Vertaa PF-selostetta

ICLUSIG tabletti, kalvopäällysteinen 15 mg, 30 mg, 45 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Iclusig 15 mg tabletit, kalvopäällysteiset
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 15 mg ponatinibia (hydrokloridina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 40 mg laktoosimonohydraattia.

Iclusig 30 mg tabletit, kalvopäällysteiset
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 30 mg ponatinibia (hydrokloridina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 80 mg laktoosimonohydraattia.

Iclusig 45 mg tabletit, kalvopäällysteiset
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 45 mg ponatinibia (hydrokloridina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 120 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Iclusig on tarkoitettu aikuispotilaille, joilla on

  • kroonisen vaiheen, akseleraatiovaiheen tai blastivaiheen krooninen myelooinen leukemia (KML) ja jotka ovat resistenttejä dasatinibille tai nilotinibille; tai jotka eivät siedä dasatinibia tai nilotinibia eikä tämän jälkeinen imatinibihoito ole kliinisesti asianmukaista; tai joilla on T315I‑mutaatio
  • Philadelphia‑kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia (Ph+ ALL) ja jotka ovat resistenttejä dasatinibille; tai jotka eivät siedä dasatinibia eikä tämän jälkeinen imatinibihoito ole kliinisesti asianmukaista; tai joilla on T315I‑mutaatio.

Kardiovaskulaarisen statuksen arviointi ennen hoidon aloitusta, ks. kohta Annostus ja antotapa; tilanteet, joissa voidaan harkita muuta hoitoa, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ehto

Hoidon saa aloittaa leukemian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Hoidon aloittaa leukemiapotilaiden diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri. Hematologista tukea, kuten verihiutaleiden siirtoa ja hematopoieettisia kasvutekijöitä, voidaan käyttää kliinisesti aiheellisissa tapauksissa hoidon aikana.

Ennen ponatinibihoidon aloitusta on arvioitava potilaan kardiovaskulaarinen status, otettava myös anamneesi ja tehtävä kliininen tutkimus, ja kardiovaskulaariset riskitekijät on hoidettava aktiivisesti. Kardiovaskulaarista statusta on seurattava ja kardiovaskulaariseen riskiin vaikuttavien sairauksien lääketieteellinen ja tukihoito on optimoitava ponatinibihoidon aikana.

Annostus

Suositeltava aloitusannos on 45 mg ponatinibia kerran vuorokaudessa. Tavanomaisia annoksia (45 mg kerran vuorokaudessa) varten on saatavilla 45 mg:n kalvopäällysteisiä tabletteja. Hoitoa on jatkettava niin kauan kuin potilaalla ei näy merkkejä taudin etenemisestä eikä sietämätöntä toksisuutta.

Hoitovastetta on seurattava normaalien kliinisten ohjeiden mukaan.

Ponatinibin käytön keskeyttämistä on harkittava, ellei täydellistä hematologista vastetta ole saavutettu 3 kuukauden (90 vuorokauden) kuluessa.

Valtimotukostapahtumien riski on todennäköisesti annoksen suuruudesta riippuvainen. Jos potilaalla on kroonisen vaiheen (CP) KML ja saavutetaan huomattava sytogeneettinen vaste (MCyR), tulee harkita Iclusig-annoksen pienentämistä 15 mg:aan. Yksilöllisessä arvioinnissa on otettava huomioon seuraavat seikat: kardiovaskulaarinen riski, ponatinibihoidon haittavaikutukset, aika, jossa sytogeneettinen vaste saavutettiin, ja BCR‑ABL‑transkriptien määrä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Jos annosta pienennetään, vastetta on syytä seurata tarkasti.

Toksisten vaikutusten hallinta

Annoksen muuttamista tai hoidon keskeyttämistä voidaan harkita hematologisen ja ei‑hematologisen toksisuuden hallitsemiseksi. Jos vaikeita haittavaikutuksia ilmenee, hoito on keskeytettävä.

Jos haittavaikutus korjautuu tai lievittyy, Iclusig‑hoito voidaan aloittaa uudelleen ja vuorokausiannoksen suurentamista takaisin ennen haittavaikutusta käytetylle tasolle voidaan harkita, jos se on kliinisesti asianmukaista.

Saatavilla on 15 mg:n ja 30 mg:n kalvopäällysteisiä tabletteja 30 mg tai 15 mg kerran vuorokaudessa ‑annosta varten.

Myelosuppressio

Annoksen muutokset leukemiaan liittymättömän neutropenian (ANC* < 1,0 x 109/l) ja trombosytopenian (verihiutaleet < 50 x 109/l) yhteydessä esitetään yhteenvetona taulukossa 1.

Taulukko 1 Annoksen muutokset myelosuppression takia

ANC* < 1,0 x 109/l

tai

verihiutaleet < 50 x 109/l

Ensimmäinen kerta:

  • Iclusigin antaminen tauotetaan ja jatketaan saman annoksen antamista, kun ANC jälleen ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleet ≥ 75 x 109/l

Uusiutuminen 45 mg:n annoksella:

  • Iclusigin antaminen tauotetaan ja jatketaan 30 mg:n annoksella, kun ANC jälleen ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleet ≥ 75 x 109/l

Uusiutuminen 30 mg:n annoksella:

  • Iclusigin antaminen tauotetaan ja jatketaan15 mg:n annoksella, kun ANC jälleen ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleet ≥ 75 x 109/l

*ANC = absoluuttinen neutrofiilimäärä

Valtimotukos ja laskimotromboembolia

Jos potilaalla epäillään valtimotukostapahtumaa tai laskimotromboemboliaa, Iclusig‑hoito on heti keskeytettävä. Iclusig‑hoidon aloittamisesta uudelleen tapahtuman korjauduttua on päätettävä hyödyn ja riskien arvioinnin perusteella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Korkea verenpaine saattaa lisätä valtimotukostapahtumien riskiä. Iclusig‑hoito on keskeytettävä tilapäisesti, jos hypertension hoitotasapaino on lääkehoidosta huolimatta huono.

Haimatulehdus

Haimaan liittyvien haittavaikutusten yhteydessä suositeltavat muutokset esitetään yhteenvetona taulukossa 2.

Taulukko 2 Annoksen muutokset haimatulehduksen ja lipaasi‑/amylaasiarvojen kohoamisen yhteydessä

Asteen 2 haimatulehdus ja/tai lipaasi‑/amylaasiarvojen oireeton nousu

Iclusig‑hoitoa jatketaan samalla annoksella

Pelkkä asteen 3 tai 4 oireeton lipaasi‑/amylaasiarvojen kohoaminen (> 2,0 x IULN*)

Ilmeneminen 45 mg:n annoksella:

  • Iclusigin antaminen tauotetaan ja jatketaan 30 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen ≤ 1 (< 1,5 x IULN)

Ilmeneminen 30 mg:n annoksella:

  • Iclusigin antaminen tauotetaan ja jatketaan 15 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen ≤ 1 (< 1,5 x IULN)

Ilmeneminen 15 mg:n annoksella:

  • Harkitaan Iclusig‑hoidon lopettamista

Asteen 3 haimatulehdus

Ilmeneminen 45 mg:n annoksella:

  • Iclusigin antaminen tauotetaan ja jatketaan 30 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen < 2

Ilmeneminen 30 mg:n annoksella:

  • Iclusigin antaminen tauotetaan ja jatketaan 15 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen < 2

Ilmeneminen 15 mg:n annoksella:

  • Harkitaan Iclusig‑hoidon lopettamista

Asteen 4 haimatulehdus

Iclusig‑hoito lopetetaan

*IULN = laitoksen viitearvon yläraja

Maksatoksisuus

Hoidon keskeyttäminen tai lopettaminen taulukossa 3 kuvatulla tavalla saattaa olla tarpeen.

Taulukko 3 Suositellut annosmuutokset maksatoksisuuden yhteydessä

Maksan transaminaasiarvojen kohoaminen > 3 × ULN*

Aste 2, pitkittynyt (yli 7 vrk)

Aste 3 tai suurempi

Ilmeneminen 45 mg:n annoksella:

  • Iclusig-hoito tauotetaan ja maksatoimintaa seurataan
  • Jatketaan 30 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen ≤ 1 (< 3 × ULN) tai hoitoa edeltävälle tasolle

Ilmeneminen 30 mg:n annoksella:

  • Iclusig-hoito tauotetaan ja jatketaan 15 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen ≤ 1 tai hoitoa edeltävälle tasolle

Ilmeneminen 15 mg:n annoksella:

  • Iclusig-hoito lopetetaan

ASAT- tai ALAT-arvon kohoaminen ≥ 3 × ULN ja samanaikainen bilirubiiniarvon kohoaminen > 2 × ULN ja AFOS-arvon kohoaminen < 2 × ULN

Iclusig-hoito lopetetaan

*ULN = laboratorioarvon viitealueen yläraja

Iäkkäät potilaat

Iclusigin kliinisessä tutkimuksessa, johon otti osaa 449 potilasta, 155 (35 %) oli ≥ 65‑vuotiaita. Alle 65‑vuotiaisiin potilaisiin verrattuna vanhemmilla potilailla on todennäköisemmin haittavaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille voidaan antaa suositeltu aloitusannos. Varovaisuutta suositellaan, jos Iclusigia annetaan potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Erittyminen munuaisten kautta ei ole ponatinibin tärkeä eliminoitumisreitti. Iclusigia ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa. Potilaat, joiden arvioitu kreatiniinin puhdistuma on ≥ 50 ml/min, pystyvät todennäköisesti käyttämään Iclusigia turvallisesti ilman annoksen säätämistä. Varovaisuutta suositellaan annettaessa Iclusigia potilaille, joilla arvioitu kreatiniinin puhdistuma on < 50 ml/min tai joilla on loppuvaiheen munuaistauti.

Pediatriset potilaat

Iclusigin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Iclusig on tarkoitettu otettavaksi suun kautta. Tabletit on nieltävä kokonaisina. Potilaat eivät saa murskata tai liuottaa tabletteja. Iclusig voidaan ottaa ruoan kanssa tai erikseen.

