samanaikainen käyttö muiden mahan happamuutta vähentävien lääkkeiden (esim. omepratsolin ja famotidiinin) kanssa voi lisätä raltegraviirin imeytymisnopeutta ja johtaa raltegraviirin pitoisuuksien suurenemiseen plasmassa (ks. taulukko 3). Vaiheen III tutkimusten potilailla, jotka käyttivät protonipumpun estäjiä tai H2-salpaajia, turvallisuusprofiilit olivat samankaltaiset kuin potilailla, jotka eivät käyttäneet näitä antasideja. Sen vuoksi annostusta ei tarvitse muuttaa käytettäessä samanaikaisesti protonipumpun estäjiä tai H2-salpaajia.

Kaikissa yhteisvaikutustutkimuksissa on ollut mukana vain aikuisia.

Taulukko 3
Aikuisilla todettuja farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia koskevat tiedot

Lääkkeet käyttöaiheen mukaan

Yhteisvaikutus

(mekanismi, jos tunnettu)

Yhteiskäyttöä koskevat suositukset

RETROVIRUSLÄÄKKEET

Proteaasin estäjät (PI)

atatsanaviiri/ritonaviiri

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

raltegraviirin AUC ↑ 41 %

raltegraviirin C12 h ↑ 77 %

raltegraviirin Cmax ↑ 24 %

(UGT1A1:n esto)

Raltegraviirin annosta ei tarvitse muuttaa.

tipranaviiri/ritonaviiri

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

raltegraviirin AUC ↓ 24 %

raltegraviirin C12 h ↓ 55 %

raltegraviirin Cmax ↓ 18 %

(UGT1A1:n induktio)

Raltegraviirin annosta ei tarvitse muuttaa.

Ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-valmisteet)

efavirentsi

(raltegraviiri 400 mg kerta-annoksena)

raltegraviirin AUC ↓ 36 %

raltegraviirin C12 h ↓ 21 %

raltegraviirin Cmax ↓ 36 %

(UGT1A1:n induktio)

Raltegraviirin annosta ei tarvitse muuttaa.

etraviriini

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

raltegraviirin AUC ↓ 10 %

raltegraviirin C12 h ↓ 34 %

raltegraviirin Cmax ↓ 11 %

(UGT1A1:n induktio)

etraviriinin AUC ↑ 10 %

etraviriinin C12 h ↑ 17 %

etraviriinin Cmax ↑ 4 %

Raltegraviirin tai etraviriinin annosta ei tarvitse muuttaa.

Nukleosidi- ja nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

raltegraviirin AUC ↑ 49 %

raltegraviirin C12 h ↑ 3 %

raltegraviirin Cmax ↑ 64 %

(yhteisvaikutuksen mekanismi tuntematon)

tenofoviirin AUC ↓ 10 %

tenofoviirin C24 h ↓ 13 %

tenofoviirin Cmax ↓ 23 %

Raltegraviirin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annosta ei tarvitse muuttaa.

CCR5:n estäjät

maraviroki

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

raltegraviirin AUC ↓ 37 %

raltegraviirin C12 h ↓ 28 %

raltegraviirin Cmax ↓ 33 %

(yhteisvaikutuksen mekanismi tuntematon)

maravirokin AUC ↓ 14 %

maravirokin C12 h ↓ 10 %

maravirokin Cmax ↓ 21 %

Raltegraviirin tai maravirokin annosta ei tarvitse muuttaa.

HEPATIITTI C -VIRUSLÄÄKKEET

NS3/4A proteaasin estäjät (PI)

bosepreviiri

(raltegraviiri 400 mg kerta-annoksena)

raltegraviiri AUC ↑ 4 %

raltegraviiri C12 h ↓ 25 %

raltegraviiri Cmax ↑ 11 %

(yhteisvaikutuksen mekanismi tuntematon)

Raltegraviirin tai bosepreviirin annosta ei tarvitse muuttaa.

MIKROBILÄÄKKEET

Mykobakteerilääke

rifampisiini

(raltegraviiri 400 mg kerta-annoksena)

raltegraviirin AUC ↓ 40 %

raltegraviirin C12 h ↓ 61 %

raltegraviirin Cmax ↓ 38 %

(UGT1A1:n induktio)

Rifampisiini pienentää raltegraviirin pitoisuutta plasmassa. Jos yhteiskäyttö rifampisiinin kanssa on välttämätöntä, voidaan harkita raltegraviiriannoksen kaksinkertaistamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

UNILÄÄKKEET

midatsolaami

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

midatsolaamin AUC ↓ 8 %

midatsolaamin Cmax ↑ 3 %

Raltegraviirin tai midatsolaamin annostusta ei tarvitse muuttaa.

Nämä tulokset osoittavat, että raltegraviiri ei ole CYP3A4:n induktori eikä estäjä, eikä sen siis odoteta vaikuttavan niiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja.

METALLIKATIONEJA SISÄLTÄVÄT ANTASIDIT

alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävät antasidit

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

raltegraviirin AUC ↓ 49 %

raltegraviirin C12 h ↓ 63 %

raltegraviirin Cmax ↓ 44 %

2 tuntia ennen raltegraviiria

raltegraviirin AUC ↓ 51 %

raltegraviirin C12 h ↓ 56 %

raltegraviirin Cmax ↓ 51 %

2 tuntia raltegraviirin jälkeen

raltegraviirin AUC ↓ 30 %

raltegraviirin C12 h ↓ 57 %

raltegraviirin Cmax ↓ 24 %

6 tuntia ennen raltegraviiria

raltegraviirin AUC ↓ 13 %

raltegraviirin C12h ↓ 50 %

raltegraviirin Cmax ↓ 10 %

6 tuntia raltegraviirin jälkeen

raltegraviirin AUC ↓ 11 %

raltegraviirin C12h ↓ 49 %

raltegraviirin Cmax ↓ 10 %

(metallikationien kelatointi)

Alumiinia ja magnesiumia sisältävät antasidit pienentävät raltegraviirin pitoisuuksia plasmassa. Raltegraviirin ja alumiinia ja/tai magnesiumia sisältävien antasidien yhteiskäyttöä ei suositella.

kalsiumkarbonaattia sisältävät antasidit

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

raltegraviirin AUC ↓ 55 %

raltegraviirin C12 h ↓ 32 %

raltegraviirin Cmax ↓ 52 %

(metallikationien kelatointi)

Raltegraviirin annosta ei tarvitse muuttaa.

H2-RESEPTORIN SALPAAJAT JA PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

omepratsoli

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

raltegraviirin AUC ↑ 37 %

raltegraviirin C12 h ↑ 24 %

raltegraviirin Cmax ↑ 51 %

(lisääntynyt liukoisuus)

Raltegraviirin annosta ei tarvitse muuttaa.

famotidiini

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

raltegraviirin AUC ↑ 44 %

raltegraviirin C12 h ↑ 6 %

raltegraviirin Cmax ↑ 60 %

(lisääntynyt liukoisuus)

Raltegraviirin annosta ei tarvitse muuttaa.

HORMONAALISET EHKÄISYVALMISTEET

etinyyliestradioli

norelgestromiini

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

etinyyliestradiolin AUC ↓ 2 %

etinyyliestradiolin Cmax ↑ 6 %

norelgestromiinin AUC ↑ 14 %

norelgestromiinin Cmax ↑ 29 %

Raltegraviirin tai hormonaalisten (estrogeeni- ja/tai progesteronipohjaisten) ehkäisyvalmisteiden annostusta ei tarvitse muuttaa.

OPIOIDIANALGEETIT

metadoni

(raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

metadonin AUC ↔

metadonin Cmax

Raltegraviirin tai metadonin annosta ei tarvitse muuttaa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja raltegraviiripurutablettien käytöstä raskaana oleville naisille. Kohtalaisen laajat tiedot (tiedot 300-1000 altistuksesta raskauden ensimmäisellä kolmanneksella) raltegraviirin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen, kun raltegraviiria annettiin kalvopäällysteisinä tabletteina 400 mg:n annoksina kahdesti vuorokaudessa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Raltegraviiripurutabletteja voidaan antaa raskauden aikana vain, jos hoidon odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan vaaran. Ks. annossuositukset kohdasta Annostus ja antotapa.

