Vertaa PF-selostetta

BENEFIX injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen injektiopullo sisältää nimellisesti 500, 1000, 2000 tai 3000 IU nonakogi alfaa (rekombinantti hyytymistekijä IX). Käyttövalmis liuos sisältää noin 100, 200, 400 tai 600 IU/ml nonakogi alfaa kun kuiva-aineeseen on lisätty 5 ml 0,234 % natriumkloridi-injektionestettä.

Aktiivisuus (IU) on määritelty käyttämällä Euroopan farmakopean yksivaiheista hyytymismääritystä. BeneFIXin spesifinen aktiivisuus on vähintään 200 IU/mg proteiinia.

BeneFIX sisältää rekombinanttia hyytymistekijä IX:ää (INN = nonakogi alfa). Nonakogi alfa on yksiketjuinen, puhdistettu proteiini, jossa on 415 aminohappoa. Sen primääri aminohappojärjestys on verrannollinen plasmaperäisen hyytymistekijä IX:n Ala148-alleelisen muodon kanssa ja jotkut rekombinanttimolekyylin post-translationaaliset modifikaatiot voivat erota plasmaperäisen molekyylin modifikaatioista. Rekombinantti hyytymistekijä IX on glykoproteiini, jota saadaan erittymään CHO -soluista (Chinese Hamster Ovarian) niitä geneettisesti muuntamalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Synnynnäisestä tekijä IX:n puutoksesta kärsivien hemofilia B –potilaiden vuotojen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn.

BeneFIXiä voidaan käyttää kaikissa ikäryhmissä.

Ehto

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoito toteutetaan hemofiliaan perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoidon seuranta
Hoidon aikana tekijä IX:n tasojen asianmukainen määrittäminen on suositeltavaa, jotta saadaan ohjeistusta käytettävästä annoksesta ja toistuvien infuusioiden antotiheydestä. Potilaskohtaiset vasteet tekijä IX:lle saattavat vaihdella, joten puoliintumisaika ja saanto voivat olla erilaiset. Kehon painoon perustuvaa annosta saatetaan joutua muuttamaan alipainoisille tai ylipainoisille potilaille. Plasman tekijä IX:n aktiivisuusmääritys on välttämätön etenkin suurten kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä.

Kun potilaiden verinäytteiden tekijä IX:n aktiivisuuden määritykseen käytetään in vitro ‑tromboplastiiniaikaan (aPTT) perustuvaa yksivaiheista hyytymismääritystä, sekä määrityksessä käytettävä aPTT-reagenssityyppi että vertailukontrolli voivat vaikuttaa merkittävästi plasman tekijä IX:n aktiivisuustuloksiin. Tämä on huomioitava erityisesti silloin, kun laboratoriota ja/tai määrityksessä käytettäviä reagensseja vaihdetaan.

Annostus
Annos ja korvaushoidon kesto riippuvat tekijä IX:n puutteen vakavuudesta, vuotokohdasta ja vuodon laajuudesta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Annettavan tekijä IX yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisinä yksikköinä (IU), jotka ovat WHO:n voimassa olevan tekijä IX valmisteiden standardin mukaisia. Tekijä IX:n aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa normaaliin ihmisplasmaan) tai kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa plasman tekijä IX:n kansainväliseen standardiin).

Tekijä IX:n yksi kansainvälinen yksikkö (IU) vastaa tekijä IX:n määrää 1 ml:ssa normaalia ihmisen plasmaa.

Tarpeen mukainen hoito
Tarvittavan BeneFIX-annoksen laskenta voidaan perustaa havaintoon, jonka mukaan yhden tekijä IX yksikön aktiivisuuden painokiloa kohti odotetaan lisäävän veressä kiertävän tekijä IX :n tasoa keskimäärin 0,8 IU/dl (vaihtelu 0,4 – 1,4 IU/dl) ≥ 12-vuotiailla potilailla (lisätietoa kohdassa Farmakokinetiikka).

