Vertaa PF-selostetta

ARIXTRA injektioneste, liuos 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml, 10 mg/0,8 ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 5 mg fondaparinuuksinatriumia 0,4 ml:ssa injektionestettä.

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 7,5 mg fondaparinuuksinatriumia 0,6 ml:ssa injektionestettä.

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 10 mg fondaparinuuksinatriumia 0,8 ml:ssa injektionestettä.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia annoksessa ja sen vuoksi se on pohjimmiltaan natriumiton.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Aikuisten akuutin syvän laskimotromboosin (DVT) ja akuutin keuhkoembolian (PE) hoito, ei hemodynaamisesti epästabiileille potilaille eikä potilaille, jotka tarvitsevat liuotushoitoa tai keuhkovaltimon embolektomiaa.

Annostus ja antotapa

Annostus
Fondaparinuuksin suositusannos on 7,5 mg (potilailla, joiden paino on ≥ 50, ≤ 100 kg) kerran vuorokaudessa injektiona ihon alle. Potilailla, joiden paino on < 50 kg, suositusannos on 5 mg. Potilailla, joiden paino on > 100 kg, suositusannos on 10 mg.

Hoitoa tulee jatkaa vähintään 5 päivän ajan ja kunnes tyydyttävä oraalinen antikoagulaatio on saavutettu (INR-arvo 2–3). Samanaikainen hoito oraalisilla antikoagulanteilla tulee aloittaa mahdollisimman pian ja yleensä 72 tunnin sisällä. Kliinisissä tutkimuksissa lääkettä annettiin keskimäärin 7 päivän ajan, ja kliiniset kokemukset yli 10 päivän hoidosta ovat rajalliset.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat -Annoksen säätö ei ole tarpeen. Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla, koska munuaisten toiminta heikkenee iän myötä. (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Heikentynyt munuaistoiminta -Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ei ole kokemusta sellaisella potilaiden alaryhmällä, jolla on suuri ruumiinpaino (>100 kg) ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Tällä alaryhmällä, 10 mg aloitusannoksen jälkeen, tulee harkita annoksen alentamista 7,5 mg:an perustuen farmakokineettiseen malliin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fondaparinuuksia ei tule käyttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Heikentynyt maksan toiminta -Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla maksan toiminta on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt. Vaikeassa maksan vajaatoiminnassa tulee fondaparinuuksia käyttää varoen, koska tutkimuksia ei ole tehty näille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat -Fondaparinuuksin käyttöä alle 17-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Antotapa
Fondaparinuuksi annetaan injektiona syvälle ihon alle potilaan ollessa makuuasennossa. Pistoskohtaa tulisi vaihdella vatsanseinän vasemman ja oikean puolen etu‑ ja takasivujen välillä. Jotta lääkettä ei menisi hukkaan esitäytettyä ruiskua käytettäessä, ruiskusta ei tule poistaa ilmakuplaa ennen injektion antamista. Neula tulee pistää peukalon ja etusormen väliin puristettuun ihopoimuun koko pituudeltaan suorassa kulmassa; ihopoimua tulee puristaa koko pistoksen ajan.

Erityiset varotoimet hävittämiselle, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vasta-aiheet

  • yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto;
  • akuutti bakterielli endokardiitti;
  • vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Fondaparinuuksi on tarkoitettu ainoastaan ihonalaiseen käyttöön. Älä annostele fondaparinuuksia lihaksensisäisesti.

Fondaparinuuksin käytöstä hemodynaamisesti epästabiileilla potilailla on rajoitetusti kokemusta ja kokemusta ei ole potilailla, jotka tarvitsevat trombolyysia, embolektomiaa tai alaonttolaskimon suodattimen asentamista.

