Vertaa PF-selostetta

EBIXA oraaliliuos 5 mg/0,5 ml (pumpun painallus), tabletti, kalvopäällysteinen 10 mg, 20 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Ebixa 10 mg tabletit: Kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg memantiinihydrokloridia vastaten 8,31 mg memantiinia.

Ebixa 20 mg tabletit: Kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg memantiinihydrokloridia vastaten 16,62 mg memantiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Ebixa 5 mg/pumpun painallus oraaliliuos: Yksi pumpun käyttökerta (yksi pumpun painallus alaspäin) annostelee 0,5 ml oraaliliuosta, joka sisältää 5 mg memantiinihydrokloridia vastaten 4,16 mg memantiinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi millilitra oraaliliuosta sisältää 100 mg sorbitolia (E420) ja 0,5 mg kaliumia, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen. Oraaliliuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavien aikuisten potilaiden hoitoon.

Ehto

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) diagnosointiin ja hoitoon.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa Alzheimerin taudin diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri, jonka tulee valvoa sitä.

Annostus

Hoito tulee aloittaa vain, mikäli potilaalla on hoitaja, joka valvoo lääkkeen ottamista säännöllisesti. Diagnoosi on tehtävä voimassaolevien ohjeiden mukaisesti. Memantiinin siedettävyys ja annostus on arvioitava säännöllisesti, mieluummin kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Sen jälkeen memantiinin kliininen hyöty sekä hoidon siedettävyys on arvioitava säännöllisesti voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaan. Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin hoidosta on potilaalle terapeuttista hyötyä ja potilas sietää memantiinihoidon hyvin. Hoidon lopettamista on harkittava, kun terapeuttista vaikutusta ei enää ole tai jos potilas ei siedä hoitoa.

Aikuiset
Annoksen nosto

Tabletit 10 mg ja 20 mg:

Enintään 20 mg vuorokaudessa. Haittavaikutusten vaaran vähentämiseksi ylläpitoannokseen on siirryttävä vaiheittain lisäämällä annosta 5 mg viikossa ensimmäisten kolmen viikon ajan seuraavasti:

Viikko 1 (päivät 1-7):
Potilaan tulee ottaa puolet 10 mg:n kalvopäällysteisestä tabletista (5 mg) vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Viikko 2 (päivät 8-14):
Potilaan tulee ottaa yksi 10 mg:n kalvopäällysteinen tabletti (10 mg) vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Viikko 3 (päivät 15-21):
Potilaan tulee ottaa puolitoista 10 mg:n kalvopäällysteistä tablettia (15 mg) vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Viikosta 4 lähtien:
Potilaan tulee ottaa kaksi 10 mg:n kalvopäällysteistä tablettia (20 mg) tai yksi 20 mg kalvopäällysteinen tabletti vuorokaudessa.

Tabletit, aloituspakkaus:

Suositeltu aloitusannos on 5 mg/vrk, jota lisätään asteittain ensimmäisten neljän viikon aikana seuraavalla tavalla, kunnes suositeltu ylläpitoannos on saavutettu:

Viikko 1 (päivät 1-7):
Potilaan tulee ottaa yksi 5 mg:n kalvopäällysteinen tabletti (valkoinen/luonnonvalkoinen, soikea, pitkänomainen) kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Viikko 2 (päivät 8-14):
Potilaan tulee ottaa yksi 10 mg:n kalvopäällysteinen tabletti (vaaleankeltainen/keltainen, soikea) kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Viikko 3 (päivät 15-21):
Potilaan tulee ottaa yksi 15 mg:n kalvopäällysteinen tabletti (oranssinharmaa, soikea) kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Viikko 4 (päivät 22-28):
Potilaan tulee ottaa yksi 20 mg:n kalvopäällysteinen tabletti (harmaanpunainen, soikea) kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Suurin sallittu annos on 20 mg vuorokaudessa.