Tarvittava annos määritetään seuraavan kaavan mukaisesti :

Tarvittava tekijä IX
IU määrä

=

potilaan paino
(kg)

x

haluttu tekijä IX
lisäys (%) tai (IU/dl)

x

käänteisarvo
havaitusta saannosta

Esim.: Kun saanto on 0,8 IU/dl, kaava on seuraava:

Tarvittava tekijä IX
IU määrä

=

potilaan paino
(kg)

x

haluttu tekijä IX
lisäys (%) tai (IU/dl)

x

1,3 IU/kg

Annos ja antotiheys pitää aina määrittää potilaskohtaisesti kliinisen vaikuttavuuden mukaan.

Seuraavien verenvuotojen sattuessa tekijä IX:n aktiivisuuden ei pitäisi alittaa annettua plasman aktiivisuustasoa (%:na normaalista tai IU/dl) vastaavassa vaiheessa.
Seuraavaa taulukkoa voidaan verenvuodoissa ja leikkauksissa käyttää annoksien määräämiseen ohjeellisesti:

Verenvuodon aste/Kirurginen toimenpidetyyppi

Tarvittava tekijä IX:n taso (%) tai (IU/dl) (%)

Antotiheys (tuntia)/Hoidon kesto (vrk)

Verenvuoto

Alkuvaiheen hemartroosit tai oraalivuodot20 - 40Toista infuusio joka 24. tunti, vähintään 1 vrk ajan, kunnes vuoto on loppunut kivun lievittymisen perusteella tai tila on parantunut.

Laajempi hemartroosi, lihasvuoto tai hematoma

30 - 60

Toista infuusio joka 24. tunti 3 - 4 vrk ajan tai kauemmin, kunnes kipu ja akuutti tarve on ohi.

Hengenvaarallinen verenvuoto

60 -100

Toista infuusio 8 - 24 tunnin välein kunnes vaara on ohi.

Kirurgia

Pienet toimenpiteet:

sisältää hampaan poiston

30 - 60

Joka 24. tunti, vähintään 1 vrk ajan, kunnes tila on parantunut.

Suuret toimenpiteet:

80 -100

(ennen leikkausta ja sen jälkeen)

Toista infuusio joka 8. – 24. tunti kunnes haava on riittävästi parantunut, sen jälkeen hoitoa jatketaan vähintään 7 vrk ajan pitämällä tekijä IX:n aktiivisuus tasolla 30 - 60 % (IU/dl).

Ennaltaehkäisevä hoito
Vaikeaa hemofilia B:tä sairastaville potilaille voidaan antaa BeneFIXiä kauan kestävään vuotojen estohoitoon. Tavanomaisessa toissijaisessa estohoidossa kliinisessä kokeessa aiemmin hoidettujen potilaiden keskimääräinen annos oli 40 IU/kg (vaihteluväli 13 - 78 IU/kg) 3 - 4 päivän välein.

Joissakin tapauksissa, etenkin nuoremmille potilaille, lyhyemmät annosvälit tai suuremmat annokset voivat olla tarpeen.

Pediatriset potilaat
BeneFIXin käytöstä tarpeen mukaisessa hoidossa ja leikkauksissa alle 6-vuotiaille lapsille on rajoitetusti tietoa.

Ennaltaehkäisevässä hoidossa keskiarvoannos (± keskihajonta) oli 63,7 (± 19,1) IU/kg 3- 7 päivän välein. Nuoremmille potilaille lyhyemmät annosvälit tai korkeammat annokset voivat olla tarpeen. Rutiininomaisessa ennaltaehkäisevässä hoidossa tekijä IX:n määrä oli 22 arvioitavalla potilaalla 4607 (± 1849) IU/kg vuodessa ja 378 (± 152) IU/kg kuukaudessa.

Tekijä IX plasma aktiivisuutta pitää tarkkailla huolellisesti, kliininen tilanne huomioiden, kuten myös määrittää farmakokineettiset parametrit kuten saanto ja puoliintumisaika, jotta saadaan sopiva annos.

