Vertaa PF-selostetta

CHAMPIX tabletti, kalvopäällysteinen 0,5 mg+1 mg, 1 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi 0,5 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää varenikliinitartraattia, joka vastaa 0,5 mg varenikliinia.

Yksi 1 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää varenikliinitartraattia, joka vastaa 1 mg varenikliinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Champix on tarkoitettu tupakoinnin lopettamiseen aikuisille.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositusannostus on 1 mg varenikliinia kahdesti vuorokaudessa. Suositusannostukseen päästään titraamalla annosta yhden viikon aikana seuraavasti:

Päivät 1–3

0,5 mg kerran vuorokaudessa

Päivät 4–7

0,5 mg kahdesti vuorokaudessa

Päivä 8 – hoidon loppuun asti

1 mg kahdesti vuorokaudessa

Potilaan tulee päättää päivä, jolloin hän lopettaa tupakoinnin. Champixin käyttö aloitetaan yleensä 1–2 viikkoa ennen tätä päivämäärää (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Champix-hoito kestää 12 viikkoa.

Niille, jotka lopettavat tupakoinnin onnistuneesti viikon 12 loppuun mennessä, voidaan suositella 12 viikon jatkohoitoa tupakoimattomuuden ylläpitämiseksi annostuksella Champix 1 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos potilas ei pysty tai halua lopettaa tupakointia kerralla, voidaan harkita tupakoinnin lopettamista asteittain Champixin avulla. Potilaan tulisi vähentää tupakointia 12 ensimmäisen hoitoviikon aikana ja lopettaa tupakointi tämän hoitojakson lopussa. Sitten potilaan tulisi jatkaa Champixin käyttöä vielä toiset 12 viikkoa, jolloin koko hoidon kestoksi tulee 24 viikkoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Potilaat, jotka ovat motivoituneita lopettamaan tupakoinnin ja jotka eivät onnistuneet lopettamaan tupakointia aiemman Champix-hoidon aikana tai jotka aloittivat tupakoinnin hoidon jälkeen uudelleen, voivat hyötyä uudesta lopetusyrityksestä Champixin avulla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos Champixin haittavaikutukset ovat potilaalle hankalia, voidaan annostukseksi tilapäisesti tai pysyvästi pienentää 0,5 mg kahdesti vuorokaudessa.

Tupakoinnin uudelleen aloittamisen riski on suurimmillaan heti tupakasta vieroitushoidon loputtua. Potilailla, joilla on erityisen suuri riski aloittaa tupakointi uudelleen, voidaan harkita lääkityksen asteittaista vähentämistä ennen lopettamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Koska iäkkään potilaan munuaistoiminta on todennäköisemmin heikentynyt, lääkärin tulee selvittää iäkkään potilaan munuaisten tila.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt lievästi (kreatiniinipuhdistuma arviolta > 50 ml/min ja ≤ 80 ml/min) tai kohtalaisesti (kreatiniinipuhdistuma arviolta ≥ 30 ml/min ja ≤ 50 ml/min).

Jos potilaalla, jonka munuaistoiminta on kohtalaisesti heikentynyt, ilmenee hankalia haittavaikutuksia, annoksen voi pienentää 1 mg:aan kerran vuorokaudessa.

Jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt vaikeasti (kreatiniinipuhdistuma arviolta < 30 ml/min), Champix-suositusannostus on 1 mg kerran vuorokaudessa: kolmen ensimmäisen hoitopäivän ajan annostus on 0,5 mg kerran vuorokaudessa, minkä jälkeen annostus suurennetaan 1 mg:aan kerran vuorokaudessa. Kliininen kokemus Champix-hoidosta potilaalle, jolla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, on riittämätöntä, joten Champixia ei suositella tällaisille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaan maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Champixin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Sen saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Champix otetaan suun kautta ja tabletit niellään kokonaisina veden kera.

Champixin voi ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tupakoinnin lopettamisen vaikutus

Tupakasta vieroitus Champixilla tai ilman sitä saa aikaan fysiologisia muutoksia, jotka voivat muuttaa joidenkin lääkevalmisteiden (kuten teofylliinin, varfariinin ja insuliinin) farmakokinetiikkaa tai farmakodynamiikkaa, jolloin niiden annostusta on mahdollisesti muutettava. Tupakointi indusoi CYP1A2:ta, joten tupakoinnin lopettaminen voi suurentaa CYP1A2-substraattien tasoja plasmassa.

Neuropsykiatriset oireet

Champixin markkinoilletulon jälkeen potilailla, jotka ovat yrittäneet lopettaa tupakoinnin Champixin avulla, on ilmoitettu muutoksia käytöksessä tai ajatustavassa, ahdistusta, psykoosia, mielialan vaihtelua, aggressiivisuutta, masennusta, itsetuhoisia ajatuksia, itsetuhoista käyttäytymistä ja itsemurhayrityksiä.

Laaja satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, vaikuttavien aineiden ja lumelääkkeen suhteen kontrolloitu tutkimus tehtiin vakavien neuropsykiatristen tapahtumien riskin vertaamiseksi potilailla, joilla oli psykiatrista sairaushistoriaa ja potilailla, joilla sitä ei ollut, ja jotka saivat tupakasta vieroitushoitona varenikliinia, bupropionia, nikotiinikorvaushoitoa (laastari) tai lumelääkkettä. Ensisijainen turvallisuuteen liittyvä päätetapahtuma oli yhdistelmä neuropsykiatrisista haittatapahtumista, joita on raportoitu markkinoille tulon jälkeen.

Varenikliinin käyttöön ei liittynyt lisääntynyttä vakavien neuropsykiatristen haittatapahtumien riskiä (ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma) verrattuna lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli psykiatrista sairaushistoriaa eikä potilailla, joilla sitä ei ollut (ks. kohta Farmakodynamiikka FarmakodynamiikkaNeuropsykiatrinen turvallisuustutkimus potilailla, joilla oli psykiatrista sairaushistoriaa tai ei ollut).

Masentunut mieliala, johon on joissakin harvinaisissa tapauksissa liittynyt itsetuhoisia ajatuksia ja itsemurhayritys, saattaa olla nikotiinin aiheuttama vieroitusoire.

Lääkärien on oltava tietoisia mahdollisista kiireellistä hoitoa vaativista neuropsykiatrista oireista, joita hoidon avulla tai ilman hoitoa tupakoinnin lopettamista yrittävillä potilailla voi ilmetä. Jos vakavia neuropsykiatrisia oireita ilmenee varenikliinihoidon aikana, potilaiden on lopetettava varenikliinihoito välittömästi ja otettava yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen hoidon uudelleenarvioimiseksi.

Aiemmat psyykkiset sairaudet

Tupakoinnin lopettamiseen joko lääkehoidon avulla tai ilman sitä on liittynyt taustalla olevan psyykkisen sairauden (esim. masennuksen) pahenemista.

Champixin tupakoinnin lopettamistutkimuksissa on saatu tietoa sen käytöstä potilailla, joilla on aiemmin ollut psyykkisiä sairauksia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tupakoinnin lopettamista koskevassa kliinisessä tutkimuksessa neuropsykiatrisia haittatapahtumia raportoitiin käytetystä hoidosta riippumatta yleisemmin potilailla, joilla oli ollut aiemmin psyykkisiä sairauksia, verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut psykiatrista sairaushistoriaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on ollut psyykkinen sairaus, ja potilasta on ohjeistettava sen mukaisesti.

Kouristukset

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kouristuskohtauksia Champixilla hoidetuilta potilailta, joilla on ollut aikaisemmin kouristuksia sekä potilailta, joilla ei ole aikaisemmin niitä ollut. Champixia on käytettävä varoen potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet kouristuskohtauksia tai joilla mahdollisesti on jostain muusta sairaudesta johtuen alentunut kynnys kouristuskohtauksille.

Hoidon lopettaminen

Champix-hoidon lopettamiseen on yhdistetty lisääntynyttä ärtyneisyyttä, tupakointihalua, masennusta ja/tai unettomuutta jopa 3 %:lla potilaista. Champixia määräävän lääkärin tulisi kertoa tästä potilaalle sekä harkita lääkityksen asteittaista vähentämistä ennen lopettamista.

Sydän- ja verisuonitapahtumat

Champixia käyttäviä potilaita on neuvottava ilmoittamaan lääkärille uusista tai pahenevista sydän-verisuonisairauksiin liittyvistä oireista, ja hakeutumaan kiireellisesti hoitoon, jos heille ilmaantuu sydäninfarktin tai aivohalvauksen oireita (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yliherkkyysreaktiot

Markkinoille tulon jälkeen varenikliinilla hoidetuilta potilailta on ilmoitettu yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien angioedeemaa. Kliinisiä oireita olivat kasvojen, suun (kielen, huulten ja ienten), kaulan (kurkun ja nielun) ja raajojen turvotus. Henkeä uhkaavaa angioedeemaa, joka vaatii välitöntä lääkärinhoitoa hengityksen vaikeutumisen vuoksi, on ilmoitettu harvoin. Jos potilaalle ilmaantuu näitä oireita, varenikliinihoito on lopetettava ja otettava välittömästi yhteys lääkäriin.

Ihoreaktiot

Markkinoille tulon jälkeen varenikliinihoitoa saavilta potilailta on ilmoitettu myös harvinaisia, mutta vaikeita ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja erythema multiformea. Nämä ihoreaktiot voivat olla henkeä uhkaavia, joten ensimmäisten ihottuman tai ihoreaktion merkkien ilmaantuessa potilaan on lopetettava hoito ja otettava välittömästi yhteys lääkäriin.

Yhteisvaikutukset

Varenikliinin ominaisuuksien ja tähän mennessä saadun kliinisen kokemuksen perusteella Champixilla ei ole kliinisesti merkittäviä lääkeyhteisvaikutuksia. Champixin tai sen kanssa samanaikaisesti annettavien, jäljempänä lueteltujen lääkevalmisteiden annoksen muuttamista ei suositella.

In vitro -tutkimukset osoittavat, että varenikliini ei todennäköisesti muuta sellaisten yhdisteiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat ensisijaisesti sytokromi P450 -entsyymien kautta.