Potilaita on varoitettava nielemästä pullossa olevaa kuivausainepurkkia.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tärkeät haittavaikutukset

Myelosuppressio

Iclusigiin liittyy vaikeaa (Yhdysvaltain National Cancer Institute ‑syöpäinstituutin Common Terminology Criteria for Adverse Events ‑kriteerien aste 3 tai 4) trombosytopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa. Asteen 3 tai 4 trombosyyttiarvon laskun, anemian tai neutropenian kehittyminen tapahtui useimmiten ensimmäisten 3 hoitokuukauden aikana. Nämä tapahtumat ovat yleisempiä potilailla, joilla on akseleraatiovaiheen KML (AP‑KML) tai blastivaiheen KML (BP‑KML)/Ph+ ALL, kuin potilailla, joilla on kroonisen vaiheen KML (CP‑KML). Täydellinen verenkuva on määritettävä 2 viikon välein ensimmäisen 3 kuukauden ajan ja sitten kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Myelosuppressio oli yleensä korjautuvaa ja se voitiin yleensä hoitaa keskeyttämällä Iclusig‑hoito tilapäisesti tai alentamalla annosta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Valtimotukos

Iclusig‑hoitoa saaneilla potilailla on todettu valtimotukoksia, kuten kuolemaan johtanut sydäninfarkti, aivohalvaus, verkkokalvon valtimotukoksia, joihin liittyy joissain tapauksissa pysyvä näön heikkeneminen tai menetys, suurten aivovaltimoiden ahtauma, vaikea ääreisverisuonisairaus, munuaisvaltimostenoosi (johon liittyy paheneva, labiili tai hoitoresistentti hypertensio) ja kiireellisen revaskularisaation tarve. Näitä tapahtumia on ilmennyt sekä potilailla, joilla oli kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, että potilailla, joilla ei ollut tällaisia riskitekijöitä. Tapahtumia esiintyi myös 50‑vuotiailla ja sitä nuoremmilla. Valtimotukoshaittatapahtumat olivat yleisempiä vanhemmilla potilailla ja niillä, joilla oli anamneesissa iskemia, korkea verenpaine, diabetes tai hyperlipidemia.

Valtimotukostapahtumien riski riippuu todennäköisesti annoksen suuruudesta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Faasin 2 tutkimuksessa (jossa seurannan kesto oli vähintään 64 kk) haittavaikutuksena ilmeni valtimotukoksia 25 prosentilla potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset). Joillakin potilailla oli enemmän kuin yhdenlaisia tapahtumia. Haittavaikutuksena ilmeni kardiovaskulaarisia valtimotukoksia 13 prosentilla, aivovaltimoiden tukoksia 9 prosentilla ja ääreisvaltimoiden tukoksia 11 prosentilla Iclusig‑hoitoa saaneista potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset).

Faasin 2 tutkimuksessa haittavaikutuksena ilmeni vakavia valtimotukoksia 20 prosentilla potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset). Haittavaikutuksena ilmeni vakavia kardiovaskulaarisia valtimotukoksia 10 prosentilla, aivovaltimoiden tukoksia 7 prosentilla ja ääreisvaltimoiden tukoksia 9 prosentilla Iclusig‑hoitoa saaneista potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Mediaaniaika ensimmäisen kardiovaskulaarisen valtimotukostapahtuman alkamiseen oli 351 päivää, ensimmäisen aivovaltimoiden tukostapahtuman alkamiseen 611 päivää ja ensimmäisen ääreisvaltimoiden tukostapahtuman alkamiseen 605 päivää.

Iclusig‑valmistetta ei pidä käyttää, jos potilaalla on ollut sydäninfarkti, aiempi revaskularisaatio tai aivohalvaus, ellei hoidosta mahdollisesti saatava hyöty ylitä siihen liittyvää riskiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Näillä potilailla on ennen ponatinibihoidon aloittamista harkittava myös muita hoitovaihtoehtoja.

Ennen ponatinibihoidon aloitusta on arvioitava potilaan kardiovaskulaarinen status, otettava myös anamneesi ja tehtävä kliininen tutkimus, ja kardiovaskulaariset riskitekijät on hoidettava aktiivisesti. Kardiovaskulaarista statusta on seurattava ja kardiovaskulaariseen riskiin vaikuttavien sairauksien lääketieteellinen ja tukihoito on optimoitava ponatinibihoidon aikana.

Potilasta on seurattava valtimotukoksen merkkien varalta, ja jos potilaalla esiintyy näön heikkenemistä tai hämärtymistä, on tehtävä silmätutkimus (mukaan lukien silmänpohjatutkimus). Valtimotukoksen sattuessa Iclusig‑hoito on heti keskeytettävä. Iclusig‑hoidon aloittamisesta uudelleen on päätettävä hyödyn ja riskien arvioinnin perusteella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Laskimotromboembolia

Faasin 2 tutkimuksessa (jossa seurannan kesto oli vähintään 64 kk) haittavaikutuksena ilmeni laskimotromboemboliaa 6 %:lla potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset). Vakavaa laskimotromboemboliaa ilmeni 5 %:lla potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on seurattava tromboembolian merkkien varalta. Jos tromboembolia kehittyy, Iclusig‑hoito on heti keskeytettävä. Iclusig‑hoidon aloittamisesta uudelleen on päätettävä hyöty-riskiarvioinnin perusteella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Iclusig-hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt verkkokalvon laskimotukoksia, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt pysyvä näön heikkeneminen tai näön menetys. Jos näön heikkenemistä tai sumenemista esiintyy, on tehtävä silmätutkimus (mukaan lukien silmänpohjan tutkimus).

Hypertensio

Korkea verenpaine saattaa lisätä valtimotromboositapahtumien riskiä (mukaan lukien munuaisvaltimostenoosi). Verenpainetta on seurattava ja hoidettava jokaisella klinikkakäynnillä Iclusig‑hoidon aikana, ja verenpaine on hoidettava normaaliksi. Iclusig‑hoito on keskeytettävä tilapäisesti, jos hypertension hoitotasapaino on lääkehoidosta huolimatta huono (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaalla ilmenee merkittävää pahenevaa, labiilia tai hoitoresistenttiä hypertensiota, hoito keskeytetään ja harkitaan potilaan arviointia munuaisvaltimostenoosin varalta.

Iclusig‑hoitoa saaneilla potilailla ilmeni hoidon aikana korkeaa verenpainetta (mukaan lukien hypertensiivistä kriisiä). Nopeat kliiniset toimenpiteet saattavat olla tarpeen, jos korkeaan verenpaineeseen liittyy sekavuutta, päänsärkyä, rintakipua tai hengenahdistusta.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Iclusig‑hoitoa saavilla potilailla on ilmennyt kuolemaan johtavaa ja vakavaa sydämen vajaatoimintaa ja vasemman kammion toimintahäiriötä sekä aiempiin verisuonitukostapahtumiin liittyviä tapahtumia. Potilaita on seurattava sydämen vajaatoiminnan oireiden ja löydösten varalta ja hoidettava kliinisen tarpeen mukaan tarvittaessa myös keskeyttämällä Iclusig‑hoito. Ponatinibin käytön keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalle kehittyy vakava sydämen vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Haimatulehdus ja seerumin lipaasi

Iclusigiin liittyy haimatulehdusta. Haimatulehdus on yleisempää ensimmäisten kahden käyttökuukauden aikana. Tarkista seerumin lipaasi 2 viikon välein ensimmäisen 2 kuukauden ajan ja sitten määräajoin. Annostelun keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen voi olla tarpeen. Jos kohonneisiin lipaasiarvoihin liittyy vatsavaivoja, Iclusig‑hoito tauotetaan ja potilas arvioidaan haimatulehduksen merkkien varalta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Valmistetta on käytettävä varovasti potilailla, joilla on ollut haimatulehdusta tai alkoholin väärinkäyttöä. Jos potilaalla on vaikea tai hyvin vaikea hypertriglyseridemia, asianmukainen hoito on tarpeen haimatulehdusriskin minimoimiseksi.

Maksatoksisuus

Iclusigin käyttäminen voi johtaa kohonneisiin ALAT‑, ASAT‑, bilirubiini‑ ja AFOS‑arvoihin. Suurimmalla osalla potilaista, joille kehittyi maksatoksisuustapahtuma, ensimmäinen tapahtuma todettiin yhden vuoden sisällä hoidon aloittamisesta. Maksan vajaatoimintaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) on havaittu. Maksan toimintakokeet on suoritettava ennen hoidon aloitusta ja määräajoin kliinisen tarpeen mukaisesti.

Verenvuodot

Iclusig‑hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt vaikeita verenvuotoja, joista osa on johtanut kuolemaan. Vaikeita verenvuototapahtumia oli enemmän AP‑KML‑, BP‑KML‑ ja Ph+ ALL ‑potilailla. Yleisimmin raportoidut asteen 3/4 verenvuototapahtumat olivat maha‑suolikanavan verenvuoto ja kovakalvonalainen verenpurkauma. Useimmat verenvuototapahtumat, joskaan eivät kaikki, ilmenivät potilailla, joilla oli asteen 3/4 trombosytopenia. Iclusig‑hoito on keskeytettävä ja potilas arvioitava vakavan tai vaikean verenvuodon varalta.

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on tapahtunut kyseisen viruksen pysyvillä kantajilla sen jälkeen, kun potilas on saanut BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjiä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa akuuttia maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan.

Potilaat on testattava hepatiitti B -viruksen varalta ennen Iclusig-hoidon aloittamista. Maksasairauksien ja hepatiitti B:n hoitoon perehtyneitä asiantuntijoita on kuultava ennen hoidon aloittamista, jos potilaan hepatiitti B -serologia on positiivinen (mukaan lukien potilaat, joilla sairaus on aktiivinen) ja jos potilas saa positiivisen hepatiitti B -testituloksen hoidon aikana. Hepatiitti B -viruksen kantajia, jotka tarvitsevat Iclusig -hoitoa, on seurattava tarkasti aktiivisen hepatiitti B-infektion oireiden varalta koko hoidon ajan ja useita kuukausia hoidon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä

Iclusig-hoitoa saavilla potilailla on ilmoitettu markkinoilletulon jälkeen posteriorista reversiibeliä enkefalopatiaoireyhtymää (PRES).
PRES on neurologinen häiriö, jonka oireita ja merkkejä voivat olla esim. kouristuskohtaukset, päänsärky, tarkkaavaisuuden heikentyminen, psyykkisten toimintojen muutokset, näön menetys ja muut näköhäiriöt ja neurologiset häiriöt.
Jos PRES todetaan, Iclusig-hoito on keskeytettävä. Hoito voidaan aloittaa uudelleen vain, kun tapahtuma on korjautunut ja jos hoidon jatkamisesta koituva hyöty ylittää PRES-riskin.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

On oltava varovainen, jos Iclusigia ja kohtalaisen voimakkaita tai voimakkaita CYP3A:n estäjiä tai kohtalaisen voimakkaita tai voimakkaita CYP3A:n indusoijia käytetään samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ponatinibin käytössä samanaikaisesti veren hyytymistä estävien lääkkeiden kanssa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla saattaa olla verenvuototapahtumien riski (ks. ”Myelosuppressio” ja ”Verenvuodot”). Muodollisia tutkimuksia ponatinibin käytöstä hyytymistä estävien lääkkeiden kanssa ei ole tehty.

