BRINTELLIX tabletti, kalvopäällysteinen 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg

Brintellix 5 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää vortioksetiinihydrobromidia vastaten 5 mg:aa vortioksetiinia (vortioxetinum).

Brintellix 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää vortioksetiinihydrobromidia määrän, joka vastaa 10 mg:aa vortioksetiinia (vortioxetinum).

Brintellix 15 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää vortioksetiinihydrobromidia määrän, joka vastaa 15 mg:aa vortioksetiinia (vortioxetinum).

Brintellix 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää vortioksetiinihydrobromidia määrän, joka vastaa 20 mg:aa vortioksetiinia (vortioxetinum).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Brintellix on tarkoitettu vakavien masennustilojen hoitoon aikuisille.

Annostus

Aloitusannos ja suositeltu annos Brintellix-valmistetta alle 65-vuotiaille aikuisille on 10 mg kerran päivässä.

Annosta voi potilaan yksilöllisen hoitovasteen mukaan suurentaa tai pienentää. Enimmäisannos on 20 mg vortioksetiinia kerran vuorokaudessa ja vähimmäisannos 5 mg vortioksetiinia kerran vuorokaudessa.

Masennusoireiden hävittyä hoitoa on hoitovasteen vahvistamiseksi hyvä jatkaa vielä vähintään kuusi kuukautta.

Hoidon lopettaminen

Annosta voidaan vähentää asteittain lopetusoireiden esiintymisen välttämiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset). Ei kuitenkaan ole olemassa riittävästi tietoja tarkempien suositusten antamiseksi Brintellix-hoitoa saaneiden potilaiden hoidon asteittaisen lopetuksen aikataulusta.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
65 vuotta täyttäneillä aloitusannoksena on aina käytettävä pienintä tehokasta annosta 5 mg vortioksetiinia kerran vuorokaudessa. Varovaisuus on paikallaan hoidettaessa 65 vuotta täyttäneitä yli 10 mg:n vortioksetiiniannoksilla kerran vuorokaudessa, koska käytöstä on niukasti tietoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sytokromi P450:n estäjät
Potilaan yksilöllisen vasteen mukaan voidaan harkita pienempää vortioksetiiniannosta, jos vortioksetiinihoitoon yhdistetään voimakas CYP2D6:n estäjä (kuten bupropioni, kinidiini, fluoksetiini tai paroksetiini; ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Sytokromi P450:n induktorit
Potilaan yksilöllisen vasteen mukaan voidaan harkita vortioksetiiniannoksen sovittamista, jos vortioksetiinihoitoon yhdistetään laaja sytokromi P450:n induktori (kuten rifampisiini, karbamatsepiini tai fenytoiini; ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat
Brintellixiä ei pidä käyttää pediatristen potilaiden (alle 18-vuotiaiden) vakavan masennustilan hoitoon, koska sen tehoa ei ole osoitettu (ks. kohta Farmakodynamiikka). Brintellixin turvallisuus pediatristen potilaiden hoidossa on kuvattu kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta
Annoksen sovittaminen munuaisten tai maksan toiminnan perusteella ei ole tarpeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Brintellix on tarkoitettu otettavaksi suun kautta.
Kalvopäällysteiset tabletit voi ottaa joko aterian yhteydessä tai ilman ateriaa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö epäselektiivisten monoamiinioksidaasin estäjien (MAO-estäjien) tai selektiivisten MAO-A:n estäjien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat

Brintellixiä ei pidä käyttää 7–17-vuotiaiden lasten ja nuorten vakavan masennustilan hoitoon, koska sen tehoa ei ole osoitettu (ks. kohta Farmakodynamiikka). Yleisesti ottaen vortioksetiinin haittavaikutusprofiili lapsilla ja nuorilla oli samankaltainen kuin aikuisilla lukuun ottamatta sitä, että vatsakipuun liittyviä tapahtumia ilmeni enemmän ja erityisesti nuorilla ilmeni enemmän itsemurha-ajatuksia verrattuna aikuisiin (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Itsetuhoisuutta (itsemurhayrityksiä ja itsemurha-ajatuksia) sekä vihamielisyyttä (pääasiassa aggressiota, vastustavaa käyttäytymistä ja vihaa) on havaittu kliinisissä tutkimuksissa useammin muita masennuslääkkeitä saaneilla lapsilla ja nuorilla kuin lumelääkettä saaneilla lapsilla ja nuorilla.

Itsemurha/itsemurha-ajatukset tai masennuksen paheneminen

Masennukseen liittyy lisääntynyt alttius itsemurha-ajatuksiin, itsensä vahingoittamiseen ja itsemurhiin (itsemurhaan liittyvät tapahtumat). Tämä alttius säilyy, kunnes itse taudissa tapahtuu merkittävää paranemista. Koska paranemista ei ehkä tapahdu ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, potilaita tulee seurata tarkoin siihen saakka, että paranemista tapahtuu. Kliinisen kokemuksen perusteella tiedetään, että itsemurha-alttius saattaa kasvaa toipumisen alkuvaiheessa.

Potilaat, joilla on aiemmin ollut itsemurha-ajatuksia tai -käyttäytymistä tai joilla on merkittävässä määrin itsemurhaan liittyviä ajatuksia ennen hoidon aloitusta, ovat tavallista alttiimpia itsemurha-ajatuksille ja -yrityksille, ja heitä tulee tarkkailla huolellisesti hoidon aikana. Meta-analyysi psykiatrisia aikuispotilaita koskevista lumekontrolloiduista masennuslääketutkimuksista osoitti, että alle 25-vuotiaiden potilaiden joukossa alttius itsemurhakäyttäytymiseen lisääntyi masennuslääkettä saaneilla verrattuna lumelääkettä saaneisiin.

Varsinkin riskipotilaita tulee seurata tarkkaan etenkin hoidon alkuvaiheessa ja kun annostusta on muutettu. Potilaita (ja heidän hoitajiaan) tulee kehottaa kiinnittämään huomiota mahdolliseen masennuksen pahenemiseen, itsemurhakäyttäytymiseen tai -ajatuksiin ja outoon käytökseen. Jos näitä esiintyy, on hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon.

Kouristuskohtaukset

Masennuslääkkeitä käytettäessä saattaa tulla kouristuskohtauksia. Siksi vortioksetiinin käyttö on aloitettava varovasti, jos potilaalla on ollut aiemmin kouristuskohtauksia tai jos hän sairastaa epästabiilia epilepsiaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Lääkkeen käyttö on aina syytä lopettaa, jos potilas saa ensimmäisen kerran kouristuskohtauksia tai jos kohtaukset lisääntyvät.

Serotoniinioireyhtymä tai neuroleptioireyhtymä

Serotoniinioireyhtymä ja neuroleptioireyhtymä ovat mahdollisesti hengenvaarallisia tiloja, joita saattaa esiintyä vortioksetiinihoidon yhteydessä. Serotoniini- ja neuroleptioireyhtymän riski on tavallista suurempi käytettäessä samanaikaisesti serotonergisia vaikuttavia aineita (kuten opioideja ja triptaaneja), serotoniinin aineenvaihduntaa estäviä lääkkeitä (kuten MAO-estäjiä), neuroleptejä tai muita dopamiiniantagonisteja. Potilaiden tilaa on seurattava serotoniini- ja neuroleptioireyhtymän oireiden ja merkkien varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Serotoniinioireyhtymän oireita ovat henkisen tilan muutokset (kuten agitaatio, aistiharhat, kooma), autonominen epävakaus (kuten takykardia, labiili verenpaine, hypertermia), neuromuskulaariset poikkeavuudet (kuten hyperrefleksia, koordinaation puute) ja maha-suolikanavan oireet (kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli). Jos näitä ilmenee, vortioksetiinihoito pitää heti lopettaa ja pitää aloittaa oireenmukainen hoito.

Mania/hypomania

Vortioksetiinia on käytettävä varoen, jos potilaalla on ollut mania tai hypomania, ja sen käyttö on lopetettava, jos potilaalle tulee maaninen vaihe.