Retroviruslääkkeiden raskaudenaikaisen käytön rekisteri
Raskauden aikana raltegraviiria vahingossa saaneiden äitien ja lasten voinnin seuraamista varten on perustettu retroviruslääkkeiden raskaudenaikaisen käytön rekisteri (Anti-retroviral Pregnancy Registry). Lääkäreitä kehotetaan ilmoittamaan potilaat tähän rekisteriin.

Yleensä harkittaessa retroviruslääkkeiden käyttöä raskaana olevien naisten HIV-infektion hoitoon ja sen myötä syntyvän lapsen HIV-tartuntariskin pienentämiseen on otettava huomioon sekä eläinkokeiden tulokset että raskaudenaikaisesta käytöstä saadut kliiniset kokemukset, kun arvioidaan hoidon turvallisuutta sikiölle.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö raltegraviiri/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet raltegraviirin/metaboliittien erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Raltegraviiria ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana. Yleensä suositellaan, ettei HIV-infektion saaneiden äitien pitäisi imettää lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu uros- eikä naarasrotilla, kun annostus oli enintään 600 mg/kg/vrk, jonka aikaansaama altistus oli kolme kertaa suurempi kuin ihmisen altistus suositeltua hoitoannosta käytettäessä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Raltegraviiria sisältävien hoito-ohjelmien aikana joillakin potilailla on esiintynyt heitehuimausta. Heitehuimaus voi vaikuttaa joidenkin potilaiden ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa annettiin 400 mg raltegraviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä kiinteän tai optimoidun peruslääkehoidon kanssa aikaisemmin hoitamattomille aikuisille (n=547) ja aikaisemmin hoitoa saaneille aikuisille (n=462) 96 viikon ajan. Lisäksi 531 aikaisemmin hoitamatonta aikuista sai raltegraviiria 1200 mg kerran vuorokaudessa yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa 96 viikon ajan. Katso kohta Farmakodynamiikka.

Hoidon aikana yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky , pahoinvointi ja vatsakipu. Yleisin raportoitu vakava haittavaikutus oli immuunireaktivaatio-oireyhtymä ja ihottuma. Kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutuksista johtuneita raltegraviirihoidon keskeyttämisiä oli korkeintaan 5 %.

Rabdomyolyysiä raportoitiin vakavana haittavaikutuksena melko harvoin lääkkeen markkinoille tulon jälkeen käytettäessä raltegraviiriannostusta 400 mg kahdesti vuorokaudessa.

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa luetellaan elinjärjestelmän mukaan haittavaikutukset, jotka tutkijoiden arvion mukaan johtuivat raltegraviirihoidosta (kun sitä annettiin yksinään tai yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa), sekä markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset. Yleisyysluokat ovat yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Haittavaikutukset

Raltegraviiri (yksinään tai yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa)

Infektiot

melko harvinainen

sukuelinherpes, karvatupentulehdus, gastroenteriitti, yskänrokko, herpesvirusinfektio, vyöruusu, influenssa, imusolmukepaise, ontelosyylä, nasofaryngiitti, ylähengitysteiden infektio

Hyvän- ja pahanlaatuiset sekä määrittämättömät kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

melko harvinainen

ihon papillooma

Veri ja imukudos

melko harvinainen

anemia, raudanpuuteanemia, imusolmukekipu, imusolmukkeiden suurentuminen, neutropenia, trombosytopenia

Immuunijärjestelmä

melko harvinainen

immuunireaktivaatio-oireyhtymä, lääkeyliherkkyys, yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

yleinen

heikentynyt ruokahalu

melko harvinainen

kuihtuminen, diabetes mellitus, dyslipidemia, hyperkolesterolemia, hyperglykemia, hyperlipidemia, hallitsematon ylensyöminen, lisääntynyt ruokahalu, runsas juominen, kehon rasvakudoksen häiriö

Psyykkiset häiriöt

yleinen

poikkeavat unet, unettomuus, painajaisunet, poikkeava käyttäytyminen, masennus,

melko harvinainen

psyykkinen häiriö, itsemurhayritys, ahdistuneisuus, sekavuustila, masentunut mieliala, vakava masennus, katkonainen yöuni, mielialan muutos, paniikkikohtaus, unihäiriöt, itsetuhoajatukset, itsetuhoinen käyttäytyminen (erityisesti potilailla, joilla on aiemmin ollut psyykkisiä sairauksia)

Hermosto

yleinen

heitehuimaus, päänsärky, psykomotorinen hyperaktiivisuus

melko harvinainen

muistinmenetys, rannekanavaoireyhtymä, kognitiivinen häiriö, tarkkaavaisuuden häiriö, asentohuimaus, makuhäiriö, liikaunisuus, heikentynyt tuntoaisti, horrostila, muistin heikkeneminen, migreeni, perifeerinen neuropatia, tuntoharhat, uneliaisuus, jännityspäänsärky, vapina, huono unen laatu

Silmät

melko harvinainen

näön heikkeneminen

Kuulo ja tasapainoelin

yleinen

kiertohuimaus

melko harvinainen

korvien soiminen

Sydän

melko harvinainen

sydämentykytys, sinusbradykardia, kammiolisälyönnit

Verisuonisto

melko harvinainen

kuumat aallot, hypertensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

melko harvinainen

dysfonia, nenäverenvuoto, nenän tukkoisuus

Ruoansulatuselimistö

yleinen

vatsan pingotus, vatsakipu, ripuli, ilmavaivat, pahoinvointi, oksentelu, ruoansulatusvaivat,

melko harvinainen

gastriitti, vatsavaivat, ylävatsakipu, vatsan aristus, peräsuolen ja peräaukon vaivat, ummetus, suun kuivuminen, ylävatsavaivat, erosiivinen duodeniitti, röyhtäily, ruokatorven refluksitauti, ientulehdus, kielitulehdus, nielemiskipu, akuutti haimatulehdus, maha- tai pohjukaissuolihaava, peräsuolen verenvuoto

Maksa ja sappi

melko harvinainen

maksatulehdus, rasvamaksa, alkoholihepatiitti, maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

yleinen

ihottuma

melko harvinainen

akne, hiustenlähtö, aknetyyppinen ihottuma, kuiva iho, punoitus, kasvojen kuihtuminen, runsas hikoilu, lipoatrofia, hankittu lipodystrofia, lipohypertrofia, yöhikoilu, prurigo, kutina, yleistynyt kutina, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma, iholeesio, nokkosihottuma, kseroderma, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofilia ja systeemisiä oireita (DRESS)

Luusto, lihakset ja sidekudos

melko harvinainen

nivelkipu, niveltulehdus, selkäkipu, kylkikipu, luu- ja lihaskipu, lihassärky, niskakipu, osteopenia, raajakipu, jännetulehdus, rabdomyolyysi

Munuaiset ja virtsatiet

melko harvinainen

munuaisten vajaatoiminta, munuaistulehdus, munuaiskivet, yöllinen virtsaamistarve, munuaiskysta, heikentynyt munuaisten toiminta, tubulointerstitiaalinen nefriitti

Sukupuolielimet ja rinnat

melko harvinainen

erektiohäiriö, gynekomastia, vaihdevuosioireet

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

yleinen

voimattomuus, uupumus, kuume

melko harvinainen

rintakehän vaivat, vilunväristykset, kasvojen turvotus, rasvakudoksen lisääntyminen, hermostuneisuuden tunne, yleinen huonovointisuus, leuanalainen kyhmy, perifeerinen edeema, kipu