Iäkkäät potilaat
BeneFIXin kliinisiin tutkimuksiin ei sisältynyt riittävää määrää 65-vuotiaita tai tätä vanhempia potilaita selvittämään, onko heillä erilainen vaste kuin nuoremmilla potilailla. Kuten kaikille muillekin BeneFIXiä saaville potilaille, annos pitää valita yksilöllisesti myös iäkkäille potilaille.

Antotapa
BeneFIX annetaan laskimoinfuusiona sen jälkeen kun kylmäkuivattu injektiokuiva-aine, liuosta varten, on liuotettu 0,234 %:seen natriumkloridiliuokseen(ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

BeneFIX tulisi antaa hitaalla infuusionopeudella. Useimmissa tapauksissa on käytetty infuusionopeutta 4 ml/min. Antonopeus tulee määrittää potilaan tuntemusten mukaan.

Jos BeneFIXin annon aikana esiintyy mikä tahansa epäilty yliherkkyysreaktio, jonka arvellaan liittyvän valmisteen antamiseen, infuusionopeutta tulee hidastaa tai infuusio lopettaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Punasolujen sakkautuminen letkustossa/ruiskussa
BeneFIX-valmisteen annon yhteydessä on havaittu punasolujen sakkautumista letkustossa/ruiskussa. Tähän havaintoon liittyvistä haittatapahtumista ei kuitenkaan ole ilmoitettu. Sakkautumisen minimoimiseksi on tärkeä rajoittaa letkustoon pääsevän veren määrää. Verta ei tule päästä ruiskuun asti. Jos punasolujen huomataan sakkautuvan letkustossa/ruiskussa, kaikki käytetyt valmisteet ja välineet (letkusto, ruisku ja BeneFIX-liuos) on poistettava käytöstä ja infuusio on annettava uudella pakkauksella.

Jatkuva infuusio
BeneFIXin käyttöä jatkuvana infuusiona ei ole hyväksytty eikä näin ollen suositella (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).
Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Todettu yliherkkyys hamsterin proteiineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys
Allergistyyppiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia BeneFIXin käytön yhteydessä. Valmisteessa on jäämiä hamsterin proteiineista. Mahdollisia henkeä uhkaavia anafylaktisia/anafylaktoidisia reaktioita on sattunut tekijä IX tuotteilla, BeneFIX mukaan lukien. Jos yliherkkyysoireita ilmenee, potilaita on kehotettava lopettamaan lääkevalmisteen käyttö heti ja ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista oireista, joita ovat mm. hengitysvaikeudet, haukkova hengitys, turvotus, nokkosrokko, yleistynyt urtikaria, kutina, hengenahdistus, bronkospasmi, kurkunpään kouristus, vinkuva hengitys, hypotensio, näön sumeneminen ja anafylaksia.

Muutamissa tapauksissa nämä reaktiot ovat johtaneet vakavaan anafylaksiaan. Jos potilas saa sokin, häntä hoidetaan hyväksyttyjen sokin vakiohoito-ohjeiden mukaan. Kun ilmenee vakavia allergisia reaktioita, vaihtoehtoisia hoitomenetelmiä tulee harkita.

Inhibiittorit
Inhibiittorit ovat melko harvinaisia aiemmin hoidetuilla potilailla, jotka ovat saaneet tekijä IX:ä sisältäviä valmisteita. Koska yhdellä aiemmin hoidetulla potilaalla, jota hoidettiin BeneFIXillä, kehittyi kliinisten tutkimusten aikana kliinisesti merkittävä “low responding” inhibiittori ja koska kokemukset vasta-ainemuodostuksesta rekombinantti hyytymistekijä IX:lle ovat yhä rajoitetut, BeneFIXillä hoidettavia potilaita on seurattava huolellisesti tekijä IX:n inhibiittorien muodostumisen varalta ja inhibiittorit määritetään Bethesda yksikköinä asianmukaisella biologisella testillä.