Oraaliliuos:

Enintään 20 mg kerran vuorokaudessa. Haittavaikutusten vaaran vähentämiseksi ylläpitoannokseen on siirryttävä vaiheittain lisäämällä annosta 5 mg viikossa ensimmäisten kolmen viikon ajan seuraavasti:

Viikko 1 (päivät 1-7):

Potilaan tulee ottaa 0,5 ml (5 mg) eli yhden pumpun painalluksen verran oraaliliuosta vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Viikko 2 (päivät 8-14):

Potilaan tulee ottaa 1 ml (10 mg) eli kahden pumpun painalluksen verran oraaliliuosta vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Viikko 3 (päivät 15-21):

Potilaan tulee ottaa 1,5 ml (15 mg) eli kolmen pumpun painalluksen verran oraaliliuosta vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Viikosta 4 lähtien:

Potilaan tulee ottaa 2 ml (20 mg) eli neljän pumpun painalluksen verran oraaliliuosta kerran vuorokaudessa.

Ylläpitoannos

Suositeltu ylläpitoannos on 20 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Kliinisiin tutkimuksiin perustuva annostussuositus yli 65-vuotiaiden potilaiden osalta on 20 mg vuorokaudessa (kaksi 10 mg:n kalvopäällysteistä tablettia tai yksi 20 mg kalvopäällysteinen tabletti tai 2 ml eli neljän pumpun painalluksen verran oraaliliuosta kerran vuorokaudessa) edellä kuvatulla tavalla.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma 50-80 ml/min). Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma 30-49 ml/min), annoksen tulee olla 10 mg (1 ml eli kahden pumpun painalluksen verran oraaliliuosta) vuorokaudessa. Jos vähintään 7 hoitopäivän jälkeen siedettävyys on hyvä, annoksen voi vaiheittain nostaa 20 mg:aan vuorokaudessa tavanomaisen annostusohjeen mukaan. Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma 5-29 ml/min), annoksen tulee olla 10 mg (1 ml eli kahden pumpun painalluksen verran oraaliliuosta) vuorokaudessa.

Maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A tai Child-Pugh B), annosta ei tarvitse muuttaa. Memantiinin käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla ei ole tietoa saatavilla. Ebixaa ei suositella annettavaksi potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat
Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Ebixa annostellaan kerran vuorokaudessa ja se on otettava suun kautta samaan aikaan joka päivä. Kalvopäällysteiset tabletit ja oraaliliuos voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan. Oraaliliuosta ei saa kaataa pullosta tai pumpata suoraan suuhun, vaan se pitää pumpata lusikkaan tai vesilasiin.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Varovaisuus on tarpeen potilailla, joilla on epilepsia, aikaisemmin todettu kouristuskohtauksia tai alttiutta kohtauksiin.

Muiden N-metyyli-D-aspartaatin (NMDA) antagonistien, kuten amantadiinin, ketamiinin tai dekstrometorfaanin, samanaikaista käyttöä on vältettävä. Nämä yhdisteet vaikuttavat samaan reseptorijärjestelmään kuin memantiini, joten lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia (lähinnä keskushermostoon liittyviä) tavallista useammin tai ne voivat olla voimakkaampia (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

Jotkin virtsan pH-arvoa nostavat tekijät (ks. kohta Farmakokinetiikka, "Eliminaatio") voivat edellyttää potilaan tarkkaa seurantaa. Tällaisia tekijöitä ovat muun muassa äkilliset ruokavalion muutokset, esimerkiksi sekaravinnon syöjästä vegetaariksi, tai antasidien runsas käyttö. Virtsan pH-arvon nousu voi johtua myös munuaisperäisestä asidoosista (renaalinen tubulaarinen asidoosi, RTA) tai Proteus-bakteerien aiheuttamista vakavista virtsatietulehduksista.

Useimmissa kliinisissä kokeissa potilaat, joilla on hiljattain ollut sydäninfarkti, kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta (NYHA III-IV) tai hallitsematon verenpainetauti, suljettiin pois. Tästä johtuen tällaisia potilaita koskevia tietoja on saatavana vain vähän, ja heitä on seurattava tarkkaan.

