BEMFOLA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 75 IU/0,125 ml, 150 IU/0,25 ml, 225 IU/0,375 ml, 300 IU/0,5 ml, 450 IU/0,75 ml

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra liuosta sisältää 600 IU:ta (vastaa 44 mikrogrammaa) follitropiini alfaa*.

Bemfola 75 IU / 0,125 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä:
Yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 75 IU:ta (vastaa 5,5 mikrogrammaa) 0,125 millilitrassa.

Bemfola 150 IU / 0,25 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä:
Yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 150 IU:ta (vastaa 11 mikrogrammaa) 0,25 millilitrassa.

Bemfola 225 IU / 0,375 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä:
Yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 225 IU:ta (vastaa 16,5 mikrogrammaa) 0,375 millilitrassa.

Bemfola 300 IU / 0,50 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä:
Yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 300 IU:ta (vastaa 22 mikrogrammaa) 0,5 millilitrassa.

Bemfola 450 IU / 0,75 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä:
Yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 450 IU:ta (vastaa 33 mikrogrammaa) 0,75 millilitrassa.

* rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (r-hFSH), joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektiokynä).

Aikuiset naiset

• Anovulaatio (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti) naisilla, joilla ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoidolla.
• Useiden munarakkuloiden samanaikaisen kehittymisen stimulointi naisilla, joille halutaan saada aikaan superovulaatio käytettäessä avusteisia lisääntymismenetelmiä, kuten koeputkihedelmöitystä (IVF), gameetin siirtoa munanjohtimeen ja tsygootinsiirtoa munanjohtimeen.
• Follitropiini alfa yhdessä luteinisoivaa hormonia (LH) sisältävän valmisteen kanssa on tarkoitettu munarakkuloiden kehityksen kiihdyttämiseen naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH- puutos.

Aikuiset miehet

• Follitropiini alfa on tarkoitettu spermatogeneesin kiihdyttämiseen miehille, joilla on synnynnäinen tai hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi, yhdessä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) kanssa.

Hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidossa.

Follitropiini alfa ‑hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidosta.
Potilaille on annettava hoitojakson edellyttämä määrä kyniä, ja heille on opetettava oikea injektiotekniikka.

Annostus

Follitropiini alfan annossuositukset ovat samat kuin virtsapohjaisten FSH-valmisteiden. Follitropiini alfan kliinisen arvioinnin perusteella päivittäisannosten, annostelun ja hoidon seurannan osalta on syytä noudattaa virtsapohjaista FSH:ta sisältäviä lääkevalmisteita koskevia voimassa olevia suosituksia. Jäljempänä suositeltujen aloitusannostusten noudattaminen on suositeltavaa.

Vertailevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että potilaat tarvitsevat follitropiini alfaa käytettäessä keskimäärin pienemmän kumulatiivisen annoksen ja lyhyemmän hoitojakson kuin virtsapohjaista FSH- valmistetta käytettäessä. Siksi follitropiini alfaa voidaan antaa pienempi kokonaisannos kuin yleensä käytettäessä virtsapohjaista FSH-valmistetta, jotta munarakkulat kehittyvät parhaalla mahdollisella tavalla ja jotta ei-toivotun munasarjojen hyperstimulaation riski voidaan minimoida (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Anovulatoriset naiset (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatautia sairastavat)

Follitropiini alfaa voidaan antaa päivittäisinä injektioina. Menstruoivilla naisilla hoito aloitetaan kierron seitsemän ensimmäisen päivän aikana.

Yleisesti käytetyssä hoito-ohjelmassa hoito aloitetaan annoksella 75–150 IU FSH:ta vuorokaudessa, ja annosta nostetaan tarpeen mukaan mieluiten 37,5 IU:lla tai 75 IU:lla, seitsemän tai mieluiten 14 vuorokauden välein, jotta saavutetaan riittävä mutta ei kuitenkaan liiallinen vaste. Hoito on mukautettava yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan mittaamalla munarakkulan koko ultraäänitutkimuksella ja/tai estrogeenimäärityksellä. Enimmäisannos päivässä on yleensä korkeintaan 225 IU FSH:ta. Ellei tyydyttävää vastetta saada aikaan neljän hoitoviikon kuluessa, hoitojakso keskeytetään ja potilaalle tehdään tarkempi arviointi, minkä jälkeen seuraava hoito voidaan aloittaa suuremmalla aloitusannoksella.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg rekombinanttia ihmisen koriongonadotropiini-alfaa (r-hCG) tai 5 000–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisestä follitropiini alfa -injektiosta. Potilaan on suositeltavaa olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan tehdä inseminaatio.