QT‑ajan pidentyminen

Iclusigin mahdollista QT‑aikaa pidentävää vaikutusta tutkittiin 39 leukemiapotilaassa. Mitään kliinisesti merkittävää QT‑ajan pitenemistä ei havaittu (ks. kohta Farmakodynamiikka). Perusteellista QT‑tutkimusta ei kuitenkaan ole tehty. Näin ollen kliinisesti merkittävää vaikutusta QT‑aikaan ei voida sulkea pois.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille voidaan antaa suositeltu aloitusannos. Varovaisuutta suositellaan, jos Iclusigia annetaan potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Varovaisuutta suositellaan annettaessa Iclusigia potilaille, joilla arvioitu kreatiniinin puhdistuma on < 50 ml/min tai joilla on loppuvaiheen munuaistauti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi‑intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi‑imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Aineet, jotka voivat suurentaa ponatinibin pitoisuutta seerumissa

CYP3A:n estäjät

Ponatinibi metaboloituu CYP3A4:n vaikutuksesta.

Iclusigin suun kautta annettavan 15 mg kerta‑annoksen antaminen yhdessä voimakkaan CYP3A:n estäjän ketokonatsolin kanssa (400 mg vuorokaudessa) sai aikaan systeemisen ponatinibialtistuksen pienehkön lisääntymisen. Ponatinibin AUC0‑∞‑ ja Cmax‑arvot olivat 78 % ja vastaavasti 47 % korkeampia kuin annettaessa ponatinibia yksinään.

On oltava varovainen ja Iclusigin aloitusannoksen pienentämistä 30 mg:aan on harkittava, jos samanaikaisesti käytetään voimakkaita CYP3A:n estäjiä, kuten klaritromysiiniä, indinaviiria, itrakonatsolia, ketokonatsolia, nefatsodonia, nelfinaviiria, ritonaviiria, sakinaviiria, telitromysiiniä, troleandomysiiniä, vorikonatsolia ja greippimehua.

Aineet, jotka voivat pienentää ponatinibin pitoisuutta seerumissa

CYP3A:ta indusoivat aineet

Kun voimakasta CYP3A:n indusoijaa rifampisiinia (600 mg vuorokaudessa) saaville terveille vapaaehtoisille tutkittaville (19 henkilöä) annettiin samanaikaisesti yksi 45 mg:n Iclusig‑annos, ponatinibin AUC0‑∞‑arvot laskivat 62 % ja Cmax‑arvot 42 % verrattuna ponatinibin antoon yksinään.

Voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien, kuten karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, fenytoiinin, rifabutiinin, rifampisiinin ja mäkikuisman, samanaikaista antoa on vältettävä. CYP3A4:n indusoijille on etsittävä vaihtoehtoja, paitsi jos niiden tuoma hyöty on merkittävämpi kuin liian vähäisen ponatinibialtistuksen mahdollinen riski.

Aineet, joiden pitoisuus seerumissa voi muuttua ponatinibin vaikutuksesta

Kuljettajaproteiinien substraatit

In vitro ponatinibi on P‑gp:n ja BCRP:n estäjä. Näin ollen ponatinibi voi mahdollisesti kohottaa samaan aikaan annettujen P‑gp:n substraattien (esim. digoksiini, dabigatraani, kolkisiini, pravastatiini) tai BCRP:n substraattien (esim. metotreksaatti, rosuvastatiini, sulfasalatsiini) plasmapitoisuuksia ja korostaa niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Huolellista kliinistä seurantaa suositellaan, kun ponatinibia annetaan näiden lääkevalmisteiden kanssa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehille ja naisille

Iclusig‑hoitoa saavia naisia, jotka voivat ikänsä puolesta tulla raskaaksi, on kehotettava välttämään raskautta. Iclusig‑hoitoa saavia miehiä on kehotettava välttämään lapsen siittämistä hoidon aikana. Hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Ei ole tiedossa, heikentääkö ponatinibi systeemisten hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehokkuutta. Valmistetta saavien potilaiden on käytettävä lisäehkäisyä tai vaihtoehtoista ehkäisymenetelmää.

Raskaus

Iclusigin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole olemassa riittäviä tietoja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Iclusigia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Jos sitä käytetään raskauden aikana, potilaalle on kerrottava sikiöön kohdistuvasta mahdollisesta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Iclusig ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevat farmakodynaamiset ja toksikologiset tiedot eivät sulje pois mahdollista erittymistä ihmisen rintamaitoon. Imetys tulee keskeyttää Iclusig‑hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Ponatinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotalla ponatinibihoito vaikutti naaraiden hedelmällisyyteen mutta ei urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Löydösten kliinistä merkitystä ihmisen hedelmällisyydelle ei tunneta.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Iclusigilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Iclusigiin liittyy haittavaikutuksia, kuten letargia, huimaus ja näön sumeneminen. Näin ollen suositellaan varovaisuutta ajettaessa tai käytettäessä koneita.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tässä kohdassa kuvatut haittavaikutukset havaittiin yksiryhmäisessä, avoimessa, kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa, jossa oli 449 KML‑ ja Ph+ ALL ‑potilasta, jotka olivat resistenttejä tai intolerantteja aikaisemmalle TKI‑hoidolle. Joillakin heistä oli BCR‑ABL T315I ‑mutaatio. Kaikki potilaat saivat 45 mg Iclusigia kerran vuorokaudessa. Annoksen säädöt 30 mg:aan kerran vuorokaudessa tai 15 mg:aan kerran vuorokaudessa sallittiin hoidon toksisuuden hallitsemista varten. Lisäksi noin 2 vuoden seurannan jälkeen kaikille potilaille, jotka käyttivät edelleen 45 mg:n vuorokausiannosta, suositeltiin annoksen pienentämistä, vaikkei heillä olisikaan ollut haittatapahtumia. Tämä johtui siitä, että kliinisessä tutkimuksessa ilmeni edelleen verisuonitukostapahtumia. Raportointiajankohtana kaikkien mukana olleiden potilaiden seuranta‑aika oli vähintään 64 kuukautta. Iclusig‑hoidon mediaanipituus oli 32,2 kk CP‑KML‑potilailla, 19,4 kk AP‑KML‑potilailla ja 2,9 kk BP‑KML/Ph+ ALL ‑potilailla. Annosintensiteetin mediaani CP‑KML‑potilailla oli 28 mg/vrk, eli 63 % odotetusta 45 mg:n annoksesta; annosintensiteetin mediaani oli suurempi potilailla, joiden tauti oli pitkälle edenneessä vaiheessa (32 mg/vrk AP‑KML-potilailla ja 44 mg/vrk BP‑KML/Ph+ ALL ‑potilailla).

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuus oli > 2 % (hoidon aikana ilmenneet tapaukset), olivat keuhkokuume (7,3 %), haimatulehdus (5,8 %), vatsakipu (4,7 %), eteisvärinä (4,5 %), kuume (4,5 %), sydäninfarkti (4,0 %), ahtauttava ääreisvaltimotauti (3,8 %), anemia (3,8 %), angina pectoris (3,3 %), verihiutalemäärän pieneneminen (3,1 %), kuumeinen neutropenia (2,9 %), hypertensio (2,9 %), sepelvaltimotauti (2,7 %), kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (2,4 %), aivoverenkiertohäiriö (2,4 %), sepsis (2,4 %), selluliitti (2,2 %), akuutti munuaisvaurio (2,0 %), virtsatieinfektio (2,0 %) ja lipaasipitoisuuden suureneminen (2,0 %).

Haittavaikutuksina esiintyi vakavia kardiovaskulaarisia valtimotukoksia 10 prosentilla, aivovaltimoiden tukoksia 7 prosentilla ja ääreisvaltimoiden tukoksia 9 prosentilla Iclusig‑hoitoa saaneista potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset). Vakavia laskimotukoksia (hoidon aikana ilmenneet tapaukset) oli 5 prosentilla potilaista.

Haittavaikutuksina esiintyi kardiovaskulaarisia valtimotukoksia 13 prosentilla, aivovaltimoiden tukoksia 9 prosentilla ja ääreisvaltimoiden tukoksia 11 prosentilla Iclusig‑hoitoa saaneista potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset). Kaikkiaan valtimotukoksia ilmeni haittavaikutuksina 25 prosentilla Iclusig‑hoitoa saaneista potilaista faasin 2 tutkimuksessa, ja vakavia haittavaikutuksia oli 20 prosentilla potilaista. Joillakin potilailla oli enemmän kuin yhdenlaisia tapahtumia.

Laskimotromboemboliaa (hoidon aikana ilmenneet tapaukset) esiintyi 6 %:lla potilaista. Tromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuus oli suurempi Ph+ ALL- tai BP‑KML-potilailla kuin AP‑KML- tai CP‑KML-potilailla. Mikään laskimotukostapahtuma ei johtanut kuolemaan.

Vähintään 64 kuukauden seurannan jälkeen hoidon keskeyttämiseen johtaneiden haittatapahtumien yleisyydet olivat 20 % CP‑KML:ssä, 11 % AP‑KML:ssä, 15 % BP‑KML:ssä ja 9 % Ph+ ALL:ssa.