Verenvuoto
Fondaparinuuksia tulee antaa varoen potilaille, joilla on suurentunut verenvuotoriski, esim. niille, jotka sairastavat synnynnäistä tai hankittua vuotohäiriötä (esim. verihiutalemäärä < 50 E9/l), aktiivista haavaista ruoansulatuskanavan tautia, joilla on äskettäin ollut kallonsisäinen verenvuoto tai joille on äskettäin tehty aivo‑, selkäranka‑ tai silmäleikkaus, sekä jäljessä kuvatuille erityispotilasryhmille.

Kuten muitakin antikoagulantteja, fondaparinuuksia tulee käyttää varoen äskettäin (< 3 päivää) kirurgisessa toimenpiteessä olleille potilaille ja ainoastaan kun kirurginen hemostaasi on saavutettu.

Valmisteita, jotka saattavat lisätä verenvuotoriskiä, ei tulisi annostella yhtäaikaa fondaparinuuksin kanssa. Näihin valmisteisiin kuuluvat desirudiini, fibrinolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa‑reseptoriantagonistit, hepariini, heparinoidit ja pienimolekyyliset hepariinit. Laskimotromboemboliahoidon aikana tulee antaa samanaikaista K‑vitamiiniantagonistihoitoa kohdassa Yhteisvaikutukset annettujen tietojenmukaisesti. Muita trombosyyttejä estäviä lääkevalmisteita (asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli, sulfiinipyratsoni, tiklopidiini tai klopidogreeli) ja ei-steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää varoen. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, on tarkka seuranta tärkeää.

Spinaali‑ tai epiduraalipuudutus
Kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä ei tule käyttää spinaali/epiduraalipuudutusta potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia laskimotromboembolian hoitoon eivätkä estohoitoon.

Iäkkäät potilaat
Iäkkäillä ihmisillä on suurentunut verenvuotoriski. Koska munuaistoiminta yleensä heikkenee iän myötä, iäkkäillä potilailla saattaa esiintyä eliminaation heikkenemistä ja suurentunutta fondaparinuuksialtistusta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman syvän laskimotromboosin (DVT) tai keuhkoembolian (PE) hoitoon ja olivat iältään <65, 65-75 ja >75, vuototapahtumien esiintymistiheys oli 3,0 %, 4,5 % ja 6,5 %. Vastaavat esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman enoksapariinia syvän laskimotromboosin (DVT) hoitoon olivat 2,5 %, 3,6 % ja 8,3 %, kun taas esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman fraktioimatonta hepariinia (UFH) keuhkoembolian (PE) hoitoon olivat vastaavasti 5,5 %, 6,6 % ja 7,4 %. Fondaparinuuksia tulee antaa varoen iäkkäille potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pienipainoiset potilaat
Kliinistä kokemusta potilailla, joiden paino on < 50 kg on rajoitetusti. Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen 5 mg:n annoksella vuorokaudessa tälle potilasryhmälle. (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Heikentynyt munuaistoiminta
Vuotojen vaara kasvaa munuaisten vajaatoiminnan vakavuuden myötä. Fondaparinuuksin tiedetään erittyvän pääasiassa munuaisten kautta. Potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman syvän laskimotromboosin (DVT) tai keuhkoembolian (PE) hoitoon ja joilla oli joko normaali munuaisten toiminta tai lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta oli vuototapahtumien esiintymistiheys 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) ja 14,5 % (8/55). Vastaavat esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman enoksapariinia syvän laskimotromboosin (DVT) hoitoon oli 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) ja 11,1 % (2/18), ja potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman fraktioimatonta hepariinia (UFH) keuhkoembolian (PE) hoitoon oli 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352). 11,1 % (18/162) ja 10,7 % (3/28).