Tutkimukset

yleinen

alaniiniaminotransferaasiarvo kohonnut, epätyypillisiä lymfosyyttejä, aspartaattiaminotransferaasiarvo kohonnut, veren triglyseridiarvot kohonneet, lipaasiarvo kohonnut, kohonnut haimaperäisen amylaasin pitoisuus veressä

melko harvinainen

absoluuttinen neutrofiilimäärä pienentynyt, alkalisen fosfataasin pitoisuus suurentunut, veren albumiinipitoisuus pienentynyt, veren amylaasiarvo kohonnut, veren bilirubiiniarvo kohonnut, veren kolesteroliarvo kohonnut, veren kreatiniiniarvo kohonnut, veren glukoosipitoisuus suurentunut, veren ureatyppiarvo kohonnut, kreatiinikinaasiarvo kohonnut, verenglukoosin paastoarvo kohonnut, glukoosia virtsassa, HDL-pitoisuus suurentunut, INR-arvo kohonnut, LDL-pitoisuus suurentunut, trombosyyttimäärä pienentynyt, punasoluja virtsassa, vyötärönympärys suurentunut, painonnousu, valkosolumäärä pienentynyt

Vammat ja myrkytykset

melko harvinainen

tahaton yliannos

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Syöpäsairauksia raportoitiin aikaisemmin hoidetuilla ja hoitamattomilla potilailla, joille aloitettiin raltegraviirihoito yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa. Spesifiset syövät olivat tyypiltään ja yleisyydeltään vaikeaa immuunivajausta sairastavassa väestössä odotettavissa olevia syöpäsairauksia. Näissä tutkimuksissa syövän kehittymisen riski oli samanlainen raltegraviiriryhmissä ja vertailuvalmisteita saaneissa ryhmissä.

Raltegraviirihoitoa saaneilla potilailla esiintyi asteen 2–4 kreatiinikinaasiarvon muutoksia. Myopatiaa ja rabdomyolyysiä on raportoitu. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on aikaisemmin ollut myopatia tai rabdomyolyysi tai joilla on altistavia tekijöitä, kuten muu lääkitys, joka on liitetty näihin tiloihin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroositapauksia on raportoitu, erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-tauti tai pitkään jatkunut retroviruslääkkeiden yhdistelmähoito (CART). Tilan yleisyyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon (CART) aloitus laukaista tulehdusreaktion oireettomia tai residuaalisia opportunistisia infektioita vastaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seuraavista kliinisistä haittavaikutuksista havaittiin jokaisesta vähintään yksi vakava tapaus: sukuelinherpes, anemia, elpyvän immuniteetin oireyhtymä, masennus, mielenterveyshäiriö, itsemurhayritys, gastriitti, hepatiitti, munuaisten vajaatoiminta, tahaton yliannostus.

Aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ihottuma (kausaliteetista riippumatta) oli yleisempää raltegraviiria ja darunaviiria sisältävien hoito-ohjelmien yhteydessä kuin annettaessa raltegraviiria ilman darunaviiria tai darunaviiria ilman raltegraviiria. Ihottumaa, jonka tutkija arvioi lääkkeestä johtuvaksi, esiintyi saman verran kaikissa ryhmissä. Altistuksen mukaan korjattu ihottuman esiintyvyys (kaikki kausaliteetit) oli näissä ryhmissä 10,9; 4,2 ja 3,8 tapausta 100 potilasvuotta kohti ja lääkkeestä johtuneen ihottuman esiintyvyys 2,4; 1,1 ja 2,3 tapausta 100 potilasvuotta kohti. Kliinisissä tutkimuksissa havaitut ihottumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia eivätkä vaatineet hoidon keskeyttämistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joilla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C -virusinfektio
Kliinisissä tutkimuksissa raltegraviirilla ja muilla HIV-1 lääkkeillä samanaikaisesti hoidetuista potilaista oli 79 potilasta, joilla oli samanaikainen hepatiitti B, 84 potilasta, joilla oli samanaikainen hepatiitti C ja 8 potilasta, joilla oli samanaikainen hepatiitti B ja C. Raltegraviirin yleinen turvallisuusprofiili oli samanlainen potilailla, joilla oli myös hepatiitti B- ja/tai C -virusinfektio kuin potilailla, joilla ei ollut hepatiitti B- ja/tai C -virusinfektiota, joskin poikkeavat ASAT- ja ALAT-arvot olivat hieman yleisempiä niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C -virusinfektio.

Viikolla 96 aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla vähintään 2. asteen muutoksia laboratorioarvoissa eli ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvojen muutosten vaikeutumista lähtöarvoon verrattuna esiintyi 29 prosentilla, 34 prosentilla ja 13 prosentilla niistä raltegraviiria saaneista potilaista, joilla oli samanaikainen hepatiitti-infektio. Muilla raltegraviiria saaneilla potilailla vastaavat luvut olivat 11, 10 ja 9 %. Viikolla 240 aikaisemmin hoitamattomilla potilailla vähintään 2. asteen muutoksia laboratorioarvoissa eli ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvojen muutosten vaikeutumista lähtöarvoon verrattuna esiintyi 22 prosentilla, 44 prosentilla ja 17 prosentilla niistä raltegraviiria saaneista potilaista, joilla oli samanaikainen hepatiitti-infektio. Muilla raltegraviiria saaneilla potilailla vastaavat luvut olivat 13, 13 ja 5 %.

Pediatriset potilaat

2–18-vuotiaat lapset ja nuoret
IMPAACT P1066 -tutkimuksessa 126:lle aikaisemmin retroviruslääkkeitä saaneelle HIV-1-infektoituneelle 2–18-vuotiaalle lapselle ja nuorelle annettiin raltegraviiria yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Näistä 126 potilaasta 96 sai suositeltua raltegraviiriannostusta.

Viikolla 48 lääkityksestä johtuneiden haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste olivat näillä 96 lapsella ja nuorella verrattavissa aikuispotilailla todettuihin haittavaikutuksiin.

Yhdellä potilaalla todettiin lääkityksestä johtuneina kliinisinä haittavaikutuksina 3. asteen psykomotorista hyperaktiivisuutta, poikkeavaa käyttäytymistä ja unettomuutta, ja yhdelle potilaalle ilmaantui lääkityksestä johtuva 2. asteen vakava allerginen ihottuma.

Yhdellä potilaalla todettiin lääkityksestä johtuneita laboratorioarvojen muutoksia, 4. asteen ASAT- ja 3. asteen ALAT-muutos, jotka luokiteltiin vakaviksi.

4 viikon – alle 2 vuoden ikäiset imeväiset ja leikki-ikäiset lapset
IMPAACT P1066 ‑tutkimuksessa myös 26:lle HIV-1-infektoituneelle vähintään 4 viikon mutta alle 2 vuoden ikäiselle imeväiselle ja leikki-ikäiselle lapselle annettiin raltegraviiria yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Viikolla 48 lääkityksestä johtuneiden haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste olivat näillä 26 imeväisellä ja leikki-ikäisellä lapsella verrattavissa aikuispotilailla todettuihin haittavaikutuksiin.

Yhdellä potilaalla todettiin lääkityksestä johtuva 3. asteen vakava allerginen ihottuma, joka johti hoidon lopettamiseen.

HIV‑1-virukselle altistuneet vastasyntyneet
IMPAACT P1110 -tutkimukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka) osallistuneet imeväiset olivat syntyneet vähintään raskausviikolla 37 ja painoivat vähintään 2 kg. Kuusitoista vastasyntynyttä sai kaksi annosta Isentress-valmistetta kahden ensimmäisen elinviikon aikana, ja 26 vastasyntynyttä sai kuuden viikon ajan päivittäisen annoksen. Kaikkia tutkittavia seurattiin 24 viikon ajan. Lääkkeeseen liittyviä kliinisiä haittavaikutuksia ei esiintynyt ja lääkkeeseen liittyviä haitallisia laboratorioarvojen muutoksia esiintyi kolme (yksi ohimenevä 4. asteen neutropenia potilaalla, joka sai tsidovudiinia ehkäisemään viruksen tarttumista äidistä lapseen, ja kaksi bilirubiinin kohoamista (yksi 1. asteen ja yksi 2. asteen), jotka arvioitiin ei-vakaviksi eivätkä vaatineet erityistä hoitoa).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Spesifistä tietoa raltegraviirin yliannoksen hoidosta ei ole.