Oraaliliuos sisältää sorbitolia. Tätä lääkettä ei saa antaa potilaille, joilla on harvinainen periytyvä fruktoosi-intoleranssi.

Yhteisvaikutukset

Memantiinin farmakologisista vaikutuksista ja vaikutustavasta johtuen voi syntyä seuraavia yhteisvaikutuksia:

  • Vaikutustavan perusteella vaikuttaa siltä, että L-dopan, dopaminergisten agonistien ja antikolinergien vaikutuksia saattaa voimistaa memantiinin kaltaisten NMDA-antagonistien samanaikainen käyttö. Barbituraattien ja neuroleptien vaikutus voi heikentyä. Memantiinin anto samanaikaisesti kouristuksia ehkäisevien lääkeaineiden, dantroleenin tai baklofeenin, kanssa saattaa muuttaa niiden vaikutuksia. Annosta on ehkä säädettävä.
  • Memantiinin samanaikaista käyttöä amantadiinin kanssa tulisi välttää farmakotoksisen psykoosin vaaran vuoksi. Aineet ovat kemiallisesti samantapaisia NMDA-antagonisteja. Tämä saattaa koskea myös ketamiinia ja dekstrometorfaania (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Memantiinin ja fenytoiinin yhdistämisen mahdollisesta vaarasta on julkaistu yksi tapausselostus.
  • Myös muut lääkeaineet, kuten simetidiini, ranitidiini, prokainamidi, kinidiini, kiniini ja nikotiini, jotka käyttävät samaa munuaisten kationikuljetusjärjestelmää kuin amantadiini, voivat mahdollisesti aiheuttaa interaktion memantiinin kanssa ja aiheuttaa plasmatason mahdollisen kohoamisen vaaran.
  • Mahdollisesti hydroklooritiatsidin (HCT) seerumitaso alenee, kun memantiinia annetaan HCT:n tai HCT-yhdistelmävalmisteen kanssa.
  • Markkinoilletulon jälkeen on havaittu yksittäisiä tapauksia kansainvälisen vakioidun suhdeluvun (INR) arvon noususta potilailla, jotka ovat saaneet varfariinia samaan aikaan memantiinin kanssa. Vaikka syy-seuraussuhdetta ei olekaan osoitettu memantiinin ja varfariinin välillä, on protrombiini-ajan tai INR-arvon seuranta suositeltava potilaille, jotka saavat oraalista antikoagulanttihoitoa samanaikaisesti memantiinin kanssa.

Nuorilla terveillä koehenkilöillä tehdyissä farmakokineettisissä kerta-annostutkimuksissa ei havaittu olennaista yhteisvaikutusta memantiinin ja glyburidin/metformiinin tai donepetsiilin välillä.

Nuorilla terveillä koehenkilöillä tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa ei havaittu memantiinin olennaisesti vaikuttavan galantamiinin farmakokinetiikkaan.

Memantiini ei estänyt CYP 1A2-, 2A6-, 2C9-, 2D6-, 2E1-, 3A-isoentsyymejä, flaviinia sisältävää mono-oksigenaasia, epoksidihydrolaasia eikä sulfataatiota in vitro -tutkimuksessa.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja memantiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on saatu viitteitä kohdussa tapahtuvan kasvun vähenemisen riskistä altistumistasoilla, jotka ovat samat tai hieman korkeammat kuin ihmisille aiheutuva altistus (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Memantiinia ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeellista.