Fondaparinuuksi on kontraindisoitu vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) ja sitä tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Hoidon keston ei tulisi ylittää kliinisten tutkimusten aikana arvioitua aikaa (keskiarvo 7 vuorokautta) (ks. kohta Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Kliinistä kokemusta ei ole sellaisella potilaiden alaryhmällä, jolla on suuri ruumiinpaino (>100 kg) ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Fondaparinuuksia tulee käyttää huolellisesti näille potilaille. Alkuannoksen 10 mg vuorokaudessa jälkeen, annoksen pienentämistä 7,5 mg:an vuorokaudessa tulee harkita, perustuen farmakokineettiseen malliin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vaikea maksan vajaatoiminta
Fondaparinuuksin käyttöä tulee harkita huolellisesti, koska vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on suurentunut verenvuotoriski hyytymistekijöiden vajauksen vuoksi. (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaat, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia
Fondaparinuuksia on käytettävä varoen potilailla, joilla on esiintynyt aikaisemmin hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa. Fondaparinuuksin tehoa ja turvallisuutta ei ole virallisesti tutkittu tyypin II HIT potilailla. Fondaparinuuksi ei sitoudu trombosyyttitekijä 4:ään eikä ristireagoi seerumin kanssa, joka on otettu tyypin II HIT-potilailta. Hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa on raportoitu harvoin fondaparinuuksilla hoidetuilla potilailla. Tähän mennessä fondaparinuuksihoidon ja hepariinin aiheuttaman trombosytopenian välillä ei ole osoitettu syy-yhteyttä.

Lateksiallergia
Esitäytetyn ruiskun neulansuoja sisältää kuivaa luonnollista lateksikumia, joka mahdollisesti aiheuttaa allergisia reaktioita lateksiyliherkille henkilöille.

Yhteisvaikutukset

Verenvuotoriski on suurentunut, jos fondaparinuuksia käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fondaparinuuksilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa oraaliset antikoagulantit (varfariini) eivät vaikuttaneet fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei vaikuttanut varfariinin INR-aktiivisuuteen.

Trombosyyttiestäjät (asetyylisalisyylihappo), NSAID-lääkkeet (piroksikaami) ja digoksiini eivät vaikuttaneet fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei vaikuttanut vuotoaikaan asetyylisalisyylihappo- eikä piroksikaamihoidon aikana eikä digoksiinin farmakokinetiikkaan vakaassa tilassa.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Tiineyteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen ja synnytyksenjälkeiseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia koskevat eläintutkimukset ovat riittämättömät altistuksen rajallisuuden vuoksi. Fondaparinuuksia ei tule määrätä raskausaikana ellei se ole selvästi tarpeen.

Imetys
Fondaparinuuksi erittyy rottaemon maitoon, mutta tiedossa ei ole, erittyykö fondaparinuuksi ihmisen äidinmaitoon. Imettämistä ei suositella fondaparinuuksihoidon yhteydessä. Suun kautta tapahtuva imeytyminen lapseen on kuitenkin epätodennäköistä.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa tietoja fondaparinuuksin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Eläinkokeet eivät osoita vaikutusta hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Haittavaikutukset

Yleisemmin raportoituja vakavia fondaparinuuksin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia ovat verenvuotokomplikaatiot (vaihtelevista paikoista, esim. harvoissa tapauksissa kallonsisäinen / aivojen sisäinen ja retroperitoneaalinen verenvuoto). Fondaparinuuksia on käytettävä varoen potilailla, joilla on suurentunut verenvuotoriski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fondaparinuuksin turvallisuutta on arvioitu 2517 potilaalla, jotka saivat hoitoa laskimotromboemboliaan, ja joita hoidettiin fondaparinuuksilla keskimäärin 7 vuorokauden ajan. Yleisimmät haittavaikutukset olivat verenvuotokomplikaatiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tutkijalääkärin ilmoittamat haittavaikutukset, jotka ainakin mahdollisesti liittyvät fondaparinuuksiin, on esitetty esiintymistiheysluokittain (hyvin yleinen ≥1/10; yleinen ≥ 1/100, <1/10; melko harvinainen ≥ 1/1000, < 1/100; harvinainen ≥ 1/10 000, < 1/1000; hyvin harvainainen <1/10 000) ja elinjärjestelmittäin siten, että vakavimmat luetellaan ensimmäisinä.