Jos vaste on liiallinen, hoito on lopetettava eikä hCG:tä saa antaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotimet). Hoitoa jatketaan seuraavassa kierrossa pienemmällä annoksella kuin edeltävässä kierrossa.

Naiset, jotka saavat munasarjojen stimulaatiohoitoa useiden munarakkuloiden kehittymistä varten ennen koeputkihedelmöitystä tai muuta avusteista lisääntymismenetelmää
Tavallinen annostus superovulaatiota varten on 150–225 IU follitropiini alfaa vuorokaudessa kuukautiskierron toisesta tai kolmannesta päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes munarakkuloiden kehitys on riittävää (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai ultraäänitutkimuksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se on yleensä enintään 450 IU vuorokaudessa. Yleensä munarakkulat ovat kehittyneet riittävästi keskimäärin kymmenenteen hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5–20 päivää).

Jotta munarakkulat kypsyvät, potilaalle annetaan 24–48 tuntia viimeisen follitropiini alfa -injektion jälkeen 250 µg r-hCG:tä tai 5 000–10 000 IU hCG:tä kertainjektiona.

Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia tai antagonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisyä ja toonisen LH-pitoisuuden kontrolloimista varten. Follitropiini alfa -hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa agonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes munarakkulat ovat kehittyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 150–225 IU:n annos follitropiini alfaa seitsemän ensimmäisen päivän ajan. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella.
Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisaste pysyy yleensä vakaana neljän ensimmäisen yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen.

Naiset, joilla on vaikea LH- ja FSH -puutos
Jos naisella on LH- ja FSH-puutos, luteinisoivaa hormonia (LH) sisältävään valmisteeseen yhdistetyn follitropiini alfa-hoidon tavoitteena on edistää follikkelin kehittymistä ja lopullista kypsymistä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamisen jälkeen. Follitropiini alfaa annetaan päivittäisinä pistoksina yhdessä lutropiini alfan kanssa. Jos potilaalla ei ole kuukautisia ja endogeeninen estrogeenieritys on vähäistä, hoito voidaan aloittaa milloin vain.

Suositeltava hoito aloitetaan antamalla 75 IU lutropiini alfaa ja 75–150 IU FSH:ta päivittäin. Hoito mukautetaan yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan ultraäänellä mitatun follikkelikoon ja estrogeenivasteen perusteella.

Jos FSH-annoksen suurentamista pidetään tarkoituksenmukaisena, annosta muutetaan mieluiten 7–14 päivän välein lisäämällä mieluiten 37,5–75 IU kerrallaan. Stimulaation keston pidentäminen enintään viiteen viikkoon missä tahansa hoitojaksossa voi olla hyväksyttävää.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg r-hCG:tä tai 5 000–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisestä follitropiini alfa- ja lutropiini alfa -injektiosta. Potilaan on suositeltavaa olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan tehdä inseminaatio tai voidaan käyttää jotakin muuta avusteista lisääntymismenetelmää lääkärin kliinisen arvion perusteella.

Keltarauhasvaiheen tukemista voidaan harkita, koska luteotrooppisen aktiivisuuden omaavien aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen surkastumiseen.

Jos vaste on liiallinen, hoito on lopetettava eikä hCG:tä saa antaa. Hoitoa jatketaan seuraavassa kierrossa pienemmällä FSH-annoksella kuin edeltävässä kierrossa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Miehet, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi
Follitropiini alfaa annetaan 150 IU:ta kolmesti viikossa yhdessä hCG:n kanssa vähintään neljän kuukauden ajan. Jos vastetta ei tässä ajassa ole saatu, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa. Kliinisen kokemuksen mukaan spermatogeneesi saattaa edellyttää vähintään 18 kuukauden hoitoa.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Ei ole asianmukaista käyttää follitropiini alfaa iäkkäiden potilaiden hoitoon. Follitropiini alfan turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta
Follitropiini alfan turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää Bemfola-valmistetta pediatrisille potilaille.

Antotapa

Bemfola on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Injektio on annettava joka päivä samaan aikaan.

Ensimmäinen Bemfola-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Bemfolaa saavat injektoida itse ainoastaan potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Injektiokohtaa on vaihdettava päivittäin.