Haittavaikutukset taulukkomuodossa

Kaikilla KML‑ ja Ph+ ALL ‑potilailla raportoidut haittavaikutukset esitetään taulukossa 4. Yleisyyskategoriat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000), sekä tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4 KML‑ ja Ph+ ALL ‑potilailla havaitut haittavaikutukset – esiintymistiheys perustuu hoidon aikana ilmenneiden tapahtumien ilmaantuvuuteen

Elinjärjestelmäluokka

Esiintymistiheys

Haittavaikutukset

Infektiot

Hyvin yleinen

Ylähengitysteiden infektio

Yleinen

Keuhkokuume, sepsis, follikuliitti, selluliitti

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Anemia, verihiutalemäärän pieneneminen, neutrofiilimäärän pieneneminen

Yleinen

Pansytopenia, kuumeinen neutropenia, valkosolumäärän pieneneminen, lymfosyyttimäärän pieneneminen

Umpieritys

Yleinen

Hypotyreoosi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

Ruokahalun aleneminen

Yleinen

Nestehukka, nesteen kertyminen, hypokalsemia, hyperglykemia, hyperurikemia, hypofosfatemia, hypertriglyseridemia, hypokalemia, painon lasku, hyponatremia

Melko harvinainen

Tuumorilyysioireyhtymä

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen

Unettomuus

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky, huimaus

Yleinen

Aivoverenkiertohäiriö, aivoinfarkti, perifeerinen neuropatia, letargia, migreeni, hyperestesia, hypestesia, parestesia, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö

Melko harvinainen

Aivovaltimon stenoosi, aivoverenvuoto, kallonsisäinen verenvuoto, posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä*

Silmät

Yleinen

Näön sumeneminen, silmän kuivuminen, turvotus silmäkuopan ympärillä, silmäluomien turvotus, sidekalvotulehdus, näön huononeminen

Melko harvinainen

Verkkokalvon laskimotromboosi, verkkokalvon laskimotukos, verkkokalvon valtimotukos

Sydän

Yleinen

Sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sepelvaltimotauti, angina pectoris, perikardiaalinen effuusio, eteisvärinä, ejektiofraktion pieneneminen, sepelvaltimotautikohtaus, eteislepatus

Melko harvinainen

Sydänlihaksen iskemia, sydänvaivat, iskeeminen kardiomyopatia, sepelvaltimospasmi, vasemman kammion toimintahäiriö

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Hypertensio

Yleinen

Ahtauttava ääreisvaltimotauti, perifeerinen iskemia, ääreisvaltimoiden ahtauma, katkokävely, syvä laskimotromboosi, kuuma aalto, punastuminen

Melko harvinainen

Huono ääreisverenkierto, pernainfarkti, laskimoembolia, laskimotromboosi, hypertensiivinen kriisi, munuaisvaltimostenoosi

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

Hengenahdistus, yskä

Yleinen

Keuhkoembolia, pleuraeffuusio, nenäverenvuoto, dysfonia, keuhkoverenpainetauti

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Vatsakipu, ripuli, oksentelu, ummetus, pahoinvointi, lipaasipitoisuuden suureneminen

Yleinen

Haimatulehdus, veren amylaasipitoisuuden suureneminen, ruokatorven refluksitauti, suutulehdus, dyspepsia, vatsan turpoaminen, epämukava tunne vatsassa, suun kuivuminen, mahan verenvuoto

Maksa ja sappi

Hyvin yleinen

Suurentunut alaniiniaminotransferaasipitoisuus, suurentunut aspartaattiaminotransferaasipitoisuus

Yleinen

Suurentunut veren bilirubiinipitoisuus, suurentunut alkalisen fosfataasin pitoisuus veressä, suurentunut gammaglutamyylitransferaasipitoisuus

Melko harvinainen

Maksatoksisuus, maksan vajaatoiminta, ikterus

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

Ihottuma, kuiva iho, kutina

Yleinen

Kutiseva ihottuma, hilseilevä ihottuma, punoitus, hiustenlähtö, ihon hilseily, yöhikoilut, liikahikoilu, petekiat, mustelma, ihon kipu, eksfoliatiivinen dermatiitti, hyperkeratoosi, ihon hyperpigmentaatio

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Luukipu, nivelkipu, lihaskipu, raajakipu, selkäkipu, lihasspasmit

Yleinen

Lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu, niskakipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä rintakipu

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen

Erektiohäiriö

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Uupumus, astenia, ääreisosien turvotus, kuume, kipu

Yleinen

Vilunväristykset, influenssan kaltainen sairaus, sydämeen liittymätön rintakipu, kyhmy antopaikassa, kasvojen turvotus

* Markkinoilletulon jälkeiset spontaanit raportit

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Verisuonitukos (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iclusig‑hoitoa saaneilla potilailla on todettu vakavia verisuonitukoksia, kuten kardiovaskulaarisia ja aivo‑ sekä ääreisverisuonten tapahtumia ja laskimotromboositapahtumia. Näitä tapahtumia on ilmennyt sekä potilailla, joilla oli kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, että potilailla, joilla ei ollut tällaisia riskitekijöitä. Tapahtumia esiintyi myös 50‑vuotiailla ja sitä nuoremmilla. Haittatapahtumat, joihin liittyi valtimotukos, olivat yleisempiä vanhemmilla potilailla ja niillä, joilla oli anamneesissa iskemia, korkea verenpaine, diabetes tai hyperlipidemia.

Myelosuppressio

Myelosuppressiota raportoitiin yleisesti kaikissa potilasryhmissä. Asteen 3 tai 4 trombosytopenian, neutropenian ja anemian yleisyys oli suurempi potilailla, joilla oli AP‑KML ja BP‑KML/Ph+ ALL, kuin potilailla, joilla oli CP‑KML (ks. taulukko 5). Myelosuppressiota raportoitiin sekä potilailla, joilla oli normaalit lähtötilanteen laboratorioarvot, että potilailla, joiden laboratorioarvot olivat ennestään poikkeavat.

Keskeyttäminen myelosuppression johdosta oli suhteellisen harvinaista (trombosytopenia 4 %, neutropenia ja anemia < 1 % kumpikin).

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on ilmoitettu BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käytön yhteydessä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeat ihohaittavaikutukset

Joidenkin BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käytön yhteydessä on ilmoitettu vaikeita ihoreaktioita (kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää). Potilaita on kehotettava ilmoittamaan välittömästi epäillyistä ihoreaktioista etenkin, jos niihin liittyy rakkulamuodostusta, kesimistä, limakalvoaffisiota tai systeemisiä oireita.

Taulukko 5 Kliinisesti relevantit, asteen 3/4* laboratorioarvojen poikkeavuudet, joita esiintyi ≥ 2 %:lla potilaista missä tahansa tautiryhmässä faasin 2 tutkimuksessa (N = 449): seurannan kesto vähintään 64 kk kaikilla edelleen hoitoa saaneilla potilailla

Laboratoriokoe

Kaikki potilaat (N=449)

(%)

CP‑KML (N=270)

(%)

AP‑KML (N=85)

(%)

BP‑KML/Ph+ ALL (N=94)

(%)

Hematologia

Trombosytopenia (alentunut verihiutalearvo)

40

35

49

46

Neutropenia (ANC alentunut)

34

23

52

52

Leukopenia (valkosolumäärä alentunut)

25

12

37

53

Anemia (hemoglobiini alentunut)

20

8

31

46

Lymfopenia

17

10

25

28

Biokemialliset arvot

Lipaasi koholla

14

14

13

14

Fosfori alentunut

10

10

13

9

Glukoosi koholla

7

8

13

1

ALAT koholla

6

4

8

7

Natrium alentunut

5

6

6

2

ASAT koholla

4

3

5

3

Amylaasi koholla

4

4

4

3

Kalium alentunut

2

< 1

6

2

Kalium koholla

2

2

1

3

Alkalinen fosfataasi koholla

2

2

4

2

Bilirubiini

1

< 1

2

1

Kalsium alentunut

1

< 1

2

1

ALAT = alaniiniaminotransferaasi, ANC = absoluuttinen neutrofiilimäärä, ASAT = aspartaattiaminotransferaasi.

*Raportoitu käyttämällä National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events kriteerien versiota 4.0.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin yksittäisiä, tahattomia Iclusig‑yliannostuksia. 165 mg:n ja arviolta 540 mg:n kerta‑annokset kahdessa potilaassa eivät aiheuttaneet mitään kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia. 90 mg:n vuorokausiannosten toistuva käyttö 12 vuorokauden ajan sai aikaan pneumonian, systeemisen tulehdusvasteen, eteisvärinän ja oireettoman, kohtalaisen perikardiumeffuusion. Hoito keskeytettiin, tapahtumat korjautuivat ja Iclusig aloitettiin uudelleen 45 mg kerran vuorokaudessa ‑annoksella. Iclusig‑yliannoksen yhteydessä potilasta tulee tarkkailla ja antaa asianmukaista tukihoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC‑koodi: L01XE24

Ponatinibi on voimakas kaikkien BCR‑ABL‑kinaasien estäjä, jonka rakenteelliset elementit, mm. hiili‑hiili‑kolmoissidos, mahdollistavat natiiviin BCR‑ABL:ään ja ABL‑kinaasin mutanttimuotoihin sitoutumisen korkealla affiniteetilla. Ponatinibi estää ABL:n ja T315I‑mutantti‑ABL:n tyrosiinikinaasiaktiivisuutta IC50‑arvoilla 0,4 nM ja vastaavasti 2,0 nM. Solukokeissa ponatinibi kykeni voittamaan BCR‑ABL‑kinaasidomeenin mutaatioiden välittämän resistenssin imatinibille, dasatinibille ja nilotinibille. Prekliinisissä mutageneesitutkimuksissa todettiin, että 40 nM:n ponatinibipitoisuus riitti estämään > 50 %:lla kaikkia testattuja BCR‑ABL‑mutantteja (T315I mukaan lukien) ilmentävien solujen elinkelpoisuutta ja estämään mutanttikloonien ilmaantumista. Solupohjaisessa nopeutetun mutageneesin kokeessa ei havaittu mitään BCR‑ABL‑mutaatiota, joka voisi antaa resistenssin 40 nM:n ponatinibipitoisuuksille. Ponatinibi sai aikaan kasvaimen kutistumista ja pidensi elinaikaa hiirillä, joiden kasvaimet ilmensivät natiivia tai T315I‑mutantti‑BCR‑ABL:ää. 30 mg:n tai tätä suuremmilla annoksilla ponatinibin vakaan tilan pienimmät pitoisuudet plasmassa ylittävät tyypillisesti arvon 21 ng/ml (40 nM). 15 mg:n tai tätä suuremmilla annoksilla 32 potilaalla 34:stä (94 %:lla) todettiin, että CRKL (CRK-like) ­fosforylaatio (BCR‑ABL:n estymisen biomarkkeri) väheni perifeerisen veren mononukleaarisoluissa ≥ 50 %. Ponatinibi estää muiden kliinisesti relevanttien kinaasien aktiivisuuden (IC50‑arvo alle 20 nM), ja sillä on osoitettu solutason aktiivisuutta RET:iä, FLT3:a ja KIT:iä vastaan, sekä FGFR‑, PDGFR‑ ja VEGFR‑kinaasiperheiden kinaaseja vastaan.