Imetys
Ei ole tiedossa, erittyykö memantiini äidinmaitoon, mutta aineen lipofiilisyys huomioon ottaen tämä on todennäköistä. Memantiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys
Memantiinilla ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia miehen tai naisen hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kohtalainen tai vaikea Alzheimerin tauti vaikuttaa tavallisesti haitallisesti ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Lisäksi Ebixalla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Avohoidossa olevia potilaita on siksi kehotettava olemaan erityisen varovaisia.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaiden dementian aste vaihteli lievästä vaikeaan, hoidettiin 1784 potilasta Ebixalla ja 1595 potilasta lumelääkkeellä. Haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli ryhmissä samaa luokkaa, ja haittatapahtumat olivat tavallisesti lieviä tai kohtalaisia. Yleisimpiä haittatapahtumia, joita esiintyi enemmän Ebixa-ryhmässä kuin lumeryhmässä, olivat huimaus (6,3 % / 5,6 %), päänsärky (5,2 % / 3,9 %), ummetus (4,6 % / 2,6 %), uneliaisuus (3,4 % / 2,2 %) ja kohonnut verenpaine (4,1% / 2,8%).

Taulukko haittavaikutuksista
Seuraavassa taulukossa lueteltuja haittavaikutuksia on esiintynyt Ebixaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa ja sen tultua markkinoille.

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmittäin seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmäluokka

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

Melko harvinainen

Sieni-infektiot

Immuunijärjestelmä

Yleinen

Yliherkkyys lääkevalmisteelle

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Uneliaisuus

Melko harvinainen
Melko harvinainen

Sekavuus
Aistiharhat1

Tuntematon

Psykoottiset reaktiot2

Hermosto

Yleinen

Huimaus

Yleinen

Tasapainohäiriöt

Melko harvinainen

Poikkeava kävely

Hyvin harvinainen

Epileptiset kohtaukset

Sydän

Melko harvinainen

Sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

Yleinen

Kohonnut verenpaine

Melko harvinainen

Laskimotukos/
tromboembolia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Dyspnea

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Ummetus

Melko harvinainen

Oksentelu

Tuntematon

Pankreatiitti2

Maksa ja sappi

Yleinen

Kohonnut arvo maksan toimintakokeessa

Tuntematon

Hepatiitti

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Päänsärky

Melko harvinainen

Väsymys

1 Aistiharhoja on todettu lähinnä vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.
2 Markkinoilletulon jälkeen yksittäisiä tapauksia on raportoitu.

Alzheimerin tautiin voi liittyä masennusta, itsemurha-ajatuksia ja itsemurhia. Markkinoille tulon jälkeen tällaisia haittavaikutuksia raportoitu Ebixaa saavilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen on yliannoksista vain vähän kokemuksia.

Oireet
Suhteellisen suuriin yliannoksiin (200 mg tai 105 mg vuorokaudessa 3 vuorokauden ajan) liittyy väsymystä, heikotusta ja/tai ripulia tai ei mitään oireita. Alle 140 mg:n yliannoksilla tai yliannoksilla, joiden annos ei ole tiedossa, potilailla on esiintynyt keskushermosto-oireita (sekavuus, uneliaisuus, huimaus, levottomuus, vihamielisyys, aistiharhat ja tasapainovaikeudet) ja ruoansulatuselimistön oireita (oksentelu ja ripuli).

Suurimmasta tunnetusta yliannostuksesta (2000 mg) potilas selvisi hengissä. Seurauksena oli keskushermostovaikutuksia (10 vuorokautta kestänyt kooma ja myöhemmin kaksoiskuvia ja rauhattomuutta). Potilas sai oireenmukaista hoitoa ja lisäksi käytettiin plasmafereesiä. Potilas toipui eikä pysyviä vaurioita todettu.

Toisessa suuressa yliannostapauksessa potilas oli saanut 400 mg memantiinia suun kautta, jäi henkiin ja toipui. Yliannoksesta seurasi keskushermostovaikutuksia, kuten levottomuutta, psykoosi, näköharhoja, kouristusherkkyyttä, uneliaisuutta, tokkuraisuutta ja tajuttomuus.

Hoito
Yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti. Memantiinille ei ole spesifistä vastalääkettä. Tavanomaisia menetelmiä, kuten mahahuuhtelua, lääkehiilen antoa (lääkkeen enterohepaattisen imeytymisen estämiseksi), virtsan happamoittamista ja tehostettua diureesia, tulee käyttää lääkeaineen poistamiseksi.