Esitäytetty Bemfola-kynä, jossa on kerta-annossylinteriampulli, on tarkoitettu yhtä injektiota varten. Potilaalle on annettava selkeät ohjeet, jotta yhden annoksen lääkemuodon virheellinen käyttö voidaan välttää.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ja pakkausselosteesta ohjeet lääkevalmisteen injektoimisesta esitäytetyllä kynällä.

• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa apuaineet mainituille apuaineille
• hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvain
• suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei liity munasarjojen monirakkulatautiin ja jonka syy on tuntematon
• tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto
• munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä.

Follitropiini alfaa ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa. Tällaisia tilanteita ovat esimerkiksi seuraavat:

• primaarinen munasarjojen toiminnanvajaus
• synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi
• kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi
• primaarinen kivesten vajaatoiminta.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selvästi

Yleisiä suosituksia

Follitropiini alfa on tehokas gonadotropiinivalmiste, joka voi aiheuttaa vaikeusasteeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia. Sitä saavat käyttää ainoastaan lääkärit, jotka ovat perusteellisesti perehtyneet hedelmättömyysongelmiin ja niiden hoitoon.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäriltä sekä avustavalta terveydenhuoltohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Naisilla follitropiini alfan turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, johon on suositeltavaa yhdistää seerumin estradiolipitoisuuden mittaaminen. Potilaiden FSH-vasteen välillä voi olla eroja; toisilla se on heikko ja toisilla liiallinen. Sekä miehille että naisille on käytettävä pienintä vaikuttavaa annosta, jolla saavutetaan haluttu hoitotavoite.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa, on seurattava huolellisesti follitropiini alfa -hoidon aikana. Hoidon lopettaminen voi olla tarpeen, jos porfyria puhkeaa tai pahenee.

Hoito naisilla

Ennen hoidon aloittamista parin lapsettomuus on tutkittava tarkoituksenmukaisesti ja arvioitava mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat on tutkittava erityisesti kilpirauhasen vajaatoiminnan, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian osalta, ja heille on annettava asianmukaista spesifiä hoitoa.

Sekä anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon että avusteisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä follikkelien kasvun stimulaatio saattaa johtaa munasarjojen laajentumaan tai hyperstimulaation kehittymiseen. Näitä tapahtumia voi pyrkiä ehkäisemään noudattamalla suositeltua follitropiini alfa -annosta ja hoito-ohjelmaa ja seuraamalla hoitoa huolellisesti. Follikkelien kehittymisen ja kypsymisen merkkien tarkka tulkinta edellyttää lääkäriltä kokemusta asiaankuuluvien tutkimusten tulkinnasta.

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin munasarjojen lisääntynyt herkkyys follitropiini alfalle, kun sitä käytettiin yhdessä lutropiini alfan kanssa. Jos FSH-annoksen suurentamista pidetään tarkoituksenmukaisena, annosta muutetaan mieluiten 7–14 päivän välein lisäämällä tavallisesti 37,5– 75 IU.

Suoraa vertailua follitropiini alfan/LH:n ja ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (hMG) välillä ei ole tehty. Vertailu aikaisempiin tietoihin viittaa siihen, että follitropiini alfalla/LH:lla saavutetaan samankaltainen ovulaatioaste kuin hMG:llä.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)
Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on munasarjojen stimulaatiohoidon odotettu vaikutus. Sitä esiintyy yleisemmin naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti, ja se paranee yleensä ilman hoitoa.

Toisin kuin komplisoitumaton munasarjojen laajentuma, OHSS voi esiintyä pahenevina vaikeusasteina. Siihen liittyy merkittävä munasarjojen laajentuma, sukupuolisteroidien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntynyt läpäisevyys, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- ja harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipu, vatsan pullistuma, merkittävä munasarjojen laajentuma, painonnousu, hengenahdistus, vähävirtsaisuus sekä ruoansulatuskanavan oireet kuten pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, askites, vatsaontelon verenkertymä, keuhkopussin nestepurkaumia, hydrothorax tai akuutti keuhkojen vajaatoiminta. Hyvin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voivat komplisoida munasarjojen kiertyminen tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat nuori ikä, rasvaton ruumiinmassa, munasarjojen monirakkulatauti, eksogeenisten gonadotropiinien suurehkot annokset, suuri absoluuttinen tai nopeasti kasvava seerumin estradiolipitoisuus ja aiemmat OHSS-jaksot, suuri määrä kehittyviä follikkeleita ja avusteisten lisääntymismenetelmien hoitojaksojen aikana kerättyjen munasolujen suuri lukumäärä.