 

MeDRA:n elinjärjestelmä

Haittavaikutukset VTE-potilailla(1)

Veri ja imukudos

Yleiset: verenvuoto (gastrointestinaalinen verenvuoto, hematuria, hematooma, nenäverenvuoto, hemoptyysi, verenvuoto kohdusta ja emättimestä, hemartroosi, verenvuoto silmästä, purppura, mustelmat)

Melko harvinaiset: anemia, trombosytopenia

Harvinaiset: muu verenvuoto (maksaverenvuoto, retroperitoneaalinen verenvuoto, kallonsisäinen verenvuoto, aivoverenvuoto), trombosytemia

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset: allerginen reaktio (mukaan lukien hyvin harvoin angioedeema, anafylaktoidinen / anafylaktinen reaktio)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Harvinaiset: ei-proteiinitypen (Npn) 2 nousu

Hermosto

Melko harvinaiset: päänsärky

Harvinaiset: huimaus

Ruuansulatuselimistö

Melko harvinaiset: pahoinvointi, oksentelu

Harvinaiset: vatsakipu

Maksa ja sappi

Melko harvinaiset: poikkeava maksan toiminta, kohonneet maksan entsyymiarvot

Iho ja ihonalainen kudos

Harvinaiset: punoittava ihottuma, kutina

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Melko harvinaiset: kipu, turvotus

Harvinaiset: pistoskohdan reaktiot

(1) Yksittäistapauksina esiintyneet haittavaikutukset on otettu mukaan vain, jos ne olivat lääketieteellisesti merkittäviä.
(2) Npn tarkoittaa ei-proteiinityppeä kuten ureaa, virtsahappoa, aminohappoja jne.

Markkinoille tulon jälkeen saaduissa kokemuksissa on raportoitu harvinaisina tapauksina gastriittia, ummetusta, ripulia ja bilirubinemiaa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Suosituksia suuremmat fondaparinuuksiannokset saattavat johtaa verenvuotoriskin suurenemiseen.
Fondaparinuuksille ei tunneta antidoottia.

Jos yliannostukseen liittyy verenvuotokomplikaatioita, hoito on lopetettava ja pääasiallinen syy etsittävä. Sopiva hoito kuten kirurginen vuodon tyrehdyttäminen, verensiirrot, tuoreplasman siirto tai plasmafereesi tulisi aloittaa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiset lääkeaineet.
ATC-koodi: B01AX05.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Fondaparinuuksi on aktivoituneen hyytymistekijä X:n (Xa) synteettinen ja spesifinen estäjä. Fondaparinuuksin antitromboottinen vaikutus johtuu hyytymistekijä Xa:n antitrombiini III (antitrombiini) ‑välitteisestä selektiivisestä estosta. Sitoutumalla selektiivisesti antitrombiiniin fondaparinuuksi voimistaa antitrombiinin aiheuttamaa hyytymistekijä Xa:n luontaista neutralisaatiota (noin 300-kertaiseksi). Hyytymistekijä Xa:n neutralisaatio keskeyttää verenhyytymiskaskadin ja estää sekä trombiinin muodostumisen että trombin kehittymisen. Fondaparinuuksi ei inaktivoi trombiinia (aktivoitunut hyytymistekijä II) eikä vaikuta verihiutaleisiin.

Hoitoannoksilla fondaparinuuksi ei vaikuta kliinisesti merkittävällä tavalla tavanomaisiin veren hyytymiskokeisiin, kuten aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (APTT), aktivoituun hyytymisaikaan (ACT) tai tromboplastiiniaikaan (TT)/International Normalized Ratio (INR), eikä vuotoaikaan tai fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen. Suuremmilla annoksilla voi esiintyä aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan kohtalaisia muutoksia. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei merkittävästi vaikuttanut varfariinin antikoagulanttitehoon (INR-tasoon). Aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (APPT) pitenemistä on raportoitu harvoin.

Hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa sairastavien potilaiden seerumi ei ristireagoi fondaparinuuksin kanssa.