Kliininen teho ja turvallisuus

Iclusigin turvallisuus ja teho KML‑ ja Ph+ ALL ‑potilailla, jotka olivat resistenttejä tai intolerantteja aikaisemmalle tyrosiinikinaasin estäjähoidolle (TKI–hoidolle), arvioitiin yksiryhmäisessä, avoimessa, kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa. Kaikille potilaille annettiin 45 mg Iclusigia kerran vuorokaudessa, ja annosta voitiin pienentää ja annostelu keskeyttää, jota seurasi annostelun aloittaminen uudelleen ja annoksen koon kasvattaminen uudelleen. Potilaat määrättiin yhteen kuudesta kohortista, perustuen taudin vaiheeseen (CP‑KML; AP‑KML; tai BP‑KML/Ph+ ALL), resistenssiin tai intoleranssiin dasatinibille tai nilotinibille (R/I) ja T315I‑mutaation läsnäoloon. Tutkimus on meneillään.

Resistenssi CP‑KML:ssä määriteltiin kyvyttömyydeksi saavuttaa joko täydellinen hematologinen vaste (3 kk:n kuluessa), vähäinen sytogeneettinen vaste (6 kk:n kuluessa) tai huomattava sytogeneettinen vaste (12 kk:n kuluessa) dasatinibi‑ tai nilotinibihoidon aikana. CP‑KML‑potilaita, joilla hoitovaste katosi tai joille kehittyi kinaasidomeenimutaatio täydellisen sytogeneettisen vasteen puuttuessa tai tauti eteni AP‑KML:ksi tai BP‑KML:ksi missä tahansa dasatinibi‑ tai nilotinibihoidon vaiheessa, pidettiin myös resistentteinä. Resistenssi AP‑KML:ssä ja BP‑KML/Ph+ ALL:ssä määriteltiin joko kyvyttömyydeksi saavuttaa huomattava hematologinen vaste (AP‑KML 3 kk:n kuluessa, BP‑KML/Ph+ ALL 1 kk:n kuluessa), huomattavan hematologisen vasteen katoamiseksi (milloin tahansa) tai kinaasidomeenimutaation kehittymiseksi huomattavan hematologisen vasteen puuttuessa dasatinibi‑ tai nilotinibihoidon aikana.

Intoleranssi määriteltiin dasatinibi‑ tai nilotinibihoidon keskeytymiseksi toksisuuden vuoksi optimaalisesta hoidosta huolimatta täydellisen sytogeneettisen vasteen puuttuessa CP‑KML‑potilailla tai huomattavan hematologisen vasteen puuttuessa AP‑KML‑, BP‑KML‑ tai Ph+ ALL ‑potilailla.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma CP‑KML:ssä oli huomattava sytogeneettinen vaste (MCyR), joka sisälsi täydelliset ja osittaiset sytogeneettiset vasteet (CCyR ja PCyR). Toissijaiset tehon päätetapahtumat CP‑KML:ssä olivat täydellinen hematologinen vaste (CHR) ja huomattava molekulaarinen vaste (MMR).

Ensisijainen tehon päätetapahtuma AP‑KML:ssä ja BP‑KML/Ph+ ALL:ssa oli huomattava hematologinen vaste (MaHR), joka määriteltiin joko täydelliseksi hematologiseksi vasteeksi (CHR) tai leukemian merkkien puuttumiseksi (NEL). Toissijaiset tehon päätetapahtumat AP‑KML:ssä ja BP‑KML/Ph+ ALL:ssa olivat MCyR ja MMR.

Kaikilla potilailla toissijaisia tehon lisäpäätetapahtumia olivat vahvistettu MCyR, aika vasteeseen, vasteen kestoaika, elinaika ilman taudin etenemistä ja kokonaiselinaika. Lisäksi tehtiin jälkianalyysejä, joissa arvioitiin lyhyemmän aikavälin sytogeneettisen vasteen (MCyR) ja molekulaarisen vasteen (MMR) yhteyttä pidemmän aikavälin tuloksiin eli etenemättömyysaikaan (PFS) ja kokonaiselossaoloaikaan (OS), vasteen (MCyR ja MMR) säilymistä annoksen pienentämisen jälkeen sekä etenemättömyysaikaa ja kokonaiselossaoloaikaa suhteessa valtimotukostapahtumastatukseen.

Tutkimukseen otettiin 449 potilasta, joista 444 kelpasi analyysiin: 267 CP‑KML‑potilasta (R/I‑kohortti: n=203, T315I‑kohortti: n=64), 83 AP‑KML‑potilasta (R/I‑kohortti: n=65, T315I‑kohortti: n=18), 62 BP‑KML‑potilasta (R/I‑kohortti: n=38, T315I‑kohortti: n=24) ja 32 Ph+ ALL ‑potilasta (R/I‑kohortti: n=10, T315I‑kohortti: n=22). Vain 26 % CP‑KML‑potilaista oli saavuttanut aiemmin MCyR‑tasoisen tai paremman vasteen (MCyR, MMR tai CMR) dasatinibille tai nilotinibille. MaHR‑tasoisen tai paremman vasteen (MaHR, MCyR, MMR tai CMR) oli saavuttanut aiemmin vain 21 % AP‑KML‑potilaista ja 24 % BP‑KML/Ph+ALL‑potilaista. Lähtötilanteen demografiset tiedot esitetään taulukossa 6 alla.

Taulukko 6 Demografiset tiedot ja taudin ominaisuudet

Potilaiden ominaisuudet tutkimukseen otettaessa

Kokonaisturvallisuuspopulaatio N=449

Ikä

Mediaani, vuotta (vaihteluväli)

59 (18–94)

Sukupuoli, n (%)

Mies

238 (53 %)

Rotu, n (%)

Aasialainen

59 (13 %)

Musta/afroamerikkalainen

25 (6 %)

Valkoinen

352 (78 %)

Muu

13 (3 %)

ECOG‑suorituskykystatus, n (%)

ECOG=0 tai 1

414 (92 %)

Tautihistoria

Mediaaniaika diagnoosista ensimmäiseen annokseen, vuotta (vaihteluväli)

6,09 (0,33–28,47)

Resistentti aikaisemmalle TKI‑hoidollea*, n (%)

374 (88 %)

Aikaisempi TKI‑hoito – hoito‑ohjelmien lukumäärä, n (%)

 

1

32 (7 %)

2

155 (35 %)

≥ 3

262 (58 %)

BCR‑ABL‑mutaatioita havaittu tutkimukseen otettaessa, n (%)b

 

Ei mitään

198 (44 %)

1

192 (43 %)

≥ 2

54 (12 %)

a* 427 potilaasta, jotka raportoivat saaneensa aikaisempaa TKI‑hoitoa dasatinibilla tai nilotinibilla

b Potilailla, joilla havaittiin yksi tai useampi BCR‑ABL‑kinaasidomeenimutaatio tutkimukseen otettaessa, havaittiin 37 ainutlaatuista mutaatiota.

Yhteensä 55 %:lla potilaista oli yksi tai useampi BCR‑ABL‑kinaasidomeenimutaatio tutkimukseen otettaessa, ja yleisimmät mutaatiot olivat T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) ja E359V (4 %). 67 %:lla CP‑KML‑potilaiden R/I‑kohortista ei havaittu mitään mutaatioita tutkimukseen otettaessa.

Tehokkuustulokset esitetään yhteenvetona taulukoissa 7, 8 ja 9.

Taulukko 7 Iclusigin teho resistenteissä tai intoleranteissa kroonisen vaiheen KML‑potilaissa

 

Kokonaismäärä

(N=267)

Resistentti tai intolerantti

R/I‑

kohortti

(N=203)

T315I‑

kohortti

(N=64)

Sytogeneettinen vaste

   

Huomattava (MCyR) a

 %

(95 % lv)

55 %

(49–62)

51 %

(44–58)

70 %

(58–81)

Täydellinen (CCyR)

 %

(95 % lv)

46 %

(40–52)

40 %

(33–47)

66 %

(53–77)

Huomattava molekulaarinen vaste b %

(95 % lv)

40 %

(35–47)

35 %

(28–42)

58 %

(45–70)

a Ensisijainen päätetapahtuma CP‑KML‑kohorteissa oli MCyR, joka yhdistää sekä täydelliset (ei havaittavissa olevia Ph+‑soluja) että osittaiset (1 % – 35 % Ph+‑soluja) sytogeneettiset vasteet.

b Mitattu perifeerisestä verestä. Määritelmä: BCR‑ABL‑transkriptien ja ABL‑transkriptien suhde ≤ 0,1 % International Scale (IS) ‑asteikolla (ts. ≤ 0,1 % BCR‑ABLIS; potilailla oli oltava b2a2/b3a2 (p210) ‑transkripti) perifeerisessä veressä, mittaustapa qRT‑PCR (kvantitatiivinen käänteistranskriptaasientsyymiä hyödyntävä polymeraasiketjureaktio).

Tiedonkeruu tietokannasta päättyi 6.2.2017.

CP‑KML‑potilaat, jotka olivat saaneet vähemmän aikaisempia TKI‑valmisteita, saivat parempia sytogeneettisiä, hematologisia ja molekulaarisia vasteita. CP‑KML‑potilaista, joita oli aikaisemmin hoidettu yhdellä, kahdella, kolmella tai neljällä TKI‑valmisteella, vastaavasti 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) ja 58 % (7/12) sai MCyR:n saadessaan Iclusig‑hoitoa.

Niistä CP‑KML‑potilaista, joilla ei havaittu mutaatiota tutkimukseen otettaessa, 49 % (66/136) saavutti MCyR:n.

Kaikissa BCR‑ABL‑mutaatioissa, joita havaittiin useammassa kuin yhdessä CP‑KML‑potilaassa tutkimukseen otettaessa, saavutettiin MCyR‑vaste Iclusig‑hoidon jälkeen.

CP‑KML‑potilailla, jotka saavuttivat MCyR:n, mediaaniaika MCyR:iin oli 2,8 kk (vaihteluväli: 1,6–11,3 kk); potilailla, jotka saavuttivat MMR:n, mediaaniaika MMR:iin oli 5,5 kk (vaihteluväli: 1,8–55,5 kk). Raporttipäivityksen aikana, jolloin kaikkien edelleen mukana olleiden potilaiden seuranta‑aika oli vähintään 64 kuukautta, MCyR:n ja MMR:n mediaanikestoaikoja ei ollut vielä saavutettu. Kaplan–Meier‑estimaattien perusteella ennustettiin, että 82 % (95 % lv: [74 % – 88 %]) CP‑KML‑potilaista (hoidon mediaanikesto 32,2 kk), jotka saavuttivat MCyR:n, säilyttää tämän vasteen 48 kuukauden kohdalla ja 61 % (95 % lv: [51 % – 70 %]) CP‑KML‑potilaista, jotka saavuttivat MMR:n, säilyttää tämän vasteen 36 kuukauden kohdalla. MCyR- ja MMR-vasteiden säilymistodennäköisyys kaikkien CP-KML-potilaiden kohdalla ei enää muuttunut, kun analyysi pidennettiin 5 vuoden ajalle.

