APYDAN tabletti 300 mg, 600 mg

Apydan 300 mg
1 tabletti sisältää 300 mg okskarbatsepiinia

Apydan 600 mg
1 tabletti sisältää 600 mg okskarbatsepiinia

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti

Apydan on tarkoitettu partiaalisten kohtausten hoitoon, joihin voi liittyä sekundaarisesti yleistyviä toonis-kloonisia kohtauksia. Apydan on tarkoitettu käytettäväksi yksinään (monoterapiana) tai liitännäishoidossa aikuisille sekä 6-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille.

Annostus
Sekä monoterapiassa että liitännäishoidossa Apydan-hoito aloitetaan kliinisesti tehokkaalla annoksella, joka jaetaan kahteen osa-annokseen. Annosta voidaan suurentaa potilaan hoitovasteen mukaan. Korvattaessa muita epilepsialääkkeitä Apydanilla senhetkisten epilepsialääkkeiden annosta on pienennettävä vähitellen, kun Apydan-hoito aloitetaan. Liitännäishoidossa, kun potilaan epilepsialääkkeiden kokonaismäärä suurenee, samaan aikaan annettavan lääkityksen annosta voi olla tarpeen pienentää ja/tai Apydanin annosta suurentaa hitaammin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lääkehoidon tehon seuranta
Okskarbatsepiinin teho perustuu pääosin sen aktiivisen metaboliitin, eli okskarbatsepiinin 10-monohydroksi johdannaisen (10-monohydroxy derivative, MHD) toimintaan (ks. kohta FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET). Rutiininomaista okskarbatsepiinin tai MHD:n pitoisuuden seurantaa plasmasta ei tarvita. Seurannasta voi kuitenkin olla hyötyä tilanteissa, joissa on odotettavissa, että MHD:n puhdistuma saattaa vaihdella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Näissä tilanteissa Apydanin annosta voidaan säätää (2–4 tuntia annoksen jälkeen plasmasta mitattujen pitoisuuksien perusteella) siten, että MHD-huippupitoisuudet plasmassa pysyvät tasolla < 35 mg/l.

Aikuiset

Monoterapia
Suositeltu aloitusannos
Apydan-hoito tulisi aloittaa annoksella 600 mg/vrk (8–10 mg/kg/vrk), joka jaetaan kahdeksi osa-annokseksi.

Ylläpitoannos
Kliinisen tarpeen mukaan annosta voidaan suurentaa aloitusannoksesta lisäyksin, jotka ovat enintään 600 mg/vrk noin viikon välein, kunnes saadaan haluttu hoitovaste. Terapeuttinen vaikutus saadaan annoksilla, jotka vaihtelevat välillä 600–2400 mg/vrk.

Kontrolloiduissa kliinisissä monoterapiatutkimuksissa potilailla, jotka eivät saaneet muita epilepsialääkkeitä, annos 1200 mg/vrk osoittautui tehokkaaksi. Annos 2400 mg/vrk on osoittautunut tehokkaaksi hoitoon huonommin reagoiville potilaille, joiden muu epilepsialääkitys on vaihdettu Apydan-monoterapiaan.

Suositeltu enimmäisannos
Kontrolloiduissa sairaalaolosuhteissa annosta on suurennettu jopa 2400 mg:aan vuorokaudessa 48 tunnin aikana.

Liitännäishoito
Suositeltu aloitusannos
Apydan-hoito tulisi aloittaa annoksella 600 mg/vrk (8–10 mg/kg/vrk), joka jaetaan kahdeksi osa-annokseksi.

Ylläpitoannos
Kliinisen tarpeen mukaan annosta voidaan suurentaa aloitusannoksesta lisäyksin, jotka ovat enintään 600 mg/vrk noin viikon välein, kunnes saadaan haluttu hoitovaste. Terapeuttinen vaste on saatu 600–2400 mg:n vuorokausiannoksilla.

Suositeltu enimmäisannos
Kontrolloiduissa liitännäishoitotutkimuksissa 600–2400 mg:n vuorokausiannokset ovat osoittautuneet tehokkaiksi, vaikka useimmat potilaat eivät pääasiassa keskushermostoon kohdistuneiden haittavaikutusten takia sietäneet annosta 2400 mg/vrk, ellei muiden samanaikaisesti käytettyjen epilepsialääkkeiden annoksia pienennetty. Yli 2400 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu systemaattisesti kliinisissä tutkimuksissa.

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)
Erityiset annossuositukset eivät ole tarpeen hoidettaessa iäkkäitä potilaita, sillä terapeuttiset annokset säädetään yksilöllisesti jokaiselle potilaalle. Annosten säätämistä suositellaan kuitenkin iäkkäille potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. alla olevat tiedot annostuksesta munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä). Natriumpitoisuuksia seerumissa on seurattava huolellisesti sellaisilla potilailla, joilla on hyponatremian riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta
Lievässä ja keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa ei annosta tarvitse muuttaa. Apydania ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Siksi on noudatettava varovaisuutta annettaessa Apydania näille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintapotilaiden (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) Apydan-hoito on aloitettava puolella tavallisesta aloitusannoksesta (300 mg/vrk). Annosta suurennetaan vähintään viikon väliajoin, kunnes haluttu hoitovaste on saavutettu (ks. kohta Farmakokinetiikka). Munuaisten vajaatoimintapotilaiden annoksen asteittainen suurentaminen saattaa vaatia tarkempaa seurantaa.

Pediatriset potilaat

Suositeltu aloitusannos
Apydan-hoito on aloitettava annostuksella 8–10 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen sekä monoterapiassa että liitännäishoidossa.

Ylläpitoannos
Liitännäishoitotutkimuksissa 30–46 mg/kg/vrk:n ylläpitoannokset, joihin päästiin kahdessa viikossa, osoittautuivat lapsipotilailla tehokkaiksi ja hyvin siedetyiksi. Terapeuttinen teho havaittiin keskimäärin 30 mg/kg/vrk:n ylläpitoannoksella.

