TRIPLIXAM tabletti, kalvopäällysteinen 5 mg/1,25 mg/5 mg, 5 mg/1,25 mg/10 mg, 10 mg/2,5 mg/5 mg, 10 mg/2,5 mg/10 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 3,395 mg perindopriiliä, mikä vastaa 5 mg:aa perindopriiliarginiinia, 1,25 mg indapamidia ja 6,935 mg amlodipiinibesilaattia, mikä vastaa 5 mg:aa amlodipiinia.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 3,395 mg perindopriiliä, mikä vastaa 5 mg:aa perindopriiliarginiinia, 1,25 mg indapamidia ja 13,870 mg amlodipiinibesilaattia, mikä vastaa 10 mg:aa amlodipiinia.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 6,790 mg perindopriiliä, mikä vastaa 10 mg:aa perindopriiliarginiinia, 2,5 mg indapamidia ja 6,935 mg amlodipiinibesilaattia, mikä vastaa 5 mg:aa amlodipiinia.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 6,790 mg perindopriiliä, mikä vastaa 10 mg:aa perindopriiliarginiinia, 2,5 mg indapamidia ja 13,870 mg amlodipiinibesilaattia, mikä vastaa 10 mg:aa amlodipiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Triplixam on tarkoitettu korvaavaksi hoidoksi potilaille, joiden essentiaalinen hypertensio on jo ennestään hallinnassa perindopriilin ja indapamidin yhdistelmävalmistetta ja amlodipiinia samoina annoksina käytettäessä.

Annostus
Yksi Triplixam kalvopäällysteinen tabletti kerta-annoksena vuorokaudessa, mieluiten aamuisin ennen ateriaa.

Kiinteä annosyhdistelmä ei sovi hoidon aloittamiseen.
Jos annosta on tarpeen muuttaa, annostitraus on tehtävä samoja vaikuttavia aineita sisältävillä erillisillä valmisteilla.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta(ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Valmistetta ei saa antaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) sairastaville.
Jos potilaalla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min), Triplixam on vasta-aiheista annoksina 10 mg/2,5 mg/5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg. Hoito suositellaan aloittamaan riittävillä annoksilla samoja vaikuttavia aineita sisältäviä erillisiä valmisteita.
Potilaan tavanomaiseen seurantaan liittyy kreatiniini- ja kaliumpitoisuuden tarkkailu.

Perindopriilin ja aliskireenin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka)
Triplixam-valmistetta ei saa antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville.

Jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, Triplixam-tablettien käytössä pitää olla varovainen, sillä amlodipiinin annossuosituksia tälle potilasryhmälle ei ole varmistettu.

Iäkkäät(ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Perindoprilaatin poistuminen iäkkäiden potilaiden elimistöstä on hidastunut (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Triplixam-tabletteja voi käyttää iäkkäiden potilaiden hoitoon potilaan munuaistoiminnan mukaan (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat
Triplixam-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lapsille ja nuorille ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

• Dialyysihoitoa saavat potilaat
• Potilaat, joilla on hoitamaton inkompensoitunut sydämen vajaatoiminta
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min)
• Keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 60 ml/min) käytettäessä 10 mg/2,5 mg perindopriilin/indapamidin yhdistelmää sisältäviä Triplixam-annoksia (eli Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg)
• Yliherkkyys vaikuttaville aineille, muille sulfonamideille, dihydropyridiinijohdoksille, muille ACE:n estäjille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Aiemmin sairastettu angioedeema (Quincken edeema), joka liittyy aiempaan hoitoon ACE:n estäjillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Perinnöllinen/idiopaattinen angioedeema
• Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys)
• Maksaenkefalopatia
• Vaikea maksan vajaatoiminta
• Hypokalemia
• Vaikea hypotensio
• Sokki, sydänperäinen sokki mukaan lukien
• Vasemman sydänkammion ulosvirtauseste (esim. vaikea-asteinen aorttastenoosi)
• Hemodynaamisesti epästabiili sydämen vajaatoiminta akuutin sydäninfarktin jälkeen
• Triplixam -valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m²) (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka)
• Sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen samanaikainen käyttö. . Triplixam‑valmisteen käytön saa aloittaa vasta 36 tunnin kuluttua sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)
• Kehonulkoiset hoidot, jotka johtavat veren kosketukseen negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• Merkittävä ahtauma munuaisvaltimoissa bilateraalisesti tai ainoan toimivan munuaisen valtimoahtauma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmisteen kutakin alla lueteltua vaikuttavaa ainetta koskevat varoitukset koskevat myös Triplixam-yhdistelmävalmistetta.

Erityisvaroitukset

Litium
Litiumin yhdistämistä perindopriili- ja indapamidi-hoitoon ei yleensä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto
On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Kaliumia säästävät lääkkeet, kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolan korvikkeet
Perindopriilin ja kaliumia säästävien lääkkeiden, kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttöä ei tavallisesti suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Neutropenia/agranulosytoosi/trombosytopenia/anemia
Neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa on raportoitu esiintyneen ACE:n estäjiä käyttävillä potilailla. Neutropeniaa esiintyy kuitenkin harvoin potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta eikä muita komplisoivia tekijöitä. Perindopriiliä tulee käyttää erityisen varoen, jos potilaalla on kollageeninen verisuonisairaus, immunosuppressiivinen hoito, allopurinoli- tai prokaiiniamidihoito tai jokin näiden komplisoivien tekijöiden yhdistelmä, etenkin jos potilaan munuaistoiminta on jo heikentynyt. Muutamilla tällaisilla potilailla on ilmennyt vakavia infektioita, joihin intensiivinen antibioottihoito ei aina ole tehonnut. Jos perindopriiliä annetaan tällaisille potilaille, veren valkosoluarvot on syytä määrittää säännöllisesti ja potilasta on kehotettava kertomaan lääkärille, jos infektio-oireita (esim. kurkkukipu, kuume) ilmenee (ks. kohta Haittavaikutukset).

Renovaskulaarinen hypertensio

Hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan riski on suurentunut, jos ACE:n estäjillä hoidetaan potilaita, joilla on ahtauma munuaisvaltimoissa bilateraalisesti tai ainoan toimivan munuaisen valtimoahtauma (ks. kohta Vasta-aiheet). Diureettilääkitys voi pahentaa tilannetta. Munuaisten vajaatoimintaa, jossa on vain lieviä muutoksia seerumin kreatiniinissa, saattaa ilmetä myös potilailla, joilla on yksipuolinen munuaisvaltimon ahtauma.

Yliherkkyys/angioedeema
Kasvojen, raajojen, huulien, kielen, äänielimen ja/tai kurkunpään angioedeemaa on ilmoitettu esiintyneen harvoin angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjiä, myös perindopriiliä, saaneilla potilailla. Näitä oireita voi ilmetä missä tahansa hoidon vaiheessa. Tällaisessa tapauksessa perindopriilihoito on lopetettava välittömästi ja potilasta on tarkkailtava, kunnes oireet häviävät ja hänet voidaan kotiuttaa. Jos turvotusta ilmenee vain kasvoissa ja huulissa, vaikutus häviää tavallisesti ilman hoitoa, mutta antihistamiineja voidaan käyttää oireiden lievittämiseksi.
Angioedeema yhdessä kurkunpään turvotuksen kanssa voi johtaa kuolemaan. Jos turvotusta esiintyy kielessä, äänielimissä tai kurkunpäässä, se voi johtaa hengitysteiden tukkeutumiseen. Jos näin tapahtuu, asianmukaisiin hoitotoimenpiteisiin on ryhdyttävä välittömästi, esim. antamalla ihon alle adrenaliiniruiske (1:1000, 0,3–0,5 ml) ja/tai huolehtimalla, että hengitystiet pysyvät avoinna.

Mustaihoisilla ACE:n estäjiä saavilla potilailla on raportoitu olleen angioedeemaa useammin kuin ei-mustaihoisella väestöllä.

Jos potilaalla on ollut angioedeemaa muuten kuin ACE:n estäjien käytön yhteydessä, angioedeeman vaara voi olla suurentunut ACE:n estäjien käytön aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Intestinaalista angioedeemaa on raportoitu esiintyneen harvoin potilailla, joita on hoidettu ACE:n estäjillä. Potilailla esiintyi vatsakipua (johon voi liittyä pahoinvointia ja oksentelua); joissakin tapauksissa ilman ensin esiintyvää kasvojen angioedeemaa, ja C-1-esteraasin taso oli normaali. Angioedeema todettiin vatsan TT-kuvauksissa, ultraäänikuvauksissa tai leikkauksen yhteydessä. Intestinaalisen angioedeeman oireet poistuivat, kun hoito ACE:n estäjällä lopetettiin. Intestinaalisen angioedeeman pitäisi kuulua ACE:n estäjää saavien potilaiden erotusdiagnoosiin, jos heillä esiintyy mahakipua.