Kliiniset tutkimukset

Fondaparinuuksin kliininen tutkimusohjelma laskimotromboembolian hoidossa suunniteltiin osoittamaan fondaparinuuksin tehokkuus syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoidossa. Vaiheen II ja III kliinisissä tutkimuksissa tutkittiin yli 4874 potilasta.

Syvän laskimotromboosin hoito
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli diagnosoitu akuutti oireinen syvän laskimotromboosi, fondaparinuuksia annoksella 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) ihon alle kerran vuorokaudessa verrattiin enoksapariininatriumiin annoksella 1 mg/kg ihon alle kahdesti vuorokaudessa. Yhteensä 2192 potilasta hoidettiin. Molemmissa ryhmissä potilaita hoidettiin vähintään 5 ja enintään 26 vuorokauden ajan (keskiarvo 7 vuorokautta). Molemmat hoitoryhmät saivat K-vitamiiniantagonistihoitoa, joka aloitettiin yleensä 72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antokerrasta, ja jota jatkettiin 90 ± 7 vuorokauden ajan siten, että annosta muutettiin säännöllisesti INR-arvon 2–3 saavuttamiseksi. Ensisijainen tehokkuuden lopputapahtuma oli päivään 97 mennessä ilmoitettujen vahvistettujen oireisten uusiutuvien ei-kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden ja kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden yhdistelmä. Fondaparinuuksihoidon ei osoitettu olevan huonompi kuin enoksapariinin (VTE-prosentit 3,9 % ja 4,1 %).

Voimakasta verenvuotoa hoitojakson alussa havaittiin 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat fondaparinuuksia, ja 1,2 %:lla potilaista, jotka saivat enoksapariinia.

Keuhkoembolian hoito
Satunnaistettu avoin kliininen tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli akuutti oireinen keuhkoembolia (PE). Diagnoosi vahvistettiin objektiivisilla testeillä (keuhkokartta, keuhkovaltimoiden varjoainekuvaus tai spiraali CT-kuvaus). Potilaat, jotka tarvitsivat trombolyysia tai embolektomiaa tai alaonttolaskimon suodatinta suljettiin pois tutkimuksesta. Sokkoutetut potilaat olivat voineet saada hepariinihoitoa diagnosointivaiheessa mutta potilaat, joita oli hoidettu yli 24 tuntia antikoagulantilla hoitoannoksilla tai, joilla oli hoitamaton hypertensio suljettiin pois tutkimuksesta. Fondaparinuuksia annoksella 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) ihon alle kerran vuorokaudessa verrattiin fraktioimattomaan hepariiniin laskimoboluksena (5000 ky), jonka jälkeen annettiin jatkuva laskimoinfuusio, joka oli säädetty ylläpitämään 1,5–2,5-kertainen APTT-vertailuarvo. Yhteensä 2184 potilasta hoidettiin. Molemmissa ryhmissä potilaita hoidettiin vähintään 5 ja enintään 22 vuorokauden ajan (keskiarvo 7 vuorokautta). Molemmat hoitoryhmät saivat K-vitamiiniantagonistihoitoa, joka aloitettiin yleensä 72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antokerrasta, ja jota jatkettiin 90 ± 7 vuorokauden ajan siten, että annosta muutettiin säännöllisesti INR-arvon 2–3 saavuttamiseksi. Ensisijainen tehokkuuden lopputapahtuma oli päivään 97 mennessä ilmoitettujen vahvistettujen oireisten uusiutuvien ei-kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden ja kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden yhdistelmä. Fondaparinuuksihoidon ei osoitettu olevan huonompi kuin fraktioimattoman hepariinin (VTE-prosentit 3,8 % ja 5,0 %).

Merkittävää verenvuotoa hoitojakson alussa havaittiin 1,3 %:lla potilaista, jotka saivat fondaparinuuksia, ja 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat fraktioimatonta hepariinia.