Aggressio/agitaatio

Masennuslääkkeillä, kuten vortioksetiinilla, hoidetuilla potilailla voi myös ilmetä aggression, vihan, agitaation ja ärtyisyyden tunteita. Potilaan tilaa ja taudin tilaa on tarkkailtava tarkasti. Potilaita (ja heidän hoitajiaan) on kehotettava hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos aggressiivista/kiihtynyttä käytöstä ilmenee tai se pahenee.

Verenvuoto

Verenvuotohäiriöitä, kuten ekkymooseja tai purppuraa, ja muita verenvuototapahtumia, kuten gynekologisia tai maha-suolikanavan verenvuotoja, on ilmoitettu esiintyneen harvoin käytettäessä serotonergisiä masennuslääkkeitä, mukaan lukien vortioksetiini. Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI)/ serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI) voivat suurentaa synnytyksenjälkeisen verenvuodon riskiä, ja tämä riski voi liittyä myös vortioksetiiniin (ks. kohta Raskaus ja imetys). Varovaisuutta on syytä noudattaa varsinkin, jos potilas käyttää antikoagulantteja ja/tai sellaisia lääkevalmisteita, joiden tiedetään vaikuttavan verihiutaleiden toimintaan [kuten atyyppiset neuroleptit, fentiatsiinit, useimmat trisykliset depressiolääkkeet, tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja asetyylisalisyylihappo] (ks. kohta Yhteisvaikutukset), ja jos potilaalla on anamneesissa verenvuototaipumus tai -häiriöitä.

Hyponatremia

Hyponatremiaa, joka on luultavasti johtunut antidiureettisen hormonin epätarkoituksenmukaisen liikaerityksen oireyhtymästä (SIADH), on todettu joskus harvoin serotonergisiä masennuslääkkeitä (SSRI, SNRI) käyttävillä. Varovaisuus on tarpeen, jos potilaalla on erityisiä riskejä: hän on esimerkiksi iäkäs tai sairastaa maksakirroosia tai käyttää muuta lääkevalmistetta, jonka tiedetään aiheuttavan hyponatremiaa.
Jos potilaalla on oireinen hyponatremia, on harkittava vortioksetiinihoidon lopettamista ja aloitettava asianmukainen lääketieteellinen hoito.

Glaukooma

Mydriaasia on raportoitu masennuslääkkeiden, kuten vortioksetiinin, käytön yhteydessä. Mydriaasivaikutus voi mahdollisesti kaventaa kammiokulmaa, mikä johtaa silmänpaineen kohoamiseen ja ahdaskulmaglaukoomaan. On syytä olla varovainen määrättäessä vortioksetiinia potilaille, joiden silmänpaine on kohonnut, tai potilaille, joilla on akuutin ahdaskulmaglaukooman riski.

Iäkkäät potilaat

Brintellixin käytöstä iäkkäiden potilaiden vakavien masennustilojen hoitoon on niukasti tietoa. Varovaisuus on siksi paikallaan hoidettaessa 65 vuotta täyttäneitä yli 10 mg:n vortioksetiiniannoksilla kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Koska munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat ovat alttiita lääkehaitoille ja Brintellixin käytöstä näille potilasryhmille on niukasti tietoa, näiden potilaiden hoidossa on syytä noudattaa varovaisuutta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Brintellix sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti, eli se on käytännössä ”natriumiton”.

Vortioksetiini metaboloituu suurelta osin maksassa, pääasiassa hapettumalla CYP2D6:n ja vähäisessä määrin CYP3A4/5:n ja CYP2C9:n katalysoimana (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus vortioksetiiniin

Irreversiibelit, epäselektiiviset MAO-estäjät
Serotoniinioireyhtymän vaaran vuoksi vortioksetiinin yhdistäminen kaikkiin irreversiibeleihin, epäselektiivisiin MAO-estäjiin on vasta-aiheista. Vortioksetiinin käytön saa aloittaa vasta, kun irreversiibelin, epäselektiivisen MAO-estäjän käytön lopettamisesta on kulunut vähintään 14 vuorokautta. Vortioksetiinin käyttö on lopetettava vähintään 14 vuorokautta ennen irreversiibelin, epäselektiivisen MAO-estäjän käytön aloittamista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Reversiibeli, selektiivinen MAO-A:n estäjä (moklobemidi)
Vortioksetiinin yhdistäminen mihinkään reversiibeliin, selektiiviseen MAO-A:n estäjään, kuten moklobemidiin, on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos yhdistelmä osoittautuu välttämättömäksi, aiempaan lääkitykseen lisättävää valmistetta on annettava minimiannoksina ja potilaan kliinistä tilaa on seurattava tarkasti serotoniinioireyhtymän varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Reversiibeli, epäselektiivinen MAO-estäjä (linetsolidi)
Vortioksetiinin yhdistäminen heikkoon, reversiibeliin, epäselektiiviseen MAO-estäjään, kuten linetsolidi-nimiseen antibioottiin, on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos yhdistelmä osoittautuu välttämättömäksi, aiempaan lääkitykseen lisättävää valmistetta on annettava minimiannoksina ja potilaan kliinistä tilaa on seurattava tarkasti serotoniinioireyhtymän varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Irreversiibeli, selektiivinen MAO-B:n estäjä (selegiliini, rasagiliini)
Vaikka serotoniinioireyhtymän vaara on todennäköisesti pienempi selektiivisiä MAO-B:n estäjiä kuin MAO-A:n estäjiä käytettäessä, varovaisuus on paikallaan, jos vortioksetiinia käytetään samaan aikaan irreversiibelien MAO-B:n estäjien, kuten selegiliinin ja/tai rasagiliinin kanssa. Jos näitä käytetään samanaikaisesti, potilaan tilaa on seurattava tarkasti serotoniinioireyhtymän varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Serotonergiset lääkevalmisteet
Käyttö samaan aikaan serotonergisten lääkevalmisteiden esimerkiksi opioidien (kuten tramadolin) ja triptaanien (kuten sumatriptaanin) kanssa saattaa johtaa serotoniinioireyhtymään (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Mäkikuisma
Serotonergisten masennuslääkkeiden ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa lisätä haittavaikutusten, kuten serotoniinioireyhtymän, ilmaantuvuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kouristuskynnystä alentavat lääkevalmisteet
Serotonergiset masennuslääkkeet voivat alentaa kouristuskynnystä. Varovaisuus on tarpeen, jos niitä käytetään samaan aikaan muiden kouristuskynnystä alentavien lääkevalmisteiden kanssa [kuten masennuslääkkeet (trisykliset, SSRI- ja SNRI-lääkkeet), neuroleptit (fentiatsiinit, tioksanteenit ja butyrofenonit), meflokiini, bupropioni ja tramadoli] (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sähköhoito (ECT)
Varovaisuus on tarpeen, koska vortioksetiinin ja sähköhoidon samanaikaisesta käytöstä ei ole kliinistä kokemusta.

CYP2D6:n estäjät
Vortioksetiinialtistus lisääntyi käyrän alla olevan pinta-alan (AUC) perusteella 2,3-kertaiseksi, kun terveille tutkittaville annettiin 10 mg/vrk vortioksetiinia ja bupropionia (voimakas CYP2D6:n estäjä, 150 mg kahdesti päivässä) 14 päivän ajan. Samanaikainen käyttö aiheutti enemmän haittavaikutuksia, kun bupropioni lisättiin vortioksetiiniin kuin, jos vortioksetiini lisättiin bupropioniin. Potilaan yksilöllisen vasteen mukaan voidaan harkita vortioksetiiniannoksen pienentämistä, jos hoito-ohjelmaan lisätään voimakas CYP2D6:n estäjä (kuten bupropioni, kinidiini, fluoksetiini tai paroksetiini; ks. kohta Annostus ja antotapa).

CYP3A4:n estäjät sekä CYP2C9:n ja CYP2C19:n estäjät
Kun terveiden tutkittavien lääkitykseen lisättiin vortioksetiini heidän saatuaan ensin kuutena päivänä 400 mg ketokonatsolia (CYP3A4/5:n ja P-glykoproteiinin estäjä) tai kuutena päivänä 200 mg flukonatsolia (CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4/5:n estäjä), vortioksetiinin AUC-arvo suureni edellisessä tapauksessa 1,3- ja jälkimmäisessä 1,5-kertaiseksi. Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen.