Perindopriilin käyttö yhdistelmänä sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa on vasta-aiheista suurentuneen angioedeeman riskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). Hoidon sakubitriilia ja valsartaania sisältävällä yhdistelmävalmisteella saa aloittaa vasta 36 tunnin kuluttua perindopriilihoidon viimeisen annoksen jälkeen. Jos hoito sakubitriilia ja valsartaania sisältävällä yhdistelmävalmisteella lopetetaan, perindopriilihoidon saa aloittaa vasta 36 tunnin kuluttua sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset). ACE:n estäjien samanaikainen käyttö NEP:n estäjien (esim. rasekadotriili), mTOR-kinaasin estäjien (esim. sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi) ja gliptiinien (esim. linagliptiini, saksagliptiini, sitagliptiini, vildagliptiini) kanssa voi johtaa tavanomaista suurempaan angioedeeman riskiin (esim. hengitysteiden tai kielen turpoaminen, johon saattaa liittyä hengityksen heikentymistä) (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos potilas käyttää jo ennestään jotakin ACE:n estäjää, rasekadotriilin, mTOR-kinaasin estäjien (esim. sirolimuusin, everolimuusin, temsirolimuusin) ja gliptiinien (esim. linagliptiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin, vildagliptiinin) käytön aloittamisessa pitää olla varovainen.

Anafylaktoidiset reaktiot siedätyshoidon aikana
ACE:n estäjien käytön yhteydessä on yksittäisissä tapauksissa esiintynyt pitkäkestoisia henkeä uhkaavia anafylaktoidisia reaktioita pistiäismyrkyn (ampiaiset, mehiläiset) siedätyshoidon aikana. ACE:n estäjiä on käytettävä varoen siedätyshoitoa saavilla allergikoilla ja sen antamista pistiäismyrkyn siedätyshoitoa saaville on vältettävä. Tällaiset reaktiot voidaan kuitenkin välttää keskeyttämällä ACE:n estäjähoito tilapäisesti vähintään vuorokautta ennen hoitoa, jos potilas tarvitsee sekä hoitoa ACE:n estäjillä että siedätyshoitoa.

Anafylaktoidiset reaktiot LDL-afereesin aikana
Potilailla on harvoin ilmoitettu esiintyneen henkeä uhkaavia anafylaktoidisia reaktioita, kun potilaat ovat saaneet hoitoa ACE:n estäjillä dekstraanisulfaatilla tapahtuvan LDL-afereesin aikana. Tällaiset reaktiot voitiin välttää keskeyttämällä ACE:n estäjillä annettava hoito tilapäisesti ennen afereesia.

Hemodialyysipotilaat
Anafylaktoidisia reaktioita on raportoitu esiintyneen ACE:n estäjiä saavilla potilailla, jotka saavat samanaikaisesti dialyysihoitoa hyvin läpäisevillä kalvoilla (high-flux, esim. AN 69^®). Näitä potilaita hoidettaessa tulee harkita eri dialyysikalvojen käyttämistä tai muuta verenpainelääkitystä.

Primaari aldosteronismi

Potilaat, joilla on primaari hyperaldosteronismi, eivät yleensä hyödy reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmän kautta vaikuttavasta verenpainelääkityksestä. Tämän vuoksi tämän lääkkeen käyttöä ei suositella.

Raskaus
ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Hepaattinen enkefalopatia
Tiatsididiureetit ja tiatsidisukuiset diureetit voivat aiheuttaa maksan vajaatoiminnan yhteydessä, ja etenkin elektrolyyttihäiriön yhteydessä, hepaattisen enkefalopatian, joka voi edetä maksakoomaksi. Jos tällaista esiintyy, diureettien käyttö on lopetettava välittömästi.

Valoyliherkkyys
Valoyliherkkyyttä on raportoitu ilmenneen tiatsidien ja niihin kuuluvien tiatsididiureettien käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos valoyliherkkyyttä ilmenee hoidon aikana, hoito keskeytetään. Jos diureetin käyttö pitää aloittaa uudestaan, auringolle tai keinovalolle (UVA) altistuvat ihoalueet suojataan.

Käyttöön liittyvät varotoimet

Munuaisten toiminta

• Valmistetta ei saa antaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastaville potilaille.
• 10 mg/2,5 mg perindopriilin/indapamidin yhdistelmää sisältävät Triplixam-annokset (eli Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg) ovat vasta-aiheisia keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min) sairastaville potilaille.
• Kun korkeaa verenpainetta sairastavalla ei ole selkeitä aiemmin ilmenneitä munuaisvaurioita ja verikokeet osoittavat toiminnallisen munuaisten vajaatoiminnan, hoito on lopetettava ja aloitettava mahdollisesti uudelleen joko pienemmällä annoksella tai vain yhdellä yhdistelmän vaikuttavista aineista.
  Näiden potilaiden kliiniseen seurantaan kuuluu kalium- ja kreatiniinipitoisuuksien tiivis seuranta, ensin kahden viikon hoidon jälkeen ja ylläpitohoidon aikana kahden kuukauden välein. Munuaisten vajaatoimintaa on ilmoitettu lähinnä potilailla, jotka sairastavat vaikeaa sydämen vajaatoimintaa tai joiden taustalla olevaan munuaisten vajaatoimintaan liittyy munuaisvaltimon ahtauma.
  Tämän valmisteen käyttöä ei yleensä suositella potilaille, joiden molemmat munuaisvaltimot ovat ahtautuneet tai joilla on vain yksi toimiva munuainen.
• Valtimoverenpaineen alenemisen ja/tai munuaisten vajaatoiminnan vaara (sydämen vajaatoiminnan, neste- ja elektrolyyttivajeen ym. yhteydessä): Huomattavaa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoitumista on havaittu perindopriilihoidossa etenkin huomattavan neste- ja elektrolyyttivajeen (tiukan natriumittoman ruokavalion tai pitkäkestoisen diureettihoidon) yhteydessä, kun potilaan verenpaine oli jo hoidon alussa matala, hänellä on munuaisvaltimon ahtauma, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai kirroosi, johon liittyy turvotusta ja askitesta.
  Tämän järjestelmän estäminen ACE:n estäjillä voi siksi aiheuttaa etenkin valmistetta ensimmäistä kertaa annettaessa sekä kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana verenpaineen äkillisen laskun ja/tai plasman kreatiniinipitoisuuden nousun, joka osoittaa munuaisten toiminnallisen vajaatoiminnan. Tila on harvinainen, mutta se voi toisinaan ilmetä äkillisesti ja sen ilmenemisajankohta vaihtelee.
  Hoito on tällöin aloitettava pienemmällä annoksella ja annosta suurennetaan vähitellen. Sama tulisi ottaa huomioon, jos potilaalla on iskeeminen sydän- tai aivoverenkiertosairaus, sillä voimakas verenpaineen lasku voi aiheuttaa sydäninfarktin tai aivohalvauksen.
• Tiatsididiureetit ja tiatsidisukuiset diureetit tehoavat täysin vain silloin, kun munuaisten toiminta on normaali tai heikentynyt vain hieman (kreatiniinipitoisuus aikuisilla alle n. 25 mg/l eli 220 µmol/l).
  Iäkkäillä potilailla plasman kreatiniiniarvot on suhteutettava ikään, painoon ja potilaan sukupuoleen.
  Hoidon alussa diureettien aiheuttamasta neste- ja natriumhukasta johtuva hypovolemia aiheuttaa munuaissuodatuksen vähenemistä. Se voi johtaa veren urea- ja kreatiniinipitoisuuden nousuun. Tällaisesta tilapäisestä munuaisten toiminnallisesta vajaatoiminnasta ei ole haittaa potilaille, joiden munuaisten toiminta on normaali, mutta se voi kuitenkin pahentaa aiemmin kehittynyttä munuaisten vajaatoimintaa.
• Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat voivat käyttää amlodipiinia normaaleina annoksina. Plasman amlodipiinipitoisuuden muutokset eivät korreloi munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa.
• Triplixam-valmisteen sisältämän lääkeyhdistelmän vaikutusta ei ole tutkittu munuaisten toimintahäiriöitä sairastavilla potilailla. Triplixam-annosten on oltava munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä vastaavat kuin käytettäessä vaikuttavia aineita erillisinä valmisteina.

Hypotensio sekä neste- ja natriumvaje

• Aiemmin kehittyneen natriumvajeen yhteydessä on äkillisen hypotension vaara (etenkin potilailla, joilla on munuaisvaltimon ahtauma). Sen vuoksi neste- ja elektrolyyttivajeen kliinisiä merkkejä on seurattava järjestelmällisesti hoidon aikana mahdollisesti esiintyvän ripulin tai oksentelun yhteydessä. Näillä potilailla plasman elektrolyyttipitoisuutta on seurattava säännöllisesti.
  Huomattava hypotensio voi edellyttää isotonisen suolaliuoksen antamista laskimoon. Ohimenevä hypotensio ei ole hoidon jatkamisen este. Kun riittävä verivolyymi ja verenpaine on saatu palautetuksi, hoito voidaan aloittaa uudelleen joko pienemmällä annoksella tai pelkästään yhtä yhdistelmän vaikuttavista aineista käyttäen.
• Natriumpitoisuuden lasku voi olla aluksi oireeton ja sen vuoksi säännöllinen seuranta on välttämätöntä. Verikokeita on otettava useammin iäkkäiltä ja kirroosia sairastavilta potilailta (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Yliannostus). Mikä tahansa diureettihoito saattaa aiheuttaa hyponatremiaa, jolla voi toisinaan olla hyvin vakavat seuraukset. Elimistön kuivuminen ja ortostaattinen hypotensio saattavat johtua hyponatremiasta ja siihen liittyvästä hypovolemiasta. Samanaikainen kloridi-ionihukka saattaa aiheuttaa lisäksi kompensatorisen metabolisen alkaloosin. Tällaisen vaikutuksen ilmaantuvuus on vähäistä ja vaikeusaste on lievä.