Yliannostustapauksissa on suositeltavaa käynnistää tavanomaiset tukitoimenpiteet, esim. poistaa imeytymätön aine ruoansulatuskanavasta, käynnistää kliininen valvonta (myös sydänsähkökäyrä otettava) ja aloittaa tarvittaessa tukihoito. On otettava huomioon, että raltegraviiri toimitetaan kliiniseen käyttöön kaliumsuolana. Ei tiedetä, missä määrin raltegraviiri voidaan poistaa dialyysin avulla.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, Muut viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AX08.

Vaikutusmekanismi

Raltegraviiri on HIV-integraasientsyymin estäjä, joka tehoaa ihmisen immuunikatovirukseen (HIV-1) estämällä integraasin avulla tapahtuvan viruksen DNA-jakson liittymisen isäntäsolun DNA:han (strand transfer). Raltegraviiri estää integraasin katalyysitoimintaa. Integraasi on viruksen replikaatiossa tarvittava HI-viruksen koodaama entsyymi. Kun integraasin toiminta estetään, HIV-genomin kovalenttinen sitoutuminen eli integraatio isäntäsolun genomiin estyy. Elleivät HIV-genomit onnistu integroitumaan, ne eivät pysty ohjaamaan uusien infektiokykyisten viruspartikkelien tuotantoa. Integraation estäminen estää siis virusinfektion leviämistä.

Virusten lisääntymistä estävä teho in vitro

Raltegraviiri esti 31 ± 20 nM:n pitoisuuksina HIV-1-viruksen replikaation 95-prosenttisesti (IC95) (verrattuna lääkitsemättömään viruksella infektoituun viljelmään) ihmisen T-lymfosyyttien viljelmissä, jotka oli infektoitu solulinjaan adaptoidulla HIV-1-viruksen H9IIIB-variantilla. Lisäksi raltegraviiri esti viruksen replikaation mitogeeneilla aktivoitujen ihmisen perifeerisen veren mononukleaaristen solujen viljelmissä, jotka oli infektoitu HIV-1:n erilaisilla primaarisilla kliinisillä isolaateilla, joihin kuului myös viiden muun alatyypin kuin B-alatyypin isolaatteja ja käänteiskopioijaentsyymin estäjille ja proteaasinestäjille resistenttejä isolaatteja. Yhden syklin infektioanalyysissä (single-cycle infection assay) raltegraviiri esti infektion 23 HIV-isolaatilla, jotka edustivat viittä muuta alatyyppiä kuin B-alatyyppiä ja viittä kiertävää rekombinanttia muotoa, ja IC50-arvot olivat 5–12 nM.

Resistenssi

Useimmat virukset, jotka eristettiin potilailta sen jälkeen kun raltegraviirihoito oli osoittautunut tehottomaksi, olivat huomattavan resistenttejä raltegraviirille, mikä johtui kahden tai useamman mutaation ilmaantumisesta integraasissa. Useimmissa oli tunnusomainen mutaatio aminohapossa 155 (N155:n vaihtuminen H:ksi), aminohapossa 148 (Q148:n vaihtuminen H:ksi, K:ksi tai R:ksi) tai aminohapossa 143 (Y143:n vaihtuminen H:ksi, C:ksi tai R:ksi) sekä lisäksi yksi tai useampia integraasimutaatioita (esim. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tunnusomaiset mutaatiot heikentävät viruksen herkkyyttä raltegraviirille, ja lisämutaatioiden ilmaantuminen heikentää herkkyyttä raltegraviirille edelleen. Pieni virusmäärä lähtötilanteessa ja muiden vaikuttavien retroviruslääkkeiden käyttö pienensivät resistenssin kehittymisen todennäköisyyttä. Raltegraviiriresistenssiin liittyvät mutaatiot aiheuttavat yleensä resistenssiä myös integraasientsyymin estäjää elvitegraviiria vastaan. Mutaatiot aminohapossa 143 aiheuttavat voimakkaampaa resistenssiä raltegraviiria kuin elvitegraviiria vastaan, ja E92Q-mutaatioon liittyy voimakkaampi resistenssi elvitegraviiria kuin raltegraviiria vastaan. Virukset, joissa on mutaatio aminohapossa 148 ja lisäksi yksi tai useampia muita raltegraviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita, voivat olla kliinisesti merkittävässä määrin resistenttejä myös dolutegraviirille.

Kliiniset kokemukset

Näyttö raltegraviirin tehosta perustui 96 viikon tuloksista tehtyihin analyyseihin kahdesta satunnaistetusta kaksoissokkoutetusta lumevertailututkimuksesta (BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2, tutkimukset 018 ja 019), joissa oli mukana aikaisemmin retroviruslääkkeitä saaneita HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, ja 240 viikon tulosten analyysiin vaikuttavalla vertailuaineella tehdystä satunnaistetusta kaksoissokkotutkimuksesta (STARTMRK, tutkimus 021), jossa oli mukana HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet retroviruslääkkeitä.

Teho

Aikaisemmin hoitoa saaneet aikuiset potilaat
BENCHMRK 1- ja BENCHMRK 2 -tutkimuksissa (satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja lumevertailu- ja monikeskustutkimuksia) arvioitiin optimoituun peruslääkehoitoon yhdistetyn raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa) turvallisuutta ja antiretroviraalista tehoa lumevalmisteeseen verrattuna, kun sitä annettiin vähintään 16-vuotiaille HIV-potilaille, joilla oli todettu resistenssi vähintään yhdelle lääkkeelle kustakin kolmesta retroviruslääkkeiden ryhmästä (NRTI, NNRTI, PI). Tutkija valitsi optimoidun peruslääkehoidon ennen satunnaistamista potilaan aikaisemman hoitohistorian sekä lähtötilanteessa genotyyppi- ja fenotyyppimenetelmällä tehtyjen viruksen resistenssimääritysten perusteella.

Potilaiden demografiset (sukupuoli, ikä ja etninen tausta) ja muut ominaisuudet olivat vertailukelpoiset lähtötilanteessa raltegraviirihoitoa (400 mg kahdesti vuorokaudessa) ja lumevalmistetta saaneissa ryhmissä. Potilaat olivat saaneet aikaisemmin keskimäärin 12 retroviruslääkettä (mediaani) keskimäärin 10 vuoden ajan (mediaani). Optimoidussa peruslääkehoidossa käytettiin keskimäärin (mediaani) neljää retroviruslääkettä.

Viikon 48 ja viikon 96 analyysien tulokset
Taulukossa 4 esitetään (viikon 48 ja viikon 96) yhdistetyt tulokset BENCHMRK 1- ja BENCHMRK 2 -tutkimuksista, joissa annettiin raltegraviiria suositeltuna annoksena 400 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille.

Taulukko 4
Tehoa kuvaavat tulokset viikoilla 48 ja 96

BENCHMRK 1 ja 2 yhdistettyinä

Parametri

Viikko 48Viikko 96

Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa + OBT

(N = 462)

Lume + OBT

(N = 237)

Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa + OBT

(N = 462)

Lume + OBT

(N = 237)