Kirjallisuudessa on raportteja, joissa osoitetaan korrelaatio tekijä IX inhibiittorien ja allergisten reaktioiden esiintymisen välillä. Siksi potilailta, jotka saavat allergisia reaktioita, pitäisi tutkia inhibiittorin esiintyminen. On huomattava, että potilailla, joilla esiintyy tekijä IX:n inhibiittoreita, voi olla lisääntynyt myöhäisempi tekijä IX:n aiheuttaman anafylaksian vaara. Alustavien tietojen mukaan potilaan tekijä IX -geenin suurien deleetiomutaatioiden ja inhibiittorien muodostumisen lisääntyneen riskin ja akuuttien yliherkkyysreaktioiden välinen korrelaatio saattaa olla olemassa. Potilaita, joilla tiedetään olevan tekijä IX -geenin suurien deleetiomutaatioiden riski, tulee tarkkailla huolellisesti akuuttien yliherkkyysreaktioiden merkkien ja oireiden varalta, varsinkin ensimmäisen altistumisen varhaisessa vaiheessa.

Tekijä IX konsentraatin allergisten reaktioiden vaaran vuoksi tekijä IX:n aloitusannokset pitäisi antaa, riippuen hoitavasta lääkärin arviosta, lääketieteellisen valvonnan alaisena paikassa, missä allergisia reaktioita voidaan hoitaa lääketieteellisesti asianmukaisesti.

Tromboosi
Vaikka BeneFIXissä on vain tekijä IX:ää, tromboosien ja fibriinihukkaoireyhtymän (DIC) vaara olisi huomioitava. Koska tekijä IX:n kompleksikonsentraattien käyttö on historiallisesti yhdistetty tromboembolisten komplikaatioiden kehittymiseen, tekijä IX:ää sisältävien valmisteiden käyttö voi olla mahdollinen vaaratekijä potilailla, joilla on fibrinolyysin oireita tai fibriinihukkaoireyhtymä (DIC). Tromboottisten komplikaatioiden mahdollisesta vaarasta johtuen on kliininen seuranta sopivalla biologisella testillä aloitettava tromboosi ja fibriinihukkaoireyhtymän ensimerkkien myötä annettaessa tätä valmistetta potilaille, joilla on maksasairaus, jotka on leikattu, vastasyntyneille tai potilaille, joilla on riski tromboottisiin häiriöihin tai DIC:iin. Jokaisessa tapauksessa BeneFIX-hoidon etuja on tarkastettava suhteessa näiden komplikaatioiden aiheuttamaan vaaraan.

BeneFIXin turvallisuutta ja tehoa jatkuvana infuusiona annettuna ei ole todennettu (ks. myös kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu tromboottisia tapahtumia, mukaan lukien hengenvaarallisia yläonttolaskimo-oireyhtymiä kriittisesti sairailla vastasyntyneillä, kun BeneFIXiä on annettu jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetriin (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Sydän- ja verisuonitapahtumat
Potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijöitä, tekijä IX-korvaushoito voi suurentaa sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä.

Nefroottinen oireyhtymä
Siedätyshoidon jälkeen on raportoitu nefroottista oireyhtymää hemofilia B -potilailla, joilla on tekijä IX inhibiittoreita ja joilla on ollut allergisia reaktioita. BeneFIXin käytön tehoa ja turvallisuutta siedätyshoidossa ei ole osoitettu.

Erityisryhmät
BeneFIXin käytöstä aiemmin hoitamattomilla potilailla ei ole kliinisten tutkimusten perusteella riittäviä tietoja.

Käytön seuranta
On erittäin suositeltavaa, että BeneFIXiä annettaessa valmisteen nimi ja eränumero kirjataan aina muistiin, jotta lääkevalmisteen erä voidaan yhdistää tiettyyn potilaaseen. Potilaat voivat kiinnittää yhden injektiopullossa olevista tarroista päiväkirjaansa eränumeron kirjaamista tai haittavaikutusten ilmoittamista varten.

Yhteisvaikutukset

Ihmisen hyytymistekijä IX (rDNA) -valmisteiden ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia ei ole raportoitu.