Kun seurannan kesto oli vähintään 64 kk, tauti oli edennyt AP‑KML- tai BP‑KML-vaiheeseen 3,4 %:lla (9/267) CP-KML-potilaista.

Kokonaiselossaoloajan mediaania ei ole vielä saavutettu kaikkien CP-KML-potilaiden ryhmässä (N = 267), CP-KML-potilaiden R/I-kohortin A potilailla (N = 203) eikä T315I-kohortin B potilailla (N = 64). Koko CP-KML-ryhmässä elossaolon arvioitu todennäköisyys on 2 vuoden kohdalla 86,0 %, 3 vuoden kohdalla 81,2 %, 4 vuoden kohdalla 76,9 % ja 5 vuoden kohdalla 73,3 %, kuten kuvassa 1 esitetään.

Kuva 1 – Kokonaiselossaolon (OS) Kaplan–Meier-estimaatit CP-KML-potilailla (hoidettu populaatio)

CP-KML-potilailla, jotka saavuttivat ensimmäisen hoitovuoden aikana MCyR- tai MMR-vasteen, saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi parempi etenemättömyysaika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) kuin potilailla, joilla näitä hoitotavoitteita ei saavutettu. MCyR-vaste 3 kk kohdalla korreloi vahvasti ja tilastollisesti merkitsevästi etenemättömyysaikaan (p < 0,0001) ja kokonaiselossaoloaikaan (p = 0,0006). Etenemättömyysaika ja kokonaiselossaoloaika korreloivat tilastollisesti merkitsevästi MCyR-vasteeseen 12 kk kohdalla (p = < 0,0001 etenemättömyysajan suhteen ja p = 0,0012 kokonaiselossaoloajan suhteen).

Taulukko 8 Iclusigin teho resistenteissä tai intoleranteissa KML‑potilaissa, joilla oli pitkälle edennyt tauti

 

Akseleraatiovaiheen KML

Blastivaiheen KML

Yht.

(N=83)

Resistentti tai intolerantti

Yht.

(N=62)

Resistentti tai intolerantti

R/I‑kohortti

(N=65)

T315I‑kohortti

(N=18)

R/I‑

kohortti

(N=38)

T315I‑

kohortti

(N=24)

Hematologinen vasteprosentti

      

Huomattavaa (MaHR)

%

(95 % lv)

57 %

(45–68)

57 %

(44–69)

56 %

(31–79)

31 %

(20–44)

32 %

(18–49)

29 %

(13–51)

Täydellinenb (CHR)

%

(95 % lv)

51 %

(39–62)

49 %

(37–62)

56 %

(31–79)

21 %

(12–33)

24 %

(11–40)

17 %

(5–37)

Huomattava sytogeneettinen vastec

%

(95 % lv)

39 %

(28–50)

34 %

(23–47)

56 %

(31–79)

23 %

(13–35)

18 %

(8–34)

29 %

(13–51)

a Ensisijainen päätetapahtuma AP‑KML‑ ja BP‑KML‑/Ph+ ALL ‑kohorteissa oli MaHR, joka yhdistää täydelliset hematologiset vasteet ja leukemian merkkien puuttumisen.

b CHR: Valkosolumäärä ≤ hoitolaitoksen ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, verihiutaleet ≥ 100 000/mm3, ei blasteja tai promyelosyyttejä perifeerisessä veressä, luuydinblastit ≤ 5 %, myelosyyttejä ja metamyelosyyttejä yhteensä < 5 % perifeerisessä veressä, basofiileja < 5 % perifeerisessä veressä, ei ekstramedullaarista affisiota (mm. ei hepatomegaliaa tai splenomegaliaa).

c MCyR yhdistää sekä täydelliset (ei havaittavia Ph+‑soluja) että osittaiset (1 % – 35 % Ph+‑soluja) sytogeneettiset vasteet.

Tiedonkeruu tietokannasta päättyi 6.2.2017.

Taulukko 9 Iclusigin teho resistenteissä tai intoleranteissa Ph+ ALL ‑potilaissa

 

Yht.

(N=32)

Resistentti tai intolerantti

R/I‑

kohortti

(N=10)

T315I‑

kohortti

(N=22)

Hematologinen vasteprosentti

   

Huomattavaa (MaHR)

%

(95 % lv)

41 %

(24–59)

50 %

(19–81)

36 %

(17–59)

Täydellinenb (CHR)

%

(95 % lv)

34 %

(19–53)

40 %

(12–74)

32 %

(14–55)

Huomattava sytogeneettinen vastec

%

(95 % lv)

47 %

(29–65)

60 %

(26–88)

41 %

(21–64)

a Ensisijainen päätetapahtuma AP‑KML‑ ja BP‑KML‑/Ph+ ALL ‑kohorteissa oli MaHR, joka yhdistää täydelliset hematologiset vasteet ja leukemian merkkien puuttumisen.

b CHR: Valkosolumäärä ≤ hoitolaitoksen ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, verihiutaleet ≥ 100 000/mm3, ei blasteja eikä promyelosyyttejä perifeerisessä veressä, luuydinblastit ≤ 5 %, myelosyyttejä ja metamyelosyyttejä yhteensä < 5 % perifeerisessä veressä, basofiileja < 5 % perifeerisessä veressä, ei ekstramedullaarista affisiota (mm. ei hepatomegaliaa tai splenomegaliaa).

c MCyR yhdistää sekä täydelliset (ei havaittavia Ph+‑soluja) että osittaiset (1 % – 35 % Ph+‑soluja) sytogeneettiset vasteet.

Tiedonkeruu tietokannasta päättyi 6.2.2017.

AP‑KML‑, BP‑KML- ja Ph+ ALL ‑potilailla, jotka saavuttivat MaHR:n, mediaaniaika MaHR:iin oli AP‑KML‑potilailla 0,7 kk (vaihteluväli 0,4–5,8 kk), BP‑KML‑potilailla 1,0 kk (vaihteluväli 0,4–3,7 kk) ja Ph+ ALL ‑potilailla 0,7 kk (vaihteluväli 0,4–5,5 kk). Raporttipäivityksen aikana, jolloin kaikkien edelleen mukana olleiden potilaiden seuranta‑aika oli vähintään 64 kuukautta, MaHR:n mediaanikestoaika AP‑KML‑potilailla (hoidon mediaanikesto 19,4 kk), BP‑KML‑potilailla (hoidon mediaanikesto 2,9 kk) ja Ph+ ALL -potilailla (hoidon mediaanikesto 2,7 kk) oli arviolta 12,9 kk (vaihteluväli: 1,2–68,4 kk), 6,0 kk (vaihteluväli: 1,8–59,6 kk) ja 3,2 kk (vaihteluväli: 1,8‑12,8 kk).

Kun tutkitaan annosintensiteetin ja turvallisuuden suhdetta kaikilla faasin 2 tutkimuksessa mukana olleilla potilailla, vähintään 3. asteen haittatapahtumat (sydämen vajaatoiminta, valtimotromboosi, korkea verenpaine, trombosytopenia, haimatulehdus, neutropenia, ihottuma, ALAT‑arvon nousu, ASAT‑arvon nousu, lipaasiarvon nousu, myelosuppressio, nivelkipu) lisääntyivät merkitsevästi annosalueella 15−45 mg kerran päivässä.

Analysoitaessa annosintensiteetin ja turvallisuuden suhdetta faasin 2 tutkimuksessa tultiin siihen tulokseen, että kun kovariaattien vaikutus otettiin huomioon, suurella annosintensiteetillä kaikkiaan on merkitsevä yhteys suurentuneeseen verisuonitukoksen riskiin; kerroinsuhde on noin 1,6 kutakin 15 mg:n lisäystä kohti. Lisäksi faasin 1 tutkimuksissa olleiden potilaiden tiedoista tehtyjen logististen regressioanalyysien mukaan valtimotromboositapahtumat näyttävät olevan suhteessa systeemiseen altistukseen (AUC). Annoksen vähentämisen odotetaan siksi vähentävän verisuonitukostapahtumien riskiä, mutta analyysin perusteella suurilla annoksilla saattaa olla viivästevaikutus (carry over effect), jonka vuoksi voi kestää useita kuukausia ennen kuin annoksen vähentäminen vähentää riskiä. Muut kovariaatit, joilla oli tilastollisesti merkitsevä yhteys verisuonitukostapahtumiin tässä analyysissä, olivat lääketieteellinen iskemia‑anamneesi ja ikä.

Annoksen vähentäminen CP‑KML‑potilailla

Faasin 2 tutkimuksessa annoksen vähentämistä suositeltiin, jos ilmeni haittatapahtumia. Lisäksi lokakuussa 2013 tutkimuksessa annettiin verisuonitukostapahtumien riskin vähentämiseksi uusi suositus vähentää prospektiivisesti kaikkien CP‑KML‑potilaiden annoksia, vaikkei haittatapahtumia olisikaan.

Kun seurannan kesto oli vähintään 48 kk ja prospektiivisesta annoksen pienentämissuosituksesta oli kulunut noin 2 vuotta, 110 CP‑KML-potilasta sai edelleen hoitoa. Ilmoitusten mukaan valtaosa näistä edelleen hoitoa saavista potilaista (82/110; 75 % potilaista) sai viimeisenä annoksenaan 15 mg:n annosta; 24/110 (22 % potilaista) sai 30 mg:n annoksia ja 4/110 (4 %) 45 mg:n annoksia. Tutkimuksen päättyessä (seuranta-aika vähintään 64 kk, yli 3 vuoden kuluttua prospektiivisesta annoksen pienentämissuosituksesta), 99 CP-KML-potilasta oli edelleen mukana ja heistä 77 (78 %) sai tutkimuksessa viimeisenä annoksenaan 15 mg:n annosta.

Turvallisuus

Faasin 2 tutkimuksessa 86 CP‑KML‑potilaalla saavutettiin MCyR annoksen ollessa 45 mg, ja 45 CP‑KML‑potilaalla MCyR saavutettiin, kun annosta oli vähennetty 30 mg:aan, yleensä haittatapahtumien vuoksi.