Kaliumarvot

• Perindopriilin, indapamidin ja amlodipiinin yhdistelmä ei ehkäise hypokalemian kehittymistä varsinkaan diabetesta tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Plasman kaliumpitoisuutta on seurattava säännöllisesti, kuten aina verenpainelääkkeen ja diureetin yhdistelmän yhteydessä.
• Joillekin potilaille on tullut seerumin kaliumpitoisuuden nousua ACE:n estäjähoidon aikana, mukaan lukien perindopriilihoito. ACE:n estäjät voivat aiheuttaa hyperkalemiaa, sillä ne estävät aldosteronin vapautumista. Potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali, tällainen vaikutus ei tavallisesti ole merkittävä. Hyperkalemian kehittymisen riskitekijöitä ovat munuaisten vajaatoiminta, heikentyvä munuaisten toiminta, korkea ikä (> 70 vuotta), diabetes mellitus, samanaikaiset tapahtumat, kuten erityisesti nestevajaus, akuutti sydämen dekompensaatio, metabolinen asidoosi, samanaikainen kaliumia säästävien diureettien (esim. spironolaktoni, eplerenoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö, tai seerumin kaliumpitoisuuden kohoamiseen liittyvien lääkeaineiden (esim. hepariini, kotrimoksatsoli, joka tunnetaan myös nimellä trimetopriimi/sulfametoksatsoli) ja etenkin aldosteronin estäjien tai angiotensiinireseptorien salpaajien käyttö. Kaliumlisien, kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö voi johtaa huomattavaan seerumin kaliumpitoisuuden kohoamiseen, erityisesti munuaisten vajaatoimintapotilailla. Hyperkalemia voi aiheuttaa vakavia, joskus jopa kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä. Kaliumia säästävien diureettien ja angiotensiinireseptorien salpaajien käytössä ACE:n estäjiä saaville potilaille pitää olla varovainen, ja kaliumin pitoisuutta seerumissa ja munuaisten toimintaa pitää seurata. Mikäli Triplixam-valmisteen ja edellä mainittujen valmisteiden samanaikainen käyttö katsotaan välttämättömäksi, niiden käytössä on oltava varovainen ja seerumin kaliumpitoisuutta pitää seurata tihein väliajoin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
• Tiatsididiureetteihin ja tiatsidisukuisiin diureetteihin liittyvä merkittävä riski on kaliumvaje, johon liittyy hypokalemia. Hypokalemia voi aiheuttaa lihasten häiriöitä. Rabdomyolyysia on raportoitu pääasiassa vaikea asteisen hypokalemian yhteydessä. Kaliumpitoisuuden laskun (alle 3,4 mmol/l) riski on syytä ehkäistä joissakin riskiryhmissä, kuten iäkkäillä ja/tai aliravituilla potilailla riippumatta siitä, käyttävätkö he useita lääkkeitä samanaikaisesti, kirroosia sairastavilla potilailla, joilla esiintyy turvotusta ja askitesta, sepelvaltimotautia sairastavilla sekä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla.
  Näissä tapauksissa hypokalemia lisää sydänglykosidien sydäntoksisuutta ja sydämen rytmihäiriöiden vaaraa.
  Riskiryhmään kuuluvat myös potilaat, joiden QT-aika on pidentynyt, riippumatta siitä, onko tila synnynnäinen vai kehittyykö se hoidon seurauksena. Hypokalemia, kuten myös bradykardia, edistävät vaikeiden sydämen rytmihäiriöiden, erityisesti toisinaan kuolemaan johtavan kääntyvien kärkien takykardian (torsades de pointesin), ilmenemistä.
  Näissä tapauksissa on tarpeen seurata kaliumarvoja tiheämmin. Plasman kaliumarvot on syytä mitata ensimmäisen kerran hoidon alkua seuraavalla viikolla.
  Jos kaliumarvojen todetaan olevan matalat, ne on korjattava. Seerumin pienen magnesiumpitoisuuden yhteydessä havaittu hypokalemia ei välttämättä reagoi hoitoon, ellei seerumin magnesiumpitoisuutta korjata.

Kalsiumarvot
Tiatsididiureetit ja tiatsidisukuiset diureetit voivat vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan ja aiheuttaa tilapäisesti plasman kalsiumpitoisuuden vähäisen nousun. Huomattavasti noussut kalsiumpitoisuus voi liittyä diagnosoimattomaan lisäkilpirauhasen liikatoimintaan. Hoito on tällöin lopetettava ennen lisäkilpirauhasen toiminnan selvittämistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Plasman magnesiumpitoisuus
Tiatsidien ja niiden sukuisten diureettien, mukaan lukien indapamidin, on osoitettu lisäävän magnesiumin erittymistä virtsaan, mistä saattaa seurata hypomagnesemia (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Renovaskulaarinen hypertensio
Renovaskulaarisen hypertension hoito on revaskularisaatio. Renovaskulaarista hypertensiota sairastavat potilaat voivat kuitenkin hyötyä hoidosta ACE:n estäjillä odottaessaan pääsyä korjausleikkaukseen tai silloin, kun leikkaus ei ole mahdollinen.
Jos Triplixam-hoito määrätään potilaalle, jolla tiedetään tai epäillään olevan munuaisvaltimon stenoosi, on hoito aloitettava sairaalassa pienellä annostuksella. Munuaisten toimintaa ja kaliumarvoja on tällöin seurattava, koska joillekin potilaille on kehittynyt munuaisten toiminnallinen vajaatoiminta, joka on korjautunut hoidon lopettamisen jälkeen.

Yskä
ACE:n estäjien käytön yhteydessä on ilmoitettu kuivaa yskää. Sille on luonteenomaista pitkäkestoisuus ja sen häviäminen, kun hoito lopetetaan. Tämän oireen yhteydessä on huomioitava, että se saattaa johtua lääkityksestä. Jos ACE:n estäjiä halutaan tästä huolimatta käyttää, hoidon jatkamista voidaan harkita.

Ateroskleroosi
Kaikilla potilailla on hypotension vaara, mutta potilaisiin, joilla on iskeeminen sydäntauti tai aivoverenkierron vajaatoiminta, on kiinnitettävä erityistä huomiota. Hoito on tällöin aloitettava pienemmällä annoksella.

Hypertensiivinen kriisi
Amlodipiinin tehoa ja turvallisuutta hypertensiivisen kriisin hoidossa ei ole tutkittu.

Sydämen vajaatoiminta/vaikea-asteinen sydämen vajaatoiminta
Sydämen vajaatoimintapotilaita on hoidettava varoen.
Vaikeaa sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokka III ja IV) sairastavilla potilailla tehdyssä pitkäkestoisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa keuhkoedeeman ilmaantuvuuden raportoitiin olleen suurempi amlodipiinihoitoa saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kalsiumkanavan salpaajilla, amlodipiini mukaan lukien, toteutettavassa hoidossa on oltava varovainen, koska nämä lääkkeet saattavat suurentaa myöhemmin ilmaantuvien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä ja kuolleisuutta.
Jos potilaalla on vaikea-asteinen sydämen vajaatoiminta (aste IV), hoito on aloitettava pienemmällä aloitusannoksella lääkärin valvonnassa. Hypertensiivisten potilaiden beetasalpaajahoitoa ei saa lopettaa, jos potilaalla on sepelvaltimoiden vajaatoimintaa: beetasalpaajahoitoon pitää lisätä ACE:n estäjä.

Aortta- tai hiippaläpän ahtauma, hypertrofinen kardiomyopatia:
ACE:n estäjiä on käytettävä varoen potilailla, joilla on vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma.

Diabeetikot
Insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta (taipumus kaliumarvojen spontaaniin nousuun) sairastavien hoito on aloitettava tavallista pienemmällä annoksella lääkärin valvonnassa.
Verensokeritasoja seurataan tarkasti diabeetikoilta, joita on aikaisemmin hoidettu oraalisella diabeteslääkkeellä tai insuliinilla, erityisesti ACE:n estäjähoidon ensimmäisen kuukauden ajan.
Diabeetikkojen verensokeriarvojen seuranta on tärkeää, etenkin jos kaliumarvot ovat matalat.

Etniset erot
Kuten muidenkin angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjien, myös perindopriilin verenpainetta alentava teho on ilmeisesti heikompi mustaihoisessa väestössä kuin muussa väestössä, mikä johtuu mahdollisesti siitä, että tilat, joihin liittyy matala reniinipitoisuus, ovat yleisempiä mustaihoisilla verenpainepotilailla.

Leikkaus/anestesia
ACE:n estäjät voivat aiheuttaa verenpaineen laskua anestesian yhteydessä, etenkin jos käytettävään anestesia-aineeseen voi liittyä verenpaineen laskua.
Sen vuoksi pitkävaikutteisten ACE:n estäjien, kuten perindopriilin, käyttö suositellaan lopetettavaksi päivää ennen leikkausta.