Suositeltu enimmäisannos
Jos kliinisesti on tarpeen, annosta voi nostaa lisäämällä aloitusannokseen noin viikon välein korkeintaan 10 mg/kg/vrk kerrallaan, kunnes saavutetaan haluttu hoitovaste, kuitenkin korkeintaan annostasolle 46 mg/kg/vrk (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Apydan-lääkettä suositellaan vähintään 6-vuotiaille lapsille. Lääkkeen turvallisuutta ja tehoa on arvioitu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui myös noin 230 alle 6-vuotiasta lasta (nuorimmat olivat 1 kk:n ikäisiä). Apydan-lääkkeen käyttöä ei kuitenkaan suositella alle 6-vuotiaille lapsille, sillä tässä ikäryhmässä lääkkeen turvallisuutta ja tehoa ei ole asianmukaisesti osoitettu.

Kaikki edellä annetut annossuositukset (aikuiset, iäkkäät ja lapset) perustuvat kliinisissä tutkimuksissa mainituille ikäryhmille annettuihin annoksiin. Pienempien aloitusannosten käyttöä voi harkita tarpeen mukaan.

Antotapa
Apydan 300 mg tableteissa on ristikkäisjakouurre ja nielemisen helpottamiseksi tabletti voidaan puolittaa, jolloin kumpikin puolikas sisältää 150 mg okskarbatsepiinia, tai jakaa neljään osaan, jolloin kukin neljäsosa sisältää 75 mg okskarbatsepiinia.
Apydan 600 mg tableteissa on jakouurre ja nielemisen helpottamiseksi tabletti voidaan puolittaa, jolloin kumpikin puolikas sisältää 300 mg okskarbatsepiinia.

Lapset tai muut potilaat, jotka eivät voi niellä tabletteja, voivat ottaa Apydanin veteen liuotettuna.

Apydan-tabletit otetaan aterian yhteydessä tai sen jälkeen nesteen kera.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, eslikarbatsepiinille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yliherkkyys
Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on vastaanotettu ilmoituksia luokan I (välitön) yliherkkyysreaktioista, ihottuma, kutina, urtikaria, angioedeema ja anafylaksia mukaan lukien. Anafylaksiatapauksia ja angioedeemaa, joka kohdistui kurkunpäähän, äänihuuliin, huuliin ja silmäluomiin, on ilmoitettu potilailla, jotka ottivat ensimmäisen okskarbatsepiiniannoksen tai sitä seuraavia annoksia. Jos potilaalla ilmenee näitä reaktioita okskarbatsepiinihoidon jälkeen, lääkitys on lopetettava ja aloitettava vaihtoehtoinen hoito.

Potilaita, joilla on ollut yliherkkyysreaktioita karbamatsepiinille, on informoitava siitä, että noin 25−30 % näistä potilaista voi saada yliherkkyysreaktion (esim. vaikean ihoreaktion) okskarbatsepiinin käytöstä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yliherkkyysreaktioita (myös useissa eri elimissä ilmeneviä yliherkkyysreaktioita) voi ilmetä myös potilaille, jotka eivät ole olleet yliherkkiä karbamatsepiinille. Tällaisia reaktioita voi esiintyä ihossa, maksassa, veressä, imukudoksessa tai muissa elimissä joko yksitellen tai yhdessä systeemisen reaktion yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos yliherkkyysreaktioihin viittaavia löydöksiä ja oireita esiintyy, okskarbatsepiinihoito on yleensä keskeytettävä heti.

Ihoreaktiot
Vakavia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) mukaan lukien, toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN / Lyellin oireyhtymää) ja eryteema multiformea on raportoitu hyvin harvoin okskarbatsepiinin käytön yhteydessä. Potilaat, joilla on vakavia ihoreaktioita, saattavat vaatia sairaalahoitoa, koska nämä tilat voivat olla henkeä uhkaavia ja (hyvin harvoin) kuolemaan johtavia. Okskarbatsepiiniin liittyviä tapauksia esiintyi sekä lapsilla että aikuisilla. Reaktion mediaani alkamisaika oli 19 päivää. Joitakin tapauksia vakavien ihoreaktioiden uudelleen esiintymisestä raportoitiin, kun okskarbatsepiini oli aloitettu uudelleen. Potilaat, joille tulee ihoreaktioita okskarbatsepiinista, on tutkittava nopeasti ja okskarbatsepiinihoito lopetettava heti, paitsi jos ihottuma ei selvästi liity lääkkeeseen. Jos lääke lopetetaan, pitää harkita okskarbatsepiinin korvaamista jollakin toisella antiepileptisellä lääkityksellä kohtausten estämiseksi. Okskarbatsepiinihoitoa ei saa aloittaa uudelleen potilailla, jotka lopettivat lääkehoidon yliherkkyysreaktioiden takia (ks. kohta Vasta-aiheet).

HLA-B*1502-alleeli han-kiinalaisessa, thaimaalaisessa ja muussa aasialaisperäisessä väestössä
HLA-B*1502-alleelin on osoitettu liittyvän vahvasti vaikeiden ihoreaktioiden (Stevens-Johnsonin oireyhtymä [SJS] / toksinen epidermaalinen nekrolyysi [TEN]) kehittymisen riskiin karbamatsepiinihoidon aikana han-kiinalaista ja thaimaalaista alkuperää olevilla potilailla. Okskarbatsepiinin kemiallinen rakenne on samankaltainen kuin karbamatsepiinin. On mahdollista, että HLA-B*1502-alleelin kantajilla on riski saada SJS/TEN myös okskarbatsepiinihoidon aikana. Saatavilla on tietoa, joka viittaa tällaisen yhteyden esiintymiseen okskarbatsepiinilla. Noin 10 % han-kiinalaisesta ja thaimaalaisesta väestöstä kantaa HLA-B*1502-alleelia. Nämä potilaat on testattava HLA-B*1502-alleelin suhteen ennen hoidon aloittamista karbamatsepiinilla tai kemiallisesti samankaltaisella aktiivisella aineella, mikäli mahdollista. Jos testitulos em. alkuperää olevilla potilailla on positiivinen, okskarbatsepiinin käyttöä voi harkita, jos siitä saatavan hyödyn arvioidaan ylittävän riskit.
Koska HLA-B*1502-alleeli on muissa aasialaisväestöissä yleinen (esim. yli 15 % Filippiineillä ja Malesiassa), riskiväestöihin kuuluvien potilaiden testausta sen suhteen voi harkita.
HLA-B*1502-alleeli on harvinainen esim. eurooppalaista ja afrikkalaista alkuperää olevilla, otoksissa latinalaisamerikkalaisista populaatioista sekä japanilaisilla ja korealaisilla (< 1 %).