HIV-RNA-määrä < 400 kopiota/ml, % potilaista (95 %:n luottamusväli)    
Kaikki potilaat72 (68, 76)37 (31, 44)62 (57, 66)28 (23, 34)
Lähtötilanne    
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml62 (53, 69)17 (9, 27)53 (45, 61)15 (8, 25)
≤ 100 000 kopiota/ml82 (77, 86)49 (41, 58)74 (69, 79)39 (31, 47)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm361 (53, 69)21 (13, 32)51 (42, 60)14 (7, 24)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm380 (73, 85)44 (33, 55)70 (62, 77)36 (25, 48)
> 200 solua/mm383 (76, 89)51 (39, 63)78 (70, 85)42 (30, 55)
Herkkyysluku (GSS) §    
052 (42, 61)8 (3, 17)46 (36, 56)5 (1, 13)
181 (75, 87)40 (30, 51)76 (69, 83)31 (22, 42)
2 ja suurempi84 (77, 89)65 (52, 76)71 (63, 78)56 (43, 69)
HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, % potilaista (95 %:n luottamusväli)    
Kaikki potilaat62 (57, 67)33 (27, 39)57 (52, 62)26 (21, 32)
Lähtötilanne    
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml48 (40, 56)16 (8, 26)47 (39, 55)13 (7, 23)
≤ 100 000 kopiota/ml73 (68, 78)43 (35, 52)70 (64, 75)36 (28, 45)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm350 (41, 58)20 (12, 31)50 (41, 58)13 (6, 22)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm367 (59, 74)39 (28, 50)65 (57, 72)32 (22, 44)
> 200 solua/mm376 (68, 83)44 (32, 56)71 (62, 78)41 (29, 53)
Herkkyysluku (GSS) §    
045 (35, 54)3 (0, 11)41 (32, 51)5 (1, 13)
167 (59, 74)37 (27, 48)72 (64, 79)28 (19, 39)
2 ja suurempi75 (68, 82)59 (46, 71)65 (56, 72)53 (40, 66)

CD4-solumäärän muutos, keskiarvo

(95 %:n luottamusväli), solua/mm3

    
Kaikki potilaat109 (98, 121)45 (32, 57)123 (110, 137)49 (35, 63)
Lähtötilanne    
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml126 (107, 144)36 (17, 55)140 (115, 165)40 (16, 65)
≤ 100 000 kopiota/ml100 (86, 115)49 (33, 65)114 (98, 131)53 (36, 70)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm3121 (100, 142)33 (18, 48)130 (104, 156)42 (17, 67)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm3104 (88, 119)47 (28, 66)123 (103, 144)56 (34, 79)
> 200 solua/mm3104 (80, 129)54 (24, 84)117 (90, 143)48 (23, 73)
Herkkyysluku (GSS) §    
081 (55, 106)11 (4, 26)97 (70, 124)15 (-0, 31)
1113 (96, 130)44 (24, 63)132 (111, 154)45 (24, 66)
2 ja suurempi125 (105, 144)76 (48, 103)134 (108, 159)90 (57, 123)

Ennenaikaisesti keskeyttäneitä potilaita käsitellään keskeyttämisestä lähtien hoitotehon puuttumistapauksina ('failure'). Hoitovasteen saavuttaneiden potilaiden osuus (%) ja siihen liittyvä 95 prosentin luottamusväli esitetään.

Ennustetekijöiden mukaan tehdyssä analyysissä niiden tapausten tiedot, joissa hoito osoittautui virologisesti tehottomiksi, siirrettiin eteenpäin prosenttiosuuksiin < 400 ja 50 kopiota/ml. CD4-muutosten keskiarvon osalta käytettiin lähtöarvon siirtoa eteenpäin, jos hoito osoittautui virologisesti tehottomaksi.

§ Genotyypitykseen perustuva herkkyysluku (Genotypic Sensitivity Score, GSS) määritettiin niiden oraalisten retroviruslääkkeiden kokonaismääräksi optimoidussa peruslääkehoidossa, joille potilaan virusisolaatti todettiin herkäksi genotyyppimenetelmällä tehdyssä resistenssimäärityksessä. Jos enfuvirtidia annettiin optimoidussa peruslääkehoidossa potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet enfuvirtidia, se laskettiin optimoidun peruslääkehoidon yhdeksi vaikuttavaksi lääkkeeksi. Vastaavasti, jos darunaviiria annettiin optimoidussa peruslääkehoidossa potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet darunaviiria, se laskettiin optimoidun peruslääkehoidon yhdeksi vaikuttavaksi lääkkeeksi.

Virologisen vasteen (HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml) saavuttaneiden osuus raltegraviiria saaneista potilaista (kun keskeyttämiset luokiteltiin hoitotehon puuttumisiksi) oli 61,7 % viikolla 16, 62,1 % viikolla 48 ja 57,0 % viikolla 96. Joidenkin potilaiden virusmäärä lisääntyi uudelleen (rebound-ilmiö) viikon 16 ja viikon 96 välillä. Hoitotehon puuttumiseen vaikuttaneita tekijöitä olivat suuri virusmäärä lähtötilanteessa ja optimoitu peruslääkehoito, johon ei sisältynyt edes yhtä tehokasta vaikuttavaa ainetta.

Siirtyminen raltegraviiriin
SWITCHMRK 1- & 2 -tutkimuksissa (tutkimukset 032 & 033) arvioitiin HIV-infektoituneita potilaita, jotka saivat estolääkityksenä (seulonnassa HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml; vakaa hoito-ohjelma > 3 kuukautta) lopinaviiria 200 mg (+) ritonaviiria 50 mg 2 tablettia kahdesti vuorokaudessa ja vähintään kahta nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää. Potilaat jaettiin satunnaistetusti 1:1 kahteen ryhmään, joista toinen jatkoi lopinaviiria (+) ritonaviiria 2 tablettia kahdesti vuorokaudessa (n = 174 ja n = 178) ja toisessa lopinaviiri (+) ritonaviiri korvattiin raltegraviirilla 400 mg kahdesti vuorokaudessa (n = 174 ja n = 176). Potilaita, joiden aikaisempi hoito oli todettu virologisesti tehottomaksi, ei suljettu pois tutkimuksesta eikä aikaisempien retroviruslääkkeiden lukumäärälle asetettu rajoituksia.

Nämä tutkimukset lopetettiin viikolla 24 tehdyn primaarisen tehoa mittaavan analyysin jälkeen, koska ne eivät pystyneet osoittamaan raltegraviirin yhdenvertaisuutta (non-inferiority) lopinaviirin (+) ritonaviirin kanssa. Viikolla 24 HIV-RNA-määrä oli pysynyt tasolla < 50 kopiota/ml 84,4 prosentilla raltegraviiriryhmän potilaista ja 90,6 prosentilla lopinaviiria (+) ritonaviiria saaneen ryhmän potilaista molemmissa tutkimuksissa (keskeyttämiset luokiteltiin hoitotehon puuttumisiksi). Tarpeesta antaa raltegraviiria yhdessä kahden muun vaikuttavan lääkkeen kanssa, katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Aikaisemmin hoitamattomat aikuiset potilaat
STARTMRK-tutkimuksessa (vaikuttavalla vertailuaineella tehty satunnaistettu kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus) raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa) turvallisuutta ja antiretroviraalista tehoa verrattiin efavirentsiin (600 mg nukkumaan mennessä). Molempia lääkkeitä annettiin yhdessä emtrisitabiinin (+) tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa aikaisemmin hoitamattomille HIV-infektoituneille potilaille, joiden HIV-RNA-määrä oli > 5000 kopiota/ml. Satunnaistaminen ositettiin HIV-RNA-seulontatuloksen (≤ 50 000 kopiota/ml ja > 50 000 kopiota/ml) ja hepatiitti B- tai C -statuksen (positiivinen tai negatiivinen) mukaan.
Potilaiden demografiset (sukupuoli, ikä ja etninen tausta) ja muut ominaisuudet lähtötilanteessa olivat vertailukelpoiset raltegraviirihoitoa (400 mg kahdesti vuorokaudessa) ja efavirentsiä (600 mg nukkumaan mennessä) saaneissa ryhmissä.

Viikon 48 ja viikon 240 analyysien tulokset
Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma, HIV-RNA-määrän < 50 kopiota/ml saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 48, oli raltegraviiria saaneessa ryhmässä 241/280 (86,1 %) ja efavirentsiä saaneessa ryhmässä 230/281 (81,9 %). Hoitojen välinen ero (raltegraviiri – efavirentsi) oli 4,2 % ja siihen liittyvä 95 %:n luottamusväli (-1,9; 10,3), mikä osoittaa, että raltegraviiri on yhdenvertainen (non-inferior) efavirentsin kanssa (yhdenvertaisuuden p-arvo < 0,001). Viikolla 240 hoitojen välinen ero (raltegraviiri – efavirentsi) oli 9,5 % ja siihen liittyvä 95 %:n luottamusväli (1,7; 17,3). Taulukossa 5 esitetään viikon 48 ja viikon 240 tulokset STARTMRK-tutkimuksesta, jossa raltegraviiria annettiin suositeltuina annoksina 400 mg kahdesti vuorokaudessa.