Munasarjojen hyperstimulaation riski voidaan minimoida noudattamalla suositeltua follitropiini alfa -annosta ja hoito-ohjelmaa (ks. kohdat annostus ja antotapa ja haittavaikutukset). Stimulointijaksojen seuranta ultraäänikuvauksilla ja estradiolimittauksilla on suositeltavaa, jotta riskitekijät tunnistetaan varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG on avainasemassa OHSS:n käynnistämisessä ja että oireyhtymä voi vaikeutua ja pitkittyä, jos potilas tulee raskaaksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, että hCG-hoito keskeytetään ja potilasta neuvotaan pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään mekaanista ehkäisymenetelmää vähintään neljän päivän ajan, jos potilaalla on merkkejä munasarjojen hyperstimulaatiosta, kuten seerumin estradiolipitoisuus > 5 500 pg/ml tai > 20 200 pmol/l ja/tai yhteensä ≥ 40 follikkelia. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnissa) tai useamman vuorokauden kuluessa vakavaksi lääketieteelliseksi tilaksi. Se ilmaantuu useimmiten hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin 7−10 vuorokauden kuluttua hoidon päättymisestä. Siksi potilaita on seurattava vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä kaikkien munarakkuloiden aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta.

Lievä tai kohtalainen OHSS paranee yleensä spontaanisti. Jos OHSS on vaikea, mahdollisesti meneillään olevan gonadotropiinihoidon keskeyttäminen on suositeltavaa. Potilas on ohjattava sairaalaan saamaan asianmukaista hoitoa.

Monisikiöraskaus
Ovulaatioinduktiopotilailla on suurempi monisikiöraskauden riski kuin luonnollisen hedelmöitymisen yhteydessä. Valtaosa monilukuisista hedelmöitymisistä on kaksosia. Monisikiöraskaudessa äitiin kohdistuvien haittavaikutusten ja perinataalisten haittojen riski on suurentunut, varsinkin jos sikiöitä on useampia kuin kaksi.

Monisikiöraskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä monisikiöraskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään, niiden laatuun sekä potilaan ikään.

Potilaille on kerrottava mahdollisesta monisikiöraskauden riskistä ennen hoidon aloittamista.

Raskauden keskeytyminen
Keskenmeno on yleisempää potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten, kuin luonnollisen hedelmöitymisen jälkeen.

Kohdunulkoinen raskaus
Naisilla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on kohdunulkoisen raskauden riski huolimatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanin hedelmöitymisen vai hedelmällisyyshoitojen seurauksena. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan normaaliväestöä suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen.

Lisääntymiselinten kasvaimet
Sekä hyvänlaatuisia että pahanlaatuisia munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat saaneet useita eri hedelmättömyyshoitoja. Vielä ei ole varmaa, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla.

Synnynnäiset epämuodostumat
Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys saattaa olla avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen hieman suurempi luonnolliseen hedelmöitymiseen verrattuna. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat
Gonadotropiinihoito voi entisestään lisätä tromboembolisten tapahtumien pahenemisriskiä tai esiintymistiheyttä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboembolinen sairaus, tai naisilla, joilla itsellään tai joiden lähisukulaisilla on tunnettuja tromboembolisten tapahtumien riskitekijöitä. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyödyt ja riskit on punnittava. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS lisäävät tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Hoito miehillä

Suurentuneet endogeeniset FSH-pitoisuudet voivat viitata primaariseen kivesten vajaatoimintaan. Näillä potilailla ei muodostu vastetta follitropiini alfa-/hCG-hoidolle. Follitropiini alfaa ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa.

Siemennesteanalyysiä suositellaan 4−6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta osana vasteen määrittämistä.

Natriumsisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan "natriumiton".

Follitropiini alfan samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkevalmisteiden (esim. hCG, klomifeenisitraatti) kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin tai -antagonistin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi tarvittavaa follitropiini alfa -annosta. Muita kliinisesti merkittäviä lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia ei ole raportoitu follitropiini alfa -hoidon aikana.

Raskaus

Follitropiini alfa ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana. Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jos potilas altistuu raskauden aikana, kliiniset tiedot eivät riitä sulkemaan pois follitropiini alfan teratogeenistä vaikutusta.

Imetys

Follitropiini alfa ei ole tarkoitettu käytettäväksi imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Follitropiini alfa on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömyyden hoitoon (ks. kohta käyttöaiheet).