Edellä annetut alleelifrekvenssit viittaavat niiden henkilöiden prosentuaaliseen osuuteen populaatiossa, jotka kantavat kromosomistossaan tätä alleelia. Ihmisellä jokaista vastinkromosomia on kaksi kappaletta, mutta jo yksi HLA-B*1502-alleeli saattaa olla riittävä SJS-riskin lisäämiseen, joten prosentuaalinen osuus potilaista, joilla voi olla lisääntynyt riski, on lähes kaksinkertainen alleelin esiintymistiheyteen nähden.

HLA-A*3101-alleeli eurooppalaista ja japanilaista alkuperää olevissa väestöissä
On jonkin verran näyttöä siitä, että HLA-A*3101-alleeliin liittyy lisääntynyt riski saada karbamatsepiinihoidon haittavaikutuksena ihoreaktio, kuten SJS, TEN, lääkeihottuma, johon liittyy eosinofilia ja yleisoireita (DRESS), tai vähemmän vakava akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi (AGEP) sekä makulopapulaarinen ihottuma eurooppalaista ja japanilaista alkuperää olevilla potilailla.
HLA-A*3101-alleelin yleisyys vaihtelee huomattavasti eri etnisissä populaatioissa ollen 2–5 % eurooppalaisissa väestöissä ja n. 10 % japanilaisväestössä.
HLA-A*3101-alleeli saattaa lisätä karbamatsepiinin aiheuttamia ihoreaktioita (enimmäkseen vähemmän vakavia) 5,0 %:sta väestössä keskimäärin 26,0 %:iin eurooppalaista syntyperää olevilla, kun taas HLA-A*3101-alleelin puuttuminen vähentää riskiä 5,0 %:sta 3,8 %:iin.

HLA-A*3101-alleeli – muut väestöt
Tätä alleelia on arvioitu esiintyvän alle 5 %:lla australialaista, aasialaista, afrikkalaista ja pohjoisamerikkalaista alkuperää olevilla ihmisillä (lukuun ottamatta muutamia poikkeuksia, jolloin osuus on 5−12 %). Yli 15 %:in esiintyvyyttä on arvioitu ilmenevän tietyissä etnisissä eteläamerikkalaisissa (Argentiina ja Brasilia), pohjoisamerikkalaisissa (Navajo- ja Sioux-intiaanit, Meksikon Sonora Seri -intiaanit) ja eteläintialaisissa (Tamil Nadu -alueella) populaatioissa, ja 10−15 %:in esiintyvyyksiä muissa samojen alueiden paikallisissa etnisissä ryhmissä.

Edellä annetut alleelifrekvenssit viittaavat niiden henkilöiden prosentuaaliseen osuuteen populaatiossa, jotka kantavat kromosomistossaan tätä alleelia. Ihmisellä jokaista vastinkromosomia on kaksi kappaletta, mutta jo yksi HLA-A*3101-alleeli saattaa olla riittävä SJS-riskin lisäämiseen, joten prosentuaalinen osuus potilaista, joilla voi olla lisääntynyt riski, on lähes kaksinkertainen alleelin esiintymistiheyteen nähden.

Ei ole riittävää näyttöä suosittaa HLA-A*3101-alleelin seulontatutkimusta ennen hoidon aloittamista karbamatsepiinilla tai kemiallisesti samankaltaisilla yhdisteillä.
Jos eurooppalaista tai japanilaista alkuperää olevien potilaiden tiedetään olevan HLA-A*3101-alleelin kantajia, hoitoa karbamatsepiinilla tai kemiallisesti samankaltaisilla yhdisteillä voi harkita, jos siitä saatavan hyödyn arvioidaan ylittävän riskit.

Geneettisen seulonnan rajoitteet
Geneettisten seulontakokeiden tuloksilla ei voi koskaan korvata asianmukaista valpasta potilaan seurantaa ja hoitoa. Moni aasialaista alkuperää oleva potilas, jolla on HLA-B*1502-alleeli, voi saada Apydan-hoitoa ilman, että hänelle kehittyy SJS tai TEN. Vastaavasti mitä tahansa etnistä ryhmää edustavalle, HLA-B*1502-alleelinegatiiviselle potilaalle voi tämän alleelin puuttumisesta huolimatta kehittyä SJS tai TEN. Sama koskee HLA-A*3101-alleelia ja riskiä kehittää SJS, TEN, DRESS, AGEP tai makulopapulaarinen ihottuma. Näiden vakavien ihoreaktioiden ja niihin liittyvän sairastuvuuden yhteyttä muihin mahdollisiin tekijöihin (kuten epilepsialääkeannos, potilaan hoitomyöntyvyys, muut samanaikaiset lääkitykset ja samanaikaiset sairaudet tai iho-oireiden seurannan taso) ei ole selvitetty.

Tietoa terveydenhuollon ammattilaisille
Jos HLA-B*1502-alleelin kantajuutta halutaan selvittää, suositellaan korkean erotuskyvyn omaavan HLA-B*1502-alleelin genotyypitysmenetelmän käyttöä. Testi on positiivinen, jos potilaalla todetaan joko yksi tai kaksi HLA-B*1502-alleelia ja negatiivinen, jos yhtään HLA-B*1502-alleelia ei löydy. Vastaavasti korkean erotuskyvyn omaavan genotyypitysmenetelmän käyttöä suositellaan, jos HLA-A*3101-alleelin kantajuutta halutaan testata. Testi on positiivinen, jos potilaalla todetaan joko yksi tai kaksi HLA-A*3101-alleelia ja negatiivinen, jos yhtään HLA-A*3101-alleelia ei löydy.

Kouristuskohtausten pahenemisen riski
Okskarbatsepiinin käytön yhteydessä on raportoitu kouristuskohtausten pahenemisen riskiä. Kouristuskohtausten pahenemisen riskiä on havaittu etenkin lapsilla, mutta sitä voi ilmetä myös aikuisilla. Jos kouristuskohtaukset pahenevat, okskarbatsepiinihoito on keskeytettävä.