Taulukko 5
Tehoa kuvaavat tulokset viikoilla 48 ja 240

STARTMRK-tutkimus

Parametri

Viikko 48

Viikko 240

Raltegraviiri

400 mg kahdesti vuorokaudessa

(N = 281)

Efavirentsi

600 mg nukkumaan mennessä

(N = 282)

Raltegraviiri

400 mg kahdesti vuorokaudessa

(N = 281)

Efavirentsi

600 mg nukkumaan mennessä (N = 282)

HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, % potilaista (95 %:n luottamusväli)    
Kaikki potilaat86 (81, 90)82 (77, 86)71 (65, 76)61 (55, 67)
Lähtötilanne    
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml91 (85, 95)89 (83, 94)70 (62, 77)65 (56, 72)
≤ 100 000 kopiota/ml93 (86, 97)89 (82, 94)72 (64, 80)58 (49, 66)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm384 (64, 95)86 (67, 96)58 (37, 77)77 (58, 90)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm389 (81, 95)86 (77, 92)67 (57, 76)60 (50, 69)
> 200 solua/mm394 (89, 98)92 (87, 96)76 (68, 82)60 (51, 68)
Viruksen alatyyppi B90 (85, 94)89 (83, 93)71 (65, 77)59 (52, 65)
muu kuin B96 (87, 100)91 (78, 97)68 (54, 79)70 (54, 82)
CD4-solumäärän muutos, keskiarvo (95 %:n luottamusväli), solua/mm3    
Kaikki potilaat189 (174, 204)163 (148, 178)374 (345, 403)312 (284, 339)
Lähtötilanne    
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml196 (174, 219)192 (169, 214)392 (350, 435)329 (293, 364)
≤ 100 000 kopiota/ml180 (160, 200)134 (115, 153)350 (312, 388)294 (251, 337)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm3170 (122, 218)152 (123, 180)304 (209, 399)314 (242, 386)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm3193 (169, 217)175 (151, 198)413 (360, 465)306 (264, 348)
> 200 solua/mm3190 (168, 212)157 (134, 181)358 (321, 395)316 (272, 359)
Viruksen alatyyppi B187 (170, 204)164 (147, 181)380 (346, 414)303 (272, 333)
muu kuin B189 (153, 225)156 (121, 190)332 (275, 388)329 (260, 398)

Ennenaikaisesti keskeyttäneitä potilaita käsitellään keskeyttämisestä lähtien hoitotehon puuttumistapauksina ('failure'). Hoitovasteen saavuttaneiden potilaiden osuus (%) ja siihen liittyvä 95 prosentin luottamusväli esitetään.

Ennustetekijöiden mukaan tehdyssä analyysissä niiden tapausten tiedot, joissa hoito osoittautui virologisesti tehottomiksi, siirrettiin eteenpäin prosenttiosuuksiin < 50 ja 400 kopiota/ml. CD4-muutosten keskiarvon osalta käytettiin lähtöarvon siirtoa eteenpäin, jos hoito osoittautui virologisesti tehottomaksi.

Huom: Analyysi perustuu kaikkiin käytettävissä oleviin tietoihin.

Raltegraviiri ja efavirentsi annettiin yhdessä emtrisitabiinin (+) tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa.

Pediatriset potilaat

2–18-vuotiaat lapset ja nuoret
IMPAACT P1066 on vaiheen I/II avoin monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida raltegraviirin farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa lasten HIV-infektion hoidossa. Tutkimukseen otettiin mukaan 126 aikaisemmin hoitoa saanutta 2–18-vuotiasta lasta ja nuorta. Potilaat ositettiin iän mukaan siten, että ensimmäisinä otettiin mukaan nuoret ja sen jälkeen lapset. Potilaat saivat joko 400 mg:n tabletteja (6–18-vuotiaat) tai purutabletteja (2-vuotiaista alle 12-vuotiaisiin). Raltegraviiria annettiin yhdessä optimoidun perushoito-ohjelman kanssa.

Alussa oli annoksenmääritysvaihe, johon kuului tehostettu farmakokineettinen arviointi. Annoksen valinta perustui saman raltegraviiripitoisuuden ja jäännöspitoisuuden saavuttamiseen plasmassa kuin aikuisilla sekä hyväksyttävään lyhytaikaiseen turvallisuuteen. Annoksen valitsemisen jälkeen otettiin mukaan lisää potilaita pitkäaikaisen turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon arviointia varten. Tutkimukseen otetuista 126 potilaasta 96 sai suositeltua raltegraviiriannostusta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Taulukko 6
Ominaisuudet lähtötilanteessa ja tehoa mittaavat tulokset viikoilla 24 ja 48 IMPAACT P1066 -tutkimuksessa (2–18-vuotiaat)

Parametri

Lopullista annosta saaneet potilaat

N = 96

Demografiset tiedot

Ikä (vuotta), mediaani [vaihteluväli]

13 [2–18]

Miessukupuoli

49 %

Etninen tausta

Valkoihoisia

34 %

Mustaihoisia

59 %

Lähtötilanne

Plasman HIV-1-RNA-määrä (log10 kopiota/ml), keskiarvo [vaihteluväli]

4,3 [2,7–6]

CD4-solumäärä (solua/mm3), mediaani [vaihteluväli]

481 [0–2361]

CD4-prosenttiosuus, mediaani [vaihteluväli]

23,3 % [0–44]

HIV-1-RNA-määrä > 100 000 kopiota/ml

8 %

CDC:n HIV-luokka B tai C

59 %

Aikaisempi retroviruslääkkeiden käyttö lääkeryhmittäin

NNRTI-valmisteet

78 %

Proteaasin estäjät

83 %

Hoitovaste

Viikolla 24

Viikolla 48

HIV-RNA-määrä laski ≥ 1 log10 lähtötasosta tai tasolle < 400 kopiota/ml

72 %

79 %

HIV-RNA-määrä laski tasolle < 50 kopiota/ml

54 %

57 %

CD4-solumäärän (%) suureneminen lähtöarvosta, keskiarvo

119 solua/mm3 (3,8 %)

156 solua/mm3 (4,6 %)

4 viikon – alle 2 vuoden ikäiset imeväiset ja leikki-ikäiset lapset
IMPAACT P1066 ‑tutkimukseen otettiin myös vähintään 4 viikon mutta alle 2 vuoden ikäisiä imeväisiä ja leikki-ikäisiä HIV-infektoituneita lapsia, jotka olivat aikaisemmin saaneet retroviruslääkkeitä profylaktisesti ehkäisemään viruksen tarttumista äidistä lapseen ja/tai retroviruslääkkeiden yhdistelmää HIV-infektion hoitoon. Raltegraviiri annettiin oraalisuspensiona ateria-ajoista riippumatta yhdessä optimoidun perushoito-ohjelman kanssa, johon kuului lopinaviiri ja ritonaviiri kahdella kolmasosalla potilaista.

