FIRMAGON injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 80 mg, 120 mg

Firmagon 80 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää degareliksiasetaattia, joka vastaa 80 mg degareliksia. Kun lääke on valmistettu käyttövalmiiksi, yksi millilitra liuosta sisältää 20 mg degareliksia.

Firmagon 120 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 120 mg degareliksia (asetaattina). Kun lääke on valmistettu käyttövalmiiksi, yksi millilitra liuosta sisältää 40 mg degareliksia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin liuosta varten.

Firmagon on gonadotropiinien vapauttajahormonin eli GnRH:n estäjä, joka on tarkoitettu:

• pitkälle edennyttä hormoniriippuvaista eturauhassyöpää sairastavien aikuisten miespotilaiden hoitoon.
• korkean riskin paikallisen ja paikallisesti edenneen hormoniriippuvaisen eturauhassyövän hoitoon yhdessä sädehoidon kanssa.
• korkean riskin paikallisen tai paikallisesti edenneen hormoniriippuvaisen eturauhassyövän esiliitännäishoitoon ennen sädehoitoa.

Annostus

Ensimmäinen ylläpitoannos annetaan kuukauden kuluttua aloitusannoksesta.

Firmagonia voidaan käyttää esiliitännäis- tai liitännäishoitona korkean riskin paikallisen ja paikallisesti levinneen eturauhassyövän hoitoon yhdessä sädehoidon kanssa.

Degareliksin terapeuttista vaikutusta tulee seurata kliinisten parametrien ja seerumin PSA-arvojen eli prostataspesifisen antigeenin pitoisuuksien perusteella. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että testosteronin (T) erityksen suppressio alkaa välittömästi aloitusannoksen antamisen jälkeen. Seerumin testosteronipitoisuudet vastaavat kemiallisella kastraatiolla saavutettavia arvoja (T ≤ 0,5 ng/ml) 96 %:lla potilaista kolmen päivän kuluttua ja 100 %:lla kuukauden kuluttua. Enintään 1 vuoden pituinen pitkäaikaishoito ylläpitoannoksella osoittaa, että testosteronierityksen suppressio (T ≤ 0,5 ng/ml) säilyy 97 prosentilla potilaista.

Jos potilaan kliininen vaste näyttää jättävän toivomisen varaa, on tarkistettava, että seerumin testosteroniarvot ovat pysyneet riittävän alhaisina.
Degareliksi ei aiheuta testosteronipitoisuuksien ohimenevää suurenemista, joten hoidon alussa ei tarvitse käyttää antiandrogeenia tämän ilmiön varalta.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat, maksan tai munuaisten vajaatoimintapotilaat:
Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla eikä potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lääkettä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, joten näiden potilasryhmien kohdalla on aiheellista noudattaa varovaisuutta (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Firmagon ei ole tarkoitettu lasten tai nuorten käyttöön. Valmiste on tarkoitettu pitkälle edennyttä hormoniriippuvaista eturauhassyöpää sairastavien miespotilaiden hoitoon.

Antotapa

Firmagon tulee valmistaa käyttövalmiiksi ennen annostelua. Käyttöönvalmistus- ja anto-ohjeet, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Firmagontulee antaa VAIN ihon alle, ei saa antaa laskimoon.
Lääkkeen anto lihakseen ei ole suositeltavaa, sillä asiaa ei ole tutkittu.

Firmagon annetaan injektiona vatsan alueen ihon alle. Injektiokohtaa tulee vaihdella säännöllisesti. Injektiot tulee antaa alueille, joihin ei kohdistu painetta, ei esimerkiksi vyötärönauhan tai vyön lähistölle eikä kylkiluiden läheisyyteen.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Vaikutus QT-/QTc-aikaan

Pitkäaikainen androgeenideprivaatiohoito saattaa pidentää QT-aikaa. Firmagonia vertailtiin leuproreliiniin konfirmatorisessa tutkimuksessa, jossa elektrokardiogrammi (EKG)-mittaukset tehtiin jaksoittain (kuukausittain). Molemmilla hoidoilla QT/QTc -aika ylitti 450 msek noin 20 %:lla potilaista ja 500 msek 1 %:lla degareliksipotilaista ja 2 %:lla leuproreliinipotilaista (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Firmagonia ei ole tutkittu potilailla, joilla on anamneesissa yli 450 msek pituinen QT-aika, kääntyvien kärkien takykardiaa tai sen riskitekijöitä tai samanaikaisessa käytössä potentiaalisesti QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä. Siksi tällaisilla potilailla Firmagonin hyöty-riskisuhde täytyy arvioida perusteellisesti (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset). Perusteellinen QT-tutkimus osoitti, että degareliksilla ei ollut luontaista vaikutusta QT/QTc-aikaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Degareliksin pitkäaikaisiin kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joilla tiedettiin tai epäiltiin olevan maksan toiminnan häiriöitä. Lievää, ohimenevää ALAT- ja ASAT-arvojen suurenemista on havaittu, mutta tähän ei ole liittynyt bilirubiiniarvojen suurenemista eikä kliinisiä oireita. Maksan toiminnan seuranta hoidon aikana on aiheellista, jos potilaalla tiedetään tai epäillään olevan maksan toiminnan häiriöitä. Degareliksin farmakokinetiikkaa on tutkittu laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen potilaille, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Degareliksia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, joten varovaisuutta on noudatettava näitä potilaita hoidettaessa.

Yliherkkyys

Degareliksia ei ole tutkittu potilailla, joilla on ollut anamneesissa vaikea hoitamaton astma, anafylaktisia reaktioita, vaikeaa nokkosihottumaa tai angioedeemaa.

Luuntiheyden muutokset

Lääketieteen kirjallisuudessa on ilmoitettu luuntiheyden pienenemistä miehillä, joille on tehty orkiektomia tai joita on hoidettu GnRH-agonisteilla. Voidaan olettaa, että testosteronierityksen pitkäaikainen suppressio vaikuttaa miesten luuntiheyteen. Luuntiheyttä ei ole mitattu degareliksi-hoidon yhteydessä.

Glukoosinsieto

Glukoosinsiedon heikkenemistä on havaittu miehillä, joille on tehty orkiektomia tai jotka ovat saaneet GnRH-agonistihoitoa. Diabeteksen puhkeaminen tai paheneminen on mahdollista, joten diabeetikkojen veren glukoosiarvoja on ehkä seurattava tavanomaista tiheämmin androgeenideprivaation aikana. Degareliksin vaikutusta insuliini- ja glukoositasoihin ei ole tutkittu.

Kardiovaskulaariset sairaudet

Kardiovaskulaarisia sairauksia, kuten aivohalvausta ja sydäninfarktia on raportoitu lääketieteellisessä kirjallisuudessa androgeenideprivaatiohoitoa saaneilla potilailla. Tämän vuoksi kaikki kardiovaskulaariset riskitekijät on huomioitava.

Muodollisia lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Koska androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QTc-aikaa, degareliksin käyttöä tulee harkita tarkoin, jos potilas käyttää samanaikaisesti lääkevalmisteita, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa tai lääkevalmisteita, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa kuten luokan IA rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini, disopyramidi), luokan III rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi), metadoni, moksifloksasiini, psykoosilääkkeet jne. (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Degareliksi ei ole ihmisen CYP450-entsyymijärjestelmän substraatti, eikä sen ole osoitettu indusoivan eikä estävän CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- eikä CYP3A4/5-toimintaa olennaisesti in vitro. Näiden isoentsyymien välityksellä tapahtuvaan metaboliaan liittyvät merkitsevät farmakokineettiset lääkeaineinteraktiot ovat siis epätodennäköisiä.

Raskaus ja imetys

Firmagon ei ole tarkoitettu käytettäväksi naisille.

Hedelmällisyys

Firmagon saattaa ehkäistä miehen fertiliteettiä niin kauan kuin testosteronitaso on vaimennettuna.

Firmagonilla ei ole haitallista vaikutusta tai on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Väsymys ja huimaus ovat kuitenkin yleisiä haittavaikutuksia, jotka saattavat vaikuttaa ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Konfirmatorisessa vaiheen III tutkimuksessa (N = 409) degareliksihoidon aikana yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia olivat testosteronisuppression fysiologisesta vaikutuksesta johtuvat, odotettavissa olevat haitat kuten kuumat aallot (joita ilmoitettiin 25 %:lla hoitoa vuoden ajan saaneista) tai painon nousu (ilmoitettiin 7 %:lla) sekä injektiokohdan haitat. Muutaman tunnin kuluessa annostelusta ilmoitettiin kehittyneen ohimeneviä vilunväreitä (3 %), kuumetta (2 %) ja influenssan kaltaisia reaktioita (1 %).

Ilmoitetut injektiokohdan haitat olivat lähinnä kipua (28 %) ja punoitusta (17 %). Harvemmin ilmoitettiin turvotusta (6 %), kovettumista (4 %) ja kyhmyjä (3 %). Näitä tapahtumia esiintyi lähinnä aloitusannoksen yhteydessä. Ylläpitohoidossa (80 mg annos) kivun ilmaantuvuus oli 3 tapausta 100 injektiota ja punoituksen, turvotuksen, kyhmyjen ja kovettumien ilmaantuvuus taas alle 1 kutakin 100 injektiota kohti. Ilmoitetut tapahtumat olivat useimmiten ohimeneviä, lieviä tai keskivaikeita, ja ne johtivat hyvin harvoin hoidon lopettamiseen (< 1 %). Vakavia injektiokohdan reaktioita, jotka voisivat vaatia kirurgisia toimenpiteitä/tyjennystä, kuten injektiokohdan tulehdus, injektiokohdan paise tai injektiokohdan nekroosi, on raportoitu hyvin harvoin.

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavan luokittelun mukaisesti:
hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Vakavia injektiokohdan reaktioita, jotka voisivat vaatia kirurgista toimenpidettä/tyhjennystä, kuten injektiokohdan tulehdus, injektiokohdan paise tai injektiokohdan nekroosi, on raportoitu hyvin harvoin.

Taulukko 1: Ilmoitettujen haittatapahtumien esiintymistiheys, joka perustuu 1259 potilaan ja yhteensä 1781 potilasvuoden tietoihin (vaiheiden II ja III tutkimuksista), sekä markkinoille tulon jälkeisiin raportteihin.

* Testosteronierityksen suppression tunnettu fysiologinen vaikutus

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Laboratorioparametrien muutokset
Yhden vuoden hoidon aikana havaitut laboratorioarvojen muutokset konfirmatorisessa vaiheen III tutkimuksessa (N = 409) olivat degareliksihoidon yhteydessä samaa luokkaa kuin vertailuvalmisteena käytetyllä GnRH-agonistilla (leuproreliini). Selvästi poikkeavia (> 3 x viitevälin yläraja) maksan transaminaasiarvoja (ALAT, ASAT ja GGT) todettiin kummallakin lääkevalmisteella hoidettaessa 2-6 %:lla potilaista, joilla arvot olivat olleet normaalit ennen hoitoa. Veriarvojen suhteen taas todettiin kummallakin lääkevalmisteella hoidettaessa hematokriittiarvojen selvää alenemista (≤ 0,37) 40 %:lla ja hemoglobiiniarvojen selvää alenemista (≤ 115 g/l) 13-15 %:lla potilaista, joiden arvot olivat normaalit ennen hoitoa. On epäselvää, missä määrin tämä veriarvojen aleneminen johtui potilaan perussairautena olevasta eturauhassyövästä ja missä määrin syynä oli androgeenideprivaation vaikutus. Potilailla, joilla arvot olivat olleet normaalit ennen hoitoa, havaittiin selvästi poikkeavia kaliumarvoja (≥ 5,8 mmol/l), kreatiniiniarvoja (≥ 177 μmol/l) ja veren ureatyppi (BUN) -arvoja (≥ 10,7 mmol/l) 6 %:lla, 2 %:lla ja 15 %:lla degareliksilla hoidetuista potilaista ja vastaavasti 3 %:lla, 2 %:lla ja 14 %:lla leuproreliinilla hoidetuista potilaista.

Muutokset EKG-mittauksissa
Vuoden hoidon aikana konfirmatorisessa vaiheen III tutkimuksessa (N = 409) muutokset EKG-mittauksissa olivat samantyyppisiä degareliksilla ja GnRH-agonistilla (leuproreliinilla), jota käytettiin vertailuvalmisteena. Degareliksiryhmässä kolmella potilaalla 409 potilaasta (< 1 %) ja leuproreliiniryhmässä neljällä potilaalla 201 potilaasta (2 %) QTcF oli ≥ 500 msek. Lähtötilanteen ja tutkimuksen päättymisen välillä tapahtunut QTcF:n mediaanimuutos oli Firmagon-ryhmässä 12,0 msek ja leuproreliiniryhmässä 16,7 msek).

Perusteellisessa terveillä vapaaehtoisilla (N=80) tehdyssä QT-tutkimuksessa vahvistettiin, että degareliksillä ei ole luontaista vaikutusta sydämen repolarisaatioon (QTcF), sykkeeseen, AV-johtumiseen, sydämen depolarisaatioon eikä T tai U aaltojen morfologiaan. Tutkittaville annettiin degareliksia 60 minuuttia kestävänä suonensisäisenä infuusiona, jolla saavutettiin keskimääräinen 222 ng/mL C_max. Tämä on noin 3-4 kertainen C_max eturauhasen hoidossa saavutettavaan pitoisuuteen verrattuna.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Akuutin degareliksiyliannostuksen vaikutuksista ei ole kliinistä kokemusta. Yliannostustapauksessa potilasta tulee seurata, ja hänelle on tarvittaessa annettava sopivia tukihoitoja.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Endokrinologiset lääkeaineet, muut hormoniantagonistit ja vastaavat valmisteet, ATC-koodi: L02BX02

Vaikutusmekanismi

Degareliksi on selektiivinen gonadotropiinin vapauttajahormonin eli GnRH:n antagonisti, joka sitoutuu kilpailevasti ja reversiibelisti aivolisäkkeen GnRH-reseptoreihin ja vähentää siten nopeasti gonadotropiinien eli lutropiinin (LH) ja follitropiinin (FSH) vapautumista, mikä taas johtaa kivesten testosteronin (T) erityksen vähenemiseen. Eturauhaskarsinooman tiedetään olevan androgeeniherkkä, ja se reagoi androgeenierityksen estävään hoitoon. GnRH-agonistien tiedetään aiheuttavan hoidon alussa LH-erityksen ohimenevää voimistumista, joka johtaa testosteronierityksen ohimenevään voimistumiseen, kiihdyttää kasvaimen kasvua ja johtaa mahdollisesti oireiden pahenemiseen. GnRH-antagonisteilla tätä ilmiötä ei esiinny.

Kun potilaalle annetaan 240 mg kerta-annos degareliksia ja tämän jälkeen joka kuukausi 80 mg ylläpitoannos, LH- ja FSH-pitoisuudet ja siten myös testosteronipitoisuus pienenevät nopeasti. Seerumin dihydrotestosteroni- eli DHT-pitoisuus pienenee samaan tapaan kuin testosteronipitoisuus.

Degareliksi suppressoi tehokkaasti testosteronipitoisuuden kemiallisena kastraationa pidettyä 0,5 ng/ml pitoisuutta pienemmälle tasolle ja ylläpitää testosteronierityksen suppressiota. Kerran kuukaudessa annettava 80 mg ylläpitoannos ylläpitää testosteronierityksen suppressiota 97 %:lla potilaista vähintään vuoden ajan. Testosteronitason kohoamista ei havaittu injektioiden antamisen jälkeen degareliksihoidon aikana. Yhden hoitovuoden jälkeen testosteronipitoisuuksien mediaaniarvo oli 0,087 ng/ml (kvartiilivälin pituus 0,06–0,15), N = 167.

Konfirmatorisen vaiheen III tutkimuksen tulokset

Degareliksin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa, satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa, rinnakkaisryhmissä toteutetussa monikeskustutkimuksessa. Tutkimuksessa arvioitiin kuukausittain annostellun degareliksin kahden eri annoksen tehoa ja turvallisuutta eturauhassyöpäpotilailla, jotka tarvitsivat androgeenideprivaatiohoitoa. Molempiin hoitoihin kuului ensin 240 mg (40 mg/ml) aloitusannos, jonka jälkeen potilaille annettiin kerran kuukaudessa ihon alle joko 160 mg (40 mg/ml) tai 80 mg (20 mg/ml) degareliksia. Vertailuhoitona oli 7,5 mg leuproreliinia kerran kuukaudessa lihakseen. Yhteensä 620 potilasta satunnaistettiin johonkin kolmesta hoitoryhmästä, ja 504 heistä (81 %) suoritti tutkimuksen loppuun. 240/80 mg degareliksiryhmässä 41 potilasta (20 %) keskeytti tutkimuksen, leuproreliiniryhmässä taas 32 (16 %).

Tutkimuksessa hoidettiin 610 potilasta, joista

• 31 %:lla oli paikallinen eturauhassyöpä
• 29 %:lla on paikallisesti edennyt eturauhassyöpä
• 20 %:lla oli etäpesäkkeinen eturauhassyöpä
• 7 %:llä etäpesäkestatus ei ollut tiedossa
• 13 % oli aiemmin saanut kuratiiviseksi tarkoitettua leikkaus- tai sädehoitoa, ja heidän PSA-arvonsa oli nousussa

Lähtötilanteen demografiset tiedot olivat kaikissa ryhmissä samanlaiset. Mediaani-ikä oli 74 vuotta (vaihteluväli 47–98 v). Ensisijaisena tavoitteena oli osoittaa, että degareliksi suppressoi tehokkaasti testosteronipitoisuudet alle 0,5 ng/ml tasolle ja ylläpitää tätä suppressiota tehokkaasti 12 kk hoidon ajan. Pienin tehokas ylläpitoannos, 80 mg degareliksia, valittiin.

Seerumin testosteronipitoisuudet pienenivät tasolle ≤ 0,5 ng/ml

Firmagon suppressoi testosteronierityksen tehokkaasti ja nopeasti, ks. taulukko 2.

Taulukko 2: Potilaat, joiden testosteroniarvot pienenivät tasolle ≤ 0,5ng/ml hoidon alun jälkeen, %.

Testosteronipitoisuuksien ohimenevältä suurenemiselta vältyttiin

Testosteronipitoisuuksien ohimeneväksi suurenemiseksi määriteltiin tilanne, jossa testosteroni-pitoisuudet suurenivat ≥ 15 % lähtötilannetta suuremmiksi ensimmäisten 2 viikon aikana.
Kenelläkään degareliksihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt testosteronipitoisuuksien ohimenevää suurenemista. Pitoisuudet pienenivät 94 % päivään 3 mennessä. Valtaosalla leuproreliinihoitoa saaneista potilaista taas esiintyi testosteronipitoisuuksien ohimenevää suurenemista, pitoisuudet suurenivat keskimäärin 65 % päivään 3 mennessä. Ero oli tilastollisesti merkitsevä (p < 0,001).

Kuva 1: Testosteronipitoisuuksien prosentuaalinen muutos lähtötilanteeseen nähden eri hoitoryhmissä päivään 28 asti (mediaani ja kvartiilivälin pituus).

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli selvittää testosteronin supressiotaso vuoden degareliksi- tai leuproreliinihoidon jälkeen. Degareliksin kliinistä hyötyä verrattuna leuproreliiniin ja anti-androgeenin yhdistelmähoitoon hoidon alkuvaiheissa ei ole tutkittu.

Testosteronitason palautuvuus

Potilaita joiden PSA-arvot kohosivat paikallisen hoidon jälkeen (pääosin eturauhasen laaja poistoleikkaus ja sädetys) osallistui tutkimukseen, jossa annettiin Firmagonia seitsemän kuukauden seurantajakson ajan. Mediaani aika testosteronitason palautumiseen (> 0,5 ng/mL, yli kastraatiotason) hoidon lopettamisen jälkeen oli 112 päivää (laskettuna seurantajakson alusta, eli 28 päivää viimeisen injektion jälkeen). Keskimääräinen aika testosteronitasoon > 1,5 ng/mL (yli viitevälin alarajan) oli 168 päivää.

Pitkäaikaisteho

Tutkimuksessa vasteen saavuttaminen määriteltiin tilanteeksi, jossa kemiallinen kastraatio saavutettiin päivänä 28 ja säilyi päivään 364 asti niin, että testosteronipitoisuus ei missään vaiheessa ollut yli 0,5 ng/ml.

Taulukko 3: ≤ 0,5 ng/ml testosteronipitoisuuksien kumulatiivinen todennäköisyys päivästä 28 päivään 364.

* Ryhmien sisäiset Kaplan–Meier-estimaatit

PSA-arvot pienenivät

Kasvainten kokoa ei mitattu suoraan kliinisen tutkimusohjelman aikana, mutta hoidon aikana saavutettiin kuitenkin suotuisa epäsuora kasvainvaste, sillä PSA-mediaaniarvojen todettiin pienentyneen 12 kk degareliksihoidon aikana 95 %.

Tutkimuksen lähtötilanteessa mediaaninen PSA-arvo oli

• 240/80 mg degareliksia saaneessa ryhmässä 19,8 ng/ml (kvartiilivälin pituus: 25. persentiili 9,4 ng/ml, 75. persentiili 46,4 ng/ml)
• 7,5 mg leuproreliinia saaneessa ryhmässä 17,4 ng/ml (kvartiilivälin pituus: 25. persentiili 8,4 ng/ml, 75. persentiili 56,5 ng/ml)

Kuva 2: PSA-pitoisuuksien prosentuaalinen muutos lähtötilanteeseen nähden eri hoitoryhmissä päivään 56 asti (mediaani ja kvartiilivälin pituus).

Ero oli tilastollisesti merkitsevä (p < 0,001) etukäteen spesifioidussa analyysissä päivien 14 ja 28 kohdalla.

PSA-pitoisuudet pienenevät 64 % kahdessa viikossa degareliksin annostelun jälkeen, 85 % yhden kuukauden kuluttua ja 95 % kolmen kuukauden kuluttua ja pysyvät suppressoituina (noin 97 % suppressio) koko 1 vuoden hoidon ajan.
Päivien 56 ja 364 välillä degareliksin ja vertailuvalmisteen välillä ei ollut merkitseviä eroja lähtötilanteeseen nähden tapahtuneen muutoksen suhteen.

Vaikutus eturauhasen kokoon, sairauteen liittyvä kuolleisuus ja lisääntynyt eloonjääminen

Sädehoitoa edeltävän, esiliitännäishoitona annetun androgeenideprivaatiohoidon on osoitettu vaikuttavan eturauhasen koon pienentymiseen, vähentävän sairauteen liittyvää kuolleisuutta ja pidentävän tauditonta elossaoloaikaa potilailla, jotka sairastavat korkean riskin paikallista tai paikallisesti levinnyttä eturauhassyöpää (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02, Mason M ym. Clinical Oncology 2013). Sokkoutettuun, rinnakkaisryhmin toteutettuun, aktiivikontrolloituun, avoimeen tutkimukseen osallistui 244 miestä, jotka sairastivat eturauhassyöpää, joka UICC:n TNM-luokituksen mukaan oli luokkaa T2 (b tai c)/T3/T4, N0, M0, ja jonka Gleasonin luokitus oli > 7 tai joilla prostataspesifisen antigeenin pitoisuus oli > 10 ng/ml ja eturauhasen kokonaistilavuus > 30 ml. Kolmen kuukauden degareliksihoidolla (240/80 mg hoito-ohjelmalla) saavutettiin eturauhasen koon 37 %:n pieneneminen. Tämä mitattiin ultraäänitutkimuksessa peräaukon kautta potilailla, jotka tarvitsevat hormonaalista hoitoa ennen sädehoitoa ja potilailla, joille harkittiin lääketieteellistä kastraatiota. Eturauhasen koon pieneneminen oli samanlainen, joka saavutetaan, kun testosteronitasoa pidetään matalalla gosereliinilla ja antiandrogeenilla (Mason M ym. Clinical Oncology 2013).

Sädehoitoon yhdistäminen

Degareliksin teho sädehoitoon yhdistettynä perustuu epäsuoraan vertailuun LHRH-agonistien tehokkuudesta kerätyn datan kanssa. Kliinistä tehokkuutta korvaavina päätetapahtumina (ns. surrogate endpoints) testosteronitason aleneminen ja PSA:n vähentyminen osoittavat huonommuudettomuuden (non-inferiority) LHRH-agonisteihin verrattuna ja epäsuorasti osoittavat tehokkuuden.

Useissa paikallisesti levinnyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla suoritetuissa satunnaistetuissa kliinisissä pitkäaikaistutkimuksissa on saatu näyttöä androgeenideprivaatiohoidon ja sädehoidon yhdistelmän eduista verrattuna sädehoitoon yksinään (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).

970:llä paikallisesti edennyttä eturauhassyöpää sairastavalla potilaalla (pääosin T2c–T4; joitakin T1c–T2b potilaita, joiden syöpä oli levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin) suoritetusta kliinisestä faasin III tutkimuksesta (EORTC 22961) saadut tulokset ovat osoittaneet sädehoitoa seuraavan pitkäaikaishoidon (3 vuotta) olevan lyhytaikaista hoitoa (6 kuukautta) parempi vaihtoehto. Kokonaiskuolleisuus 5 vuoden kohdalla oli lyhytaikaista hormonihoitoa saaneiden ryhmässä 19,0 % ja pitkäaikaista hormonihoitoa saaneiden ryhmässä 15,2 %; suhteellinen riski oli 1,42 (ylempi yksitahoinen 95,71 % luottamusväli = 1,79; tai kaksitahoinen 95,71 % luottamusväli = [1,09 - 1,85], p = 0,65 huonommuudettomuustutkimuksessa ja p = 0,0082 eri hoitoryhmien erojen post hoc -tutkimuksessa). Viiden vuoden kuolleisuus nimenomaan eturauhassyöpään oli 4,78 % lyhytaikaista hormonihoitoa saaneiden ryhmässä ja 3,2 % pitkäaikaista hormonihoitoa saaneiden ryhmässä; suhteellinen riski oli 1,71 % (95 % luottamusväli = [1,14–2,57], p = 0,002).

Lääketieteellisissä hoitosuosituksissa androgeenideprivaatiohoidon kesto sädehoitoa saavilla T3–T4-potilailla on 2–3 vuotta.

Näyttö korkean riskin paikallisen eturauhassyövän hoidossa perustuu useaan julkaistuun tutkimukseen, joissa potilaat saivat sädehoitoa yhdessä GnRH-analogien kanssa. Viiden julkaistun kliinisen tutkimuksen (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 ja D’Amico ym. JAMA 2004) analyyseissä kaikki tulokset osoittivat GnRH-analogin ja sädehoidon yhdistelmän olevan eduksi.

Julkaistuissa tutkimuksissa ei havaittu selkeää eroa paikallisesti edennyttä ja korkean riskin paikallista eturauhassyöpää sairastavien potilaiden tutkimuspopulaatioiden välillä.

Vaikutus QT/QTc-aikaan

Konfirmatorisessa tutkimuksessa, jossa Firmagonia verrattiin leuproreliiniin, tehtiin säännöllisesti EKG-tutkimuksia. Molempien hoitojen yhteydessä todettiin yli 450 msek pituisia QT/QTc-aikoja noin 20 prosentilla potilaista. Lähtötilanteen ja tutkimuksen päättymisen välillä tapahtunut mediaanimuutos oli Firmagon-ryhmässä 12,0 msek ja leuproreliiniryhmässä 16,7 msek.

Degareliksivasta-aineet

Degareliksivasta-aineiden muodostumista on todettu 10 %:lla potilaista yhden vuoden pituisen Firmagon-hoidon jälkeen ja 29 %:lla potilaista, jotka ovat käyttäneet Firmagonia 5,5 vuoteen saakka. 5,5 vuoden hoidon jälkeen mikään ei viittaa siihen, että vasta-ainemuodostus vaikuttaisi Firmagon-hoidon tehoon tai turvallisuuteen.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Firmagon-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa (ks. kohta Annostus ja Antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Kun avaintutkimuksessa CS21 (pivotal study) eturauhassyöpäpotilaille annettiin 240 mg degareliksia 40 mg/ml pitoisuuksina ihon alle, AUC _{0-28 vrk} oli 635 (602–668) ng/ml x vrk. C_max oli 66,0 (61,0–71,0) ng/ml ja t_max taas 40 (37–42) tuntia. Minimiarvot olivat aloitusannoksen jälkeen keskimäärin noin 11–12 ng/ml ja ylläpitoannosten (80 mg annettuna 20 mg/ml pitoisuuksina) jälkeen noin 11–16 ng/ml. Maksimikonsentraation jälkeen degareliksin pitoisuus plasmassa laskee kaksivaiheisesti. Sen terminaalinen puoliintumisaika ylläpitoannoksen jälkeen on keskimäärin 29 vrk. Ihon alle tapahtuvan annostelun jälkeisen puoliintumisajan pituus johtuu siitä, että valmiste muodostaa injektiokohtaan tai kohtiin lääkevaraston, josta degareliksi vapautuu hyvin hitaasti elimistöön. Liuosmuotoisen injektionesteen lääkepitoisuus vaikuttaa lääkevalmisteen farmakokinetiikkaan. C_max ja biologinen hyötyosuus pyrkivät pienenemään, kun annoksen pitoisuutta nostetaan, ja samalla puoliintumisaika pitenee. Näin ollen muita kuin suositeltuja pitoisuuksia ei pidä käyttää.

Jakautuminen

Terveillä iäkkäillä miehillä jakautumistilavuus on noin 1 l/kg. Sitoutuminen plasman proteiineihin on arviolta noin 90-prosenttista.

Metabolia

Degareliksi hajoaa samaan tapaan kuin muutkin peptidit ja eliminoituu maksa- ja sappiteitse lähinnä peptidifragmenttien muodossa ulosteeseen. Plasmanäytteissä ei havaittu merkitseviä metaboliitteja, kun lääke annettiin ihon alle. In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että degareliksi ei ole ihmisen CYP450-järjestelmän substraatti.

Eliminaatio

Terveillä miehillä noin 20–30 % laskimoon annetusta kerta-annoksesta erittyy virtsaan, mikä viittaa siihen, että 70–80 % erittyy maksan ja sapen kautta. Kun degareliksi annettiin kerta-annoksina (0,864–49,4 mikrog/kg) laskimoon, sen puhdistuman todettiin olevan 35–50 ml/h/kg.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoimintapotilaat
Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintapotilailla. Vain noin 20–30 % annetusta degareliksiannoksesta erittyy muuttumattomassa muodossa virtsaan. Konfirmatorisen vaiheen III tutkimuksen tiedoista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että degareliksin puhdistuma pienenee noin 23 %, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Näin ollen annosmuutoksia ei suositella, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevia tietoja on vähän, joten tässä potilasryhmässä tulee noudattaa varovaisuutta.

Maksan vajaatoimintapotilaat
Degareliksia tutkittiin farmakokinetiikan tutkimuksessa lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Maksan vajaatoimintapotilailla ei todettu mitään altistuksen lisääntymisen merkkejä verrattuna terveisiin henkilöihin. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei ole tutkittu, joten tässä potilasryhmässä tulee noudattaa varovaisuutta.

Eläimillä tehdyt lisääntymistutkimukset osoittivat, että degareliksi aiheutti uroksille hedelmättömyyttä. Tämä korjautuva vaikutus johtui lääkkeen farmakologisesta vaikutuksesta.

Naarailla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa degareliksin vaikutukset vastasivat niitä, joita sen farmakologisen vaikutuksen perusteella voidaan myös olettaa esiintyvän. Lääke pidensi annosriippuvaisesti paritteluun ja tiinehtymiseen kuluvaa aikaa, pienensi keltarauhasten määrää, lisäsi ennen implantaatiota ja sen jälkeen tapahtuvia alkiokuolemia, keskenmenoja, varhaisia alkio-/sikiökuolemia ja ennenaikaisia synnytyksiä sekä pidensi synnytyksen kestoa.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien nonkliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. In vitro- ja in vivo -tutkimukset eivät antaneet merkkejä QT-ajan pidentymisestä.

Rotalla ja apinalla tehdyissä akuuttia, subakuuttia ja kroonista toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa, joissa degareliksia annettiin ihon alle, toksisuuden ei havaittu kohdistuvan mihinkään tiettyyn kohde-elimeen. Eläimillä todettiin lääkkeen aiheuttamaa paikallista ärsytystä, kun degareliksia annettiin suurina annoksina ihon alle.

Kuiva-aine

Mannitoli (E421)

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta.

Käyttöönvalmistuksen jälkeen

Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 2 tunnin ajan 25 °C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi, ellei mikrobikontaminaation riskiä voida lääkkeen käyttöönvalmistustavan vuoksi sulkea pois. Jos lääkettä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alle 25 °C.
Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FIRMAGON injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
80 mg (L:ei) 1 kpl (injektiopullon adapteri, turvaneula) (154,86 €)
120 mg (L:ei) 2 kpl (2 injektiopullon adapteria, 2 turvaneulaa) (289,20 €)

PF-selosteen tieto

Firmagon 80 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Lasinen (tyyppi I) injektiopullo, jossa bromobutyylikumitulppa ja alumiinisuojus. Injektiopullo sisältää 80 mg injektiokuiva-ainetta liuosta varten.

Esitäytetty lasinen (tyyppi I) liuotinruisku, jossa elastomeerinen männän tulppa, kärjen suojus ja merkkiviiva 4,0 ml kohdalla. Esitäytetty ruisku sisältää 4,2 ml liuotinta.
Männän varsi.
Injektiopullon adapteri.
Injektioneula (25 G, 0,5 x 25 mm).

Firmagon 120 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Lasiset (tyyppi I) injektiopullot, joissa bromobutyylikumitulppa ja alumiinisuojus. Injektiopullot sisältävät 120 mg injektiokuiva-ainetta liuosta varten.

Esitäytetyt lasiset (tyyppi I) liuotinruiskut, joissa elastomeerinen männän tulppa, kärjen suojus ja merkkiviiva 3,0 ml kohdalla. Esitäytetyt ruiskut sisältävät 3 ml liuotinta.
Männän varret.
Injektiopullon adapterit.
Injektioneulat (25 G, 0,5 x 25 mm).

Pakkauskoot

Firmagon 80 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Pakkauskoko 1 sisältää: 1 injektiopullo kuiva-ainetta, 1 esitäytetty liuotinruisku, 1 männän varsi, 1 injektiopullon adapteri ja 1 injektioneula.

Pakkauskoko 3 sisältää: 3 injektiopulloa kuiva-ainetta, 3 esitäytettyä liuotinruiskua, 3 männän vartta, 3 injektiopullon adapteria ja 3 injektioneulaa.

Firmagon 120 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Pakkauskoko 2 sisältää: 2 injektiopulloa kuiva-ainetta, 2 esitäytettyä liuotinruiskua, 2 männän vartta, 2 injektiopullon adapteria ja 2 injektioneulaa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä markkinoida.

Valmisteen kuvaus:

Kuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen kuiva-aine.

Liuotin: kirkas, väritön liuos.

Käyttöönvalmistusohjeita on noudatettava tarkoin.

Muiden pitoisuuksien antamista ei suositella, sillä pitoisuus vaikuttaa lääkkeen varastoitumiseen geelin muodossa. Käyttövalmiin liuoksen tulee olla kirkas neste, jossa ei ole liukenematonta ainesta.

HUOM.: INJEKTIOPULLOJA EI SAA RAVISTAA

Pakkaus sisältää yhden injektiopullon kuiva-ainetta ja yhden esitäytetyn ruiskun liuotinta, jotka tulee valmistaa käyttövalmiiksi ihon alle annettavaa injektiota varten.

Käyttämätön valmiste tai lääkejätteet tulee hävittää paikallisten vaatimusten mukaan.

FIRMAGON injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
80 mg 1 kpl
120 mg 2 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eturauhassyöpä (116).
• Peruskorvaus (40 %).

L02BX02

30.03.2022