Hyponatremia
Alle 125 mmol/l:n seerumin natriumpitoisuuksia, jotka yleensä eivät aiheuta oireita eivätkä edellytä hoidon muuttamista, on todettu enimmillään 2,7 %:lla okskarbatsepiinihoitoa saaneista potilaista.
Kliinisistä tutkimuksista saatu kokemus osoittaa, että seerumin natriumpitoisuus normaalistui, kun okskarbatsepiiniannosta pienennettiin, okskarbatsepiinihoito keskeytettiin tai potilasta hoidettiin konservatiivisesti (esim. nesterajoituksin). Jos potilaalla on ennestään munuaisvikaan liittyvä seerumin pieni natriumpitoisuus (esim. antidiureettisen hormonin poikkeavan erityksen kaltainen oireyhtymä) tai jos potilas saa seerumin natriumpitoisuutta pienentävää lääkitystä (esim. diureetteja, desmopressiinia) tai tulehduskipulääkkeitä (esim. indometasiinia), seerumin natriumpitoisuus on mitattava ennen hoidon aloittamista. Tämän jälkeen seerumin natriumpitoisuus on mitattava noin kahden viikon kuluttua ja sitten kuukausittain kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana tai kliinisen tarpeen mukaan. Nämä riskit koskevat erityisesti vanhuksia. Jos natriumpitoisuutta pienentävien lääkkeiden käyttö aloitetaan okskarbatsepiinihoidon aikana, seerumin natriumpitoisuuksia pitää seurata samalla tavalla. Jos okskarbatsepiinihoidon aikana esiintyy hyponatremiaan viittaavia kliinisiä oireita (ks. kohta Haittavaikutukset), seerumin natriumin määrittämistä on yleensä syytä harkita. Muiden potilaiden seerumin natriumpitoisuus voidaan määrittää osana muita laboratoriotutkimuksia.

Kaikkien primaarista tai sekundaarista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden painoa on tarkkailtava mahdollisen nesteretention havaitsemiseksi. Jos nesteretentiota ilmenee tai sydämen tila pahenee, seerumin natriumpitoisuus pitää tarkistaa. Jos todetaan hyponatremiaa, nesterajoitus on tärkeä vastatoimi.

Koska okskarbatsepiini voi hyvin harvoin johtaa sydämen johtumisen heikkenemiseen, potilaita, joilla on aikaisemmin todettu johtumishäiriöitä (esim. AV-katkos, arytmiat) on seurattava huolellisesti.

Kilpirauhasen vajaatoiminta
Kilpirauhasen vajaatoiminta on yksi okskarbatsepiinin haittavaikutuksista (esiintyvyys ”tuntematon”, ks. kohta Haittavaikutukset). Ottaen huomioon, kuinka tärkeitä kilpirauhashormonit ovat lasten syntymänjälkeiselle kehitykselle, kilpirauhasen toiminnan seurantaa suositellaan okskarbatsepiinihoitoa saaville lapsipotilaille.

Maksan toiminta
Hyvin harvoin on raportoitu hepatiittia, joka useimmissa tapauksissa on korjautunut. Jos epäillään maksaan kohdistuvaa haittatapahtumaa, maksan toiminta on tarkistettava ja okskarbatsepiinihoidon keskeyttämistä on harkittava. Varovaisuuteen on syytä hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten toiminta
Annettaessa okskarbatsepiinihoitoa potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min), varovaisuutta on noudatettava erityisesti aloitusannoksen sekä annoksen titraamisvaiheen suhteen. Okskarbatsepiinin MHD-metaboliitin pitoisuuden seurantaa plasmasta voi harkita (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Hematologiset vaikutukset
Okskarbatsepiinihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu hyvin harvinaisina tapauksina agranulosytoosia, aplastista anemia ja pansytopeniaa valmisteen markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Valmisteen käytön lopettamista on harkittava, jos potilaalle kehittyy merkitsevän luuydinsuppression merkkejä.

Itsetuhokäyttäytyminen
Itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä on raportoitu potilailla, joita on hoidettu epilepsialääkkeillä monissa indikaatioissa. Satunnaistettujen, plasebokontrolloitujen epilepsialääketutkimusten metaanalyysi on osoittanut itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen riskin vähäistä lisääntymistä. Tämän riskin mekanismia ei tunneta eikä saatavissa oleva tieto sulje pois lisääntyneen riskin mahdollisuutta okskarbatsepiinilla.

Siksi potilaita on seurattava itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen varalta, ja asianmukaista hoitoa on harkittava. Potilaita (ja heidän huoltajiaan) pitää neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli itsetuhoajatuksia tai -käyttäytymistä esiintyy.

Hormonaalinen ehkäisy
Hedelmällisessä iässä olevia naisia on varoitettava siitä, että okskarbatsepiinin samanaikainen käyttö hormonaalisen ehkäisyn kanssa voi tehdä tämäntyyppisen ehkäisyn tehottomaksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Okskarbatsepiinin käytön yhteydessä suositetaan lisäksi muuta ei-hormonaalista ehkäisymuotoa.

Alkoholi
Additiivisen sedaatiovaikutuksen mahdollisuuden vuoksi on noudatettava varovaisuutta, jos okskarbatsepiinihoidon yhteydessä käytetään alkoholia.

Pediatriset potilaat
Okskarbatsepiini saattaa pahentaa joitakin suoraan yleistyviä kohtaustyyppejä kuten myokloonisia ja poissaolokohtauksia.

Hoidon lopettaminen
Kuten muutkin epilepsialääkkeet, okskarbatsepiini on lopetettava vähitellen mahdollisen kohtausten tihenemisriskin vuoksi.

Pitoisuuksien seuranta plasmasta
Vaikka annoskoon ja okskarbatsepiinin plasmapitoisuuden tai plasmapitoisuuden ja kliinisen tehon tai siedettävyyden väliset suhteet eivät ole kovin selkeät, voi plasmapitoisuuden seurannasta olla hyötyä tilanteissa, joissa epäillään huonoa hoitomyöntyvyyttä tai odotetaan MHD-puhdistumassa ilmenevän muutoksia, kuten esim. seuraavissa tilanteissa:

• muutokset munuaisten toiminnassa (ks. kohta Annostus ja antotapa Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta)
• raskaus (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET)
• samanaikainen maksan entsyymejä indusoivan lääkityksen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Huomautus
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan "natriumiton".