Follitropiini alfalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät ilmoitetut haittavaikutukset ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää (OHSS) on raportoitu yleisesti, ja sitä on pidettävä stimulaatiotoimenpiteisiin kuuluvana riskinä. Vaikea OHSS on melko harvinainen (ks. kohta varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin (ks. kohta varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusluettelo

Seuraavia määritelmiä käytetään jäljempänä kuvaamaan haittavaikutusten yleisyyttä: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Hoito naisilla

Immuunijärjestelmä
Hyvin harvinainen: Yliherkkyysreaktiot (lievistä vaikeisiin), mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja sokki

Hermosto
Hyvin yleinen: Päänsärky

Verisuonisto
Hyvin harvinainen: Veritulppa (sekä OHSS:n yhteydessä että erikseen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Hyvin harvinainen: Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö
Yleinen: Vatsakipu, vatsan pingottuminen, vatsavaivat, pahoinvointi, oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat
Hyvin yleinen: Munasarjakystat
Yleinen: Lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)
Melko harvinainen: Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Harvinainen: Vaikean OHSS:n komplikaatiot

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinen: Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa)

Hoito miehillä

Immuunijärjestelmä
Hyvin harvinainen: Yliherkkyysreaktiot (lievistä vaikeisiin), mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen: Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Iho ja ihonalainen kudos
Yleinen: Akne

Sukupuolielimet ja rinnat
Yleinen: Gynekomastia, kivessuonikohjut

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinen: Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa)

Tutkimukset
Yleinen: Painonnousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA.

Follitropiini alfan yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n esiintymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA05.

Bemfola on ns. biosimilaari lääkevalmiste. Yksityiskohtaisempaa tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivulta: http://www.ema.europa.eu.

Vaikutusmekanismi

Follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ja luteinisoiva hormoni (LH) erittyvät aivolisäkkeen etulohkosta vasteena GnRH:lle, ja niillä on täydentävä rooli follikkelin kehittymisessä ja ovulaatiossa. FSH stimuloi follikkelien kehittymistä, ja LH on osallisena follikkelien kehittymisessä, steroidogeneesissä ja kypsymisessä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

r‑hFSH:n annon jälkeen inhibiinin ja estradiolin (E2) pitoisuudet suurenevat, mikä indusoi follikkelin kehittymistä. Seerumin inhibiinipitoisuus suurenee nopeasti, ja suureneminen on havaittavissa jo kolmantena r‑hFSH:n antopäivänä, kun taas E2‑pitoisuudet suurenevat hitaammin ja suureneminen voidaan havaita vasta hoidon neljännestä päivästä lähtien. Follikkelin kokonaistilavuus alkaa suurentua 4–5 vuorokauden päivittäisen r‑hFSH:n annon jälkeen, ja potilaan vasteesta riippuen maksimaalinen vaikutus saavutetaan noin 10 vuorokauden kuluttua r‑hFSH-hoidon aloittamisesta

Kliininen teho ja turvallisuus naisilla

Kliinisissä tutkimuksissa vaikean FSH:n ja LH:n puutoksen määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-pitoisuutta <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioissa tehdyt LH-määritykset poikkeavat toisistaan.

Follitropiini alfa oli virtsapohjaista FSH:ta tehokkaampi kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin r- hFSH:ta (follitropiini alfaa) ja virtsapohjaista FSH:ta avusteisissa lisääntymismenetelmissä (ks. jäljempänä oleva taulukko) ja ovulaatioinduktiossa. Tämä ilmeni siinä, että follikkelien kypsymisen käynnistämiseen tarvittiin pienempi kokonaisannos ja lyhyempi hoitojakso.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä follitropiini alfalla saatiin virtsapohjaista FSH:ta pienemmällä kokonaisannoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla kerättyä enemmän munasoluja.

Taulukko: Tulokset tutkimuksesta GF 8407 (satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin follitropiini alfan ja virtsapohjaisen FSH:n tehoa ja turvallisuutta avusteisissa lisääntymismenetelmissä)

Erot näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p < 0,05) kaikkien mainittujen kriteerien osalta.

Kliininen teho ja turvallisuus miehillä

Kun follitropiini alfaa annetaan vähintään neljän kuukauden ajan yhdessä hCG:n kanssa, se indusoi spermatogeneesiä miehillä, joilla on FSH:n puutos.

Follitropiini alfalla ja lutropiini alfalla ei ole yhtäaikaisesti annettuna vaikutusta toistensa farmakokinetiikkaan.

Jakautuminen

Laskimoon annettu follitropiini alfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin kaksi tuntia ja terminaalinen eliminaation puoliintumisaika 14–17 tuntia. Vakaassa tilassa jakautumistilavuus on 9–11 litraa.

Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on ihonalaisen injektion jälkeen 66 % ja näennäinen terminaalinen puoliintumisaika 24–59 tuntia. Ihon alle tapahtuvan annon jälkeen annossuhteisuus osoitettiin enintään 900 IU:n annoksilla. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiini alfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen vakaan tilan 3–4 päivän kuluessa.

Eliminaatio

Kokonaispuhdistuma on 0,6 l/h, ja noin 12 % follitropiini alfa ‑annoksesta erittyy virtsaan.

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille sen lisäksi, mitä tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa on esitetty.

Rotilla, jotka altistuivat pitkään follitropiini alfan farmakologisille annoksille (≥ 40 IU/kg/vrk), on ilmoitettu heikentynyttä hedelmällisyyttä fekunditeetin heikkenemisen vuoksi.

Suurina annoksina (≥ 5 IU/kg/vrk) follitropiini alfa vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin virtsan menopausaalinen gonadotropiini (hMG). Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on follitropiini alfan käytön vasta-aihe.

Poloksameeri 188, sakkaroosi, metioniini, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumdivetyfosfaattidihydraatti, fosforihappo, injektionesteisiin käytettävä vesi.

Ei oleellinen.

3 vuotta.
Lääkevalmiste on injisoitava välittömästi avaamisen jälkeen.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C). Ei saa jäätyä.

Jääkaapissa ollutta avaamatonta lääkevalmistetta, jonka kestoaika ei ole kulunut umpeen, voidaan säilyttää enintään 25 °C:n lämpötilassa enintään kolme kuukautta sitä uudelleen jäähdyttämättä. Tällöin lääkevalmiste on hävitettävä, jos sitä ei ole käytetty kolmen kuukauden kuluessa.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BEMFOLA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
75 IU/0,125 ml (L:ei) 0,125 ml (27,90 €)
150 IU/0,25 ml (L:ei) 0,25 ml (51,94 €), 10 x 0,25 ml (453,21 €)
225 IU/0,375 ml (L:ei) 0,375 ml (76,40 €), 10 x 0,375 ml (666,64 €)
300 IU/0,5 ml (L:ei) 0,5 ml (100,97 €), 10 x 0,5 ml (884,61 €)
450 IU/0,75 ml (L:ei) 0,75 ml (155,37 €)

PF-selosteen tieto

1,5 ml:n sylinteriampulli (tyypin I lasia), jossa on mäntätulppa (halobutyylikumia) ja kumitiivisteellä varustettu alumiininen suojakorkki, kiinnitettynä esitäytettyyn kynään.

Bemfola 75 IU / 0,125 ml:
Yksi sylinteriampulli sisältää 0,125 ml injektionestettä (liuos).

Bemfola 150 IU / 0,25 ml:
Yksi sylinteriampulli sisältää 0,25 ml injektionestettä (liuos).

Bemfola 225 IU / 0,375 ml
Yksi sylinteriampulli sisältää 0,375 ml injektionestettä (liuos).

Bemfola 300 IU / 0,50 ml:
Yksi sylinteriampulli sisältää 0,5 ml injektionestettä (liuos).

Bemfola 450 IU / 0,75 ml:
Yksi sylinteriampulli sisältää 0,75 ml injektionestettä (liuos).

Pakkauskoot ovat 1, 5 ja 10 esitäytettyä kynää, mukaan lukien yksi kertakäyttöinen neula ja alkoholitaitos per kynä. Yksi neula ja yksi alkoholitaitos, jota käytetään injektiokynän kanssa lääkkeen annossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas väritön liuos. Liuoksen pH on 6,7–7,3.

Liuosta ei saa käyttää, jos siinä on hiukkasia tai jos se ei ole kirkas.

Esitäytetyn Bemfola-kynän sylinteriampullia ei ole tarkoitettu irrotettavaksi

Hävitä käytetty kynä ja neula heti injektion jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti

Ohjeet lääkevalmisteen annosta esitäytetyllä kynällä, ks. pakkausseloste.

BEMFOLA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
75 IU/0,125 ml 0,125 ml
150 IU/0,25 ml 0,25 ml, 10 x 0,25 ml
225 IU/0,375 ml 0,375 ml, 10 x 0,375 ml
300 IU/0,5 ml 0,5 ml, 10 x 0,5 ml
450 IU/0,75 ml 0,75 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta (101), Sukurauhasten vaikea vajaatoiminta (121).
• Peruskorvaus (40 %).

G03GA05

09.01.2024