Koska varenikliinin metabolia on alle 10 % sen puhdistumasta, sytokromi P450 -järjestelmään tunnetusti vaikuttavat lääkeaineet eivät todennäköisesti muuta varenikliinin farmakokinetiikkaa (ks. kohta Farmakokinetiikka) eikä Champix-annosta siten tarvitse muuttaa.

In vitro -tutkimukset osoittavat, että varenikliini ei hoitopitoisuuksina estä ihmisen munuaisten kuljettajaproteiineja. Siksi varenikliini ei todennäköisesti vaikuta munuaisten kautta erittyviin vaikuttaviin aineisiin (kuten metformiiniin, ks. seuraava kohta).

Metformiini

Varenikliini ei vaikuta metformiinin farmakokinetiikkaan, eikä metformiini vaikuta varenikliinin farmakokinetiikkaan.

Simetidiini

Simetidiinin samanaikainen anto varenikliinin kanssa lisäsi varenikliinin systeemistä altistusta 29 %, koska varenikliinin munuaispuhdistuma pieneni. Varenikliiniannoksen muuttamista samanaikaisen simetidiinin annon vuoksi ei suositella, jos potilaan munuaiset toimivat normaalisti tai jos hänen munuaistoimintansa on heikentynyt lievästi tai kohtalaisesti. Jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt vaikeasti, simetidiinin ja varenikliinin samanaikaista antoa on vältettävä.

Digoksiini

Varenikliini ei muuta digoksiinin vakaan tilan farmakokinetiikkaa.

Varfariini

Varenikliini ei muuta varfariinin farmakokinetiikkaa. Varenikliini ei vaikuta protrombiiniaikaan (INR). Tupakoinnin lopettaminen sinänsä voi muuttaa varfariinin farmakokinetiikkaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Alkoholi

Kliiniset tutkimustiedot mahdollisesta yhteisvaikutuksesta alkoholin ja varenikliinin välillä ovat vähäisiä. Markkinoille tulon jälkeen on tehty ilmoituksia alkoholin lisääntyneistä myrkytysvaikutuksista potilailla, jotka ovat käyttäneet varenikliiniä. Syy-yhteyttä näiden tapahtumien ja varenikliinin käytön välillä ei ole osoitettu.

Käyttö muiden tupakasta vieroitushoitojen kanssa

Bupropioni

Varenikliini ei muuta bupropionin vakaan tilan farmakokinetiikkaa.

Nikotiinikorvaushoito

Kun varenikliinia annettiin tupakoitsijoille samanaikaisesti nikotiinilaastarihoidon kanssa 12 päivän ajan, viimeisenä tutkimuspäivänä todettu keskimääräisen systolisen verenpaineen alenema oli tilastollisesti merkitsevä (keskimäärin 2,6 mmHg). Tässä tutkimuksessa pahoinvointia, päänsärkyä, oksentelua, heitehuimausta, ruoansulatushäiriöitä ja väsymystä ilmeni enemmän varenikliinin ja nikotiinikorvaushoidon yhteiskäytössä kuin pelkässä nikotiinikorvaushoidossa.

Champixin turvallisuutta ja tehoa yhteiskäytössä muiden tupakasta vieroitushoitojen kanssa ei ole tutkittu.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Kohtalaisen laajat tiedot varenikliinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi varenikliinin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö varenikliini ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet viittaavat siihen, että varenikliini erittyy rintamaitoon. On päätettävä, jatketaanko/lopetetaanko rintaruokinta vai Champix-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja Champix-hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Varenikliinin vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole olemassa kliinisiä tietoja.

Prekliiniset tiedot eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille perustuen tavanomaisiin rotille tehtyihin uroksen ja naaraan hedelmällisyyttä koskeviin tutkimuksiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Champixilla voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Champix voi aiheuttaa heitehuimausta ja uneliaisuutta ja siten vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilasta tulee kehottaa olemaan ajamatta autoa, käyttämättä monimutkaisia koneita tai ryhtymättä mihinkään mahdollisesti riskialttiiseen toimintaan, kunnes tiedetään, miten tämä lääkevalmiste vaikuttaa hänen kykyynsä suoriutua tällaisista tehtävistä.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Tupakoinnin lopettamiseen sekä hoidon avulla että ilman hoitoa liittyy erilaisia oireita. Tupakoinnin lopettamista yrittävillä potilailla on ilmoitettu esimerkiksi dysforiaa tai masentuneisuutta; unettomuutta, ärtyneisyyttä, turhautuneisuutta tai kiukkuisuutta; ahdistuneisuutta; keskittymisvaikeuksia; levottomuutta; sydämensykkeen hidastumista; ruokahalun lisääntymistä tai painonnousua. Champix-tutkimusten tutkimusasetelmia tai analyyseja ei ole suunniteltu siten, että voitaisiin erottaa, mitkä haittavaikutukset liittyvät tutkimuslääkehoitoon ja mitkä mahdollisesti nikotiinista vieroittautumiseen. Haittavaikutukset perustuvat markkinoille tuloa edeltävien faasien 2–3 tutkimusten tietojen arviointiin ja ne on päivitetty 18 lumelääkekontrolloidun ennen markkinoille tuloa ja sen jälkeen tehdyn tutkimuksen yhdistettyjen tietojen perusteella. Näihin tutkimuksiin osallistui noin 5 000 potilasta, joita hoidettiin varenikliinilla.

Tavallisimmin ilmoitettu haittavaikutus potilailla, joita hoidettiin alun titrausjakson jälkeen suositusannoksella 1 mg kahdesti vuorokaudessa, oli pahoinvointi (28,6 %). Pahoinvointi ilmeni useimmiten heti hoidon alussa. Pahoinvointi oli kuitenkin lievää tai kohtalaista ja johti vain harvoin hoidon keskeyttämiseen.

Yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukossa on lueteltu kaikki ne haittavaikutukset, joita ilmeni enemmän Champixilla kuin lumelääkkeellä. Haitat on ryhmitelty elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin [erittäin yleiset (≥1/10), yleiset (≥1/100, <1/10); melko harvinaiset (≥1/1 000, <1/100) ja harvinaiset (≥1/10 000, <1/1 000)]. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Infektiot

Hyvin yleiset

Nasofaryngiitti

Yleiset

Keuhkoputkitulehdus, sinuiitti

Melko harvinaiset

Sieni-infektio, virusinfektio

Veri ja imukudos

HarvinaisetVähentynyt verihiutaleiden määrä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleiset

Painonnousu, ruokahalun heikkeneminen, ruokahalun lisääntyminen

Melko harvinaisetHyperglykemia

Harvinaiset

Diabetes mellitus, polydipsia

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleiset

Poikkeavat unet, unettomuus

Melko harvinaiset

Itsemurha-ajatukset, aggressiivisuus, paniikkireaktio, poikkeava ajattelu, levottomuus, mielialan vaihtelut, masennus*, ahdistus*, aistiharhat*, sukupuolivietin voimistuminen tai heikkeneminen

Harvinaiset

Psykoosi, unissakävely, poikkeava käytös, huonovointisuus, ajattelun hidastuminen

Hermosto

Hyvin yleiset

Päänsärky

Yleiset

Uneliaisuus, heitehuimaus, makuhäiriö

Melko harvinaiset

Kouristukset, vapina, letargia, hypestesia

Harvinaiset

Aivohalvaus, lisääntynyt lihasjänteys, dysartria, poikkeava koordinaatio, makuaistin vajavuus, univalverytmin häiriö

Silmät

Melko harvinaiset

Sidekalvontulehdus, silmäkipu

Harvinaiset

Näkökentän puutos, kovakalvon värjäytyminen, mustuaisten laajeneminen, valonarkuus, likitaittoisuus, kyynelnesteen lisääntyminen

Kuulo ja tasapainoelin

Melko harvinaiset

Korvien soiminen

Sydän

Melko harvinaiset

Sydäninfarkti, angina pectoris, takykardia, sydämentykytys, sydämensykkeen kiihtyminen

Harvinaiset

Eteisvärinä, EKG:ssä ST-segmentin lasku, EKG:ssä T-aallon amplitudin heikkeneminen

Verisuonisto

Melko harvinaiset

Verenpaineen kohoaminen, kuumat aallot

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleiset

Hengenahdistus, yskä

Melko harvinaiset

Ylähengitysteiden tulehdus, hengitysteiden tukkoisuus, dysfonia, allerginen nuha, kurkun ärsytys, poskionteloiden tukkoisuus, ylähengitystieperäinen yskäoire, nenävuoto

Harvinaiset

Kipu kurkunpäässä, kuorsaaminen

Ruoansulatuselimistö

Erittäin yleiset

Pahoinvointi

Yleiset

Gastroesofageaalinen refluksitauti, oksentelu, ummetus, ripuli, vatsan pingotus, vatsakipu, hammassärky, ruoansulatushäiriöt, ilmavaivat, suun kuivuminen

Melko harvinaiset

Veriuloste, gastriitti, suolentoiminnan muutos, röyhtäily, aftainen suutulehdus, ienkipu

Harvinaiset

Verioksennus, epänormaali uloste, katteinen kieli

Iho ja ihonalainen kudos

Yleiset

Ihottuma, kutina

Melko harvinaiset

Ihon punoitus, akne, liikahikoilu, yöhikoilu

Harvinaiset

Vaikeat ihoreaktiot, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja erythema multiforme, angioedeema

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleiset

Nivelkipu, lihaskipu, selkäkipu

Melko harvinaiset

Lihasspasmit, rintakehän muskuloskeletaalinen kipu

Harvinaiset

Niveljäykkyys, Tietzen oireyhtymä

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinaiset

Tiheävirtsaisuus, nokturia

Harvinaiset

Glukosuria, polyuria

Sukupuolielimet ja rinnat

Melko harvinaiset

Runsaat kuukautiset

Harvinaiset

Emätinvuoto, seksuaaliset toimintahäiriöt

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleiset

Rintakipu, väsymys

Melko harvinaiset

Epämiellyttävä tunne rintakehässä, influenssan kaltainen sairaus, kuume, voimattomuus, sairaudentunne

Harvinaiset

Palelu, kysta

Tutkimukset

Yleiset

Poikkeavat maksan toimintakoetulokset

Harvinaiset

Poikkeavat siemennesteanalyysin tulokset, kasvanut C-reaktiivisen proteiinin määrä, pienentynyt veren kalsiumpitoisuus

* Esiintymistiheys arvioitu markkinoille tulon jälkeisessä havannoivassa kohorttitutkimuksessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 Fimea

Yliannostus

Ennen myyntilupaa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ilmoitettu yhtään yliannostustapausta.