Entsyymien induktio
In vitro ja in vivo okskarbatsepiini ja sen farmakologisesti aktiivinen metaboliitti (10-monohydroksijohdos, MHD) indusoivat heikosti sytokromi P450:n entsyymejä CYP3A4 ja CYP3A5, jotka metaboloivat hyvin suurta määrää lääkkeitä, esimerkiksi immunosuppressantteja (esim. siklosporiinia, takrolimuusia), oraalisia ehkäisyvalmisteita (ks. alla) ja joitakin muita epilepsialääkkeitä (esim. karbamatsepiini), minkä seurauksena näiden lääkkeiden pitoisuudet plasmassa pienenevät (ks. alla oleva taulukko, johon on koottu tulokset yhteisvaikutuksista muiden epilepsialääkkeiden kanssa).

In vitro okskarbatsepiini ja MHD ovat heikkoja UDP-glukuronyylitransferaasien indusoijia (vaikutuksia tämän ryhmän spesifisiin entsyymeihin ei tunneta). Siksi in vivo okskarbatsepiinilla ja MHD:lla voi olla vähäistä indusoivaa vaikutusta niiden lääkkeiden metaboliaan, jotka eliminoituvat pääasiassa konjugoitumalla UDP-glukuronyylitransferaasien kautta. Kun okskarbatsepiinilääkitys tai annosta muutetaan, uuden induktiotason saavuttamiseen menee 2–3 viikkoa.

Jos okskarbatsepiinilääkitys lopetetaan, samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden annosta saattaa olla tarpeellista pienentää ja se pitää päättää kliinisen ja/tai plasman pitoisuuden seurannan perusteella. Induktio pienenee todennäköisesti vähitellen 2–3 viikon aikana lääkkeen lopettamisen jälkeen.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet: Okskarbatsepiinilla on todettu olevan vaikutusta oraalisen ehkäisyvalmisteen kahteen komponenttiin, etinyyliestradioliin (EE) ja levonorgestreeliin (LNG). EE:n keskimääräinen AUC-arvo pieneni 48–52 %:lla ja LNG:n arvo 32–52 %:lla. Siksi okskarbatsepiinin samanaikainen käyttö hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa voi tehdä ne tehottomiksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). On käytettävä muuta luotettavaa ehkäisyä.

Entsyymien inhibitio
Okskarbatsepiini ja MHD estävät CYP2C19:ta. Sen vuoksi yhteisvaikutuksia voi esiintyä, kun suuria annoksia okskarbatsepiinia annetaan yhtä aikaa lääkkeiden kanssa, jotka pääasiassa metaboloituvat CYP2C19:n kautta (esim. fenytoiini). Fenytoiinin pitoisuudet plasmassa kasvoivat 40 %:iin saakka, kun okskarbatsepiinia annettiin 1200 mg/päivä ylittävinä annoksina (ks. alla olevaa taulukkoa, johon on koottu tulokset yhteisvaikutuksista muiden epilepsialääkkeiden kanssa). Tällöin samanaikaisesti annetun fenytoiinin määrää saattaa olla tarpeen pienentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Epilepsialääkkeet ja entsyymejä indusoivat lääkevalmisteet
Mahdollisia interaktioita okskarbatsepiinin ja muiden epilepsialääkkeiden kesken arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa. Näiden interaktioiden vaikutus keskimääräiseen aika-pitoisuuskuvaajan pinta-alaan (AUC) ja C_min-arvoon nähdään yhteenvetona seuraavassa taulukossa.

Yhteenveto okskarbatsepiinin ja muiden epilepsialääkkeiden yhteisvaikutuksista

Sytokromi P450 -entsyymien ja/tai UGT-entsyymnien voimakkaiden induktoreiden (rifampisiinin, karbamatsepiinin, fenytoiinin ja fenobarbitaalin) on osoitettu aikuisilla pienentävän MHD:n pitoisuutta plasmassa/seerumissa (29–49 %); 4–12-vuotiailla lapsilla MHD-puhdistuma suureni noin 35 %, kun annettiin yhtä kolmesta entsyymejä indusoivasta epilepsialääkkeestä verrattuna monoterapiaan. Samanaikaisella okskarbatsepiinihoidolla ja lamotrigiinilla on ollut yhteyttä lisääntyneeseen haittavaikutusten riskiin (pahoinvointi, uneliaisuus, heitehuimaus ja päänsärky). Kun yhtä tai useampaa epilepsialääkettä annetaan yhtä aikaa okskarbatsepiinin kanssa, annoksen huolellista määrittämistä ja/tai plasmapitoisuuden seurantaa voidaan harkita tapauskohtaisesti, varsinkin lapsipotilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti lamotrigiinilla.

Autoinduktiota ei okskarbatsepiinin yhteydessä ole havaittu.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa
Simetidiini, erytromysiini, viloksatsiini, varfariini ja dekstropropoksifeeni eivät vaikuttaneet MHD:n farmakokinetiikkaan.

Okskarbatsepiinin ja MAO-estäjien välinen yhteisvaikutus on teoreettisesti mahdollinen, mikä perustuu okskarbatsepiinin rakenteelliseen samankaltaisuuteen trisyklisten depressiolääkkeiden kanssa.

Kliinisissä tutkimuksissa oli mukana trisyklisiä depressiolääkkeitä käyttäneitä potilaita, mutta kliinisesti merkityksellisiä interaktioita ei havaittu.

Litiumin ja okskarbatsepiinin samanaikainen käyttö saattaa lisätä neurotoksisuutta.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, ja raskauden ehkäisy
Apydan saattaa johtaa etinyyliestradiolia ja levonorgestreelia sisältävien ehkäisytablettien tehon pettämiseen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Hedelmällisiä naisia on ohjeistettava käyttämään erityisen tehokasta ehkäisyä (mieluiten ei-hormonaalista ehkäisyä, kuten kierukkaa) Apydan-hoidon aikana.

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin liittyvät vaarat:
Lääkitystä saaneella väestöllä epämuodostumien lisääntymistä on havaittu polyterapiassa, etenkin polyterapiassa, johon on sisältynyt valproaatti.