Keskushermoston liialliseen stimulaatioon viittaavien oireiden yhteydessä on harkittava symptomaattisia kliinisiä hoitoja.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hermostoon vaikuttavat lääkkeet. Muut dementialääkkeet, ATC-koodi: N06DX01.

On saatu yhä enemmän todisteita siitä, että glutamatergisen hermovälityksen toimintahäiriöt erityisesti NMDA-reseptoreissa vaikuttavat sekä neurodegeneratiivisen dementian ilmenemiseen että taudin etenemiseen.

Memantiini on jänniteriippuvainen, kohtalaisen affiniteetin omaava ei-kilpaileva NMDA-reseptoriantagonisti. Se muuttaa patologisesti kohonneiden glutamaatin toonisten tasojen vaikutuksia, joista voi aiheutua hermoston toimintahäiriöitä.

Kliiniset tutkimukset
Keskeisessä monoterapiatutkimuksessa, jossa potilailla oli kohtalainen tai vaikea Alzheimerin tauti (Mini Mental State Examination -testin (MMSE) kokonaispistemäärä alkuvaiheessa 3-14), oli mukana 252 avohoitopotilasta. Tutkimus osoitti, että memantiini oli lumelääkettä tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi kuuden kuukauden hoidon jälkeen tärkeimmillä tehoa mittaavilla menetelmillä arvioituna (analysoitujen potilaiden Clinician's Interview-Based Impression of Change s.o. lääkärin haastatteluihin perustuva käsitys potilaan tilassa tapahtuneista muutoksista (CIBIC-plus): p = 0,025; Alzheimerin tautia sairastavan potilaan päivittäistä toimintakykyä ja sen vaikeusastetta arvioiva mittari (ADCS-ADLsev): p = 0,003; Severe Impairment Battery-asteikko (SIB): p = 0,002).

Toisessa keskeisessä monoterapiatutkimuksessa, jossa memantiinilla hoidettiin lievää tai kohtalaista Alzheimerin tautia (MMSE-kokonaispistemäärä alkuvaiheessa 10-22), oli mukana 403 potilasta. Ensisijaisilla tehomuuttujilla arvioituna olivat tulokset memantiinia saaneilla potilailla tilastollisesti merkitsevästi paremmat kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Käytetyt arviointiasteikot olivat Alzheimerin taudin arviointiasteikko (ADAS-cog) (p = 0,003) ja CIBIC-plus (p = 0,004) viikolla 24 (Last Observation Carried Forward (LOCF) -analyysi). Kolmanteen monoterapiatutkimukseen satunnaistettiin kaikkiaan 470 lievää tai kohtalaista Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (MMSE-kokonaispistemäärä alkuvaiheessa 11-23). Etukäteen määritetyssä ensisijaisessa tehoanalyysissä ei saavutettu tilastollista merkitsevyyttä viikolla 24.

Kuuden III vaiheen lumekontrolloidun puolen vuoden tutkimuksen (joista osa oli monoterapiatutkimuksia ja osassa potilaat käyttivät jatkuvasti samansuuruista annosta asetyylikoliiniesteraasin estäjää) meta-analyysissä kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (MMSE-kokonaispistemäärä < 20) saavutettiin memantiinilla tilastollisesti merkitsevästi parempi vaikutus kognitiiviseen suorituskykyyn, yleisvointiin ja toimintakykyyn. Kun tutkittiin niitä potilaita, joiden tila huononi samanaikaisesti kaikilla kolmella alueella, havaittiin, että memantiini esti tilan huononemista tilastollisesti merkitsevästi paremmin kuin lume. Huononemista todettiin kaikilla kolmella alueella kaksi kertaa niin monella lumelääkettä saaneella kuin memantiinia saaneella potilaalla (21 % / 11 %, p < 0,0001).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Memantiinin absoluuttinen hyötyosuus on noin 100 %. Sen tmax on 3-8 tuntia. Ruoka ei vaikuta memantiinin imeytymiseen.