Maksan vajaatoiminta
ACE:n estäjähoitoon on harvoin liittynyt oireyhtymä, joka alkaa kolestaattisena keltaisuutena ja etenee fulminantiksi maksanekroosiksi ja (toisinaan) johtaa kuolemaan. Tämän oireyhtymän mekanismia ei tunneta. Jos ACE:n estäjiä käyttäville potilaille kehittyy keltatauti tai huomattavaa maksaentsyymipitoisuuden nousua, hoito ACE:n estäjillä on keskeytettävä ja potilasta on seurattava asianmukaisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Amlodipiinin puoliintumisaika on pidentynyt ja AUC-arvot ovat suurentuneet maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden elimistössä, joten annossuosituksia ei ole varmistettu. Amlodipiinihoito on siksi aloitettava annosvälin pienimmillä annoksilla, ja sekä hoitoa aloitettaessa että annosta suurennettaessa on oltava varovainen. Vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavan potilaan annoksen titraaminen hitaasti ja tarkka seuranta saattavat olla tarpeen.

Triplixam-valmisteen sisältämän lääkeyhdistelmän vaikutusta ei ole tutkittu maksan toimintahäiriöitä sairastavilla potilailla. Kun huomioidaan tämän yhdistelmävalmisteen kunkin vaikuttavan aineen vaikutus, Triplixam-valmisteen käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on vasta-aiheista, ja lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen.

Virtsahappo
Hyperurikemiapotilaiden taipumus kihtikohtauksiin voi olla suurentunut.

Iäkkäät
Munuaisten toiminta ja kaliumarvot on tarkistettava ennen hoidon aloittamista. Aloitusannosta voidaan tämän jälkeen muuttaa verenpaineessa havaitun vasteen mukaan etenkin neste- ja elektrolyyttivajeen yhteydessä, jotta äkillisen hypotension ilmeneminen voidaan välttää.
Iäkkäiden potilaiden amlodipiiniannoksen suurentamisessa on oltava varovainen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Apuaineet
Natriummäärä
Triplixam sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Silmän suonikalvon effuusio, akuutti myopia ja toissijainen ahdaskulmaglaukooma
Sulfonamidilääkkeet tai sulfonamidijohdannaiset voivat aiheuttaa idiosynkraattisen reaktion, joka aiheuttaa silmän suonikalvon effuusion ja siihen liittyvän näkökenttäpuutoksen, ohimenevää myopiaa ja akuutin ahdaskulmaglaukooman. Oireita ovat äkillisesti alkava näkötarkkuuden heikkeneminen tai silmäkipu, jotka ilmenevät tyypillisesti tuntien tai viikkojen kuluessa lääkkeen käytön aloittamisesta. Hoitamaton akuutti ahdaskulmaglaukooma voi johtaa pysyvään näönmenetykseen. Ensisijaisena hoitona lääkkeen käyttö on lopetettava mahdollisimman nopeasti. Jos silmänpainetta ei saada hallintaan, voidaan joutua harkitsemaan pikaista lääkehoitoa tai kirurgista hoitoa. Akuutin ahdaskulmaglaukooman kehittymisen mahdollisia riskitekijöitä ovat aiempi sulfonamidi- tai penisilliiniallergia.

Urheilijat
Urheilijoiden on huomioitava, että valmisteen sisältämä vaikuttava aine voi aiheuttaa dopingtestissä positiivisen tuloksen.

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Angioedeeman riskiä lisäävät lääkkeet
ACE:n estäjien samanaikainen käyttö sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa on vasta-aiheista, koska se lisää angioedeeman riskiä (ks. kohta Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hoidon sakubitriilia ja valsartaania sisältävällä yhdistelmävalmisteella saa aloittaa vasta 36 tunnin kuluttua perindopriilihoidon viimeisen annoksen jälkeen. Perindopriilihoidon saa aloittaa vasta 36 tunnin kuluttua sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

ACE:n estäjien samanaikainen käyttö rasekadotriilin, mTOR-kinaasin estäjien (esim. sirolimuusin, everolimuusin, temsirolimuusin) ja gliptiinien (esim. linagliptiini, saksagliptiini, sitagliptiini, vildagliptiini) kanssa voi aiheuttaa lisääntyneen angioedeeman riskin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hyperkalemiaa aiheuttavat lääkkeet:
Kaliumpitoisuus seerumissa pysyy tavallisesti normaaliarvoissa, mutta joillakin potilailla voi esiintyä hyperkalemiaa Triplixam-hoidon aikana. Eräät lääkeaineet tai terapeuttiset luokat voivat lisätä hyperkalemian ilmaantumista: aliskireeni, kaliumsuolat, kaliumia säästävät diureetit (esim. spironolaktoni, triamtereeni tai amiloridi), ACE:n estäjät, angiotensiini II -reseptorin salpaajat, ei-steroidaaliset tulehduskipulääkkeet, hepariinit, immunosuppressiiviset lääkkeet, kuten siklosporiini tai takrolimuusi, trimetopriimi ja kotrimoksatsoli (trimetopriimin ja sulfametoksatsolin yhdistelmä), sillä trimetopriimin tiedetään vaikuttavan amiloridin tavoin kaliumia säästävänä diureettina. Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö lisää hyperkalemian vaaraa. Näin ollen Triplixam-valmisteen käyttöä yhdistelmänä edellä mainittujen lääkkeiden kanssa ei suositella. Jos samanaikainen käyttö on aiheellista, näiden käytössä pitää olla varovainen, ja seerumin kaliumpitoisuutta pitää seurata tihein väliajoin.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet):
Aliskireeni: Diabetesta tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hyperkalemian, munuaisten toiminnan heikkenemisen, kardiovaskulaaritapahtumien ja kuolleisuuden riski on lisääntynyt.

Kehonulkoiset hoidot: Kehonulkoiset hoidot, jotka johtavat veren kosketukseen negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa, kuten dialyysi tai hemofiltraatio tiettyjen high-flux -kalvojen kanssa (esim. polyakrylonitriilikalvot) ja LDL-afereesi dekstraanisulfaatin kanssa, koska vaikeiden anafylaktisten reaktioiden riski on lisääntynyt (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos tällaisia hoitoja tarvitaan, on harkittava toisentyyppisten dialyysikalvojen käyttöä tai eri lääkeryhmään kuuluvaa verenpainelääkettä.

Seuraavien lääkeaineiden samanaikaista käyttöä ei suositella:

Erityistä varovaisuutta edellyttävä samanaikainen käyttö:

Samanaikainen käyttö on otettava huomioon:

Ottaen huomioon tämän yhdistelmävalmisteen sisältämien yksittäisten aineiden vaikutukset raskauteen ja imetykseen, Triplixam-tablettien käyttöä ei suositella käytettäväksi raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Triplixam-tabletteja ei saa käyttää toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana.

Triplixam-tabletteja käyttöä imetyksen aikana ei suositella, joten on päätettävä lopettaa joko imetys tai lääkitys imetyksen ajaksi. Päätöksenteossa on huomioitava lääkityksen tärkeys äidille.

Raskaus

Perindopriili:

ACE:n estäjien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ACE:n estäjien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys.
Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus.
Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Indapamidi:
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) indapamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Pitkäkestoinen altistuminen tiatsidivalmisteille kolmannen raskauskolmanneksen aikana voi vähentää äidin plasmatilavuutta sekä kohdun ja istukan välistä verenvirtausta, mikä voi aiheuttaa iskemiaa sikiölle ja istukalle sekä kasvun hidastumista. Harvinaisissa tapauksissa on vastasyntyneillä ilmoitettu lisäksi hypoglykemiaa ja trombosytopeniaa, kun altistus on tapahtunut lähellä synnytystä. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoraa tai epäsuoraa lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Amlodipiini:
Amlodipiinin turvallisuutta ihmisen raskauden aikana ei ole tutkittu.
Eläinkokeissa havaittiin suurten annosten yhteydessä reproduktiotoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Triplixam-tabletteja ei suositella rintaruokinnan aikana.

Perindopriili:
Koska ei ole olemassa tietoa perindopriilin käytöstä imetyksen aikana, perindopriilin käyttöä ei suositella ja imetyksen aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa.

Indapamidi:
Ei ole riittävästi tietoa indapamidin/metaboliittien erittymisestä ihmisen rintamaitoon. Yliherkkyyttä sulfonamidijohdannaisille valmisteille ja hypokalemiaa saattaa esiintyä. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Indapamidi erittyy rintamaitoon. Indapamidi on lähisukuinen aine tiatsididiureeteille, joiden imetyksenaikaiseen käyttöön on liittynyt maidonerityksen vähenemistä ja jopa loppumista kokonaan.

Amlodipiini
Amlodipiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Lapsen saamaksi osuudeksi äidin annoksesta on arvioitu 3–7 %:n kvartiiliväli, enintään 15 %. Amlodipiinin vaikutusta imeväisiin ei tunneta.

Hedelmällisyys

Sekä perindopriiliin että indapamidiin yleisesti liittyvät:
Lisääntymistoksisuustutkimukset eivät ole viitanneet naaras- ja urosrottien hedelmällisyyteen kohdistuviin vaikutuksiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei oletettavasti esiinny.

Amlodipiini
Joillakin kalsiumkanavan salpaajilla hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu siittiöiden pään korjautuvia biokemiallisia muutoksia. Kliiniset tiedot amlodipiinin mahdollisista vaikutuksista hedelmällisyyteen ovat riittämättömät. Yhdessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin haitallisia vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia Triplixam-tablettien vaikutuksista ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty.
Perindopriili ja indapamidi eivät vaikuta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn, mutta joillakin potilailla saattaa esiintyä matalaan verenpaineeseen liittyviä yksilöllisiä reaktioita.
Amlodipiinilla voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Jos potilaalla esiintyy heitehuimausta, päänsärkyä, väsymystä, uupuneisuutta tai pahoinvointia, reaktiokyky saattaa olla heikentynyt.
Ajokyky tai koneidenkäyttökyky voivat tällöin heiketä. Varovaisuutta suositellaan etenkin hoidon alussa.

Yhteenveto turvallisuustiedoista

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia perindopriiliä, indapamidia ja amlodipiinia erikseen käytettynä ovat olleet hypokalemia, heitehuimaus, päänsärky, parestesiat, uneliaisuus, makuaistin häiriöt, näön heikkeneminen, kahtena näkeminen, tinnitus, kiertohuimaus, sydämentykytys, kasvojen ja kaulan punoitus, matala verenpaine (ja matalaan verenpaineeseen liittyvät vaikutukset), yskä, hengenahdistus, maha-suolikanavan häiriöt (vatsakipu, ummetus, ripuli, dyspepsia, pahoinvointi, oksentelu, suolentoiminnan muutos), kutina, ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, lihasspasmit, nilkkojen turpoaminen, voimattomuus, turvotus ja uupumus.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu perindopriili-, indapamidi- tai amlodipiinihoidon aikana ja ne esitetään seuraavan yleisyysluokituksen mukaisesti:
hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000 – < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

* Esiintyvyys spontaaniraportoinnissa on laskettu kliinisissä tutkimuksissa esiintyneiden haittavaikutusten perusteella

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Indapamidivahvuuksien 1,5 mg ja 2,5 mg vertailu vaiheiden II ja III tutkimuksissa plasman kaliumanalyysin perusteella osoitti indapamidin annosriippuvaisen vaikutuksen:
- Indapamidi 1,5 mg: Plasman kaliumpitoisuus < 3,4 mmol/l todettiin 10 %:lla potilaista ja < 3,2 mmol/l 4 %:lla potilaista 4–6 viikon hoidon jälkeen. Kahdentoista viikon hoidon jälkeen keskimääräinen plasman kaliumpitoisuuden pieneneminen oli 0,23 mmol/l.
- Indapamidi 2,5 mg: Plasman kaliumpitoisuus < 3,4 mmol/l todettiin 25 %:lla potilaista ja < 3,2 mmol/l 10 %:lla potilaista 4–6 viikon hoidon jälkeen. Kahdentoista viikon hoidon jälkeen keskimääräinen plasman kaliumpitoisuuden pieneneminen oli 0,41 mmol/l.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Triplixam-yliannoksesta ihmisellä ei ole tietoa.

Perindopriili/indapamidi-yhdistelmä
Oireet
Perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää käytettäessä yliannostapauksissa todennäköisimpiä haittavaikutuksia ovat hypotensio, johon liittyy toisinaan pahoinvointia, oksentelua, lihaskouristuksia, heitehuimausta, unisuutta, sekavuutta, vähävirtsaisuutta, joka voi kehittyä anuriaksi (hypovolemian vuoksi). Suola- ja nestetasapainon häiriöitä (alhainen natriumpitoisuus, alhainen kaliumpitoisuus) voi esiintyä.
Hoito
Ensihoitotoimenpiteet aloitetaan poistamalla nielty valmiste nopeasti elimistöstä mahahuuhtelun ja/tai lääkehiilen antamisen avulla, minkä jälkeen neste- ja elektrolyyttitasapaino palautetaan siihen erikoistuneessa hoitopaikassa, kunnes se palautuu normaaliksi.
Jos potilaalla ilmenee huomattavaa hypotensiota, hänet on asetettava makuulleen pääpuoli muuta kehoa alemmaksi madallettuna. Tarvittaessa voidaan antaa isotonista suolaliuosta laskimoon tai antaa potilaalle nestehoitoa muulla tavoin.
Perindopriilin aktiivinen muoto, perindoprilaatti, voidaan poistaa elimistöstä dialyysin avulla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Amlodipiini
Amlodipiinin osalta kokemus tahallisesta yliannostuksesta on niukkaa.
Oireet
Käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että huomattava yliannos saattaa aiheuttaa voimakasta perifeeristen verisuonten laajenemista ja mahdollisesti refleksitakykardiaa. Huomattavaa ja mahdollisesti pitkittynyttä systeemistä hypotensiota sokin kehittymiseen saakka, kuolemaan johtanut sokki mukaan lukien, on raportoitu.
Amlodipiinin yliannostuksen seurauksena on harvoin raportoitu ei-sydänperäistä keuhkoedeemaa, joka voi ilmetä viiveellä (24-48 tunnin kuluessa lääkevalmisteen ottamisesta) ja joka saattaa vaatia hengityksen tukihoitoa. Aikaiset elvytystoimet (mukaan lukien nesteylikuormitus) perfuusion ja sydämen minuuttitilavuuden ylläpitämiseksi saattavat olla käynnistäviä tekijöitä.

Hoito
Amlodipiinin yliannostuksesta aiheutuva kliinisesti merkityksellinen hypotensio vaatii aktiivisia verenkiertoelimistöä tukevia toimenpiteitä, kuten sydämen ja hengityselimistön toiminnan tiheä seuranta, raajojen nostaminen koholle ja verenkierron nestetilavuuden ja virtsanerityksen seuranta.

Vasokonstriktori voi auttaa palauttamaan verisuoniston tonuksen ja verenpaineen, edellyttäen että sen käytölle ei ole estettä. Laskimosisäinen kalsiumglukonaatti saattaa olla hyödyllinen kalsiumkanavasalpauksen vaikutusten kumoamisessa.
Mahahuuhtelu saattaa joissakin tapauksissa olla hyödyllinen. Terveille vapaaehtoisille koehenkilöille kaksi tuntia 10 mg:n amlodipiiniannoksen annon jälkeen annetun lääkehiilen osoitettiin hidastavan amlodipiinin imeytymistä.
Koska amlodipiini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, dialyysistä ei todennäköisesti ole hyötyä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: ACE:n estäjät, yhdistelmävalmisteet, ACE:n estäjät, kalsiumkanavan salpaajat ja diureetit. ATC-koodi: C09BX01

Triplixam on kolmesta verenpainetta alentavasta lääkeaineesta koostuva yhdistelmävalmiste. Näiden lääkeaineiden mekanismit täydentävät toisiaan verenpainepotilaan verenpaineen saamiseksi hallintaan. Perindopriiliarginiinisuola on angiotensiinikonvertaasin estäjä, indapamidi on kloorisulfamoyylidiureetti ja amlodipiini on dihydropyridiinien ryhmään kuuluva kalsiumionien sisäänvirtauksen estäjä.
Triplixam-tablettien farmakologiset ominaisuudet ovat samankaltaiset kuin kunkin näistä lääkeaineista erikseen käytettynä. Perindopriilin ja indapamidin yhdistelmän vaikutus on lisäksi voimakkaampi kuin sen kahden vaikuttavan aineen verenpainetta alentava vaikutus monoterapiassa käytettynä.

Vaikutusmekanismi

Perindopriili:
Perindopriili on angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjä (ACE:n estäjä), joka konvertoi angiotensiini I:tä verisuonia supistavaksi aineeksi, angiotensiini II:ksi. Entsyymi stimuloi lisäksi aldosteronin eritystä lisämunuaiskuoresta ja stimuloi verisuonia laajentavan aineen, bradykiniinin, hajoamista vaikuttamattomiksi heptapeptideiksi.

Tästä seuraa:

• aldosteronin erityksen väheneminen
• plasman reniinivaikutuksen lisääntyminen, koska aldosteroni ei enää tuota negatiivista palautetta
• pitkäkestoisen hoidon yhteydessä ääreisosien kokonaisresistenssin väheneminen ja ensisijaisen vaikutuksen kohdistuminen lihaksen ja munuaisten verisuonistoon, mihin ei liity suolan ja nesteen kertymistä elimistöön eikä refleksitakykardiaa.

Perindopriilin verenpainetta alentava vaikutus ilmenee myös potilailla, joiden reniinipitoisuus on alhainen tai normaali.
Perindopriilin vaikutus perustuu sen aktiiviseen metaboliittiin, perindoprilaattiin. Muilla metaboliiteilla ei ole vaikutusta.
Perindopriili vähentää sydämen työmäärää:

• verisuonia laajentavan vaikutuksen seurauksena, joka todennäköisesti aiheutuu muutoksista prostaglandiinien metaboliassa: esikuormituksen väheneminen
• ääreisosien kokonaisresistenssin väheneminen: jälkikuormituksen väheneminen.

Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu:

• vasemman ja oikean kammion täyttöpaine pienenee
• ääreissuonten kokonaisvastus pienenee
• sydämen pumppausteho lisääntyy ja cardiac index arvo paranee
• lihaksen paikallinen verenvirtaus paranee.

Myös rasitustestitulokset paranevat.

Indapamidi:
Indapamidi on sulfonamidijohdos, jossa on indolirengas, ja se on farmakologisesti sukua tiatsidisukuisille diureeteille. Indapamidi estää natriumin imeytymistä takaisin laimentavasta kortikaalisesta lohkosta. Se lisää natriumin ja kloridien erittymistä virtsaan sekä vähäisemmässä määrin kaliumin ja magnesiumin erittymistä lisäten siten virtsan muodostumista ja alentaen verenpainetta.
Amlodipiini:
Amlodipiini on dihydropyridiiniryhmän kalsiumionin sisäänvirtauksen estäjä (hidas kanavan estäjä tai kalsiumionin antagonisti), ja se estää kalsiumionin sisäänvirtausta sydänlihakseen ja verisuonten sileään lihakseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Perindopriili/indapamidi:
Perindopriilin/indapamidin yhdistelmä saa verenpainetautia sairastavilla potilaan iästä riippumatta aikaan diastolista ja systolista valtimopainetta alentavan annosriippuvaisen vaikutuksen potilaan ollessa makuullaan tai seisaallaan. Perindopriilin ja indapamidin samanaikainen anto sai kliinisissä tutkimuksissa aikaan verenpainetta alentavan vaikutuksen, joka oli suurempi kuin vaikuttavia aineita monoterapiana käytettäessä.

Perindopriili:
Perindopriili tehoaa verenpainetaudin kaikkiin vaikeusasteisiin: lievään, keskivaikeaan ja vaikeaan. Systolisen ja diastolisen valtimopaineen aleneminen havaittiin riippumatta siitä, oliko potilas makuullaan vai seisaallaan.
Kerta-annoksen jälkeen verenpainetta alentava vaikutus on suurimmillaan 4–6 tunnin kuluttua ja vaikutus kestää 24 tunnin ajan.
Kun annoksen antamisesta on kulunut 24 tuntia, ACE:n estovaikutus on vielä huomattava, noin 80 %.
Vasteen saavilla potilailla normaali verenpaine saavutetaan kuukauden kuluttua ja vaikutus säilyy eikä toleranssia lääkeaineelle kehity.
Hoidon lopettamisesta ei seuraa rebound-ilmiötä verenpaineeseen.
Perindopriilillä on verisuonia laajentavia ominaisuuksia ja se palauttaa päävaltimorungon kimmoisuutta, korjaa valtimoiden resistenssin histomorfologisia muutoksia ja vähentää vasemman kammion hypertrofiaa.
Tiatsididiureetin lisääminen lääkitykseen tarvittaessa saa aikaan suuremman vaikutuksen kuin käytettäessä lääkeaineita erikseen.
ACE:n estäjän ja tiatsididiureetin yhdistelmä vähentää pelkän diureetin käyttöön liittyvää hypokalemian riskiä.

Indapamidi:
Monoterapiana annetun indapamidin verenpainetta alentava vaikutus kestää 24 tuntia. Tämä vaikutus ilmenee annoksilla, joilla diureettiset ominaisuudet ovat hyvin pieniä.
Sen verenpainetta alentava vaikutus on suhteessa valtimoissa ilmenevään komplianssiin sekä kokonaisresistenssin vähenemiseen ja pikkuvaltimoiden ääreissuonten resistenssin vähenemiseen.
Indapamidi vähentää vasemman kammion hypertrofiaa.
Kun tiatsididiureetin ja tiatsidisukuisen diureetin annos ylitetään, verenpainetta alentava vaikutus saavuttaa tasannevaiheen, kun taas haittavaikutukset lisääntyvät entisestään. Jos hoito on tehoton, annosta ei saa suurentaa.
Lisäksi on osoitettu, että verenpainetautia sairastaville annettu lyhytkestoinen, keskipitkä ja pitkäkestoinen indapamidihoito:

• ei vaikuta rasva-aineenvaihduntaan triglyseridien, LDL-kolesterolin ja HDL-kolesterolin osalta
• ei vaikuta hiilihydraattiaineenvaihduntaan edes diabetesta sairastavilla verenpainetautipotilailla.

Amlodipiini:
Amlodipiini alentaa verenpainetta relaksoimalla suoraan verisuonten sileää lihaksistoa. Mekanismia, jolla amlodipiini helpottaa angina pectoris -oireita, ei ole täysin selvitetty, mutta amlodipiini vähentää iskeemistä kuormitusta seuraavalla kahdella tavalla:

Amlodipiini laajentaa perifeerisiä arterioleja vähentäen ääreisverenkierron kokonaisvastusta (afterload), jota vastaan sydän työskentelee. Koska sydämen syketiheys pysyy muuttumattomana, sydämen kuormituksen väheneminen pienentää sydänlihaksen energiakulutusta ja hapentarvetta.

Amlodipiinin vaikutusmekanismiin kuuluu todennäköisesti myös sepelvaltimon pääsuonien ja arteriolien laajennus sekä normaalilla että iskeemisellä alueella. Dilataatio parantaa sydänlihaksen hapensaantia, jos potilaalla on sepelvaltimon spasmi (Prinzmetalin tai variantti angina).
Verenpainepotilaille saadaan antamalla amlodipiinia kerran päivässä kliinisesti merkitsevä, 24 tuntia kestävä verenpaineen lasku sekä makuulla että pystyasennossa mitattaessa. Koska vaikutus ilmenee hitaasti, akuuttia hypotensiota ei ilmene.
Amlodipiinin käyttöön ei liity haitallisia metabolisia vaikutuksia eikä plasman lipiditasojen muutoksia, ja se sopii potilaille, joilla on astma, diabetes ja kihti.
Kliininen teho ja turvallisuus

Triplixam-valmisteella ei ole tehty sairastavuutta ja kuolleisuutta koskevia tutkimuksia.
Perindopriili/indapamidi:
PICXEL-tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, vaikuttavalla aineella kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin ultraäänikardiografian avulla perindopriilin ja indapamidin yhdistelmän vaikutusta vasemman sydänkammion hypertrofiaan yksinään käytettyyn enalapriiliin verrattuna. Verenpainetautia sairastavat potilaat, joilla oli todettu vasemman sydänkammion hypertrofia (vasemman kammion massaindeksi (left ventricular mass index, LVMI) miehillä yli 120 g/m² ja naisilla yli 100 g/m²), satunnaistettiin PICXEL-tutkimuksessa joko 2 mg perindopriili tertbutyyliamiinia (vastaa 2,5 mg:aa perindopriiliarginiinia) ja 0,625 mg indapamidia yhdistelmänä tai 10 mg enalapriilia kerran vuorokaudessa yhden vuoden ajan saaneeseen hoitoryhmään. Annosta muutettiin verenpaineseurannan mukaan enintään annokseen 8 mg perindopriili tertbutyyliamiinia (vastaa 2,5 mg:aa perindopriiliarginiinia) ja 2,5 mg indapamidia yhdistelmänä tai 40 mg enalapriilia vuorokaudessa. Potilaista vain 34 % jatkoi hoitoa annoksella 2 mg perindopriili tertbutyyliamiinia (vastaa 2,5 mg:aa perindopriiliarginiinia) ja 0,625 mg indapamidia (verrattuna 20 %:iin 10 mg:n enalapriiliannoksia saaneista).
Hoidon päättyessä vasemman sydänkammion painoindeksi oli pienentynyt huomattavasti enemmän perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää saaneessa ryhmässä (-10,1 g/m²) kuin enalapriilia saaneessa ryhmässä (-1,1 g/m²) kaikissa satunnaistetuissa potilasjoukoissa. Vasemman sydänkammion painoindeksin muutoksen ero ryhmien välillä oli -8,3 (luottamusväli 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001).
Suuremmilla perindopriili/indapamidiannoksilla saavutettiin parempi vaikutus vasemman kammion painoindeksiin kuin hyväksytyillä annoksilla (perindopriili/indapamidi 2,5 mg/0,625 mg ja perindopriili/indapamidi 5 mg/1,25 mg).
Verenpaineen osalta eri hoitoryhmiin satunnaistettujen potilasjoukkojen välisen keskimääräisen eron arvioitiin olevan systolisessa verenpaineessa -5,8 mmHg (luottamusväli 95 % (-7,9, -3,7), p < 0,0001) ja diastolisessa verenpaineessa -2,3 mmHg (luottamusväli 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004), jolloin muutos oli suurempi perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää saaneessa ryhmässä.
ADVANCE-tutkimus oli kansainvälinen, satunnaistettu, 2x2 yhdistelykoeasetelmalla (factorial design) toteutettu monikeskustutkimus, jossa oli tarkoitus selvittää perindopriilia ja indapamidia sisältävällä yhdistelmävalmisteella aikaan saadun verenpaineen alenemisen hyötyjä tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden vakaviin makrovaskulaari- tai mikrovaskulaaritapahtumiin. Tutkimuksessa tavanomaiseen käytössä olevaan hoitoon tai pitkävaikutteiseen gliklatsidiin lisättyä perindopriilia ja indapamidia sisältävää yhdistelmävalmistetta (kaksoissokkoutettu vertailu) verrattiin lumevalmisteeseen intensiivisen glukoosipitoisuuskontrollistrategian (HbA1c:n kohdepitoisuus 6,5 % tai alempi) ja tavanomaisen glukoosikontrollin (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] -koeasetelmalla) perusteella.
Ensisijainen päätetapahtuma oli vakavien makrovaskulaaritapahtumien (kardiovaskulaarikuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, kuolemaan johtamaton aivohalvaus) ja mikrovaskulaaritapahtumien (nefropatian ilmaantuminen tai aiemman nefropatian paheneminen ja silmäsairaus) yhdistelmä.
Tutkimuksessa oli mukana yhteensä 11 140 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta (keskiarvot: ikä 66 vuotta, BMI 28 kg/m², aika diabetekseen sairastumisesta 8 vuotta, HbA1c 7,5 % ja systolinen/diastolinen verenpaine 145/81 mmHg). Näistä potilaista 83 %:lla oli verenpainetauti ja 32 %:lla oli aiemmin esiintynyt makrovaskulaaritauti ja 10 %:lla mikrovaskulaaritauti, ja 27 %:lla oli mikroalbuminuria. Samanaikaisia lääkehoitoja potilailla olivat verenpainelääkkeet (75 %), veren lipidipitoisuutta pienentävät lääkkeet (35 %, pääasiassa statiineja käytti 28 %), asetyylisalisyylihappo tai muut verihiutaleiden estäjähoidot (47 %).
Potilaat siirrettiin 6 viikon avoimen aloitusjakson (perindopriilin ja indapamidin yhdistelmä ja tavanomainen glukoosipitoisuutta pienentävä lääkehoito) jälkeen satunnaistetusti joko lumehoitoon (n = 5 571) tai perindopriilin ja indapamidin yhdistelmähoitoon (n = 5 569).
Kun seurantajakso oli kestänyt keskimäärin 4,3 vuotta, perindopriilin ja indapamidin yhdistelmällä annettu hoito oli vähentänyt ensisijaisen päätetapahtuman suhteellista riskiä 9 % (95 %:n luottamusväli [0,828, 0,996], p = 0,041).
Hyöty perustuu kokonaiskuolleisuuden suhteellisen riskin merkitsevään vähenemiseen 14 %:lla (95 %:n luottamusväli [0,75, 0,98], p = 0,025). Lisäksi kardiovaskulaarikuolleisuus pieneni 18 %:lla (95 %:n luottamusväli [0,68, 0,98], p = 0,027) ja kaikentyyppisten munuaistapahtumien riski väheni 21%:lla (95 %:n luottamusväli [0,74, 0,86], p < 0,001) perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna lumehoitoa saaneeseen ryhmään.
Selvityksen kohteena olleessa verenpainepotilaiden osajoukossa yhdistetty vakavien makrovaskulaari- ja mikrovaskulaaritapahtumien suhteellinen riski pieneni perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 9 % verrattuna lumeryhmään (95 %:n luottamusväli [0,82, 1,00], p = 0,052).

Myös kokonaiskuolleisuuden suhteellinen riski pieneni merkitsevästi 16 %:lla (95 %:n luottamusväli [0,73, 0,97], p = 0,019), kardiovaskulaarikuolleisuuden riski 20 %:lla (95 %:n luottamusväli [0,66, 0,97], p = 0,023) ja kaikentyyppisten munuaistapahtumien riski 20 %:lla (95 %:n luottamusväli [0,73, 0,87], p < 0,001) perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna lumehoitoa saaneeseen ryhmään.
Verenpainetta alentavan hoidon hyödyt eivät olleet riippuvaisia intensiivisessä glukoosinhallintastrategiassa todetuista hyödyistä.
Amlodipiini:
Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu sairastuvuus-kuolleisuustutkimus ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) tehtiin potilailla, joilla oli lievästi tai kohtalaisesti kohonnut verenpaine. Tutkimuksessa vertailtiin uudempia lääkehoitoja: amlodipiini 2,5–10 mg/vrk (kalsiumkanavan salpaaja) tai lisinopriili 10–40 mg/vrk (ACE:n estäjä) ensilinjan hoitona verrattuna hoitoon tiatsididiureetti klooritalidonilla 12,5–25 mg/vrk.
Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 33 357 vähintään 55-vuotiasta verenpainepotilasta, joita seurattiin keskimäärin 4,9 vuotta. Potilailla oli lisäksi vähintään yksi muu sepelvaltimotaudin riskiä lisäävä tekijä, kuten aiempi sydäninfarkti tai aivohalvaus (> 6 kk ennen tutkimukseen osallistumista) tai viitteet jostakin muusta ateroskleroottisesta sydän- ja verisuonitaudista (yhteensä 51,5 %); tyypin 2 diabetes (36,1 %); HDL-kolesteroli < 0,90 mmol/l (11,6 %); EKG:llä tai kaikukardiografialla diagnosoitu sydämen vasemman kammion hypertrofia (20,9 %) tai tupakointitottumus tutkimushetkellä (21,9 %).
Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolemaan johtaneen sepelvaltimotaudin ja ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin yhdistelmä. Ensisijaisen päätetapahtuman osalta merkitsevää eroa ei havaittu amlodipiiniin perustuvan ja klooritalidoniin perustuvan hoidon välillä: suhteellinen riski 0,98 (luottamusväli 95 % [0,90–1,07], p = 0,65). Toissijaisista päätetapahtumista sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys (osa yhdistetystä sydän- ja verisuonitaudin päätetapahtumasta) oli merkitsevästi suurempi amlodipiiniryhmässä verrattuna klooritalidoniryhmään (10,2 % vs. 7,7 %, suhteellinen riski 1,38 (luottamusväli 95 % [1,25–1,52], p < 0,001)). Amlodipiiniryhmän ja klooritalidoniryhmän välinen ero ei kuitenkaan ollut merkitsevä kokonaiskuolleisuuden suhteen: suhteellinen riski 0,96 (luottamusväli 95 % [0,89–1,02], p = 0,20).

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoa koskevat kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot:

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II -reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D -tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan.

Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II -reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia samanaikaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints,) -tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Pediatriset potilaat:
Triplixam-hoidosta lapsilla ei ole tietoja saatavissa.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Triplixam-hoidon käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien verenpaineen hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Triplixam:
Perindopriilin/indapamidin ja amlodipiinin samanaikainen anto ei muuta niiden farmakokineettisiä ominaisuuksia verrattuna siihen, jos ne annetaan erikseen.

Perindopriili:

Imeytyminen ja biologinen hyötyosuus
Suun kautta annettuna perindopriili imeytyy nopeasti, ja huippupitoisuus saavutetaan tunnin kuluessa (perindopriili on aihiolääke ja perindoprilaatti on aktiivinen metaboliitti). Perindopriilin puoliintumisaika plasmassa on yksi tunti. Koska ruoka vähentää perindopriilin muuntumista perindoprilaatiksi ja siten hyötyosuutta, perindopriiliarginiini tulisi ottaa kerran vuorokaudessa suun kautta otettavana kerta-annoksena ennen aamiaista.

Jakautuminen
Vapaan perindoprilaatin jakautumistilavuus on noin 0,2 l/kg. Perindoprilaatti sitoutuu plasman proteiineihin 20-prosenttisesti pääasiassa angiotensiiniä konvertoivaan entsyymiin, mutta se riippuu pitoisuudesta.

Biotransformaatio
Perindopriili on aihiolääke. Annetusta perindopriiliannoksesta 27 % pääsee verenkiertoon aktiivisena metaboliittina, perindoprilaattina. Vaikuttavan perindoprilaatin lisäksi perindopriililla on viisi muuta metaboliittia, jotka ovat vaikuttamattomia. Perindoprilaatin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 3−4 tunnin kuluessa.

Eliminaatio
Perindoprilaatti eliminoituu virtsan mukana ja sitoutumattoman osan terminaalinen puoliintumisaika on noin 17 tuntia, jolloin vakaa tila saavutetaan 4 päivän kuluessa.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus:
Perindopriiliannoksen ja plasman altistuksen välisen suhteen on osoitettu olevan suora.

Erityisryhmät

• Iäkkäät: Perindoprilaatin eliminaatio on heikentynyt vanhuksilla sekä sydämen tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla.
• Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä kehotetaan sovittamaan annostus vajaatoiminnan vaikeusasteen (kreatiniinipuhdistuman) mukaan.
• Dialyysihoito: Perindoprilaatin puhdistuma on 70 ml/min.
• Kirroosipotilaat: Maksakirroosi vaikuttaa perindopriilin farmakokinetiikkaan: kantamolekyylin maksapuhdistuma on vähentynyt puoleen. Muodostuvan perindoprilaatin määrä ei kuitenkaan vähene, ja sen vuoksi annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Indapamidi:

Imeytyminen
Indapamidi imeytyy ruoansulatuskanavasta nopeasti ja täydellisesti.
Ihmisellä plasman huippupitoisuus saavutetaan noin tunnin kuluttua valmisteen ottamisesta suun kautta.

Jakautuminen
Plasmassa proteiiniin sitoutuu 79 %.

Metabolia ja eliminaatio
Eliminaation puoliintumisaika on 14–24 tuntia (keskiarvo 18 tuntia). Toistuvasta annosta ei seuraa lääkeaineen kertymistä elimistöön.
Lääkeaine eliminoituu pääasiassa virtsan (70 % annoksesta) ja ulosteiden (22 %) kautta vaikuttamattomina metaboliitteina.
Erityispotilasryhmät
Farmakokineettiset ominaisuudet eivät muutu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla.

Amlodipiini:

Imeytyminen ja biologinen hyötyosuus
Terapeuttisina annoksina amlodipiini imeytyy hyvin ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 6–12 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 64–80 %.
Ruoka ei vaikuta amlodipiinin biologiseen hyötyosuuteen.

Jakautuminen
Amlodipiinin jakautumistilavuus on noin 21 l/kg. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 97,5 % verenkierrossa olevasta amlodipiinista on sitoutunut plasman proteiineihin.