Yliannostustapauksessa potilaalle on annettava tarpeen mukaan tavanomaista oireenmukaista hoitoa.

Varenikliinin on osoitettu olevan dialysoitavissa potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kokemusta dialyysista yliannostuksen jälkeen ei kuitenkaan ole.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttavat; nikotiiniriippuvuuden hoitoon käytettävät lääkeaineet; ATC-koodi: N07BA03

Vaikutusmekanismi

Varenikliini sitoutuu voimakkaasti ja selektiivisesti hermosolun asetyylikoliinin α4β2-nikotiinireseptoriin, jossa se toimii osittaisena agonistina - sillä on siis sekä agonistista (vähäisempi teho kuin nikotiinilla) että nikotiinin läsnäollessa antagonistista vaikutusta.

Elektrofysiologiset tutkimukset in vitro ja neurokemialliset tutkimukset in vivo ovat osoittaneet, että varenikliini sitoutuu hermosolun asetyylikoliinin α4β2-nikotiinireseptoriin ja stimuloi reseptorivälitteistä aktiivisuutta, mutta huomattavasti vähemmän kuin nikotiini. Nikotiini kilpailee ihmisellä samasta sitoutumispaikasta asetyylikoliinin α4β2-nikotiinireseptoriin, johon varenikliinin affiniteetti on suurempi. Tämän ansiosta varenikliini pystyy tehokkaasti estämään nikotiinia aktivoimasta täysin asetyylikoliinin α4β2-nikotiinireseptoreita ja mesolimbistä dopamiinijärjestelmää.

Mesolimbinen dopamiinijärjestelmä on neuronaalinen mekanismi, joka tuottaa tupakointiriippuvuutta vahvistavan ja palkitsevan tunteen. Varenikliini on hyvin selektiivinen ja sitoutuu voimakkaammin α4β2-reseptorialatyyppiin (Ki = 0,15 nM) kuin muihin tavallisiin nikotiinireseptoreihin (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3 400 nM) tai muihin kuin nikotiinireseptoreihin ja kuljettajaproteiineihin (Ki > 1 μM, lukuun ottamatta 5-HT3-reseptoreita: Ki = 350 nM).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Champixin teho tupakasta vieroituksessa perustuu varenikliinin osittaiseen agonistiseen vaikutukseen α4β2-nikotiinireseptorissa. Varenikliinin sitoutuminen α4β2-nikotiinireseptoreihin tuottaa vaikutuksen, joka on riittävä lievittämään tupakanhimoa ja vieroitusoireita (agonistinen vaikutus). Samalla varenikliini johtaa tupakointiriippuvuutta vahvistavien ja palkitsevien vaikutusten vähenemiseen nikotiinin sitoutumisen estyessä α4β2-nikotiinireseptoreihin (antagonistinen vaikutus).

Kliininen teho ja turvallisuus

Tupakasta vieroitushoito onnistuu parhaiten silloin, kun potilas on motivoitunut lopettamaan tupakoinnin ja hän saa neuvontaa ja tukea.

Champixin teho tupakasta vieroituksessa on osoitettu kolmessa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui jo pitkään tupakoineita (≥ 10 savuketta/vrk). Kaksituhattakuusisataayhdeksäntoista (2 619) potilasta sai 1 mg x 2/vrk Champixia (annos titrattu ensimmäisen viikon aikana), 669 sai 150 mg x 2/vrk bupropionia (myös titrattu) ja 684 sai lumelääkettä.

Kliiniset vertailututkimukset

Kahdessa täysin samanlaisessa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa on verrattu prospektiivisesti Champixin (1 mg x 2/vrk), depotmuotoisen bupropionin (150 mg x 2/vrk) ja lumelääkkeen tehoa tupakasta vieroituksessa. Molemmat tutkimukset kestivät 52 viikkoa: hoitovaihe kesti 12 viikkoa ja hoidoton seurantavaihe 40 viikkoa.

Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli hiilimonoksidimittauksella vahvistettu neljän viikon täydellinen tupakoimattomuus (4 Weeks-Continuous Quit Rate) viikosta 9 viikon 12 loppuun asti. Champix oli bupropioniin ja lumelääkkeeseen verrattuna ensisijaisen päätetapahtuman suhteen tilastollisesti merkitsevästi parempi.

Molemmissa tutkimuksissa tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat 40 hoidottoman seurantaviikon jälkeen olivat koko ajan tupakoimattomina pysyneiden osuus (Continuous Abstinence Rate, CA) viikolla 52 arvioituna. Koko ajan tupakoimattomina pysyneiksi katsottiin kaikista hoidetuista tutkimushenkilöistä ne, jotka eivät olleet tupakoineet lainkaan (eivät edes yhtä savukehenkosta) viikosta 9 viikon 52 loppuun asti ja joilla uloshengitysilman hiilimonoksidipitoisuus ei ollut > 10 ppm.

Seuraavassa taulukossa on esitetty molemmissa tutkimuksissa neljän viikon ajan (viikosta 9 viikon 12 loppuun asti) tupakoimattomina pysyneiden osuudet ja koko ajan tupakoimattomina pysyneiden osuudet (viikosta 9 viikon 52 loppuun asti):

 

Tutkimus 1 (n = 1 022)

Tutkimus 2 (n = 1 023)

4W CQR

CA vk 9−52

4W CQR

CA vk 9−52

Champix

44,4 %

22,1 %

44,0 %

23,0 %

Bupropioni

29,5 %

16,4 %

30,0 %

15,0 %

Lumelääke

17,7 %

8,4 %

17,7 %

10,3 %

OR-luku (Odds ratio)

Champix vs lumelääke

3,91

p < 0,0001

3,13

p < 0,0001

3,85

p < 0,0001

2,66

p < 0,0001

OR-luku (Odds ratio)

Champix vs bupropioni

1,96

p < 0,0001

1,45

p = 0,0640

1,89

p < 0,0001

1,72

p = 0,0062

Potilaiden ilmoittama tupakanhimo, vieroitusoireet ja tupakointiriippuvuutta vahvistavat vaikutukset

Molemmissa tutkimuksissa hoito vaikuttavalla aineella vähensi merkittävästi potilaiden tupakanhimoa ja vieroitusoireita Champix-ryhmään satunnaistetuilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Lumelääkkeeseen verrattuna Champix vähensi lisäksi merkittävästi tupakointiriippuvuutta vahvistavia vaikutuksia, jotka voivat ylläpitää tupakointikäyttäytymistä potilailla, jotka tupakoivat hoidon aikana. Varenikliinin vaikutusta tupakanhimoon, vieroitusoireisiin ja tupakointiriippuvuutta vahvistaviin vaikutuksiin ei mitattu pitkäaikaisen hoidottoman seurannan aikana.

Tutkimus tupakoimattomana pysymisestä

Kolmannessa tutkimuksessa arvioitiin, onko 12 viikon Champix-jatkohoidosta hyötyä tupakoimattomana pysymiselle. Tässä tutkimuksessa 1 927 potilaalle annettiin ensin avoimessa vaiheessa 1 mg x 2/vrk Champixia 12 viikon ajan. Tämän jälkeen ne potilaat, jotka lopettivat tupakoinnin viikkoon 12 mennessä, satunnaistettiin saamaan joko Champixia (1 mg x 2/vrk) tai lumelääkettä vielä 12 viikon ajan. Tutkimuksen kokonaiskesto oli 52 viikkoa.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli hiilimonoksidimittauksella vahvistettu koko ajan tupakoimattomina pysyneiden osuus viikosta 13 viikon 24 loppuun asti tutkimuksen kaksoissokkovaiheessa. Tärkein toissijainen päätetapahtuma oli koko ajan tupakoimattomina pysyneiden osuus viikosta 13 viikon 52 loppuun asti.

Tutkimus osoitti, että 12 viikon Champix-jatkohoidosta (1 mg x 2/vrk) on hyötyä tupakoimattomana pysymisessä lumelääkkeeseen verrattuna; Champixin paremmuus koko ajan tupakoimattomana pysymisessä lumelääkkeeseen verrattuna säilyi viikon 52 loppuun asti. Tärkeimmät tutkimustulokset on tiivistetty seuraavaan taulukkoon:

Koko ajan tupakoimattomina pysyvien potilaiden osuus Champixilla hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin

 

Champix

n = 602

Lumelääke

n = 604

Ero

(95 % CI)

OR-luku,

Odds ratio

(95 % CI)

Koko ajan tupakoimattomina pysyneet,

vk 13−24

70,6 %

49,8 %

20,8 %

(15,4 %; 26,2 %)

2,47

(1,95; 3,15)

Koko ajan tupakoimattomina pysyneet,

vk 13−52

44,0 %

37,1 %

6,9 %

(1,4 %;

12,5 %)

1,35

(1,07; 1,70)

Kliiniset kokemukset Champixin käytöstä mustaihoisilla potilailla ovat toistaiseksi vähäisiä kliinisen tehon selvittämiseksi.

Joustava lopettamisajankohta 1.-5. viikolla

Varenikliinin tehoa ja turvallisuutta on arvioitu tupakoitsijoilla, joilla oli mahdollisuus lopettaa tupakointi 1.-5. hoitoviikolla. Tässä 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa hoitojakso oli 12 viikkoa, mitä seurasi 12 viikon hoidoton seurantajakso. Neljän viikon (viikot 9-12) täydellisen tupakoimattomuuden saavutti varenikliiniryhmässä 53,9 % ja lumelääkeryhmässä 19,4 % (ero = 34,5 %, 95 % CI: 27,0 % - 42,0 %). Viikoilla 9-24 koko ajan tupakoimattomana pysyneiden osuus oli varenikliiniryhmässä 35,2 % ja lumelääkeryhmässä 12,7 % (ero = 22,5 %, 95 % CI: 15,8 % - 29,1 %). Potilaille, jotka eivät ole halukkaita tai eivät pysty päättämään tupakoinnin lopettamispäivää 1.-2. hoitoviikolle, voidaan ehdottaa hoidon aloittamista ja sen jälkeen tupakoinnin lopettamispäivän päättämistä siten, että se ajoittuu 5 ensimmäisen hoitoviikon ajanjaksolle.