Jakaantuminen
Vuorokautiset 20 mg:n annokset johtavat plasmassa memantiinin vakaan tilan pitoisuuteen välillä 70-150 ng/ml (0,5-1 µmol). Yksilölliset erot ovat suuria. Annosteltaessa 5-30 mg:n vuorokausiannoksia määritettiin aivo-selkäydinneste (CSF) / seerumisuhteen keskiarvoksi 0,52. Jakaantumistilavuus on noin 10 l/kg. Noin 45 % memantiinista on sitoutuneena plasman proteiineihin.

Biotransformaatio
Ihmisellä noin 80 % elimistössä olevasta memantiinista on muuttumatonta. Tärkeimmät metaboliitit ihmisessä ovat N-3,5-dimetyyli-gludantaani, 4- ja 6-hydroksimemantiinin isomeerinen seos ja 1-nitroso-3,5-dimetyyli-adamantaani. Nämä metaboliitit eivät toimi NMDA-antagonisteina. Sytokromi P450:n aiheuttamaa metaboliaa ei ole havaittu in vitro -tutkimuksessa.

Tutkimuksessa, jossa käytettiin suun kautta annettua 14C-memantiinia, keskimäärin 84 % annoksesta poistui 20 vuorokauden kuluessa ja yli 99 % erittyi munuaisten kautta.

Eliminaatio
Memantiini poistuu elimistöstä monoeksponentiaalisesti ja saavuttaa lopullisen t½:n 60-100 tunnissa. Vapaaehtoisilla, joiden munuaiset toimivat normaalisti, kokonaispuhdistuma (Cltot) oli 170 ml/min/1,73 m2 ja osa munuaisten kautta tapahtuvasta kokonaispuhdistumasta saavutettiin tubuluserityksellä.

Munuaisissa tapahtuvaan käsittelyyn liittyy myös uudelleenimeytymistä munuaistiehyistä, minkä aiheuttavat todennäköisesti kationiset kuljetusproteiinit. Mikäli virtsa on emäksistä, memantiinin puhdistuma munuaisten kautta voi vähentyä kertoimella 7-9 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Virtsan muuttuminen emäksiseksi voi johtua muun muassa äkillisistä ruokavalion muutoksista, esimerkiksi sekaravinnon syöjästä vegetaariksi, tai antasidien runsaasta käytöstä.

Lineaarisuus
Vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa on todettu, että farmakokinetiikka on lineaarista 10-40 mg:n annosvälillä.

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde
Memantiinin 20 mg:n vuorokausiannoksella CSF-tasot vastaavat memantiinin ki-arvoa (ki = inhibitiovakio), joka on 0,5 µmol ihmisen frontaaliaivokuoressa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla tehdyissä lyhytaikaisissa tutkimuksissa memantiini on muiden NMDA-antagonistien tapaan aiheuttanut hermojen vakuolisaatiota ja nekroosia (Olney-leesioita) vasta annoksilla, jotka aiheuttavat erittäin korkeita huippupitoisuuksia seerumissa. Vakuolisaatiota ja nekroosia edelsivät ataksia ja muut prekliiniset oireet. Koska vaikutuksia ei ole todettu jyrsijöillä tai muilla eläimillä tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa, näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta.
Silmän muutoksia havaittiin vaihtelevasti jyrsijöillä ja koirilla tehdyissä toistetun annoksen toksisuustutkimuksissa, mutta ei apinoilla tehdyissä tutkimuksissa. Memantiinin kliinisiin tutkimuksiin liittyvissä erityisissä silmätutkimuksissa ei havaittu silmämuutoksia.

Jyrsijöissä havaittiin memantiinin lysosomeihin kertymisestä johtuvaa fosfolipidoosia keuhkomakrofageissa. Vaikutus on tunnettu muilla kationiamfifiilisiä ominaisuuksia omaavilla lääkeaineilla. Tämän kertymisen ja keuhkoissa havaitun vakuolisaation välillä on mahdollisesti yhteys. Vaikutus todettiin vain jyrsijöissä isoilla annoksilla. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Geenitoksisuutta ei ole havaittu memantiinille tehdyissä vakiotesteissä. Karsinogeenisuutta ei havaittu hiirillä ja rotilla tehdyissä elinikäistutkimuksissa. Memantiini ei ollut teratogeenista rotille ja kaneille edes emolle toksisilla annoksilla, eikä memantiinin ole todettu vaikuttavan haitallisesti hedelmällisyyteen. Rotilla tehdyissä kokeissa on havaittu sikiön kasvun vähenemistä altistumistasoilla, jotka ovat samat tai hieman korkeammat kuin ihmisille aiheutuva altistus.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletit:

10 mg:n ja 20 mg:n kalvopäällysteisten tablettien ydin: Mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, vedetön kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti.

10 mg:n ja 20 mg:n kalvopäällysteisten tablettien päällyste: Hypromelloosi, makrogoli 400, titaanidioksidi (E171).

10 mg:n kalvopäällysteisissä tableteissa lisäksi: Rautaoksidi, keltainen (E172).

20 mg:n kalvopäällysteisissä tableteissa lisäksi: Rautaoksidi, keltainen ja punainen (E172).

Oraaliliuos:

Kaliumsorbaatti, sorbitoli (E420), puhdistettu vesi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

Tabletit ja oraaliliuos: 4 vuotta.

Oraaliliuos: Avatun pullon sisältö on käytettävä 3 kuukauden kuluessa.

Säilytys

Tabletit: Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Oraaliliuos: Säilytä alle 30 °C. Pulloa, johon on kiinnitetty pumppu, saa säilyttää ja kuljettaa vain pystyasennossa.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EBIXA oraaliliuos
5 mg/0,5 ml (pumpun painallus) 50 ml (annospumppu) (43,34 €)
EBIXA tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg (J) 30 fol (28,24 €), 100 fol (83,99 €)
20 mg 28 fol (48,41 €), 98 fol (157,64 €)

PF-selosteen tieto

Tabletit 10 mg: Läpipainopakkaus: PVDC/PE/PVC/Al- tai PP/Al-läpipainopakkaus. Pakkauskoot ovat 30 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia.

Tabletit 20 mg: Läpipainopakkaus: PVDC/PE/PVC/Al- tai PP/Al-läpipainopakkaus. Pakkauskoot ovat 28 ja 98 kalvopäällysteistä tablettia.

Oraaliliuos: Ruskeissa lasipulloissa (hydrolyyttisyysluokka III) on 50 ml oraaliliuosta.

Valmisteen kuvaus:

10 mg:n kalvopäällysteiset tabletit ovat vaaleankeltaisia/keltaisia, soikeita, kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden toisella puolella on jakouurre ja merkintä ”10” ja toisella puolella merkintä ”MM”. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin.

20 mg:n kalvopäällysteiset tabletit ovat vaaleanpunaisia/harmaanpunaisia, soikeita, pitkänomaisia kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä '20' ja toisella puolella merkintä 'MEM'.

Oraaliliuos on kirkas ja väritön tai vaaleankeltainen.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisohjeita.

Korvattavuus

EBIXA oraaliliuos
5 mg/0,5 ml (pumpun painallus) 50 ml
EBIXA tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg 30 fol, 100 fol
20 mg 28 fol, 98 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N06DX01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

14.10.2016

Yhteystiedot

OY H. LUNDBECK AB
Köydenpunojankatu 14, Logomo Byrå
20100 Turku

02 276 5000
www.lundbeck.fi
suomi@lundbeck.com
www.skitsofreniainfo.fi, www.masennusinfo.fi, www.parkinsoninfo.fi, www.alzheimerinfo.fi, www.bipoinfo.fi