Raskaus ja imetys

Lisääntymistä koskevia eläinkokeita ei ole suoritettu tekijä IX:llä. Koska hemofilia B on harvinainen naisilla, kokemuksia tekijä IX:n raskauden ja imetyksen aikaisesta käytöstä ei ole. Siksi tekijä IX pitää käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, jos se on selvästi tarpeen.

BeneFIXin vaikutusta hedelmällisyyteen ei tunneta.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

BeneFIX-valmisteella ei ole haitallisia vaikutuksia ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, infuusiokohdan poltto ja pistely, vilunväreet, punastelu, yleistynyt urtikaria, päänsärky, nokkosihottuma, hypotensio, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, puristava tunne rinnassa, kihelmöinti, oksentelu, vinkuva hengitys) on havaittu, ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (myös sokiksi). Joissakin tapauksissa nämä reaktiot ovat edenneet vaikeaksi anafylaksiaksi, ja niitä on sattunut ajallisesti lähellä tekijä IX:n estäjien kehittymistä (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Nefroottista syndroomaa on raportoitu, kun valmisteella on annettu siedätyshoitoa sellaisille hemofilia B -potilaille, joilla on tekijä IX –inhibiittoreita tai joilla on ollut allergisia reaktioita.

Hyvin harvinaisissa tapauksissa on havaittu hamsterin proteiinien vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita.

Hemofilia B -potilailla voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijä IX:lle. Estäjien ilmaantuessa tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Tällöin suositellaan ottamaan yhteys hemofiliaan erikoistuneeseen hoitokeskukseen.

Tekijä IX -valmisteiden annon jälkeen on olemassa mahdollinen tromboembolisten tapahtumien riski; ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista
Alla oleva taulukko noudattaa MedDRA-elinjärjestelmäluokitusta (elinjärjestelmiä ja suositeltuja termejä). Esiintyvyydet on arvioitu seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukossa luetellaan aiemmin hoidettujen potilaiden kliinisissä tutkimuksissa raportoidut ja markkinoille tulon jälkeisessä käytössä havaitut haittavaikutukset. Esiintyvyydet perustuvat hoidon aikana esiintyneisiin haittavaikutuksiin kliinisissä tutkimuksissa (kaikki syy-yhteydet mukaan lukien), joissa on ollut mukana yhteensä 224 potilasta.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

≥ 1/10

Yleiset

≥ 1/100,

< 1/10

Melko harvinaiset

≥ 1/1 000, < 1/100

Esiintyvyys tuntematon

(koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Infektiot

  

Infuusiokohdan selluliittia

 

Veri ja imukudos

  

Tekijä IX:n inhibitiob

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyysc

 

Anafylaktinen reaktio*

Hermosto

Päänsärkyd

Huimaus,

makuhäiriö

Uneliaisuus.

vapina

 

Silmät

  

Näön heikkeneminene

 

Sydän

  

Takykardiaf

 

Verisuonisto

 

Laskimotulehdus, punastelug

Hypotensioh

Yläonttolaskimo-oireyhtymäi, *, syvä laskimotromboosi*,

tromboosi*,

tromboflebiitti*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskäj

   

Ruoansulatuselimistö

 

Oksentelu, pahoinvointi

  

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottumak, urtikaria

  

Munuaiset ja virtsatiet

  

Munuaisinfarktil

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume

Epämukava tunne rinnassao, infuusiokohdan reaktion, infuusiokohdan kipum

 

Riittämätön terapeuttinen vaste*

Tutkimukset

   