40 mg:n kerta-annoksella omepratsolia (CYP2C19:n estäjä) ei todettu olevan estävää vaikutusta toistuvien vortioksetiiniannosten farmakokinetiikkaan terveillä tutkittavilla.

Yhteisvaikutukset hitailla CYP2D6-metaboloijilla
Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (kuten itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, nefatsodoni, konivaptaani ja monet HIV-proteaasin estäjät) ja CYP2C9:n estäjien (kuten flukonatsoli ja amiodaroni) antamista samanaikaisesti hitaille CYP2D6-metaboloijille (ks. kohta Farmakokinetiikka) ei ole erityisesti tutkittu, mutta arvellaan, että se lisää näiden potilaiden vortioksetiinialtistusta selvästi edellä kuvattua kohtalaista vaikutusta enemmän. Potilaan yksilöllisen vasteen mukaan on harkittava vortioksetiiniannoksen pienentämistä, jos samanaikaisesti annetaan voimakasta CYP3A4- tai CYP2C9-estäjää hitaille CYP2D6-metaboloijille.

Sytokromi P450:n induktorit
Kun terveille tutkittaville annettiin kerta-annoksena 20 mg vortioksetiinia heidän saatuaan kymmenenä päivänä 600 mg rifampisiinia (usean CYP-isoentsyymin induktori), vortioksetiinin AUC-arvo pieneni 72 %. Potilaan yksilöllisen vasteen mukaan voidaan harkita annoksen sovittamista, jos vortioksetiinihoitoon yhdistetään laaja sytokromi P450:n induktori (kuten rifampisiini, karbamatsepiini tai fenytoiini; ks. kohta Annostus ja antotapa).

Alkoholi
Mitään vaikutusta vortioksetiinin tai etanolin farmakokinetiikkaan tai merkittävää kognitiivisen toiminnan heikkenemistä lumeeseen verrattuna ei todettu, kun terveille tutkittaville annettiin samanaikaisesti 20 mg:n tai 40 mg:n vortioksetiinikerta-annoksen kanssa kerta-annos etanolia (0,6 g/kg). Alkoholinkäyttö masennuslääkehoidon aikana ei kuitenkaan ole suositeltavaa.

Asetyylisalisyylihappo
Toistuvilla 150 milligramman vuorokausiannoksilla asetyylisalisyylihappoa ei todettu olevan vaikutusta toistuvien vortioksetiiniannosten farmakokinetiikkaan terveillä tutkittavilla.

Vortioksetiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Antikoagulantit ja verihiutaleiden estäjät
Kun terveille tutkittaville annettiin toistuvia annoksia vortioksetiinia tai lumelääkettä sekä vakiintuneita annoksia varfariinia, INR-, protrombiini- tai plasman R/S-varfariiniarvoissa ei todettu merkitseviä eroja. Verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus tai vaikutus asetyylisalisyylihapon tai salisyylihapon farmakokinetiikkaan ei myöskään poikennut merkitsevästi lumelääkkeen vaikutuksesta, kun terveille tutkittaville annettiin samanaikaisesti 150 mg/vrk asetyylisalisyylihappoa heidän saatuaan ensin toistuvia annoksia vortioksetiinia. Varovaisuus on kuitenkin paikallaan, jos vortioksetiinia käytetään samanaikaisesti oraalisten antikoagulanttien tai verihiutaleiden estäjien tai kivunlievitykseen käytettävien lääkkeiden (esim. asetyylisalisyylihapon tai tulehduskipulääkkeiden) kanssa, sillä lääkkeiden farmakodynaaminen yhteisvaikutus saattaa lisätä vuotoriskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sytokromi P450:n substraatit
Vortioksetiini ei osoittanut in vitro olennaista taipumusta sytokromi P450 -isoentsyymien estämiseen eikä indusointiin (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Toistuvien vortioksetiiniannosten ei todettu estävän terveillä tutkittavilla sytokromi P450 -isoentsyymejä CYP2C19 (omepratsoli, diatsepaami), CYP3A4/5 (etinyyliestradioli, midatsolaami) eikä CYP2B6 (bupropioni), CYP2C9 (tolbutamidi, S-varfariini), CYP1A2 (kofeiini) eikä CYP2D6 (dekstrometorfaani).

Farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia ei todettu. Kun vortioksetiinia annettiin samaan aikaan 10 mg:n diatsepaamikerta-annoksen kanssa, ei todettu lumeeseen verrattuna merkitsevää kognitiivisen toiminnan heikkenemistä. Kun vortioksetiinia annettiin samaan aikaan yhdistelmäehkäisytablettien kanssa (30 µg etinyyliestradiolia / 150 µg levonorgestreelia), ei todettu lumeeseen verrattuna merkitsevää vaikutusta sukupuolihormonien pitoisuuksiin.

Litium, tryptofaani
Kun terveille tutkittaville annettiin litiumaltistuksen ollessa vakaassa tilassa toistuvia vortioksetiiniannoksia, ei todettu mitään kliinisesti olennaista vaikutusta. Koska vaikutusten voimistumista on kuitenkin raportoitu, kun serotonergisiä masennuslääkkeitä on käytetty samaan aikaan litiumin tai tryptofaanin kanssa, vortioksetiinin käytössä samaan aikaan näiden kanssa on syytä noudattaa varovaisuutta.

Virtsasta tehtävien huumeseulontojen häiriintyminen
Virtsasta tehtävien metadonin entsyymi-immuunimääritysten on ilmoitettu antaneen vääriä positiivisia tuloksia potilailla, jotka ovat ottaneet vortioksetiinia. Virtsasta tehtävien huumeseulontojen positiivisia tuloksia on tulkittava varovasti ja niiden vahvistamista vaihtoehtoisella analyyttisellä menetelmällä (esim. kromatografisilla menetelmillä) on harkittava.

Raskaus

On vain vähän tietoja vortioksetiinin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Jos äiti on käyttänyt serotonergistä lääkettä raskauden loppuvaiheessa, vastasyntyneellä voi ilmetä seuraavia oireita: hengitysvaikeudet, syanoosi, apnea, kouristuskohtaukset, ruumiinlämmön vaihtelu, syömisvaikeudet, oksentelu, hypoglykemia, hypertonia, hypotonia, hyperrefleksia, vapina, hätkähtely, ärtyisyys, letargia, itkuisuus, uneliaisuus ja nukkumisvaikeudet. Nämä oireet voivat olla joko lopettamisoireita tai johtua liiallisesta serotonergisesta vaikutuksesta. Useimmiten komplikaatiot alkoivat heti tai pian synnytyksen jälkeen (vuorokauden kuluessa).

Epidemiologisten tutkimusten perusteella SSRI-lääkkeiden käyttö raskauden aikana, erityisesti sen loppuvaiheessa, saattaa lisätä vastasyntyneen keuhkoverenpainetaudin (PPHN) riskiä. Vaikka PPHN:n ja vortioksetiinihoidon yhteyttä ei ole tutkittu, riskiä ei voi vaikutusmekanismin (serotoniinipitoisuuksien suureneminen) vuoksi sulkea pois.

Brintellixiä saa antaa raskaana oleville naisille vain, jos odotettavissa olevat hyödyt katsotaan sikiöön kohdistuvaa riskiä suuremmiksi.