Lisäksi tehokasta epilepsiahoitoa ei saa keskeyttää, koska sairauden paheneminen on vahingollista sekä äidille että sikiölle.

Okskarbatsepiiniin liittyvät vaarat:
Raskaana olevista naisista on kohtuullinen määrä tietoa (300-1000 raskautta). On kuitenkin rajoitetusti tietoa okskarbatsepiinin yhteydestä synnynnäisiin epämuodostumiin. Epämuodostumien määrä Apydan-hoidon aikana ei ole lisääntynyt verrattuna tavalliseen väestöön (2-3%). Tähän tiedon määrään perustuen teratogeenista riskiä ei voida kuitenkaan sulkea pois.

Nämä tiedot huomioiden:

• Jos okskarbatsepiinihoitoa saavat naiset tulevat raskaaksi tai suunnittelevat raskautta, tämän valmisteen käyttö on arvioitava huolellisesti uudelleen. Pienintä tehokasta annosta pitää käyttää ja mahdollisuuksien mukaan tulisi suosia monoterapiaa ainakin raskauden kolmen ensimmäisen kuukauden aikana.
• Potilaille tulee kertoa mahdollisesta lisääntyneestä epämuodostumariskistä ja heille tulee antaa mahdollisuus syntymää edeltävään seulontatutkimukseen.
• Raskauden aikaista tehokasta epilepsialääkitystä okskarbatsepiinilla ei saa keskeyttää, koska sairauden paheneminen on vahingollista sekä äidille että sikiölle.

Seuranta ja ehkäisy
Jotkut epilepsialääkkeet saattavat vaikeuttaa foolihapon puutetta, mikä saattaa olla osasyy synnynnäisiin sikiön epämuodostumiin. Foolihappolisää suositetaan ennen raskautta ja sen aikana. Koska tämän lisälääkityksen tehoa ei ole todistettu, raskaudenaikaista mahdollisuutta erityisdiagnostiikkaan voidaan tarjota myös foolihappoa lisälääkityksenä käyttäneille naisille.

Rajallisesta määrästä naisia saatu tieto osoittaa, että okskarbatsepiinin aktiivisen metaboliitin, 10-monohydroksijohdoksen (MHD:n), pitoisuus saattaa vähitellen laskea raskauden edetessä. Kohtausten riittävän hallinnan säilyttämiseksi suositellaan okskarbatsepiinilääkitystä saavilla naisilla kliinisen vasteen huolellista seurantaa koko raskauden ajan. MHD-pitoisuusmuutosten määrittämistä plasmasta olisi harkittava. Jos annostusta on suurennettu raskauden aikana, olisi synnytyksen jälkeisten MHD-pitoisuuksien seurantaa myös harkittava.

Vastasyntyneet:
Verenvuotohäiriöitä on raportoitu esiintyneen vastasyntyneillä maksaa aktivoivien epilepsialääkkeiden yhteydessä. Varotoimenpiteenä on annettava K1-vitamiinia raskauden viimeisten viikkojen aikana ja vastasyntyneelle estämään vuotohäiriöitä.

Imetys
Okskarbatsepiini ja sen aktiivinen metaboliitti (MHD) erittyvät rintamaitoon. Kummankin maitoplasmapitoisuussuhde oli 0,5. Tätä tietä okskarbatsepiinille altistuneeseen lapseen kohdistuvia vaikutuksia ei tunneta. Siksi Apydania ei pidä käyttää imetysaikana.

Hedelmällisyys
Tiedot vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen puuttuvat.
Rotilla okskarbatsepiinilla ei ole todettu vaikutuksia hedelmällisyyteen. Vaikutuksia lisääntymiskykyä koskeviin parametreihin havaittiin naarasrotilla MHD-annoksella, joka on verrattavissa ihmisellä vastaavaan annokseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Apydanin käytön yhteydessä on raportoitu haittavaikutuksia, kuten heitehuimausta, uneliaisuutta, ataksiaa, diplopiaa, näön hämärtymistä, näköhäiriöitä, hyponatremiaa ja tajunnan tason alenemista (täydellinen luettelo haittavaikutuksista, ks. kohta Haittavaikutukset) etenkin hoidon alussa sekä annosmuutosten yhteydessä (useammin annosta nostettaessa). Potilaiden on sen vuoksi noudatettava varovaisuutta autolla ajaessa tai koneita käyttäessä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset, joita havaitaan yli 10 %:lla potilaista, ovat uneliaisuus, päänsärky, heitehuimaus, diplopia, pahoinvointi, oksentelu ja väsymys.

Turvallisuusprofiili perustuu kliinisten tutkimusten haittatapahtumiin, joiden katsottiin johtuneen okskarbatsepiinista. Lisäksi kliinisesti merkitykselliset haittavaikutusilmoitukset nimetyillä potilailla tehdyistä tutkimuksista ja kokemukset lääkkeen tultua markkinoille on otettu huomioon.

Haittavaikutukset (taulukko 1) esitetään MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on ryhmitelty frekvenssin mukaan yleisimmät ensin. Kunkin yleisyysryhmän sisällä haittavaikutukset on esitetty vakavuusasteensa mukaan alenevassa järjestyksessä. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainitaan myös yleisyysluokka, joka perustuu seuraaviin määritelmiin (CIOMS III: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1. Haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
^#Yliherkkyys (myös useissa eri elimissä ilmenevät yliherkkyysreaktiot), johon liittyy esimerkiksi ihottumaa tai kuumetta. Yliherkkyysreaktioita voi esiintyä myös muissa elimissä tai järjestelmissä, joita voivat olla esimerkiksi veri ja imukudos (esim. eosinofilia, trombosytopenia, leukopenia, lymfadenopatia, splenomegalia), maksa (esim. hepatiitti, maksan toimintakokeiden poikkeavuudet), lihakset ja nivelet (esim. nivelturvotus, lihaskipu, nivelkipu), hermosto (esim. hepaattinen enkefalopatia), munuaiset (esim. munuaisten vajaatoiminta, interstitiaalinefriitti, proteinuria), keuhkot (esim. keuhkoödeema, astma, bronkusspasmit, interstitielli keuhkosairaus, hengenahdistus), angioedeema.