Taulukko 7
Ominaisuudet lähtötilanteessa ja tehoa mittaavat tulokset viikoilla 24 ja 48 IMPAACT P1066 ‑tutkimuksessa (4 viikon iästä alle 2 vuoden ikään)

Parametri

N = 26

Demografiset tiedot

Ikä (viikkoa), mediaani [vaihteluväli]

28 [4–100]

Miessukupuoli

65 %

Etninen tausta

Valkoihoisia

8 %

Mustaihoisia

85 %

Lähtötilanne

Plasman HIV-1-RNA-määrä (log10 kopiota/ml), keskiarvo [vaihteluväli]

5,7 [3,1–7]

CD4-solumäärä (solua/mm3), mediaani [vaihteluväli]

1400 [131–3648]

CD4-prosenttiosuus, mediaani [vaihteluväli]

18,6 % [3,3–39,3]

HIV-1-RNA-määrä > 100 000 kopiota/ml

69 %

CDC:n HIV-luokka B tai C

23 %

Aikaisempi retroviruslääkkeiden käyttö lääkeryhmittäin

NNRTI-valmisteet

73 %

NRTI-valmisteet

46%

Proteaasin estäjät

19 %

Hoitovaste

Viikolla 24

Viikolla 48

HIV-RNA-määrä laski ≥ 1 log10 lähtötasosta tai tasolle < 400 kopiota/ml

91 %

85 %

HIV-RNA-määrä laski tasolle < 50 kopiota/ml

43 %

53 %

CD4-solumäärän (%) suureneminen lähtöarvosta, keskiarvo

500 solua/mm3 (7,5 %)

492 solua/mm3 (7,8 %)

Virologisesti tehoton hoito

Viikolla 24

Viikolla 48

Ei hoitovastetta

0

0

Virusmäärä lisääntyi uudelleen (rebound-ilmiö)

0

4

Potilaita, joilla genotyyppi tiedossa*

0

2

*Yhdellä potilaalla oli mutaatio kohdassa 155.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Tutkimukset, joissa raltegraviiria annettiin terveille vapaaehtoisille kerta-annoksena tyhjään mahaan, osoittivat, että raltegraviiri imeytyy nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden noin 3 tunnin kuluttua (tmax) annoksesta. Raltegraviirin AUC- ja Cmax-arvot suurenevat suhteessa annokseen annosalueella 100–1600 mg. Raltegraviirin C12 h-arvo suurenee suhteessa annokseen annosalueella 100–800 mg ja hieman vähemmän kuin suhteessa annokseen annosalueella 100–1600 mg. Annosvastetta ei ole vahvistettu potilailla.

Farmakokineettinen vakaa tila saavutetaan nopeasti, noin kahden ensimmäisen vuorokauden kuluessa, kun lääke otetaan kahdesti vuorokaudessa. AUC- ja Cmax-arvojen perusteella kumuloitumista tapahtuu hyvin vähän tai ei lainkaan, ja C12 h-arvo viittaa vähäiseen kumuloitumiseen. Raltegraviirin absoluuttista hyötyosuutta ei ole määritetty.

Raltegraviiri voidaan antaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Keskeisissä tehoa ja turvallisuutta selvittelevissä tutkimuksissa raltegraviiria annettiin HIV-potilaille ateria-ajoista riippumatta. Kun raltegraviiria annettiin toistuvina annoksina kohtalaisesti rasvaa sisältäneen aterian jälkeen, raltegraviirin AUC-arvo ei muuttunut kliinisesti merkittävästi: se oli 13 % suurempi kuin tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen. Raltegraviirin C12 h-arvo oli 66 % suurempi ja Cmax oli 5 % suurempi kohtalaisesti rasvaa sisältäneen aterian jälkeen kuin tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen. Kun raltegraviiri annettiin runsasrasvaisen aterian jälkeen, AUC- ja Cmax-arvo suurenivat noin 2-kertaisiksi ja C12 h suureni 4,1-kertaiseksi. Vähärasvaisen aterian jälkeen raltegraviirin AUC-arvo pieneni 46 % ja Cmax-arvo 52 %. C12 h-arvo pysyi lähes muuttumattomana. Ruoka näyttää lisäävän farmakokineettistä vaihtelua tyhjään mahaan annettuihin annoksiin verrattuna.

Raltegraviirin farmakokinetiikassa havaittiin yleisesti huomattavaa vaihtelua. BENCHMRK 1- ja 2 ‑tutkimuksissa todettujen C12 h-arvojen variaatiokerroin (CV) yksilöiden välisille vaihteluille = 212 % ja yksilökohtaisille vaihteluille = 122 %. Vaihteluun vaikuttavia tekijöitä voivat olla erot aterian yhteydessä tapahtuvassa annostelussa ja muut samanaikaiset lääkkeet.

Jakautuminen

Raltegraviiri sitoutuu noin 83-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin pitoisuusalueella 2–10 µM.
Raltegraviiri läpäisi helposti rotan istukan, mutta ei kulkeutunut merkittävässä määrin aivoihin.

Kahdessa tutkimuksessa, jossa HIV-1-infektoituneet potilaat saivat raltegraviiria 400 mg kahdesti vuorokaudessa, raltegraviiri oli helposti havaittavissa aivo-selkäydinnesteessä. Ensimmäisessä tutkimuksessa (n = 18) aivo-selkäydinnesteestä mitattujen pitoisuuksien mediaani oli 5,8 % (vaihteluväli 1‑53,5 %) vastaavasta pitoisuudesta plasmassa. Toisessa tutkimuksessa (n = 16) aivo-selkäydinnesteestä mitattujen pitoisuuksien mediaani oli 3 % (vaihteluväli 1‑61 %) vastaavasta pitoisuudesta plasmassa. Nämä suhteelliset osuudet ovat noin 3‑6 kertaa matalampia kuin raltegraviirin vapaa fraktio plasmassa.

Biotransformaatio ja erittyminen

Raltegraviirin laskettu terminaalinen puoliintumisaika on noin 9 tuntia, lyhyemmän alfa-vaiheen puoliintumisajan (∼1 tunti) selittäessä suureksi osaksi AUC-arvon. Suun kautta annetusta radioaktiivisesti merkitystä raltegraviiriannoksesta noin 51 % erittyi ulosteeseen ja 32 % virtsaan. Ulosteessa oli vain raltegraviiria, josta suurin osa on prekliinisillä lajeilla tehtyjen havaintojen perusteella todennäköisesti peräisin sappeen erittyneen raltegraviiriglukuronidin hydrolyysistä. Virtsasta eristettiin kaksi aineosaa, raltegraviiri ja raltegraviiriglukuronidi. Raltegraviirin osuus oli noin 9 % ja raltegraviiriglukuronidin noin 23 % annoksesta. Tärkein verenkierrossa todettu aine oli raltegraviiri, jonka osuus oli noin 70 % radioaktiivisesta kokonaisannoksesta. Loppuosa plasmassa tavatusta radioaktiivisuudesta johtui raltegraviiriglukuronidista. Tutkimukset, joissa käytetään isoentsyymiselektiivisiä kemiallisia estäjiä ja cDNA:ta ilmentäviä UDP-glukuronosyylitransferaaseja (UGT), osoittavat, että UGT1A1 on tärkein raltegraviiriglukuronidin muodostumisesta vastaava entsyymi. Tiedot osoittavat, että UGT1A1-välitteinen glukuronidaatio on raltegraviirin tärkein poistumistie ihmiselimistössä.

UGT1A1-polymorfismi
Verrattaessa 30 tutkimushenkilöä, joilla oli *28/*28-genotyyppi, 27 tutkimushenkilöön, joilla oli villin tyypin genotyyppi, AUC-arvojen välisen suhteen geometrinen keskiarvo (90 % CI) oli 1,41 (0,96, 2,09) ja C12 h-arvojen välisen suhteen geometrinen keskiarvo oli 1,91 (1,43, 2,55). Annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena hoidettaessa potilaita, joilla UGT1A1-entsyymin toiminta on heikentynyt geneettisen polymorfismin vuoksi.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
Terveillä aikuisilla tehdyn lääkemuotojen vertailututkimuksen perusteella suun kautta annetun purutabletin ja oraalisuspension hyötyosuus on suurempi kuin 400 mg:n tabletin. Tässä tutkimuksessa, kun purutabletti annettiin rasvaisen aterian yhteydessä, AUC-arvo pieneni keskimäärin 6 % ja Cmax-arvo 62 % ja C12 h-arvo suureni 188 % verrattuna tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeisiin arvoihin. Purutabletin antaminen rasvaisen aterian yhteydessä ei vaikuta kliinisesti merkittävästi raltegraviirin farmakokinetiikkaan, ja purutabletti voidaan antaa ateria-ajoista riippumatta. Ruoan vaikutusta oraalisuspensioon ei tutkittu.