Havaintoihin perustuvista tiedoista on saatu näyttöä siitä, että selektiivisille serotoniinin takaisinoton estäjille / serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjille altistuminen synnytystä edeltävän kuukauden aikana suurentaa synnytyksenjälkeisen verenvuodon riskiä (alle kaksinkertaisesti). Vaikka vortioksetiinihoidon ja synnytyksenjälkeisen verenvuodon välistä yhteyttä ei ole tutkittu, riski on mahdollinen, kun otetaan huomioon vortioksetiinin vaikutusmekanismi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Saatavilla olevat eläinkokeiden tulokset ovat osoittaneet vortioksetiinin tai vortioksetiinin metaboliittien erittyvän maitoon. Vortioksetiinin oletetaan erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Brintellix-hoito tai jätetään se aloittamatta ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Uros- ja naarasrotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa vortioksetiinilla ei todettu olevan vaikutusta hedelmällisyyteen, siemennesteen laatuun eikä pariutumiseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Tapauskertomukset ihmisillä samansukuisten masennuslääkkeiden (SSRI-lääkkeet) käytöstä ovat osoittaneet lääkkeiden vaikutusten siemennesteen laatuun olevan palautuvia. Vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole toistaiseksi todettu.

Brintellix-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaiden on kuitenkin noudatettava varovaisuutta ajaessaan ja käyttäessään vaarallisia koneita varsinkin vortioksetiinihoidon alussa ja annosta muutettaessa, koska haittavaikutuksia, kuten huimausta on raportoitu.

Tiivistelmä turvallisuusprofiilista

Yleisin haittavaikutus oli pahoinvointi.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset luetellaan seuraavassa näin luokiteltuina: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Luettelo perustuu kliinisiin tutkimuksiin ja markkinoilletulon jälkeen saatuihin kokemuksiin.

* Markkinoille tulon jälkeisten tapauksien perusteella

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Pahoinvointi
Pahoinvointi oli yleensä lievää tai keskivaikeaa ja ilmeni kahden viikon kuluessa hoidon alusta. Vaikutukset olivat yleensä ohimeneviä eivätkä johtaneet hoidon keskeyttämiseen. Ruoansulatuselimistöön vaikuttavia haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oli useammin naisilla kuin miehillä.

Iäkkäät potilaat
Käytettäessä vähintään 10 mg:n vortioksetiiniannoksia kerran vuorokaudessa tutkimusten keskeyttäminen oli 65 vuotta täyttäneillä tavallista yleisempää.
Käytettäessä 20 mg:n vortioksetiiniannoksia kerran vuorokaudessa pahoinvointi (42 %) ja ummetus (15 %) olivat tavallista yleisempiä 65 vuotta täyttäneillä kuin alle 65-vuotiailla (vastaavat osuudet 27 % ja 4 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seksuaaliset toimintahäiriöt
Kliinisissä tutkimuksissa seksuaalisia toimintahäiriöitä arvioitiin ASEX-asteikolla (Arizona Sexual Experience Scale). Annoksen ollessa 5-15 mg ei todettu eroa lumeeseen verrattuna. 20 mg:n vortioksetiiniannoksia käytettäessä seksuaalisten toimintahäiriöiden ilmaantuvuus (TESD) kuitenkin lisääntyi (ks. kohta Farmakodynamiikka). Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu seksuaalisten toimintahäiriöiden tapauksia alle 20 mg:n vortioksetiiniannoksilla.

Luokkavaikutus
Epidemiologisissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin lähinnä 50 vuotta täyttäneitä potilaita, luunmurtumariski lisääntyi samansukuisia masennuslääkkeitä (SSRI-lääkkeitä tai trisyklisiä masennuslääkkeitä) käyttäneillä. Riskimekanismia ei tunneta eikä tiedetä, onko riski olemassa myös vortioksetiinia käytettäessä.

Pediatriset potilaat
Yhteensä 304 vakavaa masennustilaa sairastavaa 7-11-vuotiasta lasta ja 308 vakavaa masennustilaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta hoidettiin vortioksetiinilla kahdessa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Yleisesti ottaen vortioksetiinin haittavaikutusprofiili lapsilla ja nuorilla oli samankaltainen kuin aikuisilla lukuun ottamatta sitä, että vatsakipuun liittyviä tapahtumia ilmeni enemmän ja erityisesti nuorilla ilmeni enemmän itsemurha-ajatuksia verrattuna aikuisiin (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kaksi avointa, pitkäkestoista jatkotutkimusta tehtiin vortioksetiinin annoksilla 5-20 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa hoidon kesto oli 6 kuukautta (N = 662) ja 18 kuukautta (N = 94). Vortioksetiinin turvallisuus- ja siedettävyysprofiili pediatrisilla potilailla pitkäaikaisen käytön jälkeen oli yleisesti ottaen samanlainen kuin lyhytaikaisen käytön jälkeen havaittu profiili.

Vortioksetiinihoidon lopettamisen myötä ilmaantuvat oireet
Kliinisissä tutkimuksissa lopetusoireita arvioitiin systemaattisesti vortioksetiinihoidon äkillisen lopettamisen jälkeen. Lopetusoireiden esiintyvyydessä tai luonteessa ei ollut kliinisesti merkittävää eroa lumeeseen verrattuna vortioksetiinihoidon jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tapauksia, joissa on kuvattu lopetusoireita, on raportoitu markkinoille tulon jälkeen. Niissä on ollut oireina mm. heitehuimausta, päänsärkyä, aistihäiriöitä (mukaan lukien parestesia, sähköiskutuntemukset), unihäiriöitä (mukaan lukien unettomuus), pahoinvointia ja/tai oksentelua, ahdistuneisuutta, ärtyneisyyttä, kiihtymystä, väsymystä ja vapinaa. Näitä oireita voi ilmetä viikon kuluessa vortioksetiinihoidon lopettamisesta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

40–75 mg:n vortioksetiiniannosten ottaminen kliinisissä tutkimuksissa on pahentanut seuraavia haittavaikutuksia: pahoinvointi, asentohuimaus, ripuli, vatsavaivat, yleistynyt kutina, uneliaisuus ja punoitus.

Markkinoilletulon jälkeen on pääasiassa saatu kokemuksia vortioksetiinin yliannoksista 80 mg:aan saakka. Useimmissa tapauksissa ei raportoitu oireita tai oireet olivat lieviä. Useimmiten raportoidut oireet olivat pahoinvointi ja oksentelu.

80 mg ylittävistä vortioksetiinin yliannoksista on vain rajoitetusti kokemuksia. Annostuksen ylittäessä moninkertaisesti terapeuttisen annostusalueen on raportoitu kouristelusta ja serotoniinioireyhtymästä.

Yliannostus hoidetaan hoitamalla kliiniset oireet ja seuraamalla tilaa asianmukaisesti. Erikoislääkärin seuranta on suositeltavaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoanaleptit; Muut masennuslääkkeet, ATC-koodi: N06AX26.

Vaikutusmekanismi

Vortioksetiinin vaikutusmekanismin uskotaan perustuvan suoraan serotonergisten reseptorien toimintaa muuntavaan vaikutukseen ja serotoniinin (5-HT) kuljettajan estämiseen. Nonkliinisten tulosten perusteella vortioksetiini on 5-HT₃-, 5-HT₇- ja 5-HT_1D-reseptorin antagonisti, 5-HT_1B-reseptorin osittainen agonisti, 5-HT_1A-reseptorin agonisti ja 5-HT:n kuljettajan estäjä, mikä johtaa neurotransmission muuntumiseen monessa järjestelmässä, kuten lähinnä serotoniinijärjestelmässä mutta todennäköisesti myös noradrenaliini-, dopamiini-, histamiini-, asetyylikoliini-, GABA- ja glutamaattijärjestelmässä. Vortioksetiinin eläinkokeissa todetun masennusta ja ahdistusta lievittävän vaikutuksen sekä kognitiivisen toimintakyvyn, oppimisen ja muistin paranemisen katsotaan johtuvan tästä monitahoisesta vaikutuksesta. Yksittäisten vaikutuskohteiden tarkka osuus havaittuun farmakodynaamiseen profiiliin on kuitenkin toistaiseksi epäselvä, ja eläinkokeissa saaduista tuloksista on varottava vetämästä suoraan ihmisiä koskevia johtopäätöksiä.