Riittämätön tekijä IX:n saantop, *

* markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset
a mukaan lukien selluliitti
b ohimenevä inhibiittoreiden muodostuminen (alhainen inhibiittorititteri)
c mukaan lukien yliherkkyys lääkkeelle, angioedeema, bronkospasmi, vinkuva hengitys, dyspnea, kurkunpääkouristus
d mukaan lukien migreeni, sivuontelopäänsärky
e mukaan lukien välkepälvi ja näön sumeneminen
f mukaan lukien nopea sydämensyke, sinustakykardia
g mukaan lukien kuumat aallot, kuumuuden tunne, lämmin iho
h mukaan lukien verenpaineen lasku
i yläonttolaskimo-oireyhtymä kriittisesti sairailla vastasyntyneillä, kun BeneFIXiä on annettu jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetriin
j mukaan lukien produktiivinen yskä
k mukaan lukien makulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma
l kehittyi potilaalle, jolla oli hepatiitti C -vasta-aineita, 12 päivää verenvuotoon annetun BeneFIX-annoksen jälkeen
m mukaan lukien injektiokohdan kipu, infuusiokohdan epämukava tunne
n mukaan lukien infuusiokohdan kutina, infuusiokohdan punoitus
o mukaan lukien rintakipu ja puristava tunne rinnassa
p Tämä on sananmukainen termi. MedDRA-version 17.1 suositeltua termiä ei haettu.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Yliherkkyysreaktiot/allergiset reaktiot
Jos BeneFIXin annon aikana esiintyy mikä tahansa epäilty yliherkkyysreaktio, jonka arvellaan liittyvän valmisteen antamiseen, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Inhibiittoreiden kehittyminen
Kliinisesti merkittävä “low responding” -inhibiittori löydettiin yhdellä 65:sta BeneFIXillä hoidetusta potilaasta (mukaan lukien 9 potilasta, jotka osallistuivat vain leikkaustutkimukseen), jotka olivat aiemmin saaneet plasmaperäisiä tuotteita. Tämän potilaan BeneFIX-hoitoa voitiin jatkaa ilman esitietoihin perustuvaa inhibiittoritason nousua tai anafylaksiaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Allergisia reaktioita voi esiintyä useammin lapsilla kuin aikuisilla potilailla.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla inhibiittorien esiintymisestä ei ole riittäviä tietoja (ks. myös kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Rekombinanttia hyytymistekijä IX:ää sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireita.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä IX, ATC-koodi: B02BD04.

Vaikutusmekanismi

BeneFIX sisältää rekombinantti hyytymistekijä IX:ää (nonakogi alfa). Rekombinantti hyytymistekijä IX on yksiketjuinen glykoproteiini, jonka molekyylipaino on noin 55,000 Daltonia, ja joka kuuluu seriiniproteaasiperheen K-vitamiinista riippuvaisiin hyytymistekijöihin. Rekombinantti hyytymistekijä IX on yhdistelmägeeniteknologinen DNA-pohjainen proteiini, jolla on endogeeniseen tekijä IX:ään verrattava rakenne ja toiminta. Tekijä VII/kudoksen hyytymistekijäyhdistelmä aktivoi tekijä IX:n ulkoista hyytymistietä ja tekijä XIa:n sisäistä hyytymistietä. Aktivoitunut tekijä IX yhdessä aktivoituneen tekijä VIII:n kanssa aktivoi tekijä X:n. Tämä johtaa lopulta protrombiinin muuttumiseen trombiiniksi. Trombiini muuttaa sen jälkeen fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytymä voi muodostua. Tekijä IX:n aktiivisuus puuttuu tai on erittäin heikko hemofilia B -potilailla ja korvaushoito voi olla tarpeen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Hemofilia B on sukupuoleen sitoutunut perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu tekijä IX alentuneista tasoista, josta seuraa nivelten, lihasten tai sisäelinten verenvuotoa. Vuoto voi olla spontaania tai onnettomuuden tai kirurgisen trauman aiheuttamaa. Tekijä IX plasmatasoja nostetaan korvaushoidolla, jolloin tekijän puutosta ja vuototaipumusta korjataan tilapäisesti.

