Vertaa PF-selostetta

TOCTINO kapseli, pehmeä 10 mg, 30 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kapseli sisältää 10 mg tai 30 mg alitretinoiinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Soijaöljy. Yksi 10 mg:n kapseli sisältää 176,50 mg soijaöljyä.
Soijaöljy. Yksi 30 mg:n kapseli sisältää 282,40 mg soijaöljyä.
Sorbitoli. Yksi 10 mg:n kapseli sisältää 20,08 mg sorbitolia.
Sorbitoli. Yksi 30 mg:n kapseli sisältää 25,66 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, pehmeä

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Toctino on tarkoitettu aikuisille, joilla on vaikea krooninen käsi-ihottuma, joka ei reagoi paikalliseen hoitoon vahvoilla kortikosteroideilla.

Jos potilaan ihottuma on pääasiassa hyperkeratoottinen, se reagoi hoitoon todennäköisemmin kuin silloin, jos ihottuma liittyy pääasiassa dyshidroosiin (pompholyx) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Valmistetta saadaan toimittaa vain ihotautien erikoislääkärin tai hänen valvonnassaan toimivan lääkärin määräyksellä. Lääkkeen määrääminen ja toimittaminen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on rajoitettu 30 päivän lääkitykseen yhdellä reseptillä, ja hoidon jatkaminen vaatii uuden lääkemääräyksen. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, kirjoitettu lääkemääräys on voimassa seitsemän (7) päivää lääkemääräyksen kirjoittamisesta.

Annostus ja antotapa

Toctino-kapseleita saa määrätä vain ihotautilääkärit, joilla on kokemusta systeemisten retinoidien käytöstä ja jotka ymmärtävät täysin systeemisten retinoidien käyttöön liittyvät riskit ja potilaan tilan seurannan tarpeen. Toctino-kapseleiden määrääminen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on rajoitettava 30 päivän hoitojaksoon, ja hoidon jatkaminen vaatii uuden lääkemääräyksen. Ihanteellisessa tilanteessa raskaustesti, lääkkeen määrääminen ja Toctino-kapseleiden toimittaminen apteekista tulisi tehdä samana päivänä.

Toctino-kapseleiden suositeltu annos on 10 tai 30 mg kerran vuorokaudessa.

Toctino-kapseleiden suositeltu aloitusannos on 30 mg kerran vuorokaudessa. Annoksen pienentämistä 10 mg:aan kerran vuorokaudessa voidaan harkita, jos potilaalla esiintyy häiritseviä haittavaikutuksia 30 mg annosten yhteydessä. Tutkimuksissa, joissa tutkittiin 10 mg:n ja 30 mg:n päivittäisiä annoksia, kummatkin annokset tehosivat tautiin. 30 mg:n annoksella oli nopeampi vaste ja suurempi vasteprosentti. 10 mg:n päivittäiseen annokseen liittyi vähemmän haittavaikutuksia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoitojakson pituus

Toctino-hoitojakso voi olla 12–24 viikkoa vasteen mukaan. Hoidon keskeyttämistä suositellaan potilailla, joilla on täysin tai lähes terveet kädet ennen kuin 24 viikkoa on kulunut (ks. kohta Farmakodynamiikka). Hoidon keskeyttämistä on myös harkittava, jos potilaan sairaus on edelleen vaikea ensimmäisten 12 yhtäjaksoisen hoitoviikon jälkeen.

Hoidon uusiminen

Taudin uusiutuessa potilaat voivat hyötyä Toctino-lisähoitojaksoista (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Kapselit tulee ottaa pääaterian yhteydessä kerran vuorokaudessa, mielellään samaan aikaan joka päivä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaalle ei saa määrätä Toctino-kapseleita, jos ihottuma voidaan saada hoitotasapainoon tavanomaisin hoitomenetelmin, kuten ihoa suojaamalla, allergeeneja ja ihon ärsytystä aiheuttavia tekijöitä välttämällä ja voimakkailla paikallisesti käytettävillä kortikosteroideilla.

Pediatriset potilaat

Toctino-kapseleita ei suositella alle 18-vuotiaille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Toctino on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Toctinoa ei suositella käytettäväksi potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, koska tietoa ei ole riittävästi /ks. kohta Farmakokinetiikka).

Annostusta tai annosteluväliä ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Toctino on vasta-aiheinen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Iäkkäät

Annostusta tai annosteluväliä ei tarvitse muuttaa yli 65-vuotiaille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Raskaus on Toctino-hoidon ehdoton vasta-aihe (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Toctino on vasta-aiheinen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki raskaudenehkäisyohjelman ehdot täyty (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ).

Toctino sisältää soijaöljyä ja sorbitolia. Potilaiden, jotka ovat allergisia maapähkinälle tai soijalle tai joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Toctino on vasta-aiheinen imettäville äideille.

Toctino on myös vasta-aiheinen potilailla, joilla on

  • maksan vajaatoiminta
  • vaikea munuaisten vajaatoiminta
  • kontrolloimaton hyperkolesterolemia
  • kontrolloimaton hypertriglyseridemia
  • kontrolloimaton hypotyreoosi
  • A-hypervitaminoosi
  • yliherkkyys joko alitretinoiinille tai muulle retinoidille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille, varsinkin pähkinä- tai soija-allergiatapauksissa
  • samanaikainen tetrasykliinihoito (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Teratogeenisuus

Toctino on ihmiselle erittäin teratogeeninen ja aiheuttaa hyvin yleisesti vaikeita ja henkeä uhkaavia synnynnäisiä kehityshäiriöitä.

Toctino on ehdottoman vasta-aiheinen

  • Raskaana oleville naisille
  • Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki raskaudenehkäisyohjelman ehdot täyty

Raskaudenehkäisyohjelma

Tämä lääkevalmiste on TERATOGEENINEN.