Pilottitutkimus annostuksen ja farmokokinetiikan selvittämiseksi lapsilla, joilla oli syvä laskimotromboosi
Avoimessa tutkimuksessa 24 lapsipotilaalle (kymmenen 1–5-vuotiasta, painoltaan 8–20 kg, seitsemän 6–12-vuotiasta, painoltaan 17–47 kg sekä seitsemän 13–18-vuotiasta, painoltaan 47–130 kg), joilla oli diagnosoitu laskimotromboosi tutkimukseen otettaessa, annettiin fondaparinuuksia. Suurin osa potilaista oli latinalaisamerikkalaisia (67 %) ja 58 % oli poikia. Fondaparinuuksia annettiin aloitusannoksena 0,1 mg/kg ihon alle kerran vuorokaudessa. Annostelua muutettiin niin, että fondaparinuuksinatriumin huippupitoisuus 0,5- 1 mg/l saavutettiin neljän tunnin kuluttua. Hoito kesti keskimäärin 3,5 päivää tässä tutkimuksessa. Suurimalla osalla potilaista (88 %) haluttu fondaparinuuksipitoisuus saavutettiin 4 tunnin kuluttua ensimmäisen fondaparinuuksi annoksen annon jälkeen.
Kaksi potilasta sai verenvuotoa tutkimuksen aikana. Yhdellä oli hypertensiivinen enkefalopatia, johon liittyi kallonsisäistä verenvuotoa viidentänä hoitopäivänä. Tämä johti fondaparinuuksin annon lopettamiseen. Toisella potilaalla oli vähäistä maha-suoli-kanavan verenvuotoa viidentenä hoitopäivänä, mikä johti väliaikaiseen fondaparinuuksin annon keskeyttämiseen. Tämän kontrolloimattoman tutkimuksen perusteella ei voida tehdä johtopäätöksiä kliinisestä tehokkuudesta.

Farmakokinetiikka

Fondaparinuuksinatriumin farmakokinetiikka johdetaan fondaparinuuksin plasmapitoisuuksista, jotka määritetään anti-faktori Xa:n aktiivisuudesta. Vain fondaparinuuksia voidaan käyttää anti-Xa pitoisuuden kalibroimiseen (hepariinin tai LMWH:n kansainväliset standardit eivät ole soveltuvia tähän käyttöön). Tuloksena fondaparinuuksin pitoisuus ilmaistaan milligrammoina (mg).

Imeytyminen
Ihon alle annettuna fondaparinuuksi imeytyy täydellisesti ja nopeasti (absoluuttinen biologinen hyötyosuus 100 %). Terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä yhden ihon alle annetun 2,5 mg:n fondaparinuuksi-injektion jälkeen huippupitoisuus plasmassa (Cmax keskiarvo = 0,34 mg/l) saavutetaan 2 tuntia lääkkeen antamisesta. Pitoisuudet plasmassa, jotka vastaavat puolta Cmax‑arvojen keskiarvosta, saavutetaan 25 minuuttia annoksen antamisen jälkeen.

Iäkkäillä terveillä tutkimushenkilöillä fondaparinuuksin farmakokinetiikka on lineaarista vaihteluvälillä 2−8 mg ihon alle annettuna. Kerran vuorokaudessa annostelulla saavutettiin vakaan tilan plasmapitoisuus 3−4 päivän kuluessa ja tähän liittyi 1,3-kertainen Cmax:n ja AUC:n suureneminen.

Vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV %) potilailla, joille on tehty lonkan keinonivelleikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, ovat: Cmax (mg/l)–0,39 (31 %), Tmax (h)–2,8 (18 %) ja Cmin (mg/l)–0,14 (56 %). Lonkkamurtumapotilailla, liittyen korkeampaan ikään, fondaparinuuksin vakaan tilan plasmakonsentraatiot ovat: Cmax (mg/l)–0,50 (32 %), Cmin (mg/l)–0,19 (58 %).

Syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian hoidossa potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino 50-100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) kerran vuorokaudessa, painon mukaan määräytyvä annostus saa aikaan samankaltaisen altistuksen kaikissa painoryhmissä. Fondaparinuuksin vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV %) VTE-potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia annossuositusten mukaisesti kerran vuorokaudessa, ovat: Cmax (mg/l) -1,41 (23 %), Tmax (h) -2,4 (8 %) ja Cmin (mg/l) –0,52 (45 %). Tähän liittyvät 5 ja 95 prosenttipisteet ovat vastaavasti Cmax:n (mg/l) osalta 0,97 ja 1,92 ja Cmin:n (mg/l) osalta 0,24 ja 0,95.

Jakautuminen
Fondaparinuuksin jakautumistilavuus on pieni (7–11 litraa). Fondaparinuuksi sitoutuu suuressa määrin ja spesifisesti antitrombiiniproteiiniin in vitro, ja sitoutuminen riippuu pitoisuudesta plasmassa (98,6 %–97,0 % pitoisuusalueella 0,5–2 mg/l). Fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin, ei myöskään trombosyyttitekijä 4:ään (PF4).

Koska fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin kuin antitrombiiniin:en, yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa proteiiniin sitoutumisen syrjäyttämisen vuoksi ei ole odotettavissa.

Biotransformaatio
Vaikka asiaa ei ole täydellisesti tutkittu, ei ole näyttöä siitä, että fondaparinuuksi metaboloituisi ja erityisesti, että siitä muodostuisi aktiivisia metaboliitteja.
Fondaparinuuksi ei estä CYP450-entsyymejä (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai CYP3A4) in vitro. Siten fondaparinuuksilla ei odoteta olevan CYP-välitteisen metabolian estosta johtuvia yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa in vivo.

Eliminaatio
Eliminaation puoliintumisaika (t½) on noin 17 tuntia terveillä nuorilla tutkimushenkilöillä ja noin 21 tuntia terveillä, iäkkäillä tutkimushenkilöillä. Fondaparinuuksi eliminoituu 64–77%:sti munuaisten kautta muuttumattomana yhdisteenä.

Erityispotilasryhmät

Pediatriset potilaat -Tietoa lapsipotilaista on saatavilla rajoitetusti (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Iäkkäät potilaat -Munuaisten toimintakyky saattaa heikentyä iän myötä ja siten fondaparinuuksin eliminaatiokyky saattaa olla heikentynyt iäkkäillä henkilöillä. Yli 75-vuotiaiden potilaiden, joille tehtiin ortopedinen leikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, arvioitu plasmapuhdistuma oli 1,2–1,4 kertaa pienempi kuin alle 65-vuotiaiden potilaiden. Samankaltainen muutos voidaan nähdä syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoa saavilla potilailla.

Heikentynyt munuaistoiminta -Verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min), joille tehtiin ortopedinen leikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, plasmapuhdistuma on 1,2–1,4 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on lievästi heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) ja keskimäärin 2 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on kohtalaisesti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min). Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) plasmapuhdistuma on noin 5 kertaa pienempi kuin normaalin munuaistoiminnan yhteydessä. Vastaavat terminaalisen puoliintumisajan arvot olivat 29 h kohtalaista ja 72 h vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Samankaltainen muutos voidaan nähdä syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoa saavilla potilailla.

Kehon paino -Fondaparinuuksin plasmapuhdistuma on suhteessa kehon painoon ja suurenee sen myötä (9 % kasvu 10 kg kohti).

Sukupuoli -Sukupuolten välillä ei havaittu eroja painoon suhteuttamisen jälkeen.

Etninen tausta -Rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu prospektiivisesti. Tutkimuksissa, joihin osallistui aasialaisia (japanilaisia) terveitä tutkimushenkilöitä, ei kuitenkaan havaittu erilaista farmakokineettistä profiilia kuin valkoihoisilla terveillä tutkimushenkilöillä. Plasmapuhdistuman eroja ei myöskään havaittu musta‑ ja valkoihoisten ortopedisten leikkauspotilaiden välillä.