Pediatriset potilaat

Tutkimuksen 3090A1-301-WW tehoa koskeva analyysi perustui 22 arvioitavissa olevan, estohoitoa saaneen pediatrisen tutkittavan tietoihin, mukaan lukien neljä tarpeen mukaan hoidettavaa (on-demand) potilasta, jotka siirrettiin nopeasti saamaan estohoitoa. Kahdelle potilaalle tehtiin kirurginen toimenpide (ympärileikkaus ja implantoitavan port-a-cath -keskuslaskimoportin asettaminen). Turvallisuusanalyysi, joka perustui 25:n arvioitavissa olevan potilaan tietoihin, kuvasti odotusten mukaista turvallisuusprofiilia. Ainoa BeneFIX-valmisteella dokumentoitu vakava haittatapahtuma raportoitiin ainoalla mukaan otetulla aiemmin hoitamattomalla potilaalla, jolla todettiin yliherkkyys ja inhibiittorin kehittyminen.

Kahdessa avoimessa tutkimuksessa BeneFIXin annostelu 100 IU/kg kerran viikossa todettiin turvalliseksi. Kuitenkaan ennen laajempaa farmakokineettista tutkimusta ja tietoa tuotteen puoliintumisajasta (ks. kohta Farmakokinetiikka) tätä annostelumuotoa ei voida suositella yleisesti pitkäaikaiseen profylaktiseen hoitoon vaikeaa B-hemofiliaa sairastaville potilaille.

Farmakokinetiikka

Satunnaistetussa farmakokineettisessä vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, 0,234-prosenttiseen natriumkloridiliuokseen liuotetun BeneFIXin osoitettiin olevan farmakokineettisesti samanarvoinen aiemmin markkinoidun (steriiliin veteen liuotetun) BeneFIXin kanssa 24:llä aiemmin hoidetulla potilaalla (≥ 12 vuotta) annoksella 75 IU/kg. Lisäksi farmakokineettisiä parametreja seurattiin 23 potilaalla edellämainituista BeneFIXin kuusi kuukautta kestäneen toistuvan antamisen jälkeen, jolloin ne todettiin muuttumattomiksi verrattuna alkuperäiseen arviointiin. Yhteenveto farmakokineettisistä ominaisuuksista esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1. Farmakokineettisten parametrien arviot BeneFIXille (75 IU/kg) lähtötasolla ja kuukaudella 6 aiemmin hoidetuille hemofilia B -potilaille

Parametri

Lähtötaso n = 24 Keskiarvo ± SD

Kuukausi 6 n = 23 Keskiarvo ± SD

Cmax (IU/dl)

54,5 ± 15,0

57,3 ± 13,2

AUC (IU∙h/dl)

940 ± 237

923 ± 205

t1/2 (h)

22,4 ± 5,3

23,8 ± 6,5

CL (ml/h/kg)

8,47 ± 2,12

8,54 ± 2,04

Saanto (IU/dl per IU/kg)

0,73 ± 0,20

0,76 ± 0,18

Lyhenteet: AUC = plasman pitoisuuspinta-ala ajasta nolla äärettömään; Cmax = huippupitoisuus; t1/2 = plasman eliminaation puoliintumisaika; CL = puhdistuma; SD = keskihajonta.

Populaatiofarmakokineettinen malli kehitettiin käyttämällä tietoja 73 potilaasta, joiden ikä oli 7 kk – 60 vuotta. Lopullista 2-tilamallia käyttäen arvioidut parametrit on esitetty taulukossa 2. Imeväisikäisillä ja lapsilla puhdistuma ja jakautumistilavuus olivat suuremmat, puoliintumisaika oli lyhyempi ja saanto oli pienempi kuin nuorilla ja aikuisilla. Eliminaation terminaalivaiheen tarkkoja tietoja ei ole annettu, koska tietoja alle 6-vuotiaista pediatrisista potilaista ei ole pidemmältä ajalta kuin 24 tunnilta.