Biotransformaatio
Amlodipiini metaboloituu suuressa määrin maksassa inaktiiveiksi metaboliiteikseen, ja 10 % erittyy kanta-aineena ja 60 % metaboliitteina virtsaan.

Eliminaatio
Terminaalisen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin 35–50 tuntia ja on kerran päivässä tapahtuvassa annossa yhdenmukainen.

Erityispotilasryhmät

• Käyttö iäkkäillä: Amlodipiinin huippupitoisuuksien saavuttamiseen plasmassa kuluu yhtä kauan aikaa sekä iäkkäitä että nuoria tutkimushenkilöitä lääkittäessä. Potilaan ikääntyessä amlodipiinin puhdistuma pyrkii pienenemään, jolloin AUC-arvo suurenee ja eliminaation puoliintumisaika pitenee. Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden AUC-arvo suureni ja eliminaation puoliintumisaika piteni siten, kuin tutkitun ikäryhmän osalta odotettiin.
• Käyttö maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille: Amlodipiinin annosta maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on hyvin vähän kliinistä tietoa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puhdistuma on vähentynyt, joten puoliintumisaika on pidempi ja AUC-arvo on suurentunut noin 40–60 %.

Perindopriili:
Toistuvan altistuksen (suun kautta) toksisuutta koskevissa tutkimuksissa (rotat ja apinat) haitat kohdistuivat munuaisiin, mutta vauriot olivat korjaantuvia.
Mutageenisia ominaisuuksia ei ole havaittu in vitro- tai in vivo -tutkimuksissa.
Reproduktiotoksisuustutkimuksissa (rotat, hiiret, kaniinit ja apinat) ei havaittu merkkejä alkiotoksisuudesta tai teratogeenisuudesta. Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjillä on kuitenkin havaittu olevan haitallisia vaikutuksia sikiön kehitykseen raskauden loppuvaiheessa. Vaikutukset johtavat sikiökuolemaan ja synnynnäisiin vikoihin jyrsijöillä ja kaniineilla: munuaisvaurioita ja syntymänaikaista ja -jälkeistä kuolleisuutta on havaittu. Uros- tai naarasrottien hedelmällisyys ei heikentynyt.
Karsinogeenisuutta ei ole havaittu pitkäaikaisissa tutkimuksissa rotilla ja hiirillä.

Indapamidi:
Suurimmat eri eläinlajeille oraalisesti annetut annokset (40–8 000 kertaa hoitoannoksia suuremmat) ovat osoittaneet indapamidin diureettisten vaikutusten voimistuvan. Akuuttia toksisuutta selvittävissä kokeissa, joissa indapamidia on annettu laskimoon tai vatsaonteloon, tärkeimmät myrkytysoireet ovat liittyneet indapamidin farmakologisiin vaikutuksiin, kuten hengityksen hidastuminen ja perifeerinen vasodilataatio.
Indapamidilla tehtyjen mutageenisuus- ja karsinogeenisuustutkimusten tulokset ovat osoittautuneet negatiivisiksi. Rotilla, hiirillä ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ole ilmennyt alkiotoksisia tai teratogeenisia vaikutuksia.
Uros- tai naarasrottien hedelmällisyys ei heikentynyt.

Perindopriili/indapamidi:
Perindopriilin ja indapamidin yhdistelmän toksisuus on hieman suurempi kuin sen vaikuttavien aineiden. Munuaisvaikutukset eivät näytä voimistuvan rotilla. Lääkeaineyhdistelmä aiheuttaa kuitenkin ruoansulatuskanavan haittoja koirille ja emoon kohdistuvat toksiset vaikutukset näyttävät voimistuvan rotilla (perindopriiliin verrattuna).
Nämä haittavaikutukset esiintyvät kuitenkin annoksilla, joiden turvallisuusmarginaali on hyvin huomattava verrattuna käytettyihin terapeuttisiin annoksiin.
Perindopriilillä ja indapamidilla erikseen tehdyt prekliiniset tutkimukset eivät osoittaneet genotoksisia, karsinogeenisiä eikä teratogeenisiä vaikutuksia.

Amlodipiini:
Rotilla ja hiirillä tehdyt reproduktiotutkimukset osoittivat synnytyksen viivästyvän, synnytyksen keston pitkittyvän ja poikasten eloonjäännin vähenevän painon perusteella (mg/kg) noin 50-kertaisilla annoksilla ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen nähden.
Amlodipiinia enintään annoksina 10 mg/kg/vrk (8 kertaa* ihmiselle suositellun enimmäisannoksen 10 mg suuruinen annos kehon pinta-alan [mg/m²] perusteella) saaneilla rotilla (urokset 64 vuorokauden ajan ja naaraat 14 vuorokauden ajan ennen parittelua) ei esiintynyt vaikutuksia hedelmällisyyteen. Toisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa urosrotat saivat amlodipiinibesilaattia 30 vuorokauden ajan painon perusteella (mg/kg) ihmisen annostusta vastaavina annoksina, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja testosteronin pitoisuuksien plasmassa todettiin pienentyneen. Myös siittiötiheyden sekä kypsien esisiittiöiden ja Sertolin solujen määrän todettiin vähentyneen.
Amlodipiinia kahden vuoden ajan annoksia 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg/vrk laskennallisesti vastaavina pitoisuuksina ruoassa saaneilla rotilla ja hiirillä ei todettu viitteitä karsinogeenisuudesta. Suurin annos (hiirillä vastaava ja rotilla kaksinkertainen* kehon pinta-alan [mg/m²] perusteella suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen 10 mg verrattuna) oli lähes suurin siedetty annos hiirille, mutta ei rotille.
Mutageenisuustutkimuksissa ei todettu geenien tai kromosomien tasolla lääkkeeseen liittyneitä vaikutuksia.

*50 kg:n painoisen potilaan perusteella.

Tablettiydin:
Kalsiumkarbonaattitärkkelysyhdiste
Kalsiumkarbonaatti 90 %
Esigelatinoitu maissitärkkelys 10 %
Mikrokiteinen selluloosa (E 460)
Kroskarmelloosinatrium (E 468)
Magnesiumstearaatti (E 572)
Kolloidinen vedetön piidioksidi
Esigelatinoitu tärkkelys

Kalvopäällyste:
Glyseroli (E 422)
Hypromelloosi 6mPa.s (E 464)
Makrogoli 6000
Magnesiumstearaatti (E 572)
Titaanidioksidi (E 171)

Ei oleellinen.

3 vuotta

28 ja 30 kalvopäällysteistä tablettia sisältävän purkin avaamisen jälkeinen säilyvyys on 30 vuorokautta.

100 kalvopäällysteistä tablettia sisältävän purkin avaamisen jälkeinen säilyvyys on 100 vuorokautta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRIPLIXAM tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg/1,25 mg/5 mg (L:ei) 30 kpl (12,32 €), 3 x 30 kpl (33,92 €)
5 mg/1,25 mg/10 mg (L:ei) 30 kpl (13,22 €), 3 x 30 kpl (35,22 €)
10 mg/2,5 mg/5 mg (L:ei) 30 kpl (18,63 €), 3 x 30 kpl (50,62 €)
10 mg/2,5 mg/10 mg (L:ei) 30 kpl (18,70 €), 3 x 30 kpl (50,62 €)

PF-selosteen tieto

10, 28 tai 30 kalvopäällysteistä tablettia polypropeenisessa tablettipurkissa, jossa on pientiheyspolyeteenistä valmistettu annostelua helpottava välikansi ja pientiheyspolyeteenisuljin, joka sisältää kuivausainetta.

100 kalvopäällysteistä tablettia suurtiheyspolyeteenipurkissa, jossa on polypropeenisuljin, joka sisältää kuivausainetta.

Pakkaus sisältää 10, 28, 30, 60 (kaksi 30 tabletin purkkia), 84 (kolme 28 tabletin purkkia), 90 (kolme 30 tabletin purkkia), 100, 500 tablettia (viisi 100 tabletin purkkia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Triplixam 5/1,25/5 mg: valkoinen, pitkänomainen, kalvopäällysteinen tabletti, joka on 9,75 mm pitkä ja 5,16 mm leveä ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu yrityksen logo ja vastakkaiselle puolelle on kaiverrettu "Ξ2".

Triplixam 5/1,25/10 mg: valkoinen, pitkänomainen, kalvopäällysteinen tabletti, joka on 10,7 mm pitkä ja 5,66 mm leveä ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu yrityksen logo ja vastakkaiselle puolelle on kaiverrettu "Ξ3".

Triplixam 10/2,5/5 mg: valkoinen, pitkänomainen, kalvopäällysteinen tabletti, joka on 11,5 mm pitkä ja 6,09 mm leveä ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu yrityksen logo ja vastakkaiselle puolelle on kaiverrettu "Ξ4".

Triplixam 10/2,5/10 mg: valkoinen, pitkänomainen, kalvopäällysteinen tabletti, joka on 12,2 mm pitkä ja 6,46 mm leveä ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu yrityksen logo ja vastakkaiselle puolelle on kaiverrettu "Ξ5".

Ei erityisvaatimuksia.

TRIPLIXAM tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg/1,25 mg/5 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
5 mg/1,25 mg/10 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
10 mg/2,5 mg/5 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
10 mg/2,5 mg/10 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09BX01

03.11.2022