Verisuonitukostapahtumia oli 44:llä näistä 131 potilaasta. Useimmat tapahtumista ilmenivät käytettäessä sitä annosta, jolla potilas saavutti MCyR:n, harvemmat annoksen vähentämisen jälkeen.

Taulukko 10 Ensimmäiset verisuonitukoshaittatapahtumat CP‑KML‑potilailla, joilla MCyR saavutettiin annoksen ollessa 45 mg tai 30 mg (tiedonhakupäivä 7. huhtikuuta 2014)

 

Viimeisin annos ensimmäisen verisuonitukostapahtuman alkaessa

45 mg

30 mg

15 mg

MCyR saavutettu annoksen ollessa 45 mg

(N = 86)

19

6

0

MCyR saavutettu annoksen ollessa 30 mg

(N = 45)

1

13

5

Mediaaniaika ensimmäisen kardiovaskulaarisen valtimotukostapahtuman alkamiseen oli 351 vrk, ensimmäisen aivovaltimoiden tukostapahtuman alkamiseen 611 vrk ja ensimmäisen ääreisvaltimoiden tukostapahtuman alkamiseen 605 vrk. Kun tiedot korjattiin altistuksen suhteen, ensimmäisten valtimotukostapahtumien ilmaantuvuus oli suurin ensimmäisten kahden seurantavuoden aikana ja pieneni vuorokauden annosintensiteetin pienentyessä (prospektiivisen annoksen pienentämissuosituksen jälkeen). Myös muut tekijät kuin annos voivat vaikuttaa osaltaan valtimotukosriskiin.

Teho

Faasin 2 tutkimuksesta on saatu tiedot hoitovasteen (MCyR ja MMR) säilymisestä kaikilta CP‑KML‑potilailta, joiden annosta vähennettiin, olipa syy vähentämiseen mikä tahansa. Taulukossa 11 on nämä tiedot niistä potilaista, jotka saavuttivat MCyR:n ja MMR:n annoksen ollessa 45 mg. Vastaavat tiedot on saatavana myös potilaista, jotka saavuttivat MCyR:n ja MMR:n annoksen ollessa 30 mg.

Hoitovaste (MCyR ja MMR) on säilynyt tähän mennessä saatavilla olevien seurantatietojen perusteella suurimmalla osalla niistä potilaista, joiden annosta vähennettiin. Osalla potilaista annosta ei yksilöllisen hyöty‑ ja riskiarvion perusteella vähennetty lainkaan.

Taulukko 11 Hoitovasteen säilyminen CP‑KML‑potilailla, jotka saavuttivat MCyR:n tai MMR:n annoksen ollessa 45 mg (tiedonhakupäivä 6.2.2017)

 

MCyR saavutettu annoksen ollessa
45 mg (N = 86)

MMR saavutettu annoksen ollessa

45 mg (N = 63)

 

Potilaiden määrä

MCyR

säilynyt

Potilaiden määrä

MMR

säilynyt

Ei annoksen vähennystä

19

13 (68 %)

18

11 (61 %)

Annos vähennetty vain 30 mg:aan

15

13 (87 %)

5

3 (60 %)

≥ 3 kk vähennys 30 mg:aan

12

10 (83 %)

3

2 (67 %)

≥ 6 kk vähennys 30 mg:aan

11

9 (82 %)

3

2 (67 %)

≥ 12 kk vähennys 30 mg:aan

8

7 (88 %)

3

2 (67 %)

≥ 18 kk vähennys 30 mg:aan

7

6 (86 %)

2

2 (100 %)

≥ 24 kk vähennys 30 mg:aan

6

6 (100 %)

2

2 (100 %)

≥ 36 kk vähennys 30 mg:aan

1

1 (100 %)

--

--

Mikä tahansa annoksen vähennys 15 mg:aan

52

51 (98 %)

40

36 (90 %)

≥ 3 kk vähennys 15 mg:aan

49

49 (100 %)

39

36 (92 %)

≥ 6 kk vähennys 15 mg:aan

47

47 (100 %)

37

35 (95 %)

≥ 12 kk vähennys 15 mg:aan

44

44 (100 %)

34

33 (97 %)

≥ 18 kk vähennys 15 mg:aan

38

38 (100 %)

29

29 (100 %)

≥ 24 kk vähennys 15 mg:aan

32

32 (100 %)

23

23 (100 %)

≥ 36 kk vähennys 15 mg:aan

8

8 (100 %)

4

4 (100 %)

Iclusigin antileukeeminen vaikutus arvioitiin myös faasin 1 annossuurentamistutkimuksessa, joka sisälsi 65 KML‑ ja Ph+ ALL ‑potilasta; tutkimus on päättynyt. 31 CP‑KML‑potilasta 43:sta saavutti MCyR:n seurannan mediaanikestoajan ollessa 55,5 kuukautta (vaihteluväli: 1,7–91,4 kuukautta). Raportointiaikana 25:llä CP‑KML‑potilaalla oli MCyR (MCyR:n mediaanikestoaikaa ei ollut vielä saavutettu).

Sydämen elektrofysiologia

Iclusigin mahdollista QT‑aikaa pidentävää vaikutusta tutkittiin 39 leukemiapotilaassa, jotka saivat 30 mg, 45 mg tai 60 mg Iclusigia kerran vuorokaudessa. Kolmen EKG‑tutkimuksen sarjoja otettiin lähtötilanteessa ja vakaassa tilassa, jotta voitiin arvioida ponatinibin vaikutusta QT‑aikoihin. Tutkimuksessa ei havaittu mitään kliinisesti merkittäviä (ts. > 20 ms) muutoksia QTc‑ajan keskiarvossa lähtötilanteeseen verrattuna. Lisäksi farmakokineettis‑farmakodynaamiset mallit eivät osoita altistus‑vaikutussuhdetta, arvioidun keskimääräisen QTcF‑muutoksen ollessa ‑6,4 ms (luottamusvälin yläraja ‑0,9 ms) Cmax‑pitoisuuksien yhteydessä 60 mg:n ryhmässä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Iclusigin käytöstä lapsilla (syntymästä 1 vuoden ikäisiin) KML:ssä ja Ph+ ALL:ssä. Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Iclusigin käytöstä pediatrisilla potilailla (1 vuoden ikäisistä alle 18 vuoden ikäisiin) KML:ssä ja Ph+ ALL:ssä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Ponatinibin huippupitoisuudet saavutetaan noin 4 tuntia suun kautta antamisen jälkeen. Potilailla arvioidulla, kliinisesti relevantilla annosten vaihteluvälillä (15 mg – 60 mg) ponatinibin Cmax‑ ja AUC‑arvot suurenivat annosriippuvaisesti. Ponatinibin 45 mg:n vuorokausiannoksilla vakaassa tilassa havaitut Cmax‑arvojen ja AUC(0τ)‑altistusten geometriset keskiarvot (CV%) olivat 77 ng/ml (50 %) ja 1296 ng•h/ml (48 %). Joko runsasrasvaisen tai vähärasvaisen aterian jälkeen plasman ponatinibialtistukset (Cmax ja AUC) eivät olleet erilaisia kuin paastotilassa. Iclusig voidaan antaa ruoan kanssa tai erikseen. Kun Iclusigia annettiin samanaikaisesti mahahapon erittymistä voimakkaasti estävän valmisteen kanssa, ponatinibin Cmax‑arvo laski hiukan mutta AUC0‑∞ ei laskenut lainkaan.

Jakautuminen

Ponatinibi sitoutuu voimakkaasti (> 99 %) plasmaproteiineihin in vitro. Ponatinibin veri/plasma‑suhde on 0,96. Ibuprofeenin, nifedipiinin, propranololin, salisyylihapon tai varfariinin samanaikainen anto ei syrjäytä ponatinibia. 45 mg:n vuorokausiannoksella näennäisen vakaan tilan jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (CV%) on 1101 litraa (94 %), mikä viittaa siihen, että ponatinibi jakautuu laajalti ekstravaskulaariseen tilaan. In vitro ‑tutkimukset viittasivat siihen, että ponatinibi joko ei ole P‑gp:n eikä rintasyöpäresistenssiproteiini BCRP:n substraatti tai on niiden heikko substraatti. Ponatinibi ei ole substraatti ihmisen orgaanisia anioneja kuljettaville OATP1B1‑ eikä OATP1B3‑polypeptideille eikä orgaanisia kationeja kuljettavalle OCT‑1:lle.

Biotransformaatio

Ponatinibi metaboloituu inaktiiviseksi karboksyylihapoksi esteraasien ja/tai amidaasien vaikutuksesta. Se metaboloituu CYP3A4:n vaikutuksesta N‑desmetyylimetaboliitiksi, joka on 4 kertaa vähemmän aktiivinen kuin ponatinibi. Karboksyylihappo ja N‑desmetyylimetaboliitti muodostavat 58 % ja 2 % ponatinibin verenkierrossa olevasta määrästä.

Kun seerumin ponatinibipitoisuudet olivat hoitoalueella, ponatinibi ei estänyt OATP1B1‑, OATP1B3‑, OCT1‑ eikä OCT2‑toimintaa, orgaanisten anionien kuljettajia OAT1 eikä OAT3 eikä sappisuolojen poistopumppua (BSEP) in vitro. Näiden kuljettajien substraattien ponatinibivälitteinen esto ei siis todennäköisesti aiheuta kliinisiä lääkeaineyhteisvaikutuksia. In vitro ‑tutkimukset viittaavat siihen, että CYP1A2‑, CYP2B6‑, CYP2C8‑, CYP2C9‑, CYP2C19‑, CYP3A‑ tai CYP2D6‑entsyymien substraattien metabolian ponatinibivälitteinen esto ei todennäköisesti aiheuta kliinisiä lääkeaineyhteisvaikutuksia.

Ihmisen maksasoluissa tehdyn in vitro ‑kokeen tulokset viittaavat siihen, että ponatinibivälitteinen CYP1A2‑, CYP2B6‑ tai CYP3A‑substraattien metabolian induktio ei todennäköisesti aiheuta kliinisiä lääkeaineyhteisvaikutuksia.