Maksan vajaatoiminta - Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavissa koehenkilöissä (Child-Pugh kategoria B) ihon alle annettu fondaparinuuksikerta-annos sai aikaan 22 %:a pienemmän Cmax – kokonaisarvon (so. sitoutunut ja sitoutumaton) ja 39 %:a pienemmän AUC-kokonaisarvon (so.sitoutunut ja sitoutumaton) verrattuna koehenkilöihin, joiden maksan toiminta on normaali. Fondaparinuuksin pienempi pitoisuus plasmassa johtuu sen vähentyneestä sitoutumisesta ATIII:een, koska maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä ATIII:n pitoisuus plasmassa on pienempi. Tämän seurauksena fondaparinuuksin munuaispuhdistuma suurenee. Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla sitoutumattoman fondaparinuuksipitoisuuden odotetaan pysyvän muuttumattomana. Farmakokinetiikan perusteella annosta ei tarvitse muuttaa.
Fondaparinuuksin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta ja genotoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Toistettujen annosten toksisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevat eläintutkimukset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan mutta eivät rajallisen altistuksen vuoksi anna riittävää dokumentaatiota turvallisuusmarginaalista.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumkloridi, injektionesteisiin käytettävä vesi, kloorivetyhappo, natriumhydroksidi.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C. Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ARIXTRA injektioneste, liuos
5 mg/0,4 ml 10 x 0,4 ml (96,66 €)
7,5 mg/0,6 ml 10 x 0,6 ml (169,09 €)
10 mg/0,8 ml 10 x 0,8 ml (169,09 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu säiliö (1 ml), jossa on neula kokoa 27 G x 12,7 mm ja klorobutyylielastomeerista valmistettu männänsuojus.

Arixtra 5 mg/0,4 ml on saatavana 10 esitäytetyn ruiskun pakkauksissa. Ruiskuja on kahdenlaisia:

  • ruisku, jossa on oranssinvärinen mäntä ja automaattinen turvajärjestelmä.
  • ruisku, jossa on oranssinvärinen mäntä ja käsikäyttöinen turvajärjestelmä.

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml on saatavana 10 esitäytetyn ruiskun pakkauksissa. Ruiskuja on kahdenlaisia:

  • ruisku, jossa on purppuranpunainen mäntä ja automaattinen turvajärjestelmä.
  • ruisku, jossa on purppuranpunainen mäntä ja käsikäyttöinen turvajärjestelmä.

Arixtra 10 mg/0,8 ml on saatavana 10 esitäytetyn ruiskun pakkauksissa. Ruiskuja on kahdenlaisia:

  • ruisku, jossa on violetinvärinen mäntä ja automaattinen turvajärjestelmä.
  • ruisku, jossa on violetinvärinen mäntä ja käsikäyttöinen turvajärjestelmä.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkas ja väritön tai kellertävä neste.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ihon alle annettava injektio annetaan samalla tavoin kuin tavallista ruiskua käytettäessä.

Parenteraaliset liuokset tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa.

Ohjeet itsekäyttöä varten löytyvät pakkausselosteesta.

Arixtra esitäytetyissä ruiskuissa on turvajärjestelmä, joka suojaa injektion jälkeisiltä tahattomilta neulanpistoilta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Korvattavuus

ARIXTRA injektioneste, liuos
5 mg/0,4 ml 10 x 0,4 ml

  • Peruskorvaus (40 %).

ARIXTRA injektioneste, liuos
7,5 mg/0,6 ml 10 x 0,6 ml
10 mg/0,8 ml 10 x 0,8 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

B01AX05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

15.09.2016

Yhteystiedot

ASPEN NORDIC, Filial af Aspen Pharma Ireland Ltd
Borupvang 3
2750 Ballerup
Denmark

+358 9 74790156
aspennordic@aspenpharma.eu