^†Seerumin natriumpitoisuuksien pienenemistä alle tason 125 mmol/l on havaittu enimmillään 2,7 %:lla Apydan-hoitoa saaneista potilaista, esiintymistiheys yleinen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hyponatremia ei yleensä aiheuta oireita eikä vaadi hoidon muuttamista.
Apydan-valmisteen käytön aikana voi hyvin harvoin kehittyä hyponatremiaa (natrium < 125 mmol/l), johon liittyy oireita ja löydöksiä kuten kouristuskohtaukset, enkefalopatia, tajunnantason aleneminen, sekavuus (ks. myös Hermosto, muut haittavaikutukset), näköhäiriöt (esim. näön sumentuminen), kilpirauhasen vajaatoiminta, oksentelu ja pahoinvointi. Seerumin natriumpitoisuuksien pienenemisiä kehittyi yleensä ensimmäisten kolmen Apydan-hoitokuukauden aikana, vaikkakin joillakin potilailla seerumin natriumpitoisuus pieneni tasolle < 125 mmol/l ensimmäisen kerran yli 1 vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

**Spontaaneissa raporteissa ja kirjallisuudessa kuvatut haittavaikutukset (esiintymistiheys tuntematon):
Seuraavat haittavaikutustiedot perustuvat markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin eli Apydania koskeviin spontaaneihin haittavaikutusraportteihin ja kirjallisuudessa kuvattuihin tapauksiin. Koska kyseiset haittavaikutukset on ilmoitettu vapaaehtoisesti tuntemattoman kokoisesta käyttäjäpopulaatiosta, haittojen esiintymistiheyttä ei ole mahdollista arvioida luotettavasti ja ne on siksi luokiteltu esiintymistiheydeltään tuntemattomiksi.

Pediatriset potilaat
Turvallisuusprofiili lapsilla on yleisesti ottaen samanlainen kuin aikuisilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yksittäisiä yliannostustapauksia on ilmoitettu. Suurin annos oli noin 48 000 mg.

Oireet
Elektrolyytti- ja nestetasapainon häiriöt: hyponatremia
Silmät: diplopia, mioosi, näön hämärtyminen
Ruoansulatuselimistö: pahoinvointi, oksentelu, hyperkinesia
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: uupumus
Tutkimukset: hengitystiheyden väheneminen, pidentynyt QTc-aika
Hermosto: väsymys ja uneliaisuus, heitehuimaus, ataksia ja nystagmus. vapina, koordinaatiohäiriöt (poikkeava koordinaatio), kouristelut, päänsärky, kooma, tajunnan menetys, dyskinesia
Psyykkiset häiriöt: aggressio, agitaatio, sekavuustilat
Verisuonisto: hypotensio
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: hengenahdistus.

Yliannostuksen hoito
Spesifistä antidoottia ei ole. Oireenmukaista ja tukihoitoa annetaan tarpeen mukaan. Lääkkeen poistoa mahahuuhtelulla ja/tai inaktivointia lääkehiilellä on harkittava.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03A F 02

Farmakodynaamiset vaikutukset
Okskarbatsepiinin farmakologinen vaikutus perustuu lähinnä sen metaboliittiin (MHD) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Okskarbatsepiinin ja MHD:n vaikutusmekanismin katsotaan perustuvan lähinnä jänniteherkkien natriumkanavien salpaukseen, jolloin hermosolukalvojen yliärsytys vähenee, hermosolujen toistuva impulssinjohtuminen estyy ja synaptisten impulssien johtuvuus vähenee. Lisäksi kaliumiin perustuvan johtumisen lisääntyminen ja suurijännitteisten aktivoituneiden kalsiumkanavien muuntelu voivat myötävaikuttaa antikonvulsiivisiin vaikutuksiin. Merkittäviä interaktioita aivojen välittäjäaineiden tai muuntelevien reseptorien kanssa ei havaittu.

Okskarbatsepiini ja sen aktiivinen metaboliitti (MHD) ovat potentteja ja tehokkaita antikonvulsiiveja eläimissä. Ne suojasivat jyrsijöitä yleistyneiltä toonis-kloonisilta ja vähäisemmässä määrin kloonisilta kohtauksilta ja poistivat tai vähensivät kroonisesti ilmenevien partiaalisten kohtausten tiheyttä reesusapinoilla, joilla oli alumiini-implantti. Toleranssin kehittymistä toonis-kloonisissa kohtauksissa (antikonvulsiivisen vaikutuksen heikkenemistä) ei havaittu hoidettaessa hiiriä päivittäin 5 päivän ajan ja rottia 4 viikon ajan okskarbatsepiinilla tai MHD:llä.

Pediatriset potilaat
Pediatrisilla 1 kuukauden – < 17 vuoden ikäisillä potilailla (n = 31, ikäryhmä 6–< 17 vuotta; n = 189, ikäryhmä < 6 vuotta) toteutettiin kaksi satunnaistettua, arvioijan suhteen sokkoutettua, annoskontrolloitua tehoa selvittävää tutkimusta (tutkimus 2339 ja tutkimus 2340). Lisäksi tehtiin joukko avoimia tutkimuksia, joissa oli mukana lapsia. Yleisesti ottaen okskarbatsepiinin turvallisuusprofiili nuoremmilla lapsilla (< 6-vuotiailla) oli samanlainen kuin vanhemmilla lapsilla (≥ 6-vuotiailla). Joissakin nuoremmilla lapsilla (< 4-vuotiailla) ja vanhemmilla lapsilla (≥ 4-vuotiailla) tehdyissä tutkimuksissa esiintyi kuitenkin vähintään viisinkertaisesti enemmän kouristuksia (7,9 % vs 1,0 %) ja status epilepticusta (5 % vs 1 %).

Imeytyminen
Oraalisesti annettua Apydania käytettäessä okskarbatsepiini imeytyy täydellisesti ja metaboloituu laajalti farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi (MHD).

Kun 24 tervettä vapaaehtoista (sekä miehiä että naisia) otti kerta-annoksena 600 mg Apydania, keskimääräinen MHD:n C_max oli 5,0 (± 0,9) mikrog/ml, mikä vastasi mediaanista 16 (5–24) tunnin t_max-arvoa.