Eliminaatio

Iclusigin 45 mg:n kerta‑annosten ja toistuvien 45 mg:n annosten jälkeen ponatinibin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli 22 tuntia ja vakaa tila saavutetaan tyypillisesti 1 viikon sisällä jatkuvasti annosteltaessa. Kerran vuorokaudessa ‑annostuksella ponatinibin plasma‑altistukset kasvavat noin 1,5‑kertaisiksi ensimmäisen annoksen ja vakaan tilan välillä. Vaikka plasman ponatinibialtistus suurenee jatkuvaa annostusta käytettäessä vakaan tilan tasolle, populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan näennäinen oraalinen puhdistuma suurenee vain vähän ensimmäisten kahden viikon aikana jatkuvaa annostusta käytettäessä, eikä tätä pidetä kliinisesti relevanttina. Ponatinibi eliminoituu enimmäkseen ulosteiden kautta. Suun kautta annetun [14C]‑leimatun ponatinibikerta‑annoksen jälkeen noin 87 % radioaktiivisuudesta erittyy ulosteeseen ja noin 5 % virtsaan. Annetusta annoksesta 24 % erittyi muuttumattomassa muodossa ulosteeseen ja < 1 % virtsaan. Loput annoksesta erittyi metaboliitteina.

Munuaisten vajaatoiminta

Iclusigia ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintapotilailla. Munuaisteitse tapahtuva erittyminen ei kuulu ponatinibin keskeisiin eliminaatioreitteihin, mutta keskivaikean tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan mahdollista vaikutusta maksan kautta tapahtuvaan eliminaatioon ei ole määritetty (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Yksi 30 mg:n ponatinibiannos annettiin potilaille, jolla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, sekä terveille vapaaehtoisille, joilla oli normaali maksan toiminta. Ponatinibin Cmax‑arvot olivat vertailukelpoiset lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja terveillä vapaaehtoisilla, joilla oli normaali maksan toiminta. Keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ponatinibin Cmax‑ ja AUC0‑∞‑arvot olivat pienemmät. Ponatinibin plasmaeliminaation puoliintumisaika oli pidempi lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta ei eronnut kliinisesti merkittävällä tavalla terveistä potilaista, joilla oli normaali maksan toiminta.

In vitro ‑tuloksissa ei todettu eroa plasman proteiineihin sitoutumisessa terveiden henkilöiden ja maksan vajaatoimintapotilaiden (lievä, keskivaikea ja vaikea) plasmanäytteiden välillä. Ponatinibin farmakokinetiikassa ei todettu merkittävää eroa terveiden vapaaehtoisten, joilla on normaali maksan toiminta, ja eriasteista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden välillä. Iclusigin aloitusannosta ei tarvitse pienentää potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varovaisuutta suositellaan, jos Iclusigia annetaan maksan vajaatoimintapotilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yli 30 mg Iclusig-annoksia ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat A, B ja C).

Ponatinibin farmakokinetiikkaan vaikuttavat potilaskohtaiset tekijät

Sukupuolen, iän, rodun ja painon vaikutusta ponatinibin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu spesifisissä tutkimuksissa. Kun ponatinibia arvioitiin jo valmistuneessa, integroidussa populaatiofarmakokinetiikan analyysissä, tulokset viittasivat siihen, että ikä saattaa ennustaa ponatinibin näennäisen peroraalisen puhdistuman (CL/F) vaihtelua. Sukupuoli, rotu ja paino eivät ennustaneet ponatinibin farmakokinetiikan potilaskohtaista vaihtelua.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Iclusig on arvioitu farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, lisääntymistoksisuutta, fototoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevissa tutkimuksissa.

Ponatinibilla ei ilmennyt geenitoksisuutta tavanomaisissa in vitro‑ ja in vivo ‑järjestelmissä.

Jäljempänä kuvattavia haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä on todettu koe‑eläimillä, jotka ovat saaneet hoitoannoksia vastaavia määriä lääkeainetta. Siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä.

Lymfaattisten elinten depleetiota havaittiin toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa rotilla ja jaavanmakakeilla. Vaikutusten osoitettiin korjautuvan hoidon lopettamisen jälkeen.

Kasvulevyn kondrosyyttien hyper‑/hypoplastisia muutoksia havaittiin toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa rotilla.

Pitkäaikaisen annostelun jälkeen rotilla havaittiin esinahka‑ ja klitoraalirauhasissa tulehduksellisia muutoksia, joihin liittyi neutrofiili‑, monosyytti‑, eosinofiili‑ ja fibrinogeeniarvojen nousua.

Ihomuutoksia (rupia, hyperkeratoosia tai punoitusta) havaittiin jaavanmakakeilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa. Kuivaa, hilseilevää ihoa havaittiin rotilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa.

Rotilla, joita oli hoidettu 5 ja 10 mg/kg ponatinibilla, havaittiin eräässä tutkimuksessa diffuusia sarveiskalvon turvotusta, johon liittyi neutrofiilisolujen infiltraatiota, ja hyperplastisia muutoksia mykiön epiteelissä, mikä viittasi lievään fototoksiseen reaktioon.

Jaavanmakakeilla huomattiin systolisia sydämen sivuääniä, joilla ei ollut makroskooppisia tai mikroskooppisia korrelaatteja, yksittäisillä eläimillä, joita hoidettiin annoksella 5 ja 45 mg/kg kerta‑annostoksisuutta koskevassa tutkimuksessa, sekä annoksella 1, 2,5 ja 5 mg/kg 4 viikon mittaisessa, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevassa tutkimuksessa. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Neljän viikon mittaisessa, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevassa tutkimuksessa jaavanmakakeilla havaittiin kilpirauhasen follikulaarista atrofiaa, johon useimmiten liittyi T3‑arvojen aleneminen ja taipumus TSH‑arvojen kohoamiseen.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevassa tutkimuksessa jaavanmakakeilla havaittiin ponatinibiin liittyviä mikroskooppisia munasarjamuutoksia (lisääntynyt follikkelien atresia) ja kivesmuutoksia (minimaalista itusolujen degeneroitumista) eläimillä, joita hoidettiin 5 mg/kg ponatinibilla.

Ponatinibi annoksilla 3, 10 ja 30 mg/kg sai aikaan virtsan erityksen ja elektrolyyttien erittymisen lisääntymistä ja mahan tyhjenemisen vähenemistä farmakologista turvallisuutta koskevissa tutkimuksissa rotilla.

Rotilla havaittiin emolle toksisilla annoksilla embryofetaalista toksisuutta (implantaation jälkeisiä alkiokuolemia, sikiöiden painon pienenemistä ja erilaisia pehmytkudoksen ja luuston muutoksia). Erilaisia pehmytkudoksen ja luuston muutoksia havaittiin myös emolle ei‑toksisilla annoksilla.

Uros- ja naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa naarasrottien hedelmällisyysparametrit huononivat ihmisen kliinistä altistusta vastaavilla annoksilla. Naarasrotilla todettiin näyttöä alkiokuolemista sekä ennen implantaatiota että implantaation jälkeen. Ponatinibi saattaa siis heikentää naaraiden hedelmällisyyttä. Urosrottien hedelmällisyysparametrit eivät muuttuneet. Löydösten kliinistä merkitystä ihmisen hedelmällisyydelle ei tunneta.

Nuorilla rotilla todettiin tulehduksellisiin vaikutuksiin liittyvää kuolevuutta hoitoannoksen ollessa 3 mg/kg/vrk ja painonnousun vähenemistä ennen vieroitusta ja pian vieroituksen jälkeen hoitoannoksen ollessa 0,75, 1,5 tai 3 mg/kg/vrk. Kun toksisuutta tutkittiin nuorilla eläimillä, ponatinibi ei vaikuttanut haitallisesti tärkeisiin kehitysparametreihin.

Kaksivuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa uros- ja naarasrotilla ponatinibin peroraalinen anto (annokset uroksilla 0,05, 0,1 ja 0,2 mg/kg/vrk ja naarailla 0,2 ja 0,4 mg/kg/vrk) ei aiheuttanut tuumorigeenisuutta. Naarailla annos 0,8 mg/kg/vrk tuotti plasman altistuksen, joka oli yleisesti pienempi tai samankaltainen kuin ihmisen altistus annosalueella 15–45 mg/vrk. Kyseisellä annoksella todettiin häpykielirauhasen levyepiteelikarsinooman ilmaantuvuuden suurentuneen tilastollisesti merkitsevästi. Löydöksen kliinistä merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin
Laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, natriumtärkkelysglykolaatti, kolloidinen vedetön piidioksidi, magnesiumstearaatti,

Tabletin päällyste
Talkki, makrogoli 4000, poly(vinyylialkoholi), titaanidioksidi (E171)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Pullon sisällä on suljettu purkki, joka sisältää molekyyliseulaa kuivausaineena. Säilytä purkki pullossa.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ICLUSIG tabletti, kalvopäällysteinen
15 mg 30 kpl (3725,98 €)
30 mg 30 kpl (6880,45 €)
45 mg 30 kpl (6880,45 €)

PF-selosteen tieto

Iclusig 15 mg tabletit, kalvopäällysteiset
HDPE‑pullot, joissa kierresuljin ja joko 30, 60 tai 180 kalvopäällysteistä tablettia sekä muovipurkki, joka sisältää molekyyliseulaa kuivausaineena.

Iclusig 30 mg tabletit, kalvopäällysteiset
HDPE‑pullot, joissa kierresuljin ja 30 kalvopäällysteistä tablettia sekä muovipurkki, joka sisältää molekyyliseulaa kuivausaineena.

Iclusig 45 mg tabletit, kalvopäällysteiset
HDPE‑pullot, joissa kierresuljin ja joko 30 tai 90 kalvopäällysteistä tablettia sekä muovipurkki, joka sisältää molekyyliseulaa kuivausaineena.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

15 mg: Valkoinen, kaksoiskupera, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka halkaisija on noin 6 mm ja jonka yhdelle puolelle on kaiverrettu ”A5”.

30 mg: Valkoinen, kaksoiskupera, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka halkaisija on noin 8 mm ja jonka yhdelle puolelle on kaiverrettu ”C7”.

45 mg: Valkoinen, kaksoiskupera, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka halkaisija on noin 9 mm ja jonka yhdelle puolelle on kaiverrettu ”AP4”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Hävittäminen

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

ICLUSIG tabletti, kalvopäällysteinen
15 mg 30 kpl
30 mg 30 kpl
45 mg 30 kpl

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Ponatinibi: Kroonisen vaiheen, akseleraatiovaiheen, blastivaiheen kroonisen myelooisen tai Philadelphia-kromosomipositiivisen akuutin lymfoblastisen leukemian hoito aikuispotilailla erityisin edellytyksin (373).

ATC-koodi

L01XE24

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.09.2018

Yhteystiedot

Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Netherlands

09 7479 0132
eumedinfo@incyte.com