Taulukossa 8 on esitetty 400 mg tablettien, purutablettien ja oraalisuspension farmakokineettiset parametrit painon mukaan.

Taulukko 8
Raltegraviirin farmakokineettiset parametrit IMPAACT P1066 -tutkimuksessa kohdassa Annostus ja antotapa suositeltujen annosten jälkeen (pois lukien vastasyntyneet)

Paino

Lääkemuoto

Annos

N*

Geometrinen keskiarvo

(%CV)

AUC0-12h (μM●hr)

Geometrinen keskiarvo

(%CV)

C12h (nM)

≥ 25 kg

Kalvopäällysteinen tabletti

400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

18

14,1 (121 %)

233 (157 %)

≥ 25 kg

Purutabletti

Painonmukainen annos, ks. taulukko 1

9

22,1 (36 %)

113 (80 %)

11 – < 25 kg

Purutabletti

Painonmukainen annos, ks. taulukko 2

13

18,6 (68 %)

82 (123 %)

3 – < 20 kg

Oraalisuspensio

Painonmukainen annos, ks. annostustaulukko rakeille oraalisuspensiota varten

19

24,5 (43 %)

113 (69 %)

*Potilaita, joilta saatiin tehostetun farmakokineettisen arvioinnin tulokset lopullisella suositellulla annoksella.

Geometrinen variaatiokerroin.

Ikääntyneet
Ikä ei vaikuttanut kliinisesti merkittävässä määrin raltegraviirin farmakokinetiikkaan terveillä potilailla ja potilailla, joilla on HIV-1-infektio tutkitussa ikäryhmässä (19–84-vuotiaita; hyvin vähän yli 65-vuotiaita).

Sukupuoli, etninen tausta ja painoindeksi
Sukupuoleen, etniseen taustaan tai painoindeksiin (BMI) liittyviä kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja ei esiintynyt aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Munuaisten vajaatoiminta
Muuttumattoman lääkeaineen poistuminen munuaisten kautta on vähäistä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aikuisten potilaiden ja terveiden tutkittavien välillä ei havaittu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ei tiedetä, missä määrin raltegraviiri poistuu dialyysissä, joten sitä ei pidä antaa ennen dialyysiä.

Maksan vajaatoiminta
Raltegraviiri eliminoituu pääasiassa maksassa tapahtuvan glukuronidaation välityksellä. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien aikuisten potilaiden ja terveiden tutkittavien välillä ei havaittu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta raltegraviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Raltegraviirin prekliiniset toksisuustutkimukset, joihin kuuluu farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, kehitystoksisuutta ja nuoriin eläimiin kohdistuvaa toksisuutta koskevia konventionaalisia tutkimuksia, on tehty hiirillä, rotilla, koirilla ja kaniineilla. Tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille, kun on käytetty altistuksia, jotka ylittävät riittävästi kliiniset altistustasot.

Mutageenisuus

Mutageenisuuteen tai geenitoksisuuteen viittaavia merkkejä ei havaittu mikrobeilla tehdyissä mutageenisuustutkimuksissa (Ames) in vitro, DNA-vaurioiden osoittamiseen tarkoitetuissa alkalisissa eluutiotutkimuksissa in vitro eikä kromosomipoikkeavuustutkimuksissa in vitro ja in vivo.

Karsinogeenisuus

Hiirillä tehdyssä raltegraviirin karsinogeenisuustutkimuksessa ei havaittu viitteitä karsinogeenisuudesta. Suurimmilla annostasoilla, naarailla 400 mg/kg/vrk ja uroksilla 250 mg/kg/vrk, systeeminen altistus vastasi kliinisen annostuksen (400 mg kahdesti vuorokaudessa) aikaansaamaa altistusta. Nenän/nenänielun kasvaimia (levyepiteelikarsinooma) todettiin naarasrotilla annostasoilla 300 ja 600 mg/kg/vrk ja urosrotilla annostasolla 300 mg/kg/vrk. Kasvainten muodostuminen saattaa johtua lääkkeen paikallisesta kertymisestä ja/tai aspiraatiosta nenän/nenänielun limakalvoon letkuruokintana suun kautta annetun annostelun aikana ja sitä seuranneesta kroonisesta ärsytyksestä ja tulehduksesta. Kliinisen käyttötarkoituksen kannalta sen merkitys on todennäköisesti vähäinen. Annostasolla, joka ei aiheuttanut eläimissä haitallisia vaikutuksia (NOAEL), systeeminen altistus vastasi kliinisen annostuksen (400 mg kahdesti vuorokaudessa) aikaansaamaa altistusta. Mutageenisuutta ja klastogeenisuutta arvioivien tavanomaisten geenitoksisuustutkimusten tulokset olivat negatiivisia.

Kehitystoksisuus

Raltegraviiri ei aiheuttanut epämuodostumia, kun yksilönkehitykseen kohdistuvaa toksisuutta tutkittiin rotilla ja kaniineilla. Ylimääräisiä kylkiluita, jotka ovat normaalin kehitysprosessin variantti, havaittiin hieman useammin niiden rottaemojen sikiöillä, joiden raltegraviirialtistus oli AUC0-24 h-arvon perusteella noin 4,4-kertainen ihmisille suositellun annostuksen (400 mg kahdesti vuorokaudessa) aikaansaamaan altistukseen verrattuna. Yksilönkehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu, kun altistus oli AUC0-24 h-arvon perusteella 3,4-kertainen ihmisille suositellun annostuksen (400 mg kahdesti vuorokaudessa) aikaansaamaan altistukseen verrattuna. Vastaavia muutoksia ei havaittu kaniineilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Purutabletti 25 mg

Hydroksipropyyliselluloosa, sukraloosi, sakkariininatrium, natriumsitraattidihydraatti, mannitoli, monoammoniumglykyrritsinaatti, sorbitoli (E 420), fruktoosi, banaaniaromi, appelsiiniaromi, maun peittävä aromi, aspartaami (E 951), krospovidoni, tyyppi A, natriumstearyylifumaraatti, magnesiumstearaatti, hypromelloosi 2910/6cP, makrogoli/PEG 400, etyyliselluloosa 20 cP, ammoniumhydroksidi, keskipitkäketjuiset triglyseridit, öljyhappo, keltainen rautaoksidi.

Purutabletti 100 mg

Hydroksipropyyliselluloosa, sukraloosi, sakkariininatrium, natriumsitraattidihydraatti, mannitoli, monoammoniumglykyrritsinaatti, sorbitoli (E 420), fruktoosi, banaaniaromi, appelsiiniaromi, maun peittävä aromi, aspartaami (E 951), krospovidoni, tyyppi A, natriumstearyylifumaraatti, magnesiumstearaatti, hypromelloosi 2910/6cP, makrogoli/PEG 400, etyyliselluloosa 20 cP, ammoniumhydroksidi, keskipitkäketjuiset triglyseridit, öljyhappo, punainen rautaoksidi, keltainen rautaoksidi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Säilytys

Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Pidä kuivatusaine purkissa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ISENTRESS purutabletti
25 mg 60 kpl (57,50 €)
100 mg (J) 60 kpl (209,70 €)

PF-selosteen tieto

Polyetyleenipurkki (HDPE), jossa on polypropyleenistä valmistettu turvasuljin, sisäsinetti sekä silikageeliä kuivatusaineena: 60 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Purutabletti 25 mg
Vaaleankeltainen, pyöreä purutabletti, jossa on toisella puolella MSD:n yrityslogo ja toisella puolella merkintä "473".

Purutabletti 100 mg
Vaalean oranssi, soikea purutabletti, jonka molemmilla puolilla on jakouurre. Tabletin toisella puolella on MSD:n yrityslogo ja merkintä "477", toisella puolella ei ole merkintöjä.
Tabletin voi jakaa yhtä suuriksi 50 mg:n annoksiksi.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

ISENTRESS purutabletti
25 mg 60 kpl
100 mg 60 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AX08

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

21.05.2019

Yhteystiedot

MSD FINLAND OY
Keilaranta 3, PL 46
02151 Espoo

09 804 650
www.msd.fi
info@msd.fi