Taulukko 2. Farmakokineettisten parametrien keskiarvo (+/-SD) perustuen yksittäisiin Bayes estimaatteihin populaatiofarmakokineettisestä analyysistä

Ikäryhmä (vuotta)

Vauvat

<2

Lapset

2 - < 6

Lapset

6 - < 12

Nuoret

12 - < 18

Aikuiset

18 - 60

Koehenkilöiden määrä

7

16

1

19

30

Puhdistuma (ml/h/kg)

13.1 ± 2.1

13.1 ± 2.9

15.5

9.2 ± 2.3

8.0 ± 0.6

Vss (ml/kg)

252 ± 35

257 ± 25

303

234 ± 49

225 ± 59

Eliminaation puoliintumisaika (h)

15.6 ± 1.2

16.7 ± 1.9

16.3

21.5 ± 5.0

23.9 ± 4.5

Saanto (IU/dl per IU/kg)

0.61 ± 0.10

0.60 ± 0.08

0.47

0.69 ± 0.16

0.74 ± 0.20

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliinisten tietojen perusteella, geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuutta, vaikutusta hedelmällisyyden heikentymiseen tai sikiöön ei ole tutkittu.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kuiva-aine: sakkaroosi, glysiini, L-histidiini, polysorbaatti 80.

Liuotin: natriumkloridi-liuos.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa antaa seoksena muiden lääkevalmisteiden kanssa. Vain pakkauksessa olevaa infuusiovälineistöä saa käyttää. Hoidon epäonnistuminen voi johtua hyytymistekijä IX adsorptiosta jonkin infuusiovälineistöön kuuluvan osan sisäpinnalle.

Kestoaika

2 vuotta

Käyttövalmis liuos ei sisällä säilytysaineita ja se on käytettävä heti tai viimeistään 3 tunnin kuluessa käyttövalmiiksi saattamisesta. Valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 3 tuntia korkeintaan 25º C:ssa.

Säilytys

Säilytä alle 30 ºC. Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BENEFIX injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU 500 IU (393,94 €)
1000 IU 1000 IU (761,06 €)
2000 IU 2000 IU (1481,79 €)
3000 IU 3000 IU (2202,53 €)

PF-selosteen tieto

Kuiva-aine on pakattu tyypin I lasiseen 10 ml:n injektiopulloon, jossa on klorobutyylikumitulppa ja repäisysinetti (alumiinia). Esitäytetty ruisku (jossa 5 ml kirkasta, väritöntä liuotinta) on tyypin I lasia, ruiskun mäntä ja ruiskun kuminen suoja bromobutyylista. Pakkauksessa on lisäksi yksi steriili liitinosa (adapteri) liuottimen lisäämiseen, yksi steriili infuusiosetti, kaksi alkoholipyyhettä, yksi laastari ja yksi sideharso.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen/melkein valkoinen injektiokuiva-aine, kirkas ja väritön liuotin.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

BeneFIX annetaan laskimoinfuusiona sen jälkeen kun se on tehty käyttövalmiiksi lisäämällä kylmäkuivattuun injektiokuiva-aineeseen liuotinta (0,234 % natriumkloridi) mukana olevasta esitäytetystä ruiskusta (ks. pakkausselosteen kohdasta 3 lisäohjeet käyttövalmiiksi saattamista varten).

Liuotettu BeneFIX sisältää polysorbaatti 80:ta, jonka tiedetään lisäävän di-(2-etyyliheksyyli)ftalaatin liukenemista polyvinyylikloridista (PVC). Tämä on otettava huomioon BeneFIXin valmistuksessa ja annossa. On tärkeää, että kohdan Annostus ja antotapa suosituksia noudatetaan tarkasti.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Koska BeneFIXin käyttöä jatkuvana infuusiona ei ole arvioitu, sitä ei tulisi sekoittaa muiden infuusioliuosten kanssa tai antaa tiputuksena.

Korvattavuus

BENEFIX injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU 500 IU
1000 IU 1000 IU
2000 IU 2000 IU
3000 IU 3000 IU

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Krooniset hyytymishäiriöt (126).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

B02BD04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

27.09.2018

Yhteystiedot

PFIZER OY
Tietokuja 4
00330 Helsinki

09 430 040
www.pfizer.fi
etunimi.sukunimi@pfizer.com