Massabalanssitutkimuksessa ihmisellä vain 2 % plasman kokonaisradioaktiivisuudesta oli peräisin muuttumattomasta okskarbatsepiinista, noin 70 % oli peräisin MHD:sta ja loput vähäisistä myöhemmistä metaboliiteista, jotka eliminoituivat nopeasti.

Jos Apydan otetaan aterian yhteydessä, MHD:n systeeminen biologinen hyötyosuus suurenee hieman, mutta merkityksellisesti, joten Apydan tulisi ottaa aterian yhteydessä tai sen jälkeen.

Jakautuminen
MHD:n näennäinen jakautumistilavuus on 49 litraa.

Noin 40 % MHD:stä sitoutuu seerumin proteiineihin, lähinnä albumiiniin. Sitoutuminen ei riippunut pitoisuudesta seerumissa terapeuttisella alueella. Okskarbatsepiini ja MHD eivät sitoudu alfa-1-happamaan glykoproteiiniin.

Okskarbatsepiini ja MHD läpäisevät istukan. Vastasyntyneen ja äidin plasmassa MHD-pitoisuudet olivat samat yhdessä tapauksessa.

Biotransformaatio
Okskarbatsepiini pelkistyy maksassa sytosolientsyymien vaikutuksesta nopeasti MHD:ksi, joka pääasiallisesti vastaa Apydanin farmakologisesta vaikutuksesta. MHD metaboloituu edelleen konjugoitumalla glukuronihapon kanssa. Pieni osa (4 % annoksesta) hapettuu farmakologisesti inaktiiviseksi metaboliitiksi (10,11-dihydroksijohdos, DHD).

Eliminaatio
Okskarbatsepiini poistuu elimistöstä lähinnä metaboliitteina, jotka erittyvät pääosin munuaisteitse. Yli 95 % annoksesta ilmenee virtsassa, alle 1 % muuttumattomana okskarbatsepiinina. Ulosteen mukana erittyy alle 4 % annoksesta. Noin 80 % annoksesta erittyy virtsaan joko MHD:n glukuronideina (49 %) tai muuttumattomana MHD:nä (27 %) kun taas inaktiivisen DHD:n osuus on noin 3 % ja okskarbatsepiinin konjugaattien osuus 13 % annoksesta.

Okskarbatsepiini eliminoituu nopeasti plasmasta ja sen näennäinen puoliintumisaika on 1,3–2,3 tuntia. MHD:n näennäinen puoliintumisaika plasmassa sitä vastoin on keskimäärin 9,3 + 1,8 tuntia.

Annosvastaavuus
Vakaan tilan MHD-pitoisuus plasmassa saadaan 2–3 päivässä, kun okskarbatsepiinia annetaan potilaille kahdesti päivässä. Vakaassa tilassa MHD:n farmakokinetiikka on lineaarista ja suhteessa annokseen annoksilla 300–2400 mg/vrk.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta
Okskarbatsepiinin ja MHD:n farmakokinetiikkaa ja metaboliaa arvioitiin 900 mg:n oraalisen kerta-annoksen jälkeen terveillä vapaaehtoisilla henkilöillä ja henkilöillä, joilla maksan toiminta oli heikentynyt. Lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut okskarbatsepiinin eikä MHD:n farmakokinetiikkaan. Okskarbatsepiinia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta
Keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla ei juurikaan ole vaikutusta MHD:n ja okskarbatsepiinin plasmaprofiiliin. Koska konjugoituneen MHD:n pitoisuudet plasmassa kuitenkin suurenevat huomattavasti, mikä voi johtaa vapaan 10-monohydroksijohdoksen tason nousuihin, okskarbatsepiiniannos tulisi lähes puolittaa potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min).

Pediatriset potilaat
Okskarbatsepiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa lapsipotilailla, jotka saivat okskarbatsepiinia 10–60 mg/kg/vrk. Painon suhteen normalisoitu MHD:n puhdistuma pieneni, kun ikä ja paino lähestyivät aikuisten arvoja. 4–12-vuotiailla lapsilla painon suhteen normalisoidun puhdistuman keskiarvo oli noin 40 % korkeampi kuin aikuisilla. Siten näiden lasten altistuminen MHD:lle arvioidaan olevan kaksi kolmasosaa aikuisten altistumisesta hoidettaessa molempia samanlaisella painon suhteen normalisoidulla annoksella. Painon noustessa 13-vuotiailla tai vanhemmilla potilailla painon mukaan normalisoitu MHD-puhdistuma saavuttaa aikuisten puhdistuma-arvot.

Raskaus
Rajallisesta määrästä naisia saatu tieto antaa viitteitä siitä, että MHD-pitoisuus plasmassa saattaa laskea vähitellen koko raskauden ajan (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Vanhukset
Annettaessa okskarbatsepiinia kerta-annoksena (300 mg) tai toistuvasti (600 mg/vrk) vapaaehtoisille vanhuksille (60–82 vuotta), MHD:n maksimipitoisuudet plasmassa ja AUC-arvot olivat 30–60 % suurempia kuin nuorilla vapaaehtoisilla (18–32-vuotiaat). Nuorten ja iäkkäiden vapaaehtoisten henkilöiden kreatiniinipitoisuuksien vertailu osoittaa, että ero johtui iänmukaisesta kreatiniinipuhdistuman pienenemisestä. Erityiset annossuositukset eivät ole tarpeen, koska terapeuttiset annokset sovitetaan yksilöllisesti.

Sukupuoli
Sukupuoleen liittyviä farmakokineettisiä eroja ei ole havaittu lapsilla, aikuisilla eikä vanhuksilla.

Prekliiniset tiedot eivät viittaa erityisiin ihmistä koskeviin haittoihin sen perusteella, mitä turvallisuutta koskevat farmakologiset sekä mutageenisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset okskarbatsepiinilla ja sen farmakologisesti aktiivisella metaboliitilla monohydroksijohdoksella (MHD) osoittavat.

Munuaistoksisuuden merkkejä havaittiin toistoannostutkimuksissa rotilla, mutta ei koiralla eikä hiirellä tehdyissä tutkimuksissa.

Immunotoksisuus
Immunostimulaatiotesteissä hiirellä todettiin, että MHD (ja vähäisemmässä määrin okskarbatsepiini) voi aiheuttