EMSELEX depottabletti 7,5 mg, 15 mg

Yksi tabletti sisältää 7,5 mg darifenasiinia (hydrobromidina) tai

yksi tabletti sisältää 15 mg darifenasiinia (hydrobromidina)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletti

Pakkoinkontinenssin ja/tai tihentyneen virtsaamistarpeen ja virtsaamispakon oireenmukainen hoito. Näitä oireita voi esiintyä aikuispotilailla, joilla on yliaktiivinen virtsarakko.

Annostus

Aikuiset

Suositettu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta potilaat tulee arvioida uudelleen. Potilailla, jotka tarvitsevat tehokkaampaa oireiden lievitystä, annosta voidaan suurentaa yksilöllisen vasteen mukaan tasolle 15 mg vuorokaudessa.

Vanhukset (≥ 65-vuotiaat)

Suositettu aloitusannos vanhuksille on 7,5 mg vuorokaudessa. Kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta potilaat tulee arvioida tehokkuuden ja turvallisuuden kannalta uudelleen. Potilailla, joilla siedettävyys on hyväksyttävä, mutta jotka tarvitsevat tehokkaampaa oireiden lievitystä, annosta voidaan suurentaa yksilöllisen vasteen mukaan tasolle 15 mg vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Emselexin käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät.

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen säätö ei ole tarpeen potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Varovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa hoidettaessa näitä potilaita (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen säätö ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A). Tällä potilasryhmällä on kuitenkin vaara, että altistus suurenee (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaita, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B), tulisi hoitaa ainoastaan, jos hoidon hyöty on suurempi kuin vaarat, ja annos tulee rajoittaa 7,5 mg:aan vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Emselex-hoito on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastaville potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä tai kohtalaisia CYP3A4:n estäjiä

Potilailla, jotka saavat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä, kuten paroksetiini, terbinafiini, kinidiini ja simetidiini, hoito tulee aloittaa 7,5 mg annoksella. Annos voidaan titrata 15 mg:aan vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Varovaisuutta täytyy kuitenkin noudattaa.

Potilailla, jotka saavat kohtalaisia CYP3A4:n estäjiä, kuten flukonatsoli, greippimehu ja erytromysiini, suositettu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Annos voidaan titrata 15 mg:aan vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Varovaisuutta täytyy kuitenkin noudattaa.

Antotapa

Emselex otetaan suun kautta. Tabletit tulee ottaa kerran vuorokaudessa nesteen kanssa. Ne voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai erikseen. Ne tulee niellä kokonaisena, eikä niitä saa pureskella, jakaa eikä murskata.

Emselex on vasta-aiheinen potilailla, joilla on:

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille virtsaumpi
• ventrikkeliretentio
• ahdaskulmaglaukooma, joka ei ole hallinnassa
• myasthenia gravis
• vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C)
• vaikea haavainen paksusuolitulehdus
• toksinen megakoolon
• samanaikaisesti hoitona voimakas CYP3A4:n estäjä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Emselexin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, joilla on autonominen neuropatia, hiatushernia, kliinisesti merkittävä rakon ulosvirtauskanavan ahtauma tai virtsaummen, vaikean ummetuksen tai ruoansulatuskanavan tukoksen kuten pylorusstenoosin vaara.

Emselexin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, jotka saavat hoitoa ahdaskulmaglaukoomaan (ks. kohta Vasta-aiheet).

Tihentyneen virtsaamistarpeen muut syyt (sydämen vajaatoiminta tai munuaisten sairaus) on arvioitava ennen Emselex-hoitoa. Virtsatietulehduksessa soveltuva antibakteerilääkitys on aloitettava.

Emselexiä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on ruoansulatuskanavan motiliteetin vähenemisen tai gastroesofageaalisen refluksin vaara ja/tai potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä (kuten suun kautta annosteltavat bisfosfonaatit), jotka voivat aiheuttaa tai pahentaa esofagiittia.

Valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole osoitettu potilailla, joilla on neurologisesta syystä johtuva detrusorin yliaktiivisuus.

Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä antimuskariineja potilaille, joilla on sydänsairaus.

Kuten muidenkin antimuskariinisten aineiden käytön yhteydessä, potilaita on ohjeistettava lopettamaan Emselex-lääkkeen käytön ja hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee kielen, nielun tai kurkunpään turvotusta tai hengitysvaikeuksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset darifenasiiniin

Darifenasiini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -entsyymien CYP2D6 ja CYP3A4 vaikutuksesta. Siksi näiden entsyymien estäjät voivat suurentaa altistusta darifenasiinille.

CYP2D6:n estäjät

Potilailla, jotka saavat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä (esim. paroksetiini, terbinafiini, simetidiini ja kinidiini), suositettu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Annos voidaan titrata 15 mg:aan vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Annettaessa voimakkaita CYP2D6:n estäjiä samanaikaisesti, altistus suurenee (esim. 33 % annettaessa paroksetiinia 20 mg darifenasiinin ollessa annoksella 30 mg).

CYP3A4:n estäjä

Darifenasiinia ei saa käyttää yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet), kuten proteaasinestäjät (esim. ritonaviiri), ketokonatsoli ja itrakonatsoli. Myös voimakkaita P-glykoproteiinin estäjiä, kuten siklosporiini ja verapamiili, tulee välttää. Kun 7,5 mg darifenasiinia ja 400 mg ketokonatsolia, joka on voimakas CYP3A4:n estäjä annettiin yhdessä, suureni vakaan tilan AUC 5-kertaiseksi. Potilailla, jotka olivat hitaita metaboloijia, darifenasiinin altistus suureni noin 10-kertaiseksi. Koska CYP3A4 osallisuus on suurempi suuremmilla darifenasiiniannoksilla, vaikutuksen odotetaan olevan vielä huomattavampi, jos ketokonatsolia annetaan yhdessä 15 mg darifenasiinin kanssa.

Annettaessa darifenasiinia yhdessä kohtalaisten CYP3A4:n estäjien, kuten erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin, flukonatsolin ja greippimehun kanssa, darifenasiinin suositeltu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Annos voidaan titrata 15 mg:aan vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Henkilöillä, jotka olivat nopeita metaboloijia, kerran vuorokaudessa annetulla 30 mg annoksella darifenasiinin AUC₂₄ oli 95 % ja C_max 128 % suurempi, kun darifenasiini annettiin yhdessä erytromysiinin (kohtalainen CYP3A4:n estäjä) kanssa verrattuna pelkkään darifenasiinin antoon.

Entsyymien indusoijat

Lääkkeet, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, kuten rifampisiini, karbamatsepiini, barbituraatit ja mäkikuisma (Hypericum perforatum), todennäköisesti pienentävät darifenasiinin pitoisuuksia.

Darifenasiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

CYP2D6-substraatit

Darifenasiini on kohtalainen CYP2D6-entsyymin estäjä. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun darifenasiinia käytetään samanaikaisesti lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP2D6:n vaikutuksesta ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten flekainidi, tioridatsiini, tai trisykliset masennuslääkkeet kuten imipramiini. Darifenasiinin vaikutukset CYP2D6-substraattien metaboliaan ovat kliinisesti merkityksellisiä pääasiassa niiden CYP2D6-substraattien kohdalla, joiden annos titrataan yksilöllisesti.

CYP3A4-substraatit

Darifenasiinin anto suurensi vähäisesti midatsolaamialtistusta (CYP3A4-substraatti). Saatavissa olevat tiedot eivät kuitenkaan viittaa siihen, että darifenasiini muuttaisi midatsolaamin puhdistumaa tai hyötyosuutta. Siksi voidaan päätellä, että darifenasiinin anto ei muuta CYP3A4-substraattien farmakokinetiikkaa in vivo. Yhteisvaikutus midatsolaamin kanssa ei ole kliinisesti merkitsevä eikä CYP3A4-substraattien annosta siksi tarvitse muuttaa.

Varfariini

Tavanomaista terapeuttista protrombiiniajan seurantaa tulee jatkaa varfariinihoidon aikana. Varfariinin vaikutus protrombiiniaikaan ei muuttunut, kun samanaikaisesti annettiin darifenasiinia.

Digoksiini

Digoksiinin terapeuttista vastetta on seurattava, kun darifenasiinihoito aloitetaan, lopetetaan ja kun darifenasiinin annosta muutetaan. Kun darifenasiinia annettiin 30 mg kerran vuorokaudessa (kaksi kertaa suositettua vuorokausiannosta suurempi annos) samanaikaisesti digoksiinin kanssa vakaassa tilassa, digoksiinialtistus suureni hieman (AUC: 16 % ja C_max: 20 %). Muutokset digoksiinialtistuksessa saattoivat johtua darifenasiinin ja digoksiinin kilpailevasta sitoutumisesta P-glykoproteiiniin. Muita kuljettajaproteiiniin liittyviä yhteisvaikutuksia ei voida poissulkea.

Antimuskariinisesti vaikuttavat aineet

Kuten muidenkin antimuskariinisten aineiden, antimuskariinisesti vaikuttavien lääkkeiden, kuten oksibutyniinin, tolterodiinin ja flavoksaatin, samanaikainen käyttö voi aiheuttaa voimakkaampia terapeuttisia- ja haittavaikutuksia. Parkinsonin taudin lääkkeiden ja trisyklisten masennuslääkkeiden antikolinergiset vaikutukset voivat voimistua yhteiskäytössä antimuskariinisten aineiden kanssa. Tutkimuksia koskien yhteisvaikutusta Parkinsonin taudin lääkkeiden ja trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa ei ole kuitenkaan tehty.

Raskaus

Darifenasiinin käytöstä raskauden aikana on rajallinen määrä tietoa. Eläintutkimuksissa on havaittu toksinen vaikutus synnytykseen (tarkempaa tietoa, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Emselexin käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Darifenasiini erittyy maitoon rotalla. Ei tiedetä, erittyykö darifenasiini ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Päätös imetyksen välttämisestä tai Emselex- lääkityksestä pidättäytymisestä tulisi perustua hyötyjen ja riskien vertailuun.

Hedelmällisyys

Tietoa dariferasiinin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ihmisillä ei ole. Dariferasiinin ei todettu vaikuttavan naaraiden eikä urosten hedelmällisyyteen rotilla, eikä sukupuolielimiin kummankaan sukupuolen kohdalla rotilla ja koirilla (tarkempaa tietoa, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee kertoa hedelmällisyyteen liittyvän tiedon puutteellisuus ja Emselexiä tulisi määrätä ainoastaan kun on yksilöllisesti otettu huomioon lääkkeen käytön riskit ja hyödyt.

Kuten muutkin antimuskariiniset aineet, Emselex voi aiheuttaa huimausta, näön hämärtymistä, unettomuutta ja uneliaisuutta. Potilaiden, jotka saavat näitä haittavaikutuksia, ei tule ajaa autoa eikä käyttää koneita. Emselexin käytön yhteydessä nämä sivuvaikutukset ovat olleet melko harvinaisia.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Farmakologisen profiilin mukaisesti yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat suun kuivuminen (7,5 mg:n annoksella 20,2 % ja 15 mg:n annoksella 35 %, joustavan annostitrauksen jälkeen 18,7 % ja plasebolla 8‑9 %) ja ummetus (7,5 mg:n annoksella 14,8 % ja 15 mg:n annoksella 21 %, joustavan annostitrauksen jälkeen 20,9 % ja plasebolla 5,4‑7,9 %). Antikolinergiset vaikutukset ovat yleensä annosriippuvaisia.

Hoito jouduttiin kuitenkin keskeyttämään näiden haittavaikutusten takia vain harvoin (suun kuivuminen: 0‑0,9 % ja ummetus: 0,6‑2,2 % darifenasiinilla annoksesta riippuen sekä plasebolla suun kuivuminen 0 % ja ummetus 0,3 %).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kussakin ryhmässä haittavaikutukset esitetään vakavuusjärjestyksessä alkaen vakavimmista haittavaikutuksista.

Taulukko 1: Emselex 7,5 mg ja 15 mg depottablettien haittavaikutukset

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaukset

Kliinisissä avaintutkimuksissa, joissa käytettiin Emselex 7,5 mg ja 15 mg annoksia, haittavaikutuksia raportoitiin yllä esitetyn taulukon mukaisesti. Useimmat haittavaikutukset olivat lieviä tai keskivaikeita, eivätkä vaatineet hoidon keskeyttämistä useimmilla potilailla.

Emselex-hoito voi peittää sappirakon sairauteen liittyviä oireita. Sappijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat eivät kuitenkaan lisääntyneet darifenasiinilla hoidetuilla potilailla iän myötä.

Haittavaikutusten esiintyvyys Emselex 7,5 mg ja 15 mg annoksilla pieneni 6 kuukauden hoitojakson loppuun asti. Samankaltainen suuntaus on nähtävissä myös hoidon keskeytysten suhteen.

Markkinoille tulon jälkeinen kokemus

Seuraavia tapahtumia on raportoitu maailmanlaajuisesti darifenasiinin markkinoille tulon jälkeen: yleistyneitä yliherkkyysreaktioita mukaan lukien angioedeema, alentunut mieliala/mielialan vaihtelut, hallusinaatiot. Tapahtumien esiintymistiheyttä ei voi saatavilla olevan tiedon perusteella määrittää, koska kyseessä ovat maailmanlaajuiset spontaanisti raportoidut haittatapahtumat.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä Vluetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Emselexiä on annettu kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 75 mg:n annoksia (5 kertaa suurin suositeltu annos). Tavallisimmat haittavaikutukset, jotka havaittiin, olivat suun kuivuminen, ummetus, päänsärky, ruoansulatushäiriöt ja nenän kuivuminen. Darifenasiiniyliannostus saattaa kuitenkin aiheuttaa vaikeita antikolinergisia vaikutuksia, joten sitä on hoidettava asiaankuuluvasti. Hoidolla tulee pyrkiä poistamaan antikolinergiset oireet tarkassa lääkärin valvonnassa. Fysostigmiinin kaltaisten aineiden käyttö voi olla avuksi tällaisten oireiden poistamisessa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Urologiset lääkkeet, tihentyneen virtsaamistarpeen ja virtsankarkailun hoito, ATC-koodi: G04BD10.

Vaikutusmekanismi

Darifenasiini on selektiivinen M3-muskariinireseptoriantagonisti (M₃ SRA) in vitro. M3-reseptori on pääasiallinen virtsarakon lihassupistusta säätelevä alatyyppi. Ei tiedetä, onko M3-reseptori selektiivisyydestä kliinistä hyötyä hoidettaessa yliaktiivista virtsarakkoa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Darifenasiinilla tehdyt kystometriset tutkimukset potilailla, joilla on tahatonta rakon supistelua, osoittivat rakon kapasiteetin lisääntyvän, epästabiilien supistusten volyymirajan suurenevan ja epästabiilien detrusorin supistusten frekvenssin harvenevan.

Emselex-hoitoa 7,5 mg ja 15 mg annoksella on tutkittu neljässä kaksoissokkoutetussa, III-vaiheen, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa mies- ja naispotilailla, joilla oli yliaktiivisen rakon oireita. Kuten taulukosta 2 alla havaitaan, 3 tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä 7,5 mg ja 15 mg Emselex-tableteilla saatiin tilastollisesti merkitsevä parannus ensisijaisen päätemuttujan, inkontinenssikertojen määrän vähenemisen, kohdalla verrattuna plaseboon.

Taulukko 2: Yhdistetty analyysi kolmesta vaihe-III:n kliinisestä tutkimuksesta kiinteällä 7,5 mg ja 15 mg Emselex-annoksella

¹ Hodges Lehmann-estimaatti: mediaaniero plaseboon muutoksessa lähtötilanteesta

² Stratifioitu Wilcoxonin testi erolle plaseboon

Emselex 7,5 mg ja 15 mg annokset vähensivät merkitsevästi sekä virtsaamispakkokertojen vakavuutta että määrää ja virtsaamiskertojen määrää, lisäten merkitsevästi keskimääräistä virtsamäärää lähtötilanteesta.

Käyttäen mittarina King’s Health Questionnairea, Emselex 7,5 mg ja 15 mg paransivat plaseboon verrattuna tilastollisesti merkitsevästi joitain elämänlaadun osa-alueita, mukaan lukien inkontinenssin vaikutus, toimintarajoitukset, sosiaaliset rajoitukset ja vaikeusaste.

Viikottaisten inkontinenssikertojen määrän vähenemisen prosentuaalinen mediaani lähtötasoon verrattuna oli molemmilla 7,5 mg ja 15 mg darifenasiiniannoksilla samanlainen sekä miehillä että naisilla. Plaseboon verrattuna inkontinenssikertojen määrä väheni prosentuaalisesti ja absoluuttisesti enemmän miehillä kuin naisilla.

Darifenasiinin 15 mg ja 75 mg annosten vaikutusta QT/QTc aikaan arvioitiin kuuden päivän ajan (vakaan tilan saavuttamiseen asti) tutkimuksessa, joka käsitti 179 tervettä aikuista (44 % miehiä ja 56 % naisia) iältään 18-65-vuotiaita. Terapeuttiset ja sen ylittäneet darifenasiinin annokset eivät aiheuttaneet QT/QTc ajan pidentymistä lähtötilanteeseen verrattuna, verrattuna plaseboon darifenasiinin suurimmalla altistuksella.

Darifenasiini metaboloituu CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymien välityksellä. Geneettisten erojen johdosta, noin 7 %:lla valkoihoisista puuttuu CYP2D6-entsyymi. Heitä kutsutaan hitaiksi metaboloijiksi. Pienellä osalla ihmisistä on suurentunut CYP2D6-entsyymitaso (ultranopeat metaboloijat). Alla oleva tieto soveltuu henkilöille, joilla on normaali CYP2D6:n toiminta (nopeat metaboloijat) ellei toisin sanota.

Imeytyminen

Suuren ensikierron metabolian johdosta darifenasiinin oraalinen hyötyosuus vakaassa tilassa on noin 15 % annettaessa 7,5 mg ja 19 % annettaessa 15 mg vuorokaudessa. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 7 tunnin kuluttua depottablettien annosta ja vakaan tilan pitoisuudet plasmassa kuudentena hoitopäivänä. Vakaassa tilassa darifenasiinin huippupitoisuuksien ja alimpien pitoisuuksien välinen vaihtelu on vähäistä (PTF: 7,5 mg:lla 0,87 ja 15 mg:lla 0,76), joten terapeuttinen pitoisuus plasmassa säilyy annosten välillä. Ruoka ei vaikuttanut darifenasiinin farmakokinetiikkaan, kun depottabletteja annettiin toistuvina annoksina.

Jakautuminen

Darifenasiini on lipofiilinen emäs, joka sitoutuu 98-prosenttisesti plasman proteiineihin (pääasiassa alfa-1-hapon glykoproteiiniin). Vakaassa tilassa jakautumistilavuus (V_ss) on arviolta 163 litraa.

Metabolia

Darifenasiini metaboloituu suurelta osin maksassa oraalisen annon jälkeen.

Darifenasiini metaboloituu merkittävästi sytokromien CYP3A4 ja CYP2D6 vaikutuksesta maksassa ja CYP3A4 vaikutuksesta suolen seinämässä. Kolme pääasiallista metaboliareittiä ovat:

dihydrobentsofuraanirenkaan monohydroksylaatio;

dihydrobentsofuraanirenkaan avautuminen ja

pyrrolidiinitypen N-dealkylaatio.

Hydroksylaatio- ja N-dealkylaatioreittien alkutuotteet ovat merkittävimmät verenkierrossa olevat metaboliitit, mutta yhdelläkään niistä ei ole merkittävää vaikutusta darifenasiinin kliiniseen tehoon.

Darifenasiinin farmakokinetiikka vakaassa tilassa on sidoksissa annokseen CYP2D6-entsyymin saturoitumisen vuoksi.

Darifenasiiniannoksen kaksinkertaistaminen 7,5 mg:sta 15 mg:aan suurentaa vakaan tilan altistusta 150 %. Tämä annosriippuvuus todennäköisesti johtuu CYP2D6:n katalysoiman metabolian saturoitumisesta mahdollisesti yhdessä suolen seinämässä tapahtuvan CYP3A4-välitteisen metabolian osittaisesta saturoitumisesta.

Eliminaatio

Kun ¹⁴C-darifenasiiniliuosta annettiin suun kautta terveille vapaaehtoisille, noin 60 % radioaktiivisuudesta mitattiin virtsassa ja 40 % ulosteessa. Vain pieni prosenttiosuus (3 %) annoksesta erittyi muuttumattomana darifenasiinina. Darifenasiinipuhdistuman arvioidaan olevan 40 l/h. Darifenasiinin eliminaation puoliintumisaika pitkäaikaisen käytön jälkeen on noin 13‑19 tuntia.

Erityispotilasryhmät

Sukupuoli

Potilastiedoista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että darifenasiinialtistus oli 23 % pienempi miehillä kuin naisilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Iäkkäät potilaat

Potilastiedoista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että puhdistuma pyrkii pienentymään iän myötä (19 % kymmentä vuotta kohti perustuen vaihe III:n populaatiofarmakokineettiseen analyysiin 60-89-vuotiailla potilailla), ks. kohta Annostus ja antotapa.

Lapset

Darifenasiinin farmakokinetiikkasta lapsilla ei ole tutkimustuloksia.

CYP2D6:n suhteen hitaat metaboloijat

Darifenasiinin metabolia CYP2D6 suhteen hitailla metaboloijilla välittyy pääasiassa CYP3A4:n kautta. Yhdessä farmakokineettisessä tutkimuksessa vakaassa tilassa altistus hitailla metaboloijilla oli 164 % suurempi 7,5 mg:n annoksella ja 99 % suurempi 15 mg:n annoksella vuorokaudessa. Vaiheen III aineiston populaatiofarmakokineettinen analyysi kuitenkin näytti, että keskimäärin vakaan tilan altistus on 66 % suurempi hitailla metaboloijilla verrattuna nopeisiin metaboloijiin. Näissä kahdessa populaatiossa havaittujen altistustasojen välillä oli kuitenkin huomattavaa päällekkäisyyttä (ks kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Pienessä tutkimuksessa (n=24), jossa darifenasiinia annettiin potilaille, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 10–136 ml/min), 15 mg kerran vuorokaudessa vakaaseen tilaan asti, ei havaittu yhteyttä munuaistoiminnan ja darifenasiinipuhdistuman välillä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Darifenasiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla oli lievä (Child-Pugh A) tai keskivaikea (Child-Pugh B) maksan vajaatoiminta, ja joille annettiin darifenasiinia 15 mg kerran vuorokaudessa vakaaseen tilaan asti. Lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut darifenasiinin farmakokinetiikkaan. Darifenasiinin proteiineihin sitoutuminen muuttui kuitenkin keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa. Altistus vapaalle darifenasiinille oli arviolta 4,7–kertainen potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla maksan toiminta oli normaali (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Hoidettaessa naaras- ja urosrottia 50 mg/kg/päiväannoksiin asti (78 kertaa suurempi kuin suurimmalla ihmisille suositellulla annoksella saavutettava vapaan plasmapitoisuuden AUC_0-24h) ei todettu mitään vaikutuksia hedelmällisyyteen. Vaikutusta sukupuolielimiin ei todettu kummallakaan sukupuolella koirilla tehdyissä kokeissa, jossa eläimiä hoidettiin suun kautta otettuihin 6 mg/kg päiväannoksiin asti 1 vuoden ajan (82 kertaa suurempi kuin suurimmalla ihmisille suositellulla annoksella saavutettava vapaan plasmapitoisuuden AUC_0-24h). Dariferasiini ei ollut teratogeeninen rotilla ja kaneilla vastaavasti annoksiin 50 ja 30 mg/kg/päivä asti. Kun rottia hoidettiin 50 mg/kg päiväannoksilla (59 kertaa suurempi kuin suurimmalla ihmisille suositellulla annoksella saavutettava vapaan plasmapitoisuuden AUC_0-24h) huomattiin luunmuodostumisen hidastumista risti- ja häntänikamissa. Kun hoidettiin kaneja 30 mg/kg päiväannoksilla (28 kertaa suurempi kuin suurimmalla ihmisille suositellulla annoksella saavutettava vapaan plasmapitoisuuden AUC_0-24h) huomattiin äidin ja sikiön toksisuutta (vähentymistä munasolun kiinnittymisessä ja vähentynyt elinkelpoisten sikiöiden määrä poikueessa). Pre- ja postnataalisissa rottatutkimuksissa, joissa systeeminen altistus oli enimmillään 11 kertaa suurempiin kuin suurimmalla ihmisille suositellulla annoksella saavutettava vapaan plasmapitoisuuden AUC_0-24h, havaittiin synnytyshäiriöitä, lisääntynyttä sikiökuolleisuutta kohdussa ja toksisuutta synnytyksen jälkeisessä kehityksessä (poikasen paino ja kehitys).

7,5 mg

Tabletin ydin

Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön

Hypromelloosi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyetyleeniglykoli

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E171)

Talkki

15 mg

Tabletin ydin

Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön

Hypromelloosi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyetyleeniglykoli

Hypromelloosi

Talkki

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen

3 vuotta

Pidä läpipainopakkaukset ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EMSELEX depottabletti
7,5 mg 28 fol (26,76 €), 98 fol (89,63 €)
15 mg 28 fol (33,24 €), 98 fol (100,89 €)

PF-selosteen tieto

Läpinäkyvät PVC/CTFE/Alumiini- tai PVC/PVDC/Alumiini -läpipainopakkaukset pahvipakkauksissa, jotka sisältävät 7, 14, 28, 49, 56 tai 98 tablettia yksikköpakkauksena tai kerrannaispakkauksina, jotka sisältävät 140 (10 x 14) tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

7,5 mg depottabletit: Valkoinen, pyöreä, kupera tabletti, jossa toisella puolella merkintä ”DF” ja toisella ”7.5”. 15 mg depottabletit: Vaalean persikanvärinen, pyöreä, kupera tabletti, jossa toisella puolella merkintä ”DF” ja toisella ”15”.

Ei erityisvaatimuksia.

EMSELEX depottabletti
7,5 mg 28 fol, 98 fol
15 mg 28 fol, 98 fol

• Peruskorvaus (40 %).

G04BD10