Tutkimus Champix-uusintahoitoa saaneille potilaille:

Champixia arvioitiin lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 494 potilasta, jotka olivat aiemmin yrittäneet lopettaa tupakoinnin Champixin avulla ja olivat joko epäonnistuneet yrityksessä tai aloittaneet tupakoinnin uudestaan hoidon jälkeen. Potilaat, jotka olivat kokeneet edellisen hoidon aikana huolestuttavan haittatapahtuman, jätettiin pois tutkimuksesta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 samaan 1 mg Champixia kahdesti vuorokaudessa (N = 249) tai lumelääkettä (N = 245) 12 hoitoviikon ajan. Hoidon jälkeen tutkittavia seurattiin enintään 40 viikon ajan. Tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat ottaneet Champixia aiemmin yrittäessään lopettaa tupakoinnin (hoidon kokonaiskesto oli ollut vähintään kaksi viikkoa), vähintään kolme kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista, ja he olivat tupakoineet ainakin neljän viikon ajan.

Champixilla hoidettujen potilaiden keskuudessa hiilimonoksidimittauksella vahvistettu tupakoimattomina pysyneiden osuus oli viikosta 9 viikon 12 loppuun ja viikosta 9 viikon 52 loppuun suurempi kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla.. Tärkeimmät tutkimustulokset on tiivistetty seuraavaan taulukkoon:

Koko ajan tupakoimattomina pysyvien potilaiden osuus Champixilla hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin

 

Champix

n = 249

Lumelääke

n = 245

OR-luku (95 %:n CI)

p-arvo

Koko ajan tupakoimattomina pysyneet, vk 9–12

45,0 %

11,8 %

7,08 (4,34–11,55),

p<0,0001

Koko ajan tupakoimattomina pysyneet, vk 9–52

20,1 %

3,3 %

9,00 (3,97–20,41),

p<0,0001

Tupakoinnin lopettaminen asteittain

Champixia arvioitiin 52 viikon mittaisessa, kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 1 510 tutkittavalla, jotka eivät pystyneet tai halunneet lopettaa tupakointia neljän viikon kuluessa, mutta jotka halusivat vähentää tupakointia asteittain 12 viikon aikana ennen tupakoinnin lopettamista. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan Champixia 1 mg kahdesti vuorokaudessa (n = 760) tai lumelääkettä (n = 750) 24 viikon ajan, ja sen jälkeen heitä seurattiin hoidon päättymisen jälkeen viikolle 52 asti. Tutkittavia ohjeistettiin vähentämään poltettujen savukkeiden määrää ainakin 50 %:lla neljän ensimmäisen hoitoviikon loppuun mennessä. Sitten poltettujen savukkeiden määrää tuli vähentää edelleen 50 %:lla neljännen ja kahdeksannen hoitoviikon välillä, ja tavoitteena oli saavuttaa täydellinen tupakoimattomuus 12 viikon kuluessa. Ensimmäisen 12 viikon vähennysvaiheen jälkeen tutkittavat jatkoivat hoitoa vielä toiset 12 viikkoa. Koko ajan tupakoimattomina pysyneiden osuus oli Champixilla hoidettujen potilaiden keskuudessa merkittävästi suurempi kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla – tärkeimmät tutkimustulokset on tiivistetty seuraavaan taulukkoon:

Koko ajan tupakoimattomina pysyvien potilaiden osuus Champixilla hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin

 

Champix

n = 760

Placebo

n = 750

OR-luku (95 %:n CI),

p-arvo

Koko ajan tupakoimattomina pysyneet vk 15–24

32,1 %

6,9 %

8,74 (6,09; 12,53),

p<0,0001

Koko ajan tupakoimattomina pysyneet vk 21–52

27,0 %

9,9 %

4,02 (2,94; 5,50),

p<0,0001

Champixin turvallisuusprofiili oli tässä tutkimuksessa yhdenmukainen ennen markkinoille tuloa tehtyjen tutkimusten kanssa.

Potilaat, joilla on sydän-verisuonisairaus

Champixia tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa tutkittavilla, joilla on vakaa yli 2 kuukautta aiemmin todettu sydän-verisuonisairaus (muu kuin pelkkä korkea verenpaine). Tutkittavat satunnaistettiin saamaan Champixia 1 mg kahdesti vuorokaudessa (n = 353) tai lumelääkettä (n = 350) 12 viikon ajan ja sen jälkeen heitä seurattiin 40 viikon ajan hoidon päättymisestä. Neljän viikon täydellinen tupakoimattomuus (Continuous Quit Rate) oli varenikliinilla 47,3 % ja lumelääkkeellä 14,3 %. Koko ajan tupakoimattomina pysyneiden osuus (Continuous Abstinence Rate) viikoilla 9–52 oli 19,8 % (varenikliini) vs 7,4 % (lumelääke).

Kuolemat ja vakavat verenkiertoelinten tapahtumat arvioitiin sokkoutetussa komiteassa. Seuraavien arvioitujen tapahtumien esiintyvyys oli ≥ 1 % jommassakummassa hoitoryhmässä hoidon aikana (tai 30 päivän kuluessa hoidon päättymisestä): ei kuolemaan johtanut sydäninfarkti (Champix-ryhmässä 1,1 % vs. 0,3 % lumelääkeryhmässä) ja rasitusrintakivusta johtuva sairaalahoito (0,6 % vs. 1,1 %). Viikkoon 52 asti jatkuneen hoidottoman seurantajakson aikana todettuja arvioituja tapahtumia olivat muun muassa sepelvaltimoiden revaskularisaation tarve (2,0 % vs. 0,6 %), rasitusrintakivusta johtuva sairaalahoito (1,7 % vs. 1,1 %), ja uusi ääreisverisuonisairausdiagnoosi tai sairaalaanotto ääreisverisuonisairauteen liittyvää toimenpidettä varten (1,4 % vs. 0,6 %). Joillekin sepelvaltimoiden revaskularisaatiota tarvinneille potilaille toimenpide tehtiin osana ei kuolemaan johtaneen sydäninfarktin hoitoa tai rasitusrintakivusta johtuvaa sairaalahoitoa. Verenkiertoelimiin liittyviä kuolemia tapahtui 0,3 % Champix-hoitohaarassa ja 0,6 % lumelääkehoitohaarassa kaikkiaan 52 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana.

Champixin kardiovaskulaarisen turvallisuuden systemaattista arviointia varten on tehty meta-analyysi 15 kliinisestä tutkimuksesta, joissa hoito kesti ≥ 12 viikkoa ja joihin osallistui 7 002 potilasta (4 190 sai Champixia, 2 812 lumelääkettä). Meta-analyysiiin sisältyi edellä kuvattu tutkimus, jossa potilailla oli hoitotasapainossa oleva sydän-verisuonisairaus.

Keskeinen kardiovaskulaarinen turvallisuusanalyysi sisälsi vakavien sydän- ja verisuonihaittatapahtumien (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) yhdistetyn päätetapahtuman ilmenemisen ja ajankohdan. Vakaviksi sydän- ja verisuonihaittatapahtumiksi katsottiin sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, ei kuolemaan johtanut sydäninfarkti ja ei kuolemaan johtanut aivohalvaus. Nämä päätetapahtumaan sisältyneet tapahtumat arvioitiin sokkoutetussa, riippumattomassa komiteassa. Kaiken kaikkiaan meta-analyysissä mukana olleissa tutkimuksissa esiintyi lukumääräisesti vähän vakavia sydän- ja verisuonihaittatapahtumia (Champix 7 [0,17 %]; lumelääke 2 [0,07 %]). Lisäksi 30 vuorokauden aikana hoidon päättymisen jälkeen ilmaantui lukumääräisesti vähän vakavia sydän- ja verisuonihaittatapahtumia (Champix 13 [0,31 %]; lumelääke 6 [0,21 %).

Meta-analyysi osoitti, että Champix-altistus johti potilaiden vakavien sydän- ja verisuonihaittatapahtumien riskisuhteeseen 2,83 (95 %:n luottamusväli 0,76 – 10,55, p=0,12) hoidon aikana ja riskisuhteeseen 1,95 (95 %:n luottamusväli 0,79 – 4,82, p=0,15) 30 vuorokauden aikana hoidon päättymisen jälkeen. Nämä vastaavat 6,5 vakavan sydän- ja verisuonihaittatapahtuman arvioitua lisäystä ja 6.3 vakavan sydän- ja verisuonihaittatapahtuman arvioitua lisäystä 1 000 potilasaltistusvuotta kohti. Vakavien sydän- ja verisuonihaittatapahtumien riskisuhde oli korkeampi potilailla, joilla oli tupakoinnin lisäksi muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, kuin potilailla, joilla ei ollut tupakoinnin lisäksi muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä. Meta-analyysissä kokonaiskuolleisuus (Champix 6 [0,14 %]; lumelääke 7 [0,25 %]) ja kuolleisuus sydän-verisuonisairauksiin (Champix 2 [0,05 %]; lumelääke 2 [0,07 %]) olivat Champix-hoitohaaroissa samaa luokkaa kuin lumelääkehoitohaaroissa.

Kardiovaskulaarista turvallisuutta selvittänyt tutkimus, jossa tutkimushenkilöillä oli psykiatrista sairaushistoriaa tai ei ollut

Champixin kardiovaskulaarista turvallisuutta arvioitiin tutkimuksessa, jossa tutkimushenkilöillä joko oli psykiatrista sairaushistoriaa tai ei sitä ollut (kantatutkimus; ks. kohta Farmakodynamiikka - Neuropsykiatrinen turvallisuus), ja sen hoidottomassa jatkotutkimuksessa. Jatkotutkimukseen osallistui 4 595 niistä 6 293 tutkimushenkilöstä, jotka pysyivät loppuun asti mukana kantatutkimuksessa (N = 8 058). Heitä seurattiin viikon 52 loppuun asti. Kaikista kantatutkimukseen osallistuneista tutkimushenkilöistä Framingham-pistemäärällä määritelty kardiovaskulaarinen riski oli kohtalainen 1 749 (21,7 %) ja suuri 644 (8,0 %) tutkimuspotilaalla.