Kahdessa positroniemissiotomografiatutkimuksessa (PET) käytettiin serotoniinin takaisinoton kuljettajaproteiinin ligandia (¹¹C-MADAM tai ¹¹C-DASB) sen selvittämiseen, kuinka suuri osa ihmisten aivojen serotoniinin takaisinoton kuljettajaproteiinin reseptoreista oli miehitettyinä erisuuruisia annoksia käytettäessä. Aivosillan sauman tumakkeiden (nuclei raphes) serotoniinin takaisinoton kuljettajaproteiinin reseptoreista oli miehitettynä keskimäärin noin 50 %, kun annos oli 5 mg/vrk, 65 %, kun se oli 10 mg/vrk, ja yli 80 %, kun se oli 20 mg/vrk.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vortioksetiinin tehoa ja turvallisuutta on tutkittu kliinisessä tutkimusohjelmassa, jossa oli mukana yli 6700 potilasta. Näistä yli 3700 sai vortioksetiinia lyhytaikaisissa (≤ 12 viikon) vakavaa masennustilaa koskevissa tutkimuksissa. Kahdessatoista lumekontrolloidussa 6 tai 8 viikon kaksoissokkotutkimuksessa, jossa käytettiin kiinteää annosta, selvitettiin vortioksetiinin lyhyen aikavälin tehoa aikuisten (myös iäkkäiden) potilaiden vakavan masennustilan hoidossa. Vortioksetiini todettiin yhdeksässä kahdestatoista tutkimuksesta tehokkaaksi vähintään yhdessä annosryhmässä, eli MADRS (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale)- tai HAMD₂₄-asteikon (24-kohtainen Hamilton Depression Rating Scale) kokonaispistemäärän ero lumeeseen nähden oli vähintään kaksi pistettä. Tehokkuutta tuki myös kliininen relevanssi, jota osoitti hoitovasteen saaneiden ja remission saavuttaneiden osuus sekä CGI-I-pistemäärän (Clinical Global Impression - Global Improvement) paraneminen. Vortioksetiini oli sitä tehokkaampi, mitä suurempia annoksia käytettiin.

Yksittäisissä tutkimuksissa todettua tehokkuutta tuki meta-analyysi (MMRM), joka koski MADRS-kokonaispistemäärän keskimääräistä muutosta lähtötasolta viikolle 6/8 lyhytaikaisissa, lumekontrolloiduissa aikuisia koskevissa tutkimuksissa. Tässä meta-analyysissä keskimääräinen ero lumeeseen nähden oli kaikkiaan tilastollisesti merkitsevä: -2,3 pistettä (p = 0,007) käytettäessä 5 mg:n vuorokausiannosta, -3,6 pistettä (p < 0,001) käytettäessä 10 mg:n vuorokausiannosta ja -4,6 pistettä (p < 0,001) käytettäessä 20 mg:n vuorokausiannosta; 15 mg:n vuorokausiannosten teho ei meta-analyysissä poikennut lumeesta, mutta keskimääräinen ero lumeeseen nähden oli -2,6 pistettä. Vortioksetiinin tehokkuutta tukee yhdistetty analyysi, joka koskee hoitovasteen saaneita potilaita. Hoitovasteen sai 46-49 % vortioksetiinia ja 34 % lumetta käyttäneistä (p < 0,01; NRI-analyysi).

Lisäksi vortioksetiini osoittautui 5-20 mg:n vuorokausiannoksina tehokkaaksi monien masennusoireiden hoidossa (MADRS-asteikon yksittäisten pistemäärien parannuksen perusteella).

Vortioksetiinin tehokkuus 10 tai 20 mg:n vuorokausiannoksina osoitettiin myös 12 viikon kaksoissokkotutkimuksessa, jossa käytettiin joustavaa annosta ja vertailtavina olivat 25 tai 50 mg:n vuorokausiannokset agomelatiinia vakavan masennustilan hoidossa. Vortioksetiini oli tilastollisesti merkitsevästi agomelatiinia parempi MADRS-asteikon kokonaispistemäärän paranemisen perusteella, ja tätä tuki kliininen relevanssi, jota osoittivat hoitovasteen saaneiden ja remission saavuttaneiden osuudet ja CGI-I-pistemäärän parannus.

Ylläpito
Antidepressiivisen tehon säilyminen osoitettiin relapsin ehkäisyä koskevassa tutkimuksessa. Potilaat, jotka olivat remissiossa alun 12 viikon avoimen vortioksetiinihoitojakson jälkeen, jaettiin satunnaistetusti saamaan joko 5 tai 10 mg/vrk vortioksetiinia tai lumelääkettä, ja heitä tarkkailtiin relapsin varalta vähintään 24 viikkoa (24-64 viikkoa) kestäneen kaksoissokkojakson ajan. Ensisijaisena tulosmuuttujana oli aika vakavan masennustilan uusiutumiseen, ja vortioksetiini oli sen mukaan lumetta parempi (p = 0,004). Riskisuhde oli 2,0, eli relapsin vaara oli lumeryhmässä kaksi kertaa suurempi kuin vortioksetiiniryhmässä.

Iäkkäät potilaat
Lumekontrolloidussa kahdeksan viikon kaksoissokkotutkimuksessa, jossa käytettiin kiinteitä annoksia iäkkäiden masennuspotilaiden hoitoon (ikä ≥ 65 vuotta, n = 452, joista 156 käytti vortioksetiinia), vortioksetiini oli 5 mg:n vuorokausiannoksina lumetta parempi MADRS- ja HAMD₂₄-asteikon kokonaispistemäärien parannuksen perusteella. Vortioksetiinin ja lumeen ero MADRS-asteikon kokonaispistemäärässä oli 4,7 pistettä viikolla 8 (MMRM-analyysi).

Vakavaa masennusta sairastavat tai masennuspotilaat, joilla on paljon ahdistuneisuusoireita
Vortioksetiini osoittautui tehokkaaksi myös vakavasti masentuneilla aikuisilla (MADRS-asteikon kokonaispistemäärä aluksi ≥ 30) ja masentuneilla, joilla oli runsaasti ahdistuneisuusoireita (HAM-A-kokonaispistemäärä aluksi ≥ 20), tehdyissä lyhytaikaisissa tutkimuksissa (keskimääräinen ero lumeeseen MADRS-asteikon kokonaispistemäärässä kaikkiaan oli viikolla 6/8 ensin mainitussa ryhmässä 2,8-7,3 pistettä ja jälkimmäisessä 3,6-7,3 pistettä (MMRM-analyysi)). Vortioksetiini oli tehokas myös mainitussa tutkimuksessa, jossa oli nimenomaan iäkkäitä potilaita.

Masennusta lievittävän vaikutuksen säilyminen tässä potilasryhmässä osoitettiin myös pitkäaikaisessa sairauden uusiutumisen ehkäisyä koskevassa tutkimuksessa.

Vortioksetiinin vaikutukset pistemääriin Digit Symbol Substitution Test (DSST) -kokeessa, Kalifornian yliopiston (San Diego) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) -testissä (objektiiviset mittaukset) sekä pistemäärät Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) -kyselyssä ja Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ) -kyselyssä (subjektiiviset mittarit)
Vortioksetiinin (5-20 mg/vrk) tehoa masennuspotilailla on tutkittu kahdessa aikuisilla ja yhdessä iäkkäillä potilailla tehdyssä lyhytkestoisessa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa.
Vortioksetiini oli lumelääkettä tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi Digit Symbol Substitution Test (DSST) -kokeessa, Δ = 1,75:stä (p = 0,019) 4,26:een (p < 0,0001) kahdessa aikuisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa ja Δ = 2,79 (p = 0,023) iäkkäillä potilailla tehdyssä tutkimuksessa. Meta-analyysissä (ANCOVA, LOCF), jossa arvioitiin DSST-kokeen oikeiden symbolien määrän muutoksen keskiarvoa lähtötasoon verrattuna kaikissa 3 tutkimuksessa, vortioksetiini erosi lumelääkkeestä (p < 0,05) ja vakioitu vaikutuksen koko oli 0,35. Kun MADRS-asteikon muutos otettiin huomioon, kokonaispistemäärä samojen tutkimusten meta-analyysissä osoitti, että vortioksetiini erosi lumelääkkeestä (p < 0,05) ja vakioitu vaikutuksen koko oli 0,24.