Alitretinoiini on vasta-aiheinen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki seuraavat raskaudenehkäisyohjelman ehdot täyty:

  • Toctino on tarkoitettu aikuisille, joilla on vaikea krooninen käsi-ihottuma, joka ei reagoi paikalliseen hoitoon vahvoilla kortikosteroideilla (ks. kohta Käyttöaiheet ”Käyttöaiheet”).
  • Raskaaksi tulon mahdollisuus on arvioitava jokaisen naispotilaan kohdalla.
  • Nainen ymmärtää teratogeenisen riskin.
  • Nainen ymmärtää tiukan, kuukausittaisen seurannan tarpeen.
  • Nainen ymmärtää tehokkaan ehkäisyn tarpeen ja suostuu käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää keskeytyksettä 1 kuukauden ajan ennen hoidon aloittamista, koko hoidon ajan ja 1 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Käytössä on oltava vähintään yksi erittäin tehokas ehkäisymenetelmä (käyttäjästä riippumaton menetelmä) tai kaksi toisiaan täydentävää, käyttäjästä riippuvaista ehkäisymenetelmää.
  • Ehkäisymenetelmästä päätettäessä naisen tilanne on arvioitava aina yksilöllisesti ja hänet on otettava mukaan päätöksentekoon, jotta hän sitoutuisi valitun ehkäisymenetelmän käyttöön.
  • Naisen on noudatettava kaikkia tehokasta ehkäisyä koskevia ohjeita, vaikka hänellä ei olisi kuukautisia.
  • Naiselle on kerrottu ymmärrettävästi raskauden mahdollisista seurauksista ja siitä, että hänen on otettava viipymättä yhteys lääkäriin, mikäli raskauden riski on olemassa tai hän saattaa olla raskaana.
  • Nainen ymmärtää säännöllisten raskaustestien tarpeen ja suostuu niihin ennen hoidon aloitusta, mieluiten kuukausittain hoidon aikana ja 1 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.
  • Nainen vahvistaa ymmärtäneensä alitretinoiinin käyttöön liittyvät vaarat ja tarpeelliset varotoimenpiteet.

Nämä ehdot koskevat myös naisia, jotka eivät ole seksuaalisesti aktiivisia, paitsi jos lääkkeen määrääjän mielestä on olemassa painavia syitä, joiden perusteella raskauden riskiä ei ole.

Lääkkeen määrääjän on varmistettava seuraavat asiat:

  • Potilas noudattaa edellä lueteltuja ehkäisyohjeita ja vahvistaa ymmärtäneensä ne riittävän hyvin.
  • Potilas on hyväksynyt edellä luetellut ehdot.
  • Potilas ymmärtää, että hänen on käytettävä keskeytyksettä ja oikealla tavalla yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (käyttäjästä riippumatonta menetelmää) tai kahta toisiaan täydentävää, käyttäjästä riippuvaista ehkäisymenetelmää vähintään 1 kuukauden ajan ennen hoidon aloittamista, koko hoidon ajan ja vähintään 1 kuukauden ajan hoidon päätyttyä.
  • Raskaustestin on oltava negatiivinen ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana ja 1 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. Raskaustestien päivämäärät ja tulokset on dokumentoitava

Jos potilas tulee raskaaksi alitretinoiinin käytön aikana, hoito on lopetettava ja potilas ohjattava teratologiaan erikoistuneelle tai siihen perehtyneelle lääkärille arviointia ja neuvontaa varten.

Jos potilas tulee raskaaksi hoidon päätyttyä, vaikeiden ja vakavien sikiöepämuodostumien riski on yhä mahdollinen. Riski on olemassa, kunnes valmiste on poistunut elimistöstä kokonaan eli kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä.

Ehkäisy

Naispotilaalle on annettava perusteelliset tiedot raskauden ehkäisystä, ja hänet on ohjattava ehkäisyneuvontaan, mikäli hän ei käytä tehokasta ehkäisyä. Jos lääkkeen määräävä lääkäri ei pysty näitä tietoja antamaan, potilas on ohjattava asianmukaiselle terveydenhuollon ammattilaiselle.

Mikäli naispotilas voi tulla raskaaksi, hänen on käytettävävähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (käyttäjästä riippumatonta menetelmää) tai kahta toisiaan täydentävää, käyttäjästä riippuvaista ehkäisymenetelmää. Ehkäisyä on käytettävä vähintään 1 kuukauden ajan ennen hoidon aloittamista, koko hoidon ajan ja vähintään 1 kuukauden ajan alitretinoiini-hoidon päättymisestä. Tämä koskee myös potilaita, joilla ei ole kuukautisia.

Ehkäisymenetelmästä päätettäessä naisen tilanne on arvioitava aina yksilöllisesti ja hänet on otettava mukaan päätöksentekoon, jotta hän sitoutuisi valitun ehkäisymenetelmän käyttöön.

Raskaustestit

Paikallisen käytännön mukaan suositellaan terveydenhuoltohenkilöstön valvonnassa tehtäviä raskaustestejä (minimiherkkyys 25 mIU/ml) seuraavasti:

Ennen hoidon aloittamista

Potilaalle on tehtävä terveydenhuoltohenkilöstön valvonnassa raskaustesti vähintään kuukauden kuluttua ehkäisymenetelmän käytön aloittamisesta ja juuri ennen (mieluiten muutama vuorokausi ennen) lääkkeen määräämistä. Näin varmistetaan, ettei potilas ole raskaana aloittaessaan alitretinoiini-lääkityksen.

Seurantakäynnit

Seurantakäyntejä on järjestettävä säännöllisesti, mieluiten kuukausittain. Kuukausittaisten terveydenhuoltohenkilöstön valvonnassa tehtävien raskaustestien tarve on arvioitava paikallisen käytännön mukaisesti ottaen huomioon potilaan seksuaalisen aktiivisuuden, ehkäisymenetelmän ja lähiajan kuukautisanamneesin (poikkeavat kuukautiset, poisjääneet kuukautiset tai kuukautisten puuttuminen). Mikäli seurantatestit ovat tarpeen, on ne tehtävä reseptin uusimiskäynnin yhteydessä tai enintään 3 vuorokautta ennen käyntiä.

Hoidon lopetus

Naisille on tehtävä vielä yksi raskaustesti 1 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.

Määräys- ja toimittamisrajoitukset

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, Toctino-valmistetta on hyvä määrätä kerrallaan enintään 30 vuorokaudeksi, jotta säännöllinen seuranta raskaustesteineen toteutuisi. Ihanteellisessa tilanteessa raskaustestin tekeminen, valmisteen määrääminen ja Toctino-valmisteen toimittaminen tapahtuvat samana päivänä.

Kuukausittaisen seurannan ansiosta varmistetaan raskaustestien ja seurannan säännöllisyys ja se, ettei potilas ole raskaana ennen seuraavaa lääkkeenottojaksoa.

Miespotilaat

Saatavilla olevan tiedon mukaan odottavan äidin altistus Toctino-valmistetta saavan miehen siemennesteen kautta ei ole riittävä, jotta se aiheuttaisi teratogeenisuutta. Ei-kliinisten havaintojen perusteella miehen hedelmällisyys voi heikentyä Toctino-hoidon vaikutuksesta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Miespotilaita on muistutettava siitä, etteivät he saa antaa lääkettään kenellekään muulle, etenkään naisille.

Muut varotoimet

Potilaita on muistutettava siitä, etteivät he saa missään tapauksessa antaa tätä lääkevalmistetta kenellekään muulle ja että kaikki käyttämättä jääneet kapselit on palautettava apteekkiin hoidon päätyttyä.

Potilaat eivät saa luovuttaa verta alitretinoiini-hoidon aikana eivätkä kuukauteen hoidon päättymisen jälkeen, sillä sikiövaurioiden riski on olemassa, jos verensiirron saaja on raskaana.

Koulutusmateriaali

Auttaakseen lääkäreitä, apteekkihenkilökuntaa ja potilaita välttämään sikiön altistumista alitretinoiinille myyntiluvan haltija laatii koulutusmateriaalia. Koulutusmateriaali on laadittu alitretinoiinin teratogeenisuutta koskevien varoitusten tehostamiseksi, ja siinä neuvotaan ehkäisystä ennen hoidon aloittamista sekä annetaan ohjeita raskaustestien tarpeellisuudesta.

Lääkärin on annettava kaikille potilaille (sekä miehille että naisille) perusteelliset tiedot teratogeenisuusriskistä sekä raskaudenehkäisyohjelmassa määritellyistä tiukoista ehkäisyvaatimuksista.

Psyykkiset häiriöt

Systeemisillä retinoideilla, mukaan lukien alitretinoiini, hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettumasennusta, masennuksen pahenemista, ahdistuneisuutta, taipumusta aggressiivisuuteen, mielialanvaihtelua, psykoottisia oireita ja hyvin harvinaisissa tapauksissa itsemurha-ajatuksia, itsemurhayrityksiä ja itsemurhia (ks. kohta Haittavaikutukset). Erityistä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on ollut masennusta, ja kaikkia potilaita on seurattava masennusoireiden varalta ja heidät on tarvittaessa ohjattava asianmukaiseen hoitoon. Potilailta on tiedusteltava psyykkisistä häiriöistä, masennuksesta ja mielialan muutoksista ennen Toctino-hoidon aloittamista ja jokaisella käynnillä hoidon aikana. Potilaiden tulee lopettaa Toctinon käyttö, jos heillä ilmenee masennusta, mielialahäiriöitä, psykoosia tai aggressiivisuutta. Toctino-hoidon lopettaminenei kuitenkaan välttämättä lievitä oireita riittävästi, ja siksi tarkemmat psykiatriset tai psykologiset arvioinnit voivat olla tarpeen. Perheen ja ystävien tietoisuus asiasta voi olla hyödyksi mahdollisen mielenterveysongelman havaitsemisessa.

UV-valo

Retinoidihoito tehostaa UV-valon vaikutuksia. Tämän takia potilaiden tulisi välttää liiallista altistumista auringonvalolle ja solariumin valvomatonta käyttöä. Tarvittaessa potilaan tulisi käyttää auringonsuojatuotetta, jonka suojakerroin (SPF) on vähintään 15.

Iho ja ihonalainen kudos

Jos potilaan iho ja huulet ovat kuivat, häntä on kehotettava käyttämään ihoa kosteuttavia voiteita ja huulirasvaa.

Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt

Muihin systeemisiin retinoidihoitoihin on liitetty luumuutoksia, kuten ennenaikainen epifyysilinjan sulkeutuminen, hyperostoosi sekä jänteiden ja nivelsiteiden kalkkiutuminen.

Alitretinoiinihoitoa saavilla potilailla on havaittu lihaskipuja, nivelkipuja ja suurentuneita kreatiniinifosfokinaasiarvoja.

Silmäsairaudet

Alitretinoiinihoitoon on yhdistetty kuivasilmäisyyttä. Oireet yleensä paranevat hoidon lopettamisen jälkeen. Kuivasilmäisyyttä voi helpottaa käyttämällä silmävoidetta tai keinokyyneleitä. Piilolinssien sietokyvyttömyyttä voi esiintyä, mikä voi edellyttää silmälasien käyttöä hoidon aikana.

Systeemisillä retinoideilla annettuun hoitoon on liittynyt sarveiskalvosamentumaa ja sarveiskalvotulehdusta. Alitretinoiinihoitoa saaneilla on havaittu hämäränäön heikkenemistä. Tällaiset vaikutukset häviävät yleensä hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Jos potilaalla on näköhäiriöitä, hänet tulisi ohjata silmälääkärille. Alitretinoiinihoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen.

Hyvänlaatuinen kallonsisäinen hypertensio

Systeemiseen retinoidihoitoon, alitretinoiini mukaan lukien, on yhdistetty hyvänlaatuinen kallonsisäinen hypertensio, johon on joskus liittynyt tetrasykliinien samanaikainen käyttö (ks. kohta Vasta-aiheet ja kohta Yhteisvaikutukset). Hyvänlaatuisen kallonsisäisen hypertension oireita ja merkkejä ovat päänsärky, pahoinvointi ja oksentelu, näköhäiriöt ja papillaedeema. Potilaiden, joilla esiintyy hyvänlaatuisen kallonsisäisen hypertension oireita, tulee lopettaa välittömästi alitretinoiinin käyttö.

Lipidiaineenvaihdunta

Alitretinoiiniin on yhdistetty plasman kolesteroli- ja triglyseridiarvojen kohoaminen. Seerumin kolesteroli- ja triglyseridiarvoja (paastoarvoja) on seurattava.

Alitretinoiinin käyttö tulee keskeyttää, jos hypertriglyseridemia ei pysy hyväksytyllä tasolla.

Pankreatiitti

Toctino-hoito on keskeytettävä, jos ilmenee haimatulehduksen oireita (ks. kohta Haittavaikutukset)

Triglyseridiarvoihin, jotka ovat yli 800 mg/dl (9 mmol/l), on joskus yhdistetty akuutti haimatulehdus, joka voi olla kuolemaan johtava.

Kilpirauhastoiminta

Kilpirauhasen toimintakokeiden muutoksia on havaittu alitretinoiinia saavilla potilailla. Useimmin ne on havaittu tyreotropiinitasojen (TSH) ja T4-pitoisuuden (vapaa tyroksiini) palautuvana pienenemisenä.

Maksa- ja sappihäiriöt

Muihin systeemisiin retinoidihoitoihin on yhdistetty maksan transaminaasien ohimenevä ja palautuva suureneminen. Jos transaminaasitasojen kohoaminen on pitkäaikaista ja kliinisesti merkittävää, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista on harkittava.

Ruoansulatuskanavan häiriöt

Systeemisten retinoidien, myös alitretinoiinin, käyttöön on liittynyt tulehduksellista suolistosairautta (paikallinen ileiitti mukaan lukien) potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut suolistosairauksia. Jos potilaalla on vaikea ripuli, tulehduksellisen suolistosairauden diagnoosia on harkittava ja alitretinoiinihoito on lopetettava heti.

Allergiset reaktiot

Systeemisten retinoidien käytön yhteydessä, toisinaan aiemmin tapahtuneen paikallisen retinoidialtistuksen jälkeen, on raportoitu harvinaisina tapauksina anafylaktisia reaktioita. Allergisia ihoreaktioita on raportoitu harvoin. Vakavaa allergista vaskuliittia, johon liittyy usein purppuraa (mustelmia ja punaisia laikkuja iholla) raajoissa ja oireita muuallakin kuin ihossa, on raportoitu. Vaikeat allergiset reaktiot edellyttävät hoidon keskeyttämistä ja potilaan tilan tarkkaa seurantaa.

Korkean riskin potilaat

Tavallista tiheämpi seerumin lipidiarvojen ja /tai veren sokeriarvon seuranta voi olla tarpeen alitretinoiinihoitoa saaville potilaille, joilla on diabetes, ylipainoa, sydämeen ja verisuoniin liittyviä riskitekijöitä tai lipidiaineenvaihdunnan häiriö.

Sorbitoli

Toctino-kapselit sisältävät sorbitolia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Farmakokineettinen yhteisvaikutus

Alitretinoiini metaboloituu sytokromin P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 välityksellä ja muuttuu isomeeriksi.

Lääkkeet, joiden samanaikainen käyttö voi vaikuttaa alitretinoiinin famakokinetiikkaan

CYP3A4-estäjien, kuten ketokonatsolin, samanaikainen käyttö suurentaa plasman alitretinoiinipitoisuutta, joten annoksen pienentämistä 10 mg:aan on harkittava. Muiden CYP3A4-estäjien vaikutusta ei ole tutkittu.

Annosta on pienenettävä 10 mg:aan kun alitretinoiinia käytetään samanaikaisesti voimakkaan CYP2C9-estäjän (esim. flukonatsoli, mikonatsoli, oksandroloni) tai voimakkaan CYP2C8-estäjän (esim. gemfibrotsiili) kanssa.

Simvastatiini ei vaikuttanut alitretinoiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin.

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun alitretinoiinia annettiin samanaikaisesti siklosporiinin kanssa.

Alitretinoiinin vaikutus muiden samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden farmakokinetiikkaan

Alitretinoiini voi lisätä altistusta CYP2C8-subraateille. Siksi amiodaronin (CYP2C8-substraatti, jolla on pitkä puoliintumisaika ja kapea terapeuttinen indeksi) samanaikaista antoa ei suositella. On syytä noudattaa varovaisuutta jos alitretinoiinia annetaan samanaikaisesti toisen CYP2C8:n substraatin (esim. paklitakseli, rosiglitatsoni, repagliniidi) kanssa.

Plasman simvastatiinipitoisuuden ja simvastatiinihappopitoisuuden havaittiin pienentyneen <25%, kun simvastatiini annettiin samanaikaisesti alitretinoiinin kanssa. Vaikutuksia muihin samankaltaisiin lääkevalmisteisiin ei ole tutkittu.

Alitretinoiini ei vaikuttanut ketokonatsolin tai siklosporiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin.

Farmakodynaaminen yhteisvaikutus

Potilaiden ei tule ottaa samanaikaisena lääkityksenä A-vitamiinia tai muita retinoideja A-hypervitaminoosin riskin takia.

Hyvänlaatuista kallonsisäistä hypertensiota (pseudotumor cerebri) on raportoitu retinoidien ja tetrasykliinien samanaikaisen käytön yhteydessä. Samanaikaista tetrasykliinihoitoa on siksi vältettävä (ks. kohta Vasta-aiheet ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Raskaus on Toctino-hoidon ehdoton vasta-aihe (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilas tulee raskaaksi ehkäisystä huolimatta Toctino-hoidon aikana tai hoidon lopettamista seuraavana kuukautena, erittäin vaikean ja vakavan sikiön epämuodostuman riski on suuri.

Alitretinoiini on retinoidi, ja siksi se on voimakas teratogeeni. Retinoidialtistukseen liittyviä sikiön epämuodostumia ovat mm. keskushermostoanomaliat (hydrokefalia, pikkuaivojen epämuodostumat/poikkeamat, mikrokefalia), kasvojen dysmorfia, suulakihalkio, ulkokorvan poikkeamat (ulkokorvan puuttuminen, pienet tai puuttuvat ulommat korvakäytävät), silmän poikkeamat (mikroftalmia), sydämen ja verisuonien poikkeamat (konotrunkaaliset epämuodostumat, kuten Fallot’n tetralogia, suurten suonien transpositio, väliseinäpuutokset), kateenkorva-anomalia ja lisäkilpirauhasen poikkeamat. Myös itsestään tapahtuvan keskenmenon esiintyvyys on suurentunut (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Alitretinoiini on erittäin lipofiilinen, ja siksi alitretinoiinin erittyminen äidinmaitoon on hyvin todennäköistä. Mahdollisen lapseen kohdistuvan riskin takia alitretinoiinin käyttö on vasta-aiheista imettävillä äideillä.

Hedelmällisyys

Pieniä alitretinoiinimääriä (yli endogeenisten pitoisuuksien) on havaittu joidenkin 40 mg alitretinoiinia saaneiden terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden siemennesteessä eikä merkkejä lääkkeen kertymisestä siemennesteeseen odoteta. Jos tämän määrän oletetaan imeytyvän täydellisesti vaginasta, sen vaikutus naispuolisen kumppanin tai sikiön plasman endogeenisiin pitoisuuksiin on hyvin pieni eikä siitä siksi näytä aiheutuvan vaaraa sikiölle, jos kumppani on raskaana. Ei-kliinisten havaintojen perusteella miehen hedelmällisyys voi heikentyä Toctino-hoidon vaikutuksesta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alitretinoiinihoitoa tai muita retinoideja saavilla potilailla on raportoitu hämäränäön heikkenemistä. Potilaita tulisi varoittaa tästä mahdollisesta ongelmasta ja pyytää olemaan varovaisia, kun he ajavat autoa tai käyttävät koneita.

Haittavaikutukset

Toctinon turvallisuutta ja tehokkuutta potilaille, joilla on vaikea krooninen käsi-ihottuma joka ei reagoi paikalliseen hoitoon vahvoilla kortikosteroideilla, on arvioitu kahdessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Alitretinoiinihoidon aikana havaitut yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky (30 mg: 23,9 %; 10 mg: 10,8 %), eryteema (30 mg: 5,5 %; 10 mg: 1,7%), pahoinvointi (30 mg: 5,1 %; 10 mg: 2,4 %), kasvojen punoitus (30 mg: 5,9 %; 10 mg: 1,6 %) ja laboratorioarvojen muutokset: suurentuneet triglyseridiarvot (30 mg: 35,4 %; 10 mg: 17,0 %), suurentunut kolesteroliarvo (30 mg: 27,8 %; 10 mg: 16,7 %), alentuneet tyreotropiiniarvot (TSH, 30 mg: 8,4 %; 10 mg: 6,0 %) ja vapaan T4:n alentuneet arvot (30 mg: 10,5 %; 10 mg: 2,9 %). Nämä palautuvat haittavaikutukset ovat annosriippuvaisia, ja siksi niitä voi helpottaa annosta pienentämällä.

 

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100 < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000 < 1/1000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

Anemia, suurentunut raudansitomiskyky, monosyyttien väheneminen; trombosyyttien lisääntyminen

    

Immuunijärjestelmä

     

Anafylaktinen reaktio, yliherkkyys

Umpieritys

 

TSH:n pieneminen, vapaan T4:n pieneneminen

    

Psyykkiset häiriöt

   

Masennus, masennuksen paheneminen, taipumus aggressiivisuuteen, ahdistuneisuus, mielialan vaihtelu

Itsemurha, itsemurhayritys, itsemurha-ajatukset, psykoottinen häiriö, poikkeava käytös

 

Hermosto

Päänsärky

Heitehuimaus

 

Hyvänlaatuinen kallonsisäinen hypertensio

  

Silmät

 

Konjunktiviitti, kuivasilmäisyys, silmien ärsytys

Näön hämärtyminen, kaihi

  

Hämäränäön heikentymi-nen

Kuulo- ja tasapainoelin

 

Tinnitus

    

Verisuonisto

 

Kasvojen punoitus, hypertensio

 

Vaskuliitti

  

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

  

Nenäverenvuoto

   

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi, suun kuivuminen, oksentelu

Dyspepsia

  

Tulehduksel-linen suolisto-sairaus

Maksa ja sappi

 

Suurentunut maksaentsyymiarvo1)

    

Iho ja ihonalainen kudos

 

Kuiva iho, kuivat huulet, huulitulehdus, ekseema1), dermatiitti1) , eryteema, alopesia

Kutina, ihottuma, ihon hilseily, asteatoottinen ekseema

Kynsisairaudet, valoherkkyysreaktio, hiusten rakennemuutokset

  

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivelkipu1), lihaskipu1)

Eksostoosi, (hyperostoosi), selkärankareuma

   

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Uupuminen

   

Perifeerinen turvotus

Tutkimukset

Hypertriglyse-ridemia, pienentyneet HDL-lipoproteiini-arvot, hyperkolesterolemia

Suurentuneet veren kreatiniinifosfokinaasiarvot

    

1) Haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus ei ollut vastaavassa lumeryhmässä havaittuja haittavaikutuksia suurempi.

Seuraavia haittavaikutuksia ei ole havaittu alitretinoiinin kliinisissä kokeissa, mutta niitä on havaittu muilla retinoideilla: diabetes mellitus, värisokeus (värinäön vajavuudet) ja piilolinssien sietokyvyttömyys (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Systeemiseen retinoidihoitoon on liitetty luun mineralisaation muutoksia ja luun ulkopuolisia kalkkiutumia. Alitretinoiinin kliinisissä tutkimuksissa kroonista käsi-ihottumaa sairastavilla potilailla havaittiin usein selkärangan rappeumamuutoksia ja nivelsiteiden kalkkiutumia ennen hoitoa (lähtötilanteessa). Muutamalla potilaalla nämä pahenivat hieman hoidon aikana. Nämä havainnot olivat yhtenäisiä ikään liittyvien rappeumamuutosten kanssa. Luuntiheystutkimukset (DXA) eivät osoittaneet annosriippuvaista vaikutusta luun mineralisaatioon.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Alitretinoiini on A-vitamiinin johdannainen. Alitretinoiinia on annettu onkologisissa kliinisissä tutkimuksissa yli 10 kertaa suurempia annoksia kuin mitä kroonisen käsi-ihottuman hoitoannos on. Havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia retinoiditoksisuuden kanssa, ja niitä olivat vaikea päänsärky, ripuli, kasvojen punoitus, hypertriglyseridemia. Nämä vaikutukset olivat palautuvia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ihotautilääkkeet.

ATC-koodi: D11AH04

Toimintamekanismi

Retinoidien farmakologinen toiminta voidaan selittää niiden vaikutuksilla solujen uudiskasvuun ja erilaistumiseen, apoptoosiin, angiogeneesiin, keratinisaatioon, talineritykseen ja immunomodulaatioon. Toisin kuin muut retinoidit, jotka ovat spesifisesti joko RAR- tai RXR-reseptorin agonisteja, alitretinoiini sitoutuu kummankin reseptoriryhmän edustajiin. Alitretinoiinin vaikutusmekanismi kroonisessa käsi-ihottumassa on tuntematon. Alitretinoiini on osoittanut immunomodulatorisia ja tulehdusta estäviä vaikutuksia, jotka ovat merkittäviä ihon tulehduksessa. Alitretinoiini vähentää leukosyyttien ihotulehdusalueille siirtymiseen osallistuvien kemokiinien tuotantoa, pienentää T-lymfosyyttien ja APC-solujen levittäytymistä sekä estää vaikutusta solujen erilaistumiseen. Sytokiinin stimuloimissa keratinosyyteissä ja ihon endoteelisoluissa alitretinoiini heikentää eksemaattisissa iholeesioissa ilmeneviä CXCR3-ligandeja ja CCL20-kemokiineja. Alitretinoiini hillitsee lisäksi sytokiinin aktivoimien leukosyyttien alaryhmien ja antigeenia esittelevien solujen laajentumista.

On havaittu, että alitretinoiinin vaikutus ihmisten talineritykseen on vain minimaalinen.

Kliininen tehokkuus

Toctino-kapseleiden turvallisuus ja tehokkuus vaikeaa kroonista käsi-ihottumaa sairastavilla potilailla, jotka eivät reagoi vahvoihin paikallisiin kortikosteroideihin, on arvioitu kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa III vaiheen tutkimuksessa.

Näiden tutkimusten ensisijainen tulosmuuttuja oli niiden potilaiden osuus, joiden kädet olivat terveet tai melkein terveet Physicians Global Assessment -arvion (PGA) mukaan hoidon lopussa (ks. Taulukko 1). Hoito kesti 12–24 viikkoa.

BAP00089 (BACH) –tutkimus tehtiin Euroopassa ja Kanadassa ja käsitti 1032 vaikeaa kroonista käsi-ihottumaa sairastavaa potilasta, jotka eivät reagoineet tai jotka reagoivat väliaikaisesti (alussa paranemista ja sitten sairauden pahenemista hoidon jatkamisesta huolimatta) voimakkaille paikallisille kortikosteroideille tai jotka eivät sietäneet voimakkaita paikallisia kortikosteroideja. Tutkimukseen sisällytettiin kaikki kroonisen käsi-ihottuman fenotyypit; noin

30 %:lla potilaista oli vain hyperkeratoosinen krooninen käsi-ihottuma, mutta suurimmalla osalla oli useampi fenotyyppi. Periaatteessa kaikilla potilailla oli ihotulehduksen oireita, joita olivat eryteema ja/tai rakkulat. Alitretinoiinihoito johti siihen, että lumehoitoon verrattuna merkittävästi suuremmalla osalla potilaita kädet tulivat terveiksi tai melkein terveiksi. Vaste oli annosriippuvainen (ks. taulukko 1).

Toissijaiset tulosmuuttujat olivat osittaisen vasteen osuus (potilaat, joiden sairaus muuttui vähintään lieväksi), vasteen saavuttamiseen vaadittu aika (terveet tai melkein terveet kädet), muunnetun leesio-oireiden kokonaispistemäärän (mTLSS) pieneneminen, sairauden vaikeuden potilasarvio (PaGA, patient global assessment) ja sairauden laajuuden pieneneminen (ks. taulukko 1).

Toinen tutkimus, BAP001346 (HANDEL), tehtiin Yhdysvalloissa ja käsitti 596 vaikeaa kroonista käsi-ihottumaa sairastavaa potilasta, jotka eivät reagoineet tai jotka reagoivat väliaikaisesti (alussa paranemista ja sitten sairauden pahenemista hoidon jatkamisesta huolimatta) voimakkaille paikallisille kortikosteroideille tai jotka eivät sietäneet potentteja paikallisia kortikosteroideja. Katsottiin, että tutkittavat eivät vastaa hoitoon, jos heillä oli vaikea krooninen käsi-ihottuma vähintään 2 viikkoa vahvan paikallisen kortikosteroidihoidon aloittamisen jälkeen 16 viikon jakson aikana (run-in period). Kaikki kroonisen käsi-ihottuman fenotyypit olivat mukana.

Toissijaiset päätetapahtumat olivat arvioitu mediaaniaika vasteeseen (aika satunnaistetun tutkimushoidon aloittamisen ja ensimmäisen terveen tai melkein terveen PGA-arvion välillä), muunnetun leesio-oireiden kokonaispistemäärän (mTLSS) pieneneminen, sairauden vaikeuden potilasarvio (PaGA, patient global assessment) ja sairauden laajuuden pieneneminen hoidon päättyessä (ks. taulukko 1).

Taulukko 1 Tulokset: Ensisijaiset ja keskeiset toissijaiset päätetapahtumat

 

BAP00089 (BACH)

BAP01346 (HANDEL)

Ensisijainen päätetapahtuma

10 mg

30 mg

Lumelääke

30 mg

Lumelääke

Hoitoaikeen mukainen tutkimusjoukko

N=418

N=409

N=205

N=298

N=298

PGA-arvio hoidon lopussa n (%)

Kokonaisvasteprosentti

115 (27,5 %)

195 (47,7 %)

34 (16,6 %)

118 (39,6 %)

44 (14,8 %)

Terve

39 (9,3 %)

90 (22,0 %)

6 (2,9 %)

58 (19,5 %)

14 (4,7 %)

Melkein terve

76 (18,2 %)

105 (25,7 %)

28 (13,7 %)

60 (20,1 %)

30 (10,1 %)

Vertailu lumelääkkeeseena

P = 0,004

P <0,001

NA

P <0.001

NA

Toissijaiset päätetapahtumat

PaGA hoidon lopussa n (%)

Terve tai melkein terve

101 (24,2 %)

163 (39,9 %)

31 (15,1 %)

117 (39,3 %)

41 (13,8 %)

Vertailu lumemlääkkeeseena

P = 0,013

P <0,001

NA

P <0,001

NA

mTLSS (muunneltu leesio-oireiden kokonaispistemäärä) %-muutos lähtötilanteesta

Keskiarvo (STD)

-50,79 (36.13)

-60,80 (38,58)

-37,30 (37,65)

-53-99 (40,16)

-29-,86 (37,83)

Mediaani

-56,25

-75,0

-38,68

-67,70

-24,40

Min – Max

-100 – 66,7

-100 – 175

-100 – 72,7

-100 – 60

-100 – 63,6

Vertailu lumelääkkeeseenb

P <0.001

P <0.001

NA

P <0.001

NA

Sairauden laajuuden %-muutos lähtötilanteesta

Keskiarvo (STD)

-40,01 (49,57)

-54,15 (46.89)

-31,93 (45,56)

-46,56 (53,75)

-24,20 (48,21)

Mediaani

-50,0

-75,0

-33,33

-62,50

-18,20

Min – Max

-100 – 200

-100 – 140

-100 – 130

-100 – 166,7

-100 – 140

Vertailu lumelääkkeeseenb

P = 0,016

P <0,001

NA

P <0,001

NA

Mediaaniaika vasteeseen hoidon lopussa

Mediaani (päivää)

115,0

85,0

141

65,0

117,0

Vertailu lumelääkkeeseenc

P = 0,01

P <0-,.001

NA

P <0,001

NA

Osittaisvasteprosentti (terve, melkein terve tai lievä sairaus)

N (%)

207 (49,5 %)

254 (62,1 %)

74 (36,1 %)

NA

NA

a: Tutkittavien osuus, jotka saivat vasteen, jatkuvassa, korjatussa, parittaisessa Chi-Square –testissä vs. lumelääke.
b: Keskimääräinen muutos lähtötasolta ei-parametrinen Kruskal Wallis –testi vs.lumelääke.
c: Mediaani vasteeseen Log Rank-testi vs. lumelääke.