Ensisijainen kardiovaskulaarinen päätetapahtuma oli aika vakaviin sydän- ja verisuonihaittatapahtumiin (MACE), jollaisiksi katsottiin hoidon aikana ilmenevä sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, ei kuolemaan johtanut sydäninfarkti tai ei kuolemaan johtanut aivohalvaus. Kuolemat ja vakavat verenkiertoelinten tapahtumat arvioitiin sokkoutetussa, riippumattomassa komiteassa.

Seuraavassa taulukossa on esitetty vakavien sydän- ja verisuonihaittatapahtumien (MACE) ilmaantuvuus ja riskitiheyssuhde (Hazard Ratios) lumelääkkeeseen verrattuna kaikissa hoitoryhmissä hoidon aikana ja kumulatiivinen ilmaantuvuus hoidon ja sitä seuraavien 30 päivän aikana sekä tutkimuksen loppuun asti.

 

CHAMPIX

N=2016

Bupropioni

N=2006

Nikotiinikorvaushoito

N=2022

Lumelääke

N=2014

Hoidon aikana

Vakavat sydän- ja verisuonihaittatapahtumat (MACE),

n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

Riskitiheyssuhde (95 % CI) vs. lumelääke

0,29 (0,05, 1,68)

0,50 (0,10, 2,50)

0,29 (0,05, 1,70)

 

Hoidon aikana + 30 päivää

Vakavat sydän- ja verisuonihaittatapahtumat (MACE),

n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

Riskitiheyssuhde (95 % CI) vs. lumelääke

0,29 (0,05, 1,70)

0,51 (0,10, 2,51)

0,50 (0,10, 2,48)

 

Tutkimuksen lopussa

Vakavat sydän- ja verisuonihaittatapahtumat (MACE),

n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

Riskitiheyssuhde (95 % CI) vs. lumelääke

0,39 (0,12, 1,27)

1,09 (0,42, 2,83)

0,75 (0,26, 2,13)

 

Champixin, bupropionin ja nikotiinikorvaushoidon käyttöön ei liittynyt sydän- ja verisuonihaittatapahtumien riskin suurenemista lumelääkkeeseen verrattuna tupakoitsijoilla, joita hoidettiin enintään 12 viikon ajan ja seurattiin enintään 1 vuoden ajan. Tällaista yhteyttä ei voida kuitenkaan täysin pois sulkea tapahtumien suhteellisen pienen kokonaismäärän vuoksi.

Potilaat, joilla on lievä tai keskivaikea keuhkoahtaumatauti (COPD)

Champixin (1 mg x 2/vrk) teho ja turvallisuus tupakasta vieroituksessa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea keuhkoahtaumatauti, osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Tässä yhteensä 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa hoitojakso oli 12 viikkoa, mitä seurasi 40 viikon hoidoton seurantajakso. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli hiilimonoksidimittauksella varmennettu 4 viikon täydellinen tupakoimattomuus (4-week Continuous Quit Rate, 4W CQR) viikosta 9 viikon 12 loppuun. Tärkein toissijainen päätetapahtuma oli tupakoimattomana pysyminen (Continuous Abstinence, CA) viikosta 9 viikon 52 loppuun. Varenikliinin turvallisuusprofiili vastasi muissa tutkimuksissa väestössä yleensä ilmoitettua, keuhkoturvallisuus mukaan lukien.

Edellä mainittuihin päätetapahtumiin (4W CQR ja CA) liittyvät tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:

 

4W CQR

CA, vkot 9-52

Champix (n = 248)

42,3 %

18,5 %

Lumelääke (n = 251)

8,8 %

5,6 %

OR-luku (Odds ratio)

(Champix vs. lumelääke)

8,40

p < 0,0001

4,04

p < 0,0001

Tutkimus vakavaa masennusta sairastavilla potilailla:

Varenikliinin teho vahvistettiin satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistuneilla 525 potilaalla oli ollut viimeisen 2 vuoden aikana vakava masennusjakso tai hoito vakiintunutta. Tupakoinnin lopettamisaste tässä potilasryhmässä oli samaa luokkaa kuin yleisväestössä. Viikkoina 9‑12 varenikliinilla hoidetuista potilaista suurempi osuus (35,9 %) pysyi tupakoimattomina kuin lumelääkkeellä hoidetuista (15,6 %) (ristitulosuhde OR 3,35; 95 % CI 2,16 ‑ 5,21) ja viikkoina 9 - 52 vastaavasti 20,3 % vs. 10,4 % (OR 2,36; 95 % CI 1,40 - 3,98). Yleisimpiä haittavaikutuksia (≥10 %) varenikliiniä saavilla potilailla olivat pahoinvointi (27,0 % vs. 10,4 % lumelääkettä saaneilla), päänsärky (16,8 % vs. 11,2 %), poikkeavat unet (11,3 % vs. 8,2 %), unettomuus (10,9 % vs. 4,8 %) ja ärtyneisyys (10,9 % vs. 8,2 %). Psykiatrisissa asteikoissa ei esiintynyt eroja varenikliini- ja lumelääkeryhmien välillä, eikä tutkimuksen aikana esiintynyt masennuksen tai muiden psykiatristen oireiden pahenemista kummassakaan hoitoryhmässä.

Tutkimus vakaassa vaiheessa olevaa skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavilla:

Varenikliinin turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioitiin kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, johon osallistui 128 vakaassa vaiheessa olevaa skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavaa tupakoitsijaa, jotka käyttivät psykoosilääkettä. Tutkittavat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan varenikliinia (1 mg kahdesti vuorokaudessa) tai lumelääkettä 12 viikon ajan, mitä seurasi 12 viikon lääkkeetön seurantajakso.

Varenikliinia käyttäneillä yleisimpiä haittavaikutuksia olivat pahoinvointi (23,8 % vs. 14,0 % lumelääkeryhmässä), päänsärky (10,7 % vs. 18,6 %) ja oksentelu (10,7 % vs. 9,3 %). Raportoiduista neuropsykiatrisista haittavaikutuksista, joita ilmoitettiin kummassakin hoitoryhmässä ≥ 5 %:lla tutkittavista, ainoastaan unettomuutta ilmoitettiin esiintyvän varenikliiniryhmässä lumelääkeryhmää enemmän (9,5 % vs. 4,7 %).

Skitsofrenian pahenemista ei kaiken kaikkiaan todettu kummassakaan hoitoryhmässä psykiatrisilla mittareilla mitattuna eikä ekstrapyramidaalioireissa todettu yleisesti muutoksia. Lumelääkeryhmään verrattuna varenikliiniryhmässä useammat tutkittavat ilmoittivat itsemurha-ajatuksia tai itsetuhoista käyttäytymistä ennen tutkimukseen osallistumista (elinaikainen historia) ja aktiivisen hoitojakson jälkeen (päivinä 33–85 viimeisen lääkeannoksen jälkeen). Aktiivisen hoitojakson aikana itsemurhaan liittyvien tapahtumien ilmaantuvuus oli samanlainen varenikliini- ja lumelääkehoitoryhmässä (11 % vs. 9,3 %). Kun verrattiin tilannetta aktiivisen hoidon aikana ja hoidon päättymisen jälkeen, niiden potilaiden osuus, joilla ilmeni itsemurhaan liittyviä tapahtumia, ei ollut muuttunut varenikliiniryhmässä. Lumelääkeryhmässä osuus oli pienempi hoidon päättymisen jälkeen. Vaikka toteutuneita itsemurhia ei ollut, varenikliiniryhmässä oli yksi itsemurhayritys potilaalla, joka oli aiemmin yrittänyt itsemurhaa useita kertoja vastaavalla tavalla. Tästä yksittäisestä tupakoinnin lopettamista selvittäneestä tutkimuksesta saatavilla olevat vähäiset tiedot eivät ole riittävät lopullisten johtopäätösten tekemiseen turvallisuudesta potilailla, joilla on skitsofrenia tai skitsoaffektiivinen häiriö.

Neuropsykiatrinen turvallisuustutkimus potilailla, joilla oli psykiatrista sairaushistoriaa tai ei ollut:

Varenikliinia tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaikuttavien aineiden ja lumelääkkeen suhteen kontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla oli ollut psyykkinen sairaus (psykiatrinen kohortti, N=4074) ja potilailla, joilla ei ollut psykiatrista sairaushistoriaa (ei-psykiatrinen kohortti, N=3984). 18‑75-vuotiaat potilaat, jotka polttivat vähintään 10 savuketta päivässä, satunnaistettiin 1:1:1:1 suhteessa seuraaviin ryhmiin: varenikliini 1 mg x 2/vrk, bupropioni (säädellysti vapauttava lääkemuoto) 150 mg x 2/vrk, nikotiinikorvaushoitolaastari (NRT) 21 mg/vrk annosta pienentäen, tai lumelääke. Hoitojakson pituus oli 12 viikkoa ja sen jälkeen potilaita seurattiin vielä toiset 12 viikkoa.

Ensisijainen turvallisuuteen liittyvä päätetapahtuma oli seuraavien neuropsykiatristen (NPS) haittatapahtumien yhdistetty päätetapahtuma: vaikeat ahdistus-, masennus-, epänormaali olo-, tai vihamielisyystapahtumat ja/tai seuraavat keskivaikeat tai vaikeat tapahtumat: agitaatio, aggressiivisuus, harhaluulot, aistiharhat, murha-ajatukset, mania, paniikki, vainoharhaisuus, psykoosi, itsetuhoiset ajatukset, itsetuhoinen käytös tai toteutunut itsemurha.

Seuraavassa taulukossa esitetään ensisijaisen neuropsykiatristen haittatapahtumien yhdistetyn päätetapahtuman mukaisten tapahtumien ilmaantuvuus hoitoryhmittäin ja riskierot (95 % luottamusväli) lumelääkkeeseen verrattuna ei-psykiatrisessa kohortissa.

Lisäksi taulukossa esitetään voimakkuudeltaan vaikeiden neuropsykiatristen haittatapahtumien ilmaantuminen yhdistetyn päätetapahtuman perusteella:

 

Ei-psykiatrinen kohortti N=3984

Varenikliini

Bupropioni

NRT

Lumelääke

Hoidettujen potilaiden lukumäärä

990

989

1006

999

Ensisijainen neuropsykiatristen haittatapahtumien yhdistetty päätetapahtuma,

n (%)

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

Riskiero (95 % CI) vs. lumelääke

-1,28

(-2,40, -0,15)

-0,08

(-1,37, 1,21)

-0,21

(-1,54, 1,12)

 

Neuropsykiatristen haittatapahtumien yhdistetty päätetapahtuma, vaikea-asteiset tapahtumat n (%)

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

5 (0,5)

NRT = nikotiinikorvaushoitolaastari, CI (confidence interval) = luottamusväli

Yhdistetyn päätetapahtuman tapahtumien ilmaantuvuus oli pieni kaikissa hoitoryhmissä, ja nämä tapahtumat olivat yhtä yleisiä tai harvinaisempia jokaisessa aktiivisessa hoidossa lumelääkkeeseen verrattuna. Ei-psykiatrisessa kohortissa varenikliinin, bupropionin ja NRT:n käyttöön ei liittynyt neuropsykiatristen haittatapahtumien merkitsevästi lisääntynyttä riskiä ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman perusteella lumelääkkeeseen verrattuna (95 %:n luottamusvälit olivat pienempiä kuin nolla tai sisälsivät nollan).

Niiden potilaiden osuus, joilla oli itsetuhoisia ajatuksia tai itsetuhoista käyttäytymistä Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) –asteikolla arvioituna, oli samansuuruinen varenikliini- ja lumelääkeryhmissä hoidon aikana ja hoidon jälkeisen seurannan aikana, mikä esitetään seuraavassa taulukossa:

 

Ei-psykiatrinen kohortti N=3984

Varenikliini

N=990

n (%)

Bupropioni

N=989

n (%)

NRT

N=1006

n (%)

Lumelääke

N=999

n (%)

Hoidon aikana

Arvioitujen potilaiden lukumäärä

988

983

996

995

Itsetuhoinen käyttäytyminen tai itsetuhoiset ajatukset

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

7 (0,7)

Itsetuhoinen käyttäytyminen

0

0

1 (0,1)

1 (0,1)

Itsetuhoiset ajatukset

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

6 (0,6)

Seurannan aikana

Arvioitujen lukumäärä

807

816

800

805

Itsetuhoinen käyttäytyminen tai itsetuhoiset ajatukset

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

Itsetuhoinen käyttäytyminen

0

1 (0,1)

0

0

Itsetuhoiset ajatukset

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

NRT = nikotiinikorvaushoitolaastari

Tutkimuksen aikana ilmeni ei-psykiatrisessa kohortissa yksi itsemurha, jonka teki lumelääkettä saanut potilas.
Seuraavassa taulukossa esitetään ensisijaisen neuropsykiatristen haittatapahtumien yhdistetyn päätetapahtuman mukaisten tapahtumien ilmaantuvuus hoitoryhmittäin ja riskierot (95 %:n luottamusväli) lumelääkkeeseen verrattuna psykiatrisessa kohortissa. Päätetapahtuman yksittäiset haittatapahtumat esitetään myös.

Lisäksi taulukossa esitetään voimakkuudeltaan vaikeiden neuropsykiatristen haittatapahtumien ilmaantuminen yhdistetyn päätetapahtuman perusteella:

 Psykiatrinen kohortti N=4074 
VarenikliiniBupropioniNRTLumelääke
Hoidettujen potilaiden lukumäärä1026101710161015
Ensisijainen neuropsykiatristen haittatapahtumien yhdistetty päätetapahtuma, n (%)67 (6,5)68 (6,7)53 (5,2)50 (4,9)
Riskiero (95 % CI) vs. lumelääke1,59 (-0,42, 3,59)1,78 (-0,24, 3,81)0,37 (-1,53, 2,26) 
Ensisijainen neuropsykiatristen haittatapahtumien päätetapahtuma, n (%):    
Ahdistusa5 (0,5)4 (0,4)6 (0,6)2 (0,2)
Masennusa6 (0,6)4 (0,4)7 (0,7)6 (0,6)
Epänormaali oloa01 (0,1)00
Vihamielisyysa0000
Agitaatiob25 (2,4)29 (2,9)21 (2,1)22 (2,2)
Aggressiivisuusb14 (1,4)9 (0,9)7 (0,7)8 (0,8)
Harhaluulotb1 (0,1)1 (0,1)1 (0,1)0
Aistiharhatb5 (0,5)4 (0,4)2 (0,2)2 (0,2)
Murha-ajatuksetb0000
Maniab7 (0,7)9 (0,9)3 (0,3)6 (0,6)
Paniikkib7 (0,7)16 (1,6)13 (1,3)7 (0,7)
Vainoharhaisuusb1 (0,1)002 (0,2)
Psykoosib4 (0,4)2 (0,2)3 (0,3)1 (0,1)
Itsetuhoinen käyttäytyminenb1 (0,1)1 (0,1)01 (0,1)
Itsetuhoiset ajatuksetb5 (0,5)2 (0,2)3 (0,3)2 (0,2)
Toteutunut itsemurhab0000
Neuropsykiatristen haittatapahtumien yhdistetty päätetapahtuma, vaikea-asteiset tapahtumat n (%)14 (1,4)14 (1,4)14 (1,4)13 (1,3)

aAste = vaikea-asteinen haittatapahtuma; bAste = keskivaikea- ja vaikea-asteinen haittatapahtuma; NRT = nikotiinikorvaushoitolaastari

Jokaisessa hoitoryhmässä raportoitiin enemmän tapahtumia psykiatrisen kohortin potilailla kuin ei-psykiatrisen kohortin potilailla. Tapahtumien ilmaantuvuus yhdistetyssä päätetapahtumassa oli suurempi jokaisella aktiivisella hoidolla lumelääkkeeseen verrattuna, mutta varenikliinin, bupropionin ja NRT:n käyttöön psykiatrisessa kohortissa ei liittynyt kuitenkaan neuropsykiatristen haittatapahtumien merkitsevästi lisääntynyttä riskiä yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman perusteella lumelääkkeeseen verrattuna (95 %:n luottamusvälit sisälsivät nollan).

Psykiatrisessa kohortissa niiden potilaiden osuus, joilla oli itsetuhoisia ajatuksia tai itsetuhoista käyttäytymistä Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) –asteikolla arvioituna, oli samanlainen varenikliini- ja lumelääkeryhmissä hoidon aikana ja hoidon jälkeisen seurannan aikana, mikä esitetään seuraavassa taulukossa:

 

Psykiatrinen kohortti N=4074

Varenikliini

N=1026

n (%)

Bupropioni

N=1017

n (%)

NRT

N=1016

n (%)

Lumelääke

N=1015

n (%)

Hoidon aikana

Arvioitujen potilaiden lukumäärä

1017

1012

1006

1006

Itsetuhoinen käyttäytyminen tai itsetuhoiset ajatukset

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Itsetuhoinen käyttäytyminen

0

1 (0,1)

0

2 (0,2)

Itsetuhoiset ajatukset

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Seurannan aikana

Arvioitujen lukumäärä

833

836

824

791

Itsetuhoinen käyttäytyminen tai itsetuhoiset ajatukset

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

Itsetuhoinen käyttäytyminen

1 (0,1)

0

1 (0,1)

1 (0,1)

Itsetuhoiset ajatukset

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

NRT = nikotiinikorvaushoitolaastari

Psykiatrisessa kohortissa ei raportoitu itsemurhia.

Tässä tutkimuksessa yleisimmin raportoidut haittatapahtumat varenikliinilla hoidetuilla potilailla olivat samanlaisia kuin ennen markkinoille tuloa tehdyissä tutkimuksissa havaitut.

Molemmissa kohorteissa varenikliinilla hoidetuilla potilailla hiilimonoksidimittauksella vahvistettu tupakoinnin lopettaminen onnistui tilastollisesti paremmin viikkojen 9‑12 ja 9‑24 aikana verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin bupropionilla, nikotiinikorvaushoitolaastarilla tai lumelääkkeellä (ks. alla oleva taulukko).

Yhteenveto tärkeimmistä tehoa koskevista tuloksista:

 

Ei-psykiatrinen kohortti

Psykiatrinen kohortti

CA 9-12 n/N (%)

  

Varenikliini

382/1005 (38,0 %)

301/1032 (29,2 %)

Bupropioni

261/1001 (26,1 %)

199/1033 (19,3 %)

NRT

267/1013 (26,4 %)

209/1025 (20,4 %)

Lumelääke

138/1009 (13,7 %)

117/1026 (11,4 %)

Hoitovertailut: OR (95 % CI), p-arvo

Varenikliini vs. lumelääke

4,00 (3,20 - 5,00), P<0,0001

3,24 (2,56 - 4,11), P<0,0001

Bupropioni vs. lumelääke

2,26 (1,80 - 2,85), P<0,0001

1,87 (1,46 - 2,39), P<0,0001

NRT vs. lumelääke

2,30 (1,83 - 2,90), P<0,0001

2,00 (1,56 - 2,55), P<0,0001

Varenikliini vs. bupropioni

1,77 (1,46 - 2,14), P<0,0001

1,74 (1,41 - 2,14), P<0,0001

Varenikliini vs. NRT

1,74 (1,43 - 2,10), P<0,0001

1,62 (1,32 - 1,99), P<0,0001

CA 9-24 n/N (%)

  

Varenikliini

256/1005 (25,5 %)

189/1032 (18,3 %)

Bupropioni

188/1001 (18,8 %)

142/1033 (13,7 %)

NRT

187/1013 (18,5 %)

133/1025 (13,0 %)

Lumelääke

106/1009 (10,5 %)

85/1026 (8,3 %)

Hoitovertailut: OR (95 % CI), p-arvo

Varenikliini vs. lumelääke

2,99 (2,33 - 3,83), P<0,0001

2,50 (1,90 - 3,29), P<0,0001

Bupropioni vs. lumelääke

2,00 (1,54 - 2,59), P<0,0001

1,77 (1,33 - 2,36), P<0,0001

NRT vs. lumelääke

1,96 (1,51 - 2,54), P<0,0001

1,65 (1,24 - 2,20), P=0,0007

Varenikliini vs. bupropioni

1,49 (1,20 - 1,85), P=0,0003

1,41 (1,11 - 1,79), P=0,0047

Varenikliini vs. NRT

1,52 (1,23 - 1,89), P=0,0001

1,51 (1,19 - 1,93), P=0,0008

CA = koko ajan tupakoimattomana pysyminen; CI = luottamusväli; NRT = nikotiinikorvaushoitolaastari

Neuropsykiatrisen turvallisuuden meta-analyysit ja havainnoivat tutkimukset:

Kliinisten tutkimustietojen analyysit eivät ole osoittaneet vakavien neuropsykiatristen tapahtumien riskin lisääntymistä varenikliinipotilailla verrattuna lumelääkepotilaisiin. Myöskään riippumattomissa havainnoivissa tutkimuksissa ei ole osoitettu, että vakavien neuropsykiatristen tapahtumien riski olisi varenikliinilla hoidetuilla potilailla suurempi kuin nikotiinikorvaushoitoa tai bupropionia saavilla potilailla.

Hoidon lopettaminen

Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 11,4 % varenikliinipotilaista ja 9,7 % lumelääkettä saaneista potilaista. Varenikliiniryhmässä hoidon keskeyttämiseen johtaneet yleisimmät haittavaikutukset olivat pahoinvointi (2,7 % vs 0,6 % lumelääke), päänsärky (0,6 % vs 1,0 % lumelääke), unettomuus (1,3 % vs 1,2 % lumelääke) ja poikkeavat unet (0,2 % vs 0,2 % lumelääke).

Kliinisten tutkimusten analyysit

5 satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumelääkekontrolloidusta tutkimuksesta, joihin osallistui 1907 potilasta (1 130 sai varenikliinia ja 777 lumelääkettä), tehtiin meta-analyysi itsetuhoisten ajatusten ja itsetuhoisen käyttäytymisen arvioimiseksi perustuen Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) –asteikkoon. Tähän meta-analyysiin sisältyi yksi tutkimus (N = 127) skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastaneilla potilailla, ja toinen tutkimus (N = 525) masennusta sairastaneilla potilailla. Tulokset eivät osoittaneet itsetuhoisten ajatusten tai itsetuhoisen käyttäytymisen lisääntymistä varenikliinilla hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin (ks. alla oleva taulukko). Niistä 55 potilaasta, jotka ilmoittivat itsetuhoisia ajatuksia tai itsetuhoista käyttäytymistä, 48 potilasta (24 sai varenikliinia ja 24 lumelääkettä) oli niistä kahdesta tutkimuksesta, joihin osallistuneet potilaat olivat sairastaneet skitsofreniaa, skitsoaffektiivista häiriötä tai masennusta. Kolmessa muussa tutkimuksessa vain muutamalta potilaalta (4 sai varenikliinia ja 3 lumelääkettä) ilmoitettiin vastaavia tapahtumia.

Niiden potilaiden määrä, joilta ilmoitettiin C-SSRS-asteikon mukaisesti itsetuhoisia ajatuksia tai itsetuhoista käyttäytymistä, sekä näiden tapahtumien riskisuhde meta-analyysissa, johon yhdistettiin viiden varenikliinia ja lumelääkettä vertailleen kliinisen tutkimuksen tiedot:

 

Varenikliini (N = 1 130)

Lumelääke

(N = 777)

Potilaat, joilla oli itsetuhoisia ajatuksia ja/tai itsetuhoista käyttäytymistä* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

Potilasaltistusvuodet

325

217

Riskisuhde # (RR; 95 %:n luottamusväli)

0,79 (0,46; 1,36)

* Näistä yhdeltä potilaalta kussakin hoitoryhmässä ilmoitettiin itsetuhoista käyttäytymistä.
** Potilaat, joilla oli tapahtumia 30 päivän kuluessa hoidon jälkeen; prosenttiarvoja ei ole painotettu tutkimuksen perusteella.
# Ilmaantuvuuden riskisuhde 100 potilasvuotta kohden

Varenikliinin neuropsykiatrista turvallisuutta arvioitiin tekemällä meta-analyysi 18 kaksoissokkoutetusta, satunnaistetusta, lumelääkekontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta. Näihin tutkimuksiin sisältyivät edellä kuvatut 5 tutkimusta, joissa käytettiin C-SSRS-asteikkoa, ja niihin osallistui yhteensä 8 521 potilasta (5 072 sai varenikliinia ja 3 449 lumelääkettä). Osalla näistä potilaista oli psykiatrisia sairauksia. Tulokset osoittivat, että yhdistettyjen neuropsykiatristen haittatapahtumien ilmaantuvuus oli unihäiriöitä lukuun ottamatta samankaltainen varenikliinilla hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin; riskisuhde (RR) oli 1,01 (95 %:n luottamusväli: 0,89‑1,15). Näiden 18 tutkimuksen yhdistettyjen tietojen perusteella yksittäisten psykiatristen tapahtumaluokkien ilmaantuvuus oli samankaltainen varenikliinilla hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin. Alla olevassa taulukossa kuvataan yleisimmin (≥ 1 %) ilmoitetut psykiatriseen turvallisuuteen liittyvien haittatapahtumien luokat unihäiriöitä lukuun ottamatta.

Psykiatriset haittatapahtumat, joita esiintyi vähintään 1 %:lla potilaista 18 kliinisestä tutkimuksesta saatujen yhdistettyjen tietojen mukaan:

 

Varenikliini

(N = 5 072)

Lumelääke

(N = 3 449)

Ahdistuneisuushäiriöt ja -oireet

253 (5,0)

206 (6,0)

Masennushäiriöt

179 (3,5)

108 (3,1)

Mielialahäiriöt, joita ei ole luokiteltu muualla

116 (2,3)

53 (1,5)

Lukumäärät (prosenttiosuudet) vastaavat niiden potilaiden määrää, joilta tapahtuma ilmoitettiin.

Havainnoivat tutkimukset

Neljässä havainnoivassa tutkimuksessa, joista kussakin tehtiin korjattu analyysi 10 000–30 000 varenikliinin käyttäjästä, varenikliinilla hoidettujen potilaiden vakavien neuropsykiatristen tapahtumien riskiä verrattiin nikotiinikorvaushoitoa tai bupropionia käyttäneiden potilaiden riskiin. Vakaviin neuropsykiatrisiin tapahtumiin luettiin esimerkiksi neuropsykiatrinen sairaalahoito sekä kuolemaan johtava ja muu itsensä vahingoittaminen. Kaikki tutkimukset olivat retrospektiivisia kohorttitutkimuksia ja niissä oli potilaita, joilla oli aiempia psykiatrisia sairauksia ja potilaita, joilla niitä ei ollut. Kaikissa tutkimuksissa käytettiin tilastotieteellisiä menetelmiä sekoittavien tekijöiden hallintaan; tällainen tekijä oli esimerkiksi varenikliinin suosiminen terveempien potilaiden hoidossa. Jäännössekoittuneisuuden mahdollisuus on kuitenkin olemassa.

Näistä tutkimuksista kahdessa ei havaittu eroa neuropsykiatrisen sairaalahoidon riskissä varenikliinin ja nikotiinilaastareiden käyttäjien välillä (ensimmäisen tutkimuksen riskitiheyksien suhde [HR] 1,14; 95 %:n luottamusväli [CI] 0,56‑2,34, ja toisen tutkimuksen riskitiheyksien suhde 0,76; 95 %:n luottamusväli 0,40–1,46). Tutkimuksen voima erojen arvioimiseksi näiden tutkimusten välillä oli kuitenkin vähäinen.

Kolmannessa tutkimuksessa ei ilmoitettu eroa varenikliinin ja bupropionin käyttäjien välillä ensiapupoliklinikalla tai sairaalahoitoon ottamisen yhteydessä diagnosoitujen psykiatristen haittatapahtumien riskissä (riskitiheyksien suhde 0,85; 95 %:n luottamusväli 0,55‑1,30). Markkinoille tulon jälkeisten ilmoitusten perusteella bupropioni saattaa aiheuttaa neuropsykiatrisia haittatapahtumia.

Neljännessä tutkimuksessa ei havaittu kuolemaan johtavan ja muun kuin kuolemaan johtavan itsensä vahingoittamisen riskin olevan suurempi (riskitiheyksien suhde 0,88; 95 %:n luottamusväli 0,52‑1,49) varenikliinia käyttävillä potilailla verrattuna nikotiinikorvaushoitoa käyttäviin potilaisiin. Kolmen kuukauden kuluessa siitä, kun potilaat aloittivat minkä tahansa lääkehoidon, todettuja itsemurhia tapahtui harvoin (kaksi tapausta 31 260 varenikliinia käyttävästä potilaasta ja kuusi tapausta 81 545 nikotiinikorvaushoitoa käyttävästä potilaasta).

Raskauden aikainen kohorttitutkimus

Väestöpohjaisessa kohorttitutkimuksessa verrattiin Champixille sikiöaikanaan altistuneita imeväisiä (N = 335) imeväisiin, joiden äidit olivat tupakoineet raskausaikanaan (N = 78 412) ja tupakoimattomien äitien imeväisiin (N = 806 438). Tässä tutkimuksessa Champixille sikiöaikanaan altistuneilla imeväisillä ilmeni seuraavia haittoja vähemmän kuin imeväisillä, joiden äidit olivat tupakoineet raskausaikanaan: synnynnäiset epämuodostumat (3,6 % vs. 4,3 %), syntyminen kuolleena (0,3 % vs. 0,5 %), syntyminen keskosena (7,5 % vs. 7,9 %), lapsen pienipainoisuus raskauden kestoon nähden (12,5 % vs. 17,1 %) ja sikiökalvojen ennenaikainen puhkeaminen (3,6 % vs. 5,4 %).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Varenikliinin enimmäispitoisuudet plasmassa saavutetaan tyypillisesti 3–4 tunnin kuluessa suun kautta annosta. Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin varenikliinia toistuvasti suun kautta, vakaa tila saavutettiin neljässä vuorokaudessa. Suun kautta annettu varenikliini imeytyy käytännöllisesti katsoen täydellisesti, ja sen systeeminen hyötyosuus on suuri. Ruoka tai annosteluajankohta eivät vaikuta suun kautta otetun varenikliinin biologiseen hyötyosuuteen.

Jakautuminen
Varenikliini jakautuu kudoksiin, myös aivoihin. Näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on keskimäärin 415 litraa (%CV = 50). Varenikliinin sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (≤ 20 %) ja riippumatonta potilaan iästä tai munuaistoiminnasta. Jyrsijöillä varenikliini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon.

Biotransformaatio
Varenikliini metaboloituu vain hyvin vähäisessä määrin: 92 % erittyy muuttumattomana virtsaan ja alle 10 % erittyy metaboliitteina. Vähäisiä metaboliitteja virtsassa ovat varenikliini-N-karbamoyyliglukuronidi ja hydroksivarenikliini. Verenkierrossa varenikliinin osuus lääkkeeseen liittyvästä materiaalista on 91 %. Vähäisiä metaboliitteja verenkierrossa ovat varenikliini-N-karbamoyyliglukuronidi ja N-glukosyylivarenikliini.

In vitro -tutkimukset osoittavat, että varenikliini ei estä sytokromi P450 -entsyymejä (IC50 > 6 400 ng/ml). Eston suhteen testatut P450-entsyymit olivat: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5. Lisäksi on osoitettu, että varenikliini ei indusoi ihmisen maksasoluissa in vitro sytokromi P450 -entsyymien 1A2 ja 3A4 aktiivisuutta. Siksi varenikliini ei todennäköisesti muuta sellaisten yhdisteiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat ensisijaisesti P450-entsyymien välityksellä.

Eliminaatio
Varenikliinin eliminaation puoliintumisaika on noin 24 tuntia. Varenikliinin eliminaatio munuaisten kautta tapahtuu ensisijaisesti glomerulussuodatuksella ja orgaanisen kationisen kuljettajaproteiinin, OCT2:n, välittämällä aktiivisella tubulussekreetiolla (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lineaarisuus/Epälineaarisuus
Varenikliinin kinetiikka on lineaarinen sekä kerta-annoksilla (0,1–3 mg) että toistuvassa annossa (1–3 mg/vrk).

Farmakokinetiikka erityispotilasryhmillä
Ikä, rotu, sukupuoli, tupakointi/tupakoimattomuus tai muut samanaikaisesti käytettävät lääkevalmisteet eivät aiheuta kliinisesti merkittäviä eroja varenikliinin farmakokinetiikassa erityisten farmakokineettisten tutkimusten ja populaatiofarmakokineettisten analyysien mukaan.

Heikentynyt maksan toiminta: Varenikliini ei metaboloidu maksassa merkittävässä määrin, joten heikentyneen maksan toiminnan ei pitäisi vaikuttaa varenikliinin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Heikentynyt munuaisten toiminta: Varenikliinin farmakokinetiikka ei muuttunut tutkimushenkilöillä, joiden munuaistoiminta oli heikentynyt lievästi (arvioitu kreatiniinipuhdistuma välillä > 50 ml/min ja ≤ 80 ml/min). Potilailla, joilla munuaistoiminta oli heikentynyt kohtalaisesti (arvioitu kreatiniinipuhdistuma välillä ≥ 30 ml/min ja ≤ 50 ml/min), altistus varenikliinille 1,5-kertaistui verrattuna tutkimushenkilöihin, joiden munuaiset toimivat normaalisti (arvioitu kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min). Tutkimushenkilöillä, joilla munuaistoiminta oli heikentynyt vaikeasti (arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), altistus varenikliinille 2,1-kertaistui. Tutkimushenkilöillä, joilla oli loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, varenikliini saatiin poistettua tehokkaasti hemodialyysilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät: Varenikliinin farmakokinetiikka iäkkäillä potilailla (65–75 v), joiden munuaiset toimivat normaalisti, on samanlainen kuin nuoremmilla aikuisilla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Iäkkäät potilaat, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, katso kohta Annostus ja antotapa.

Pediatriset potilaat: Varenikliinin kerta-annoksen ja toistuvan annoksen farmakokinetiikkaa on tutkittu 12-17 -vuotiailla potilailla. Se oli suurin piirtein annosriippuvaista tutkitulla annosvälillä 0,5 - 2 mg vuorokaudessa. Vakaan tilan systeeminen altistus yli 55 kg painavilla nuorilla oli verrattavissa aikuisten vastaavan annoksen arvoihin AUC(0-24)-arvolla mitattuna. Kun varenikliinia annettiin 0,5 mg 2 kertaa vuorokaudessa, vakaan tilan vuorokausialtistus ≤ 55 kg painavilla nuorilla oli keskimäärin (noin 40 %) suurempi kuin aikuisilla. Tehoa ja turvallisuutta alle 18-vuotiaille potilaille ei ole osoitettu eikä suosituksia annostuksesta voida antaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, hedelmällisyyttä ja alkioiden/sikiöiden kehitystä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Kun urosrotille annettiin varenikliinia 2 vuotta, hibernooman (ruskean rasvan kasvain) esiintymistiheys suureni annoksen mukaan. Tiineyden aikana varenikliinilla hoidettujen rottaemojen jälkeläisten hedelmällisyys heikkeni ja akustinen säpsähdysvaste voimistui (ks. kohta Raskaus ja imetys). Näitä vaikutuksia havaittiin vain altistuksilla, joiden katsotaan ylittävän riittävästi enimmäisaltistuksen ihmisellä, joten tuloksilla ei ole suurta merkitystä valmisteen käytön kannalta. Ei-kliiniset tutkimustulokset osoittavat, että varenikliinilla on nikotiinin kaltaisia palkitsevia ja mielihyvää tuottavia ominaisuuksia, vaikkakin heikompina kuin nikotiinilla. Ihmisellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa varenikliinin aiheuttama väärinkäytön riski oli pieni.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tablettiydin
0,5 mg ja 1 mg tabletit: mikrokiteinen selluloosa; kalsiumvetyfosfaatti, vedetön; kroskarmelloosinatrium; piidioksidi, kolloidinen, vedetön; magnesiumstearaatti.

Kalvopäällyste
0,5 mg tabletti: hypromelloosi; titaanidioksidi (E171); makrogoli 400; triasetiini.

1 mg tabletti: hypromelloosi; titaanidioksidi (E171); makrogoli 400; indigokarmiinialumiinilakka (E132); triasetiini.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CHAMPIX tabletti, kalvopäällysteinen
0,5 mg+1 mg 11 + 42 fol (99,37 €)
1 mg 112 fol (190,40 €)

PF-selosteen tieto

Hoidon aloituspakkaus

PCTFE/PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota: 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 11 x 0,5 mg kalvopäällysteistä tablettia, ja 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 14 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia. Kuumasaumattu kokoontaittuva annoskorttipakkaus.

PCTFE/PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota: 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 11 x 0,5 mg kalvopäällysteistä tablettia, ja 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 14 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia. Pahvikotelo.

PCTFE/PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota: 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 11 x 0,5 mg ja 14 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia sekä toinen läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 28 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia. Kuumasaumattu kokoontaittuva annoskorttipakkaus.

PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota: 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 11 x 0,5 mg kalvopäällysteistä tablettia ja toinen läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 14 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia. Kuumasaumattu kokoontaittuva annoskorttipakkaus.

PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota: 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 11 x 0,5 mg kalvopäällysteistä tablettia ja toinen läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 14 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia. Pahvikotelo.

PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota: 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 11 x 0,5 mg ja 14 x 1mg kalvopäällysteistä tablettia ja toinen läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 28 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia. Kuumasaumattu kokoontaittuva annoskorttipakkaus.

Yksi ulkopakkaus sisältää:

PCTFE/PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota, kuumasaumattu kokoontaittuva annospakkaus: 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 11 x 0,5 mg kalvopäällysteistä tablettia ja 14 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia, sekä 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 28 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia. PCTFE/PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota, kahdessa kuumasaumatussa kokoontaittuvassa annoskorttipakkauksessa, joissa kummassakin on 56 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia.

Yksi ulkopakkaus sisältää:

PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota, kuumasaumattu kokoontaittuva annospakkaus: 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 11 x 0,5 mg kalvopäällysteistä tablettia ja 14 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia, sekä 1 läpinäkyvä muovinen läpipainoliuska, jossa on 28 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia. PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota, kahdessa kuumasaumatussa kokoontaittuvassa annoskorttipakkauksessa, joissa kummassakin on 56 x 1 mg kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

CHAMPIX 0,5 mg kalvopäällysteinen tabletti, 4 mm x 8 mm. Valkoinen, kapselimainen, kaksoiskupera tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverretty ’Pfizer’ ja toiselle puolelle CHX 0.5.

CHAMPIX 1 mg kalvopäällysteinen tabletti, 5 mm x 10 mm. Vaaleansininen, kapselimainen, kaksoiskupera tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverretty ’Pfizer’ ja toiselle puolelle CHX 1.0.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

CHAMPIX tabletti, kalvopäällysteinen
0,5 mg+1 mg 11 + 42 fol
1 mg 112 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus reseptimerkinnällä (40 %). Merkintä lääkemääräyksen 'Perustelut'-kohdassa: Nikotiiniriippuvuus, tukihoito aloitettu + pvm (korv. 2 jaksoa, max 24vko/jakso).

ATC-koodi

N07BA03

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.04.2018

Yhteystiedot

PFIZER OY
Tietokuja 4
00330 Helsinki

09 430 040
www.pfizer.fi
etunimi.sukunimi@pfizer.com