Yhdessä tutkimuksista vortioksetiinin vaikutusta toimintakykyyn arvioitiin Kalifornian yliopiston (San Diego) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) -testin avulla. Vortioksetiini erosi lumelääkkeestä tilastollisesti, vortioksetiinin pistemäärän ollessa 8,0 verrattuna lumelääkkeen pistemäärään, joka oli 5,1 (p = 0,0003).
Yhdessä tutkimuksessa vortioksetiini oli lumelääkettä tehokkaampi subjektiivisilla mittareilla, jotka arvioitiin Perceived Deficits Questionnaire -kyselyllä, jossa tulos oli -14,6 pistettä vortioksetiinille ja -10,5 pistettä lumelääkkeelle (p = 0,002). Vortioksetiini ei eronnut lumelääkkeestä subjektiivisilla mittareilla, jotka arvioitiin Cognitive and Physical Functioning Questionnaire -kyselyllä, jossa tulos oli -8,1 pistettä vortioksetiinille ja -6,9 pistettä lumelääkkeelle (p = 0,086).

Siedettävyys ja turvallisuus
Vortioksetiini on todettu turvalliseksi ja hyvin siedetyksi lyhyt- ja pitkäaikaisissa tutkimuksissa, joissa on käytetty 5-20 mg:n vuorokausiannoksia. Tietoa haittavaikutuksista on kohdassa Haittavaikutukset.

Vortioksetiini ei lisännyt unettomuuden eikä uneliaisuuden ilmaantuvuutta lumelääkkeeseen verrattuna.

Kliinisissä lyhyt- ja pitkäaikaisissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa arvioitiin järjestelmällisesti mahdollisia lopettamisoireita vortioksetiinin käytön äkillisen lopettamisen jälkeen. Oireiden ilmaantuvuudessa tai laadussa lyhytaikaisen (6-12 viikon) ja pitkäaikaisen (24-64 viikon) vortioksetiinihoidon lopettamisen jälkeen ei ollut kliinisesti olennaista eroa lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkittavien itse ilmoittamien seksuaalisten haittavaikutusten ilmaantuvuus oli lyhyt- ja pitkäaikaisissa vortioksetiinitutkimuksissa pieni ja samaa luokkaa kuin lumelääkettä käytettäessä. Tutkimuksissa, joissa käytettiin ASEX-asteikkoa (Arizona Sexual Experience Scale), seksuaalisen toimintahäiriön ilmaantuvuus hoidon aikana (TESD) ja ASEX-kokonaispistemäärä eivät osoittaneet kliinisesti olennaista eroa seksuaalisten toimintahäiriöiden oireissa lumelääkettä ja suositeltuja 5-15 mg:n vortioksetiiniannoksia vuorokaudessa saaneiden välillä. 20 mg:n vuorokausiannoksia käytettäessä TESD oli suurempi kuin lumetta käytettäessä (ilmaantuvuuden ero 14,2 %, 95 %:n luottamusväli [1,4, 27,0].

Vortioksetiinin vaikutusta seksuaaliseen toimintakykyyn arvioitiin lisäksi 8 viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa (n = 424), jossa käytettiin joustavaa annosta ja jossa vortioksetiinia verrattiin essitalopraamiin potilailla, joita oli hoidettu vähintään 6 viikkoa SSRI-valmisteella (sitalopraami, paroksetiini tai sertraliini) ja joilla oli vähäisiä masennusoireita (perustaso CGI-S ≤ 3) ja aiemman SSRI-hoidon aiheuttama TESD. Vortioksetiinilla 10–20 mg päivässä TESD oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin essitalopraamilla 10–20 mg päivässä CSFQ-14-kokonaispisteiden muutoksen (2,2 pistettä, p = 0,013) perusteella viikolla 8. Hoitovasteen saaneiden osuus vortioksetiiniryhmässä (162 [74,7 %]) ei poikennut merkittävästi essitalopraamiryhmästä (137 [66,2 %]) viikolla 8 (OR 1,5; p = 0,057). Antidepressiivinen vaikutus pysyi yllä molemmissa hoitoryhmissä.

Vortioksetiinilla ei ollut lumelääkkeestä poikkeavaa vaikutusta painoon, sydämen sykkeeseen eikä verenpaineeseen lyhyt- eikä pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa.

Kliinisissä tutkimuksissa ei todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia maksassa eikä munuaisissa.

Vortioksetiinilla ei ole todettu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta vakavaa masennustilaa sairastavien EKG-parametreihin, kuten QT, QTc, PR tai QRS. Perusteellisessa QTc-tutkimuksessa, jossa terveille tutkittaville annettiin korkeintaan 40 mg vortioksetiinia vuorokaudessa, ei todettu QTc-aikaa pidentävää vaikutusta.

Pediatriset potilaat

Tehosta ja turvallisuudesta on tehty kaksi lyhytkestoista, satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, kiinteäannoksista (vortioksetiini 10 mg/vrk ja 20 mg/vrk) ja aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloitua (fluoksetiini) tutkimusta. Toinen tutkimuksista tehtiin 7-11-vuotiailla vakavaa masennustilaa sairastavilla lapsilla ja toinen 12-17-vuotiailla vakavaa masennustilaa sairastavilla nuorilla. Tutkimuksiin kuului 4 viikkoa kestänyt yksöissokkoutettu lumelääkkeellä tehty aloitusjakso ja vakiomuotoinen psykososiaalinen interventio (lasten tutkimuksessa hoidettuja potilaita N = 677, nuorten tutkimuksessa N = 777), ja vain aloitusjaksolla hoitoon vastaamattomat satunnaistettiin (lasten tutkimuksessa N = 540, nuorten tutkimuksessa N = 616).

7-11-vuotiaiden lasten tutkimuksessa kahden vortioksetiiniannoksen, 10 ja 20 mg/vrk, keskimääräinen vaikutus ei poikennut tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeestä Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) -masennusasteikon kokonaispistemäärän perusteella viikolla 8. Aktiivinen vertailuvalmiste (fluoksetiini 20 mg/vrk) ja vortioksetiiniannokset (10 ja 20 mg/vrk) eivät myöskään poikenneet nominaalisesti merkittävästi lumelääkkeestä. Yleisesti ottaen vortioksetiinin haittavaikutusprofiili lapsilla oli samankaltainen kuin aikuisilla lukuun ottamatta sitä, että lapsilla ilmoitettiin aikuisia enemmän vatsakipua. Haittatapahtumien vuoksi keskeyttäneiden osuus oli 2,0 % vortioksetiinia 20 mg/vrk saaneilla potilailla, 1,3 % vortioksetiinia 10 mg/vrk saaneilla potilailla ja 0,7 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Keskeytyksiä ei ilmennyt fluoksetiinia saaneilla potilailla. Yleisimmät raportoidut haittatapahtumat vortioksetiinihoitoa saaneissa ryhmissä olivat pahoinvointi, päänsärky, oksentelu, heitehuimaus ja vatsakipu. Pahoinvointia, oksentelua ja vatsakipua esiintyi enemmän vortioksetiiniryhmissä kuin lumelääkeryhmässä. Itsemurha-ajatuksia ja -käyttäytymistä raportoitiin haittatapahtumina 4 viikon pituisen yksöissokkoutetun aloitusjakson aikana (lumelääke 2/677 [0,3 %]) ja 8 viikon pituisen hoitojakson aikana (vortioksetiini 10 mg/vrk 1/149 [0,7 %], lumelääke 1/153 [0,7 %]). Tämän lisäksi C-SSRS-asteikossa (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) raportoitiin epäspesifisiä aktiivisia itsemurha-ajatuksia 5 potilaalla 8 viikon pituisen hoitojakson aikana (vortioksetiini 20 mg/vrk 1/153 [0,7 %], lumelääke 1/153 [0,7 %] ja fluoksetiini 3/82 [3,7 %]). Itsemurha-ajatuksia ja -käyttäytymistä oli C-SSRS-asteikolla mitattuna saman verran kaikissa hoitoryhmissä.