Hoidon pituus

Pitkittäinen annosvaste-analyysi faasi 3 tutkimuksista (BAP00089, BAP001346 & BAP00091 – Cohort A) osoitti, että kun tutkittavilla oli terveet tai lähes terveet kädet, hoidon pituuden ja sairauden uusiutumisen todennäköisyyden välillä ei ollut yhteyttä. Siksi hoidon lopettamista suositellaan potilaille, joilla on terveet tai lähes terveet kädet ennen kuin 24 viikkoa on kulunut (ks. kohta Annostus ja antotapa). Keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa 67 % tutkittavista, jotka saivat vasteen alitretinoiinihoidosta, eivät saaneet vaikeaa sairautta 24 viikossa hoidon lopettamisen jälkeen. Siksi he eivät olisi sopivia ehdokkaita hoidon uusimiselle tällä aikavälillä.

Hoidon uusiminen

Hoidonuusintatutkimus (BAP00091 – Cohort A) tutki toisen hoitokuurin tehokkuutta ja turvallisuutta potilailla, jotka saivat aluksi vasteen BAP00089 tutkimuksessa, mutta joilla sairaus uusiutui.Potilaat satunnaistettiin saamaan joko heidän ensimmäisellä hoitokerralla saamansa annos (10 mg tai 30 mg) tai lumelääkeannos suhteessa 2:1(N=70 alitretinoiini, N=47 plasebo). Tulokset viittaavat siihen, että potilaat, jotka aiemmin ovat saaneet vasteen alitretinoiinista, voivat hyötyä uudesta hoidosta.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Alitretinoiinilla on heikko liukoisuus ja läpäisevyys sekä huono ja vaihteleva biologinen hyötyosuus. Alitretinoiini ei imeydy tasaisesti ruoansulatuskanavassa paastotilassa. Systeeminen altistus tehostuu huomattavasti (>2-kertaistuu) otettuna rasvaisen aterian yhteydessä.

Tieto in vitro ruoansulatuskanavasta viittaa siihen, että imeytymiseen käytettävissä oleva määrä alitretinoiinia vaihtelee rasvan saannin mukana (kun alitretinoiinia annettaan noin 25 % rasvaa sisältävän aterian kanssa, imeytyminen on pienempää kuin annettuna ~40 % tai ~60 % rasvaa sisältävän aterian kanssa). Siksi alitretinoiini on otettava pääaterian kanssa kerran vuorokaudessa, mieluiten samaan aikaan päivästä altistumisen maksimoinniksi.

Kun 30 mg alitretinoiinia on annosteltu kerran vuorokaudessa noin 40 % rasvaa sisältävän aterian kanssa, mediaani Tmax on4 tuntia, keskimääräinen Cmax on 177 ng/ml, ja keskimääräinen AUC(0-τ) on 405 ng*h/ml.

Alitretinoiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) ja altistuminen (AUC) nousee yksittäisen annoksen noustessa 5:tä 150 mg:an. Alitretinoiinin AUC-arvot nousevat suhteessa annokseen kerran päivässä otettujen annosten ollessa 10 mg ja 30 mg välillä. Alitretinoiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) voi nousta suhteessa vähemmän annoksen noustessa.

Jakautuminen

Alitretinoiini on 99,1 % sitoutunut plasman proteiineihin. Alitretinoiinin jakautumistilavuuden arvioidaan olevan ekstrasellulaarista tilavuutta suurempi (>14 l), mutta vähemmän kuinkehon kokonaisvesitilavuus.

Metabolia

Alitretinoiini metaboloituu CYP2C9, CYP2C8 ja CYP3A4-isoentsyymien välityksellä 4-okso-alitretinoiiniksi. Kumpikin yhdiste käy läpi isomerisaation, jossa ne muuttuvat tretinoiiniksi (tai isotretinoiiniksi) ja näiden 4-okso-metaboliiteiksi. Suun kautta otetun alitretinoiiniannoksen jälkeen 4-okso-alitretinoiini on pääasiallinen havaittu aktiivinen kiertävä metaboliitti, jonka AUC-arvo vastaa >70 % kanta-aineen AUC-arvosta. Alitretinoiinin isomeerit (tretinoiini , isotretinoiini) ja 4-okso-alitretinoiini (4-oksotretinoiini ja 4-okso-isotretinoiini) vastaavat vähäisessä määrin eli < 12 % altistumisesta kanta-aineelle. 4-okso-alitretinoiini glukuronidoituu edelleen ja eliminoituu virtsaan. Alitretinoiinin tai sen mitattujen metaboliitien farmakokinetiikassa ei ole yhdenmukaisia aikariippuvaisia muutoksia (ei induktiota eikä akkumulaatiota).

Eliminaatio

Alitretinoiini on endogeeninen retinoidi. Alitretinoiinipitoisuudet palautuvat endogeeniselle tasolle 2–3 päivän kuluessa hoidon lopettamisesta.

Radioaktiivisesti leimatun alitretinoiiniannoksen erittyminen oli täydellistä; noin 94 % annoksesta palautui 14 päivän kuluessa. Radioaktiivisesti leimattu materiaali eliminoitui pääasiassa virtsaan metaboliitteina (63 %, josta <1% muuttumattomana kanta-aineena) ja pieni osa (noin 30 %, josta <1 % muuttumattomana kanta-aineena) ulosteeseen. Runsain aineenvaihduntatuote oli 4-okso-alitretinoiinin glukuronidi, jota oli virtsassa 6,5 % annoksesta.

Alitretinoiinin eliminaation puoliintumisaika oli keskimäärin 9 tuntia ja 4-okso-alitretioniinin puoliintumisaika oli 10 tuntia.

Farmakokinetiikka erityispotilasryhmillä

Alitretinoiinin ja sen mitattujen metaboliittien farmakokinetiikkaa erityispotilailla (liikalihavuus, sukupuoli, ikä ja munuaisten vajaatoiminta) arvioitiin tutkimuksessa, jossa 32 tutkittavalla oli keskivaikeasta vaikeaksi luokiteltava krooninen käsi-ihottuma ja jotka saivat alitretinoiinia 12 viikosta 24 viikkoon. Nämä analyysit osoittivat:

Liikalihavuus

Lisääntynyt kehonpaino tai painoindeksi (BMI) ei aiheuta kliinisesti merkittäviä muutoksia alitretinoiini- tai 4-okso-alitretinoiinialtistumisessa.

Sukupuoli

Alitretinoiinin tai 4-okso-alitretinoiinin AUC- tai Cmax -arvoissa ei ole kliinisesti merkittäviä sukupuoleen liittyviä eroja.

Iäkkäät

Vaikka farmakokineettinen tieto iäkkäillä potilailla on rajoitettua (n=6 yli 60 vuotta ja n=3 yli 65 vuotta), suurentuneen iän ja annosnormalisoidun AUC- tai alitretinoiinin tai 4-okso-alitretinoiinin Cmax-arvojen välillä ei vaikuta olevan yhteyttä.

Pitkittäinen annosvastemalli kliinisen tehokkuuden tutkimuksista osoittaa, että iäkkäillä potilailla (n=126) on aikaisempi ja selvempi vaste hoitoon. Heillä uusiutuminen on myös epätodennäköisempää, mutta heillä on todennäköisemmin kohonneet triglyseridiarvot 12-16 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen.

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka farmakokineettistä tietoa ei ole keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista, lievä munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta alitretinoiinin farmakokinetiikkaan. 30 mg annokseen normalisoituna AUC-keskiarvo oli 342 (vaihtelualue: 237-450) ng*h/ml potilailla, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma oli 60-90 ml/min (n=8), ja 312 (195-576) ng*h/ml potilailla, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma oli >90 ml/min (n=23). 4-okso-alitretinoiinin Cmax- ja AUC(0-tau)-arvot saattavat olla hieman korkeammat lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, vaikka vaikutus on pieni (<20 %).

Tietoa ei ole potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) tai jotka ovat munuaissairauden loppuvaiheessa.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettinen tutkimus kahdeksalla potilaalla, joilla oli maksakirroosi ja Child-Pugh Class A (lievä, n=6) tai B (keskivaikea, n=2), ja kahdeksalla sukupuoli-, ikä-, pituus- ja painokaltaistetulla terveellä tutkittavalla osoitti, että maksan vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä ei ole kliinisesti merkittäviä eroja alitretinoiinin Cmax-arvossa (keskiarvo ± keskihajonta [SD]: 101 ± 40 ng/ml ja 144 ± 40 ng/ml, vastaavasti) tai AUC-arvossa (keskiarvo ± SD: 248 ± 116 ng/ml ja 314 ± 86 ng/ml, mainitussa järjestyksessä). 4-okso-alitretinoiinin Cmax- arvot (keskiarvo ± SD: 30 ± 20 ng/ml ja 56 ± 25 ng/ml, mainitussa järjestyksessä) sekä AUC-arvot (keskiarvo ± SD: 162 ± 82 ng/ml ja 219 ± 49 ng/ml, mainitussa järjestyksessä) olivat pienempiä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoa, ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on rajoitetusti tietoa.

Alitretinoiinin kinetiikkaa ei ole tutkittu alle 18-vuotialla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuutti toksisuus

Muiden retinoidien tavoin alitretinoiinin akuutti toksisuus oli vähäistä hiirillä ja rotilla. Intraperitoneaalisen annon jälkeen LD50 oli >4000 mg/kg 24 tunnin kuluttua ja 1400 mg/kg 10 päivän kuluttua. Suun kautta annetun annoksen jälkeen LD50 oli rotilla 3000 mg/kg.

Krooninen toksisuus

Alitretinoiinia tutkittiin pitkäaikaistutkimuksissa, jotka kestivät 9 kuukautta koirilla ja 6 kuukautta rotilla. Toksisuusoireet olivat annosriippuvaisia ja niitä esiintyi altistuksella, joka oli AUC-arvojen perusteella samankaltainen kuin ihmiselle hoitoannoksista aiheutuva altistus. Vaikutukset olivat luonteenomaisia retinoideille (yhdenmukaisia A-hypervitaminoosin kanssa), ja ne olivat yleensä spontaanisti palautuvia.

Teratogeenisuus

Muiden retinoidien tavoin alitretinoiinin on osoitettu olevan teratogeeninen in vitro ja in vivo.

Alitretinoiinin teratogeenisuuden takia naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on noudatettava tarkasti raskaudenehkäisytoimenpiteitä alitretinoiinihoidon aikana ja kuukausi sen jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Hedelmällisyys

Alitretinoiinia tutkittiin rotilla hedelmällisyyttä ja varhaisen alkion kehitystä koskevassa tutkimuksessa. Suurimmillakaan tutkituilla annoksilla, jolloin pitoisuudet plasmassa olivat samanlaiset kuin ihmisillä havaitut, ei havaittu vaikutuksia urosten eikä naaraiden suvunjatkamisparametreihin.

Kuten muillakin retinoideilla, palautuvia vaikutuksia urosten lisääntymiselimissä on todettu koe-eläimillä. Näitä ovat spermatogeneesin häiriöt ja degeneratiiviset kivesvauriot. Koirilla turvallisuusmarginaali oli 1-6 ihmisille tarkoitetulla 30 mg:n annoksella urosten lisääntymiselimien vaikutuksettoman altistustason suhteen.

Mutageenisuus

In vitro ja in vivo -kokeissa on osoitettu, ettei alitretinoiini ole mutageeninen.

Karsinogeenisuus

Alitretinoiinia tutkittiin rotilla ja hiirillä 2 vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa. Suurilla annoksilla havaittiin annosriippuvaista retinoidispesifistä toksisuutta, mutta karsinogeenisuutta ei todettu.

Fototoksisuus

Alitretinoiinin havaittiin olevan fototoksinen in vitro ja in vivo.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin ydin:
Soijaöljy, puhdistettu
Osittain hydrattu soijaöljy
Keskipitkäketjuiset triglyseridit
Keltavaha
All-rac-α-Tokoferoli

Kapselikuori 10 mg:
Liivate
Glyseroli
Sorbitoli, nestemäinen (kiteytymätön)
Puhdistettu vesi
Rautaoksidi, punainen (E 172)
Rautaoksidi, musta (E 172)

Kapselikuori 30 mg:
Liivate
Glyseroli
Sorbitoli, nestemäinen (kiteytymätön)
Puhdistettu vesi
Rautaoksidi, punainen (E 172)
Rautaoksidi, keltainen (E 172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Säilytä alle 30°C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TOCTINO kapseli, pehmeä
10 mg 30 fol (497,20 €)
30 mg 30 fol (497,20 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PE/PVDC/alumiiniläpipainopakkaukset. Pakkauskoko 30 kapselia pehmeä.

Valmisteen kuvaus:

Ruskea, ovaali kapseli, jonka pituus on noin 11 mm ja leveys 7 mm, ja jossa on merkintä ”A1 (10 mg).
Punaruskea, ovaali kapseli, jonka pituus on noin 13 mm ja leveys 8 mm, ja jossa on merkintä ”A3” (30 mg).

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

TOCTINO kapseli, pehmeä
10 mg 30 fol
30 mg 30 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

D11AH04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

24.10.2019

Yhteystiedot

GLAXOSMITHKLINE OY
Piispansilta 9 A, PL 24
02231 Espoo

010 303 030
www.glaxosmithkline.fi