12-17-vuotiailla nuorilla tehdyssä tutkimuksessa vortioksetiini ei ollut 10 mg:n eikä 20 mg:n vuorokausiannoksella tilastollisesti merkitsevästi lumelääkettä parempi CDRS-R-asteikon (Children's Depression Rating Scale-Revised) kokonaispisteillä mitattuna. Aktiivinen vertailuvalmiste (fluoksetiini 20 mg/vrk) erosi lumelääkkeestä tilastollisesti CDRS-R-kokonaispisteillä mitattuna. Yleisesti ottaen vortioksetiinin haittavaikutusprofiili nuorilla oli samankaltainen kuin aikuisilla lukuun ottamatta sitä, että nuorilla ilmoitettiin aikuisia enemmän vatsakipua ja itsemurha-ajatuksia. Hoidon lopettaminen haittavaikutusten (etenkin itsemurha-ajatusten, pahoinvoinnin ja oksentelun) vuoksi oli yleisintä potilailla, jotka saivat vortioksetiinia 20 mg/vrk (5,6 %), verrattuna vortioksetiiniin 10 mg/vrk (2,7 %), fluoksetiiniin (3,3 %) ja lumelääkkeeseen (1,3 %). Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia vortioksetiiniryhmissä olivat pahoinvointi, oksentelu ja päänsärky. Itsemurha-ajatuksia ja -käyttäytymistä ilmoitettiin haittatapahtumina sekä 4 viikon yksöissokkoutetun aloitusjakson (lumelääke 13/777 [1,7 %]) että 8 viikon hoitojakson aikana (vortioksetiini 10 mg/vrk 2/147 [1,4 %], vortioksetiini 20 mg/vrk 6/161 [3,7 %], fluoksetiini 6/153 [3,9 %], lumelääke 0/154 [0 %]). Itsemurha-ajatuksia ja -käyttäytymistä oli C-SSRS-asteikolla mitattuna saman verran kaikissa hoitoryhmissä.

Brintellixiä ei pidä käyttää pediatristen potilaiden (alle 18-vuotiaiden) vakavan masennustilan hoitoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset vortioksetiinin käytöstä alle 7-vuotiaiden lasten vakavan masennustilan hoitoon (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen
Oraalisesti annosteltu vortioksetiini imeytyy hitaasti mutta hyvin, ja huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 7-11 tunnin kuluessa. Kun vortioksetiinia annettiin toistuvasti 5, 10 tai 20 mg/vrk, keskimääräiset C_max-arvot olivat 9-33 ng/ml. Absoluuttinen hyötyosuus on 75 %. Ruoan ei todettu vaikuttavan farmakokinetiikkaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen
Keskimääräinen jakautumistilavuus (V_ss) on 2600 l, mikä osoittaa lääkkeen jakautuvan laajalti ekstravaskulaaritilaan. Suuri osa (98-99 %) vortioksetiinista sitoutuu plasman proteiineihin, ja sitoutuminen vaikuttaa olevan riippumatonta plasman vortioksetiinipitoisuudesta.

Biotransformaatio
Vortioksetiini metaboloituu huomattavassa määrin maksassa, pääasiassa ensin hapettumalla CYP2D6:n ja vähemmässä määrin CYP3A4/5:n ja CYP2C9:n katalysoimana ja sen jälkeen glukuronihappokonjugaation kautta.

Lääkeaineiden yhteisvaikutuksia koskevissa tutkimuksissa vortioksetiinilla ei todettu olevan estävää eikä indusoivaa vaikutusta seuraaviin CYP-isoentsyymeihin: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4/5 (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Vortioksetiini on heikko P-gp:n substraatti ja estäjä.

Vortioksetiinin pääasiallinen metaboliitti on farmakologisesti inaktiivinen.

Eliminaatio
Keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on 66 tuntia ja keskimääräinen oraalisen annoksen puhdistuma 33 l/h. Noin 2/3 inaktiivisista vortioksetiinimetaboliiteista erittyy virtsaan ja noin 1/3 ulosteeseen. Vain vähäisiä määriä vortioksetiinia erittyy ulosteeseen. Vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan noin kahdessa viikossa.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Farmakokinetiikka on tutkitulla annosvälillä (2,5-60 mg/vrk) lineaarinen ja ajasta riippumaton.

Puoliintumisajan mukaisesti akkumulaatioindeksi on 5-6 toistuvien 5–20 mg:n vuorokausiannosten jälkeisen AUC_0-24h-arvon perusteella.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Terveillä, iäkkäillä tutkittavilla (≥ 65-vuotiailla; n = 20) vortioksetiinialtistus (C_max ja AUC) oli toistuvien 10 mg:n vuorokausiannosten jälkeen enintään 27 % suurempi kuin nuorilla, terveillä verrokeilla (≤ 45-vuotiailla). 65 vuotta täyttäneiden hoito on aina aloitettava pienimmällä tehokkaalla annoksella 5 mg vortioksetiinia kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Varovaisuus on kuitenkin tarpeen määrättäessä vortioksetiinia iäkkäille potilaille yli 10 mg:n kerta-annoksina vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta
Cockcroft-Gaultin kaavalla arvioitu munuaisten vajaatoiminta (lievä, keskivaikea tai vaikea; n = 8 per ryhmä) lisäsi altistusta 10 mg:n vortioksetiinikerta-annoksen jälkeen vähän (enintään 30 %) terveisiin, kaltaistettuihin verrokkeihin verrattuna. Kun loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville annettiin kerta-annoksena 10 mg vortioksetiinia, vain pieni osa siitä menetettiin dialyysin aikana (AUC pieneni 13 %, C_max 27 %; n = 8). Annoksen sovittaminen munuaisten toiminnan perusteella ei ole tarpeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta
Farmakokinetiikkaa lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-kriteeri A, B tai C tässä järjestyksessä) sairastavilla tutkittavilla (N = 6–8) verrattiin terveisiin vapaaehtoisiin. AUC-arvon muutokset olivat alle 10 % pienemmät lievässä tai keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa ja 10 % suuremmat vaikeassa maksan vajaatoiminnassa. C_max-arvon muutokset olivat alle 25 % pienemmät kaikissa ryhmissä. Annoksen sovittaminen maksan toiminnan perusteella ei ole tarpeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP2D6-genotyypit
Plasman vortioksetiinipitoisuus oli noin kaksi kertaa suurempi hitailla kuin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla. Jos hitaille CYP2D6-metaboloijille annetaan samanaikaisesti voimakkaita CYP3A4/2C9-estäjiä, tuloksena saattaa olla suurempi altistus (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erittäin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla plasman vortioksetiinipitoisuus oli 10 mg:n vuorokausiannoksia käytettäessä niiden plasmapitoisuuksien välillä, jotka saavutetaan nopeilla metaboloijilla käytettäessä 5 mg:n ja 10 mg:n vuorokausiannoksia.
Annoksen sovittamista voi harkita potilaan yksilöllisen vasteen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Vortioksetiinin farmakokinetiikka vakavaa masennustilaa sairastavilla pediatrisilla potilailla oraalisen 5–20 mg:n kerran vuorokaudessa annostelun jälkeen kuvattiin populaatiomallinnusanalyyseillä perustuen tietoihin, jotka saatiin tutkimuksesta farmakokinetiikasta (7-17-vuotiailla) ja kahdesta tutkimuksesta tehosta ja turvallisuudesta (7–17-vuotiailla). Vortioksetiinin farmakokinetiikka pediatrisilla potilailla oli samankaltainen kuin aikuispotilailla.

Vortioksetiini aiheutti yleisissä toksisuustutkimuksissa hiirillä, rotilla ja koirilla lähinnä keskushermostoon liittyviä kliinisiä merkkejä. Näitä olivat syljeneritys (rotta ja koira), pupillien laajeneminen (koira) ja kaksi kouristuskohtausta koirilla, jotka olivat mukana yleistä toksisuutta koskevassa tutkimusohjelmassa. Kouristusten suhteen vaikutukseton taso määritettiin käyttäen suurinta suositeltua hoitoannosta (20 mg/vrk) vastaavaa turvamarginaalia 5. Kohde-elimistä vain munuaisissa (rotat) ja maksassa (hiiret ja rotat) ilmeni toksisia vaikutuksia. Rottien munuaisissa (glomerulonefriitti, munuaistiehyiden tukkeutuminen, kiteinen aines munuaistiehyissä) ja hiirten ja rottien maksassa (maksasolujen hypertrofia, maksasolujen nekroosi, sappitiehyiden hyperplasia, kiteinen aine sappitiehyissä) todettiin muutoksia altistuksen ollessa yli kymmenkertainen (hiiret) ja kaksinkertainen (rotat) verrattuna ihmisen altistukseen käytettäessä suurinta suositeltua hoitoannosta 20 mg/vrk. Löydökset johtuivat lähinnä jyrsijöille tyypillisestä vortioksetiiniin liittyvän kiteisen aineen munuaistiehyitä ja sappiteitä tukkivasta vaikutuksesta, jonka vaara ihmisten hoidossa lienee vähäinen.

Vortioksetiinilla tehdyissä tavanomaisissa in vitro- ja in vivo ‑testeissä ei todettu genotoksisuutta.

Hiirillä tai rotilla tehtyjen konventionaalisten kahden vuoden karsinogeenisuustutkimusten perusteella vortioksetiinilla ei katsota olevan karsinogeenista vaikutusta ihmisiin.

Vortioksetiinilla ei ollut vaikutusta rotan hedelmällisyyteen, pariutumiseen, sukupuolielimiin eikä sperman morfologiaan eikä siittiöiden liikkuvuuteen. Vortioksetiinilla ei ollut teratogeenista vaikutusta rottiin eikä kaniineihin, mutta rottiin sillä oli lisääntymistoksinen vaikutus, joka ilmeni vaikutuksena sikiön painoon ja luutumisen hidastumisena, kun altistus oli yli kymmenkertainen verrattuna ihmisen altistukseen käytettäessä suurinta suositeltua hoitoannosta 20 mg/vrk. Samantyyppisiä vaikutuksia nähtiin kaniineilla käytettäessä subterapeuttista altistusta.

Rotilla tehdyissä pre- ja postnataalisissa tutkimuksissa vortioksetiinin käytön yhteydessä todettiin lisääntynyttä poikaskuolleisuutta sekä hidastunutta painon lisäystä ja poikasten kehitystä käytettäessä annoksia, joilla ei ollut toksista vaikutusta emoon, ja altistuksen ollessa samaa luokkaa kuin ihmisillä käytettäessä 20 mg/vrk vortioksetiinia (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Vortioksetiiniin liittyvää ainetta kulkeutui imettävien rottien maitoon (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Nuorilla rotilla tehdyissä toksisuuskokeissa kaikki vortioksetiinihoitoon liittyvät havainnot vastasivat aikuisilla eläimillä tehtyjä havaintoja.

Ympäristöriskien arviointitutkimuksissa on havaittu, että vortioksetiini voi jäädä pysyväksi, biokertyä ja olla myrkyllistä ympäristölle (riski kaloille). Kuitenkin käyttöaiheen mukaisessa potilaskäytössä vortioksetiinin aiheuttama riski vesi- ja maaympäristölle on vähäinen (ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet).

Brintellix 5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tablettiydin
Mannitoli
Mikrokiteinen selluloosa
Hydroksipropyyliselluloosa
Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)
Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste
Hypromelloosi
Makrogoli 400
Titaanioksidi (E171)
Punainen rautaoksidi (E172)

Brintellix 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tablettiydin
Mannitoli
Mikrokiteinen selluloosa
Hydroksipropyyliselluloosa
Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)
Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste
Hypromelloosi
Makrogoli 400,
Titaanioksidi (E171)
Keltainen rautaoksidi (E172)

Brintellix 15 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tablettiydin
Mannitoli
Mikrokiteinen selluloosa
Hydroksipropyyliselluloosa
Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)
Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste
Hypromelloosi
Makrogoli 400
Titaanioksidi (E171)
Punainen rautaoksidi (E172)
Keltainen rautaoksidi (E172)

Brintellix 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tablettiydin
Mannitoli
Mikrokiteinen selluloosa
Hydroksipropyyliselluloosa
Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)
Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste
Hypromelloosi
Makrogoli 400
Titaanioksidi (E171)
Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BRINTELLIX tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 28 fol (19,37 €), 98 fol (59,92 €)
10 mg 28 fol (34,43 €), 98 fol (103,50 €)
15 mg 28 fol (45,82 €), 98 fol (136,46 €)
20 mg 28 fol (54,87 €), 98 fol (161,15 €)

PF-selosteen tieto

Brintellix 5 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Läpipainopakkaus: Läpinäkyvä PVC-/PVdC-/alumiiniläpipainopakkaus.
Pakkauskoot 14, 28 ja 98 kalvopäällystettyä tablettia.

Kerta-annosläpipainopakkaukset: PVC-/PVdC/-alumiini.
Pakkauskoot 56 x 1 ja 98 x 1 kalvopäällystettyä tablettia.
Monipakkaus sisältää 126 (9 x 14) ja 490 (5 x (98 x 1)) kalvopäällystettyä tablettia.

HDPE-tablettipurkki.
Pakkauskoot 100 ja 200 kalvopäällystettyä tablettia.

Brintellix 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Läpipainopakkaus: läpinäkyvä PVC-/PVdC-/alumiiniläpipainopakkaus.
Pakkauskoot 7, 14, 28, 56 ja 98 kalvopäällystettyä tablettia.

Kerta-annosläpipainopakkaukset: PVC-/PVdC/-alumiini.
Pakkauskoot 56 x 1 ja 98 x 1 kalvopäällystettyä tablettia.
Monipakkaus sisältää 126 (9 x 14) ja 490 (5 x (98 x 1)) kalvopäällystettyä tablettia.

HDPE-tablettipurkki.
Pakkauskoot 100 ja 200 kalvopäällystettyä tablettia.

Brintellix 15 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Läpipainopakkaus: läpinäkyvä PVC-/PVdC-/alumiiniläpipainopakkaus.
Pakkauskoot 14, 28, 56 ja 98 kalvopäällystettyä tablettia.

Kerta-annosläpipainopakkaukset: PVC-/PVdC/-alumiini.
Pakkauskoot 56 x 1 ja 98 x 1 kalvopäällystettyä tablettia.
Monipakkaus sisältää 490 (5 x (98 x 1)) kalvopäällystettyä tablettia.

HDPE-tablettipurkki.
Pakkauskoot 100 ja 200 kalvopäällystettyä tablettia.

Brintellix 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Läpipainopakkaus: läpinäkyvä PVC-/PVdC-/alumiiniläpipainopakkaus.
Pakkauskoot 14, 28, 56 ja 98 kalvopäällystettyä tablettia.

Kerta-annosläpipainopakkaukset: PVC-/PVdC/-alumiini.
Pakkauskoot 56 x 1 ja 98 x 1 kalvopäällystettyä tablettia.
Monipakkaus sisältää 126 (9 x 14) ja 490 (5 x (98 x 1)) kalvopäällystettyä tablettia.

HDPE-tablettipurkki.
Pakkauskoot 100 ja 200 kalvopäällystettyä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Brintellix 5 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Vaaleanpunainen, mantelin muotoinen (5 x 8,4 mm), kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”TL” ja toisella puolella merkintä ”5”.

Brintellix 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Keltainen, mantelin muotoinen (5 x 8,4 mm), kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”TL” ja toisella puolella merkintä ”10”.

Brintellix 15 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Oranssi, mantelin muotoinen (5 x 8,4 mm), kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”TL” ja toisella puolella merkintä ”15”.

Brintellix 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Punainen, mantelin muotoinen (5 x 8,4 mm), kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”TL” ja toisella puolella merkintä ”20”.

Tämä lääkevalmiste voi olla vaarallista ympäristölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BRINTELLIX tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 28 fol, 98 fol
10 mg 28 fol, 98 fol
15 mg 28 fol, 98 fol
20 mg 28 fol, 98 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
• Peruskorvaus (40 %).

N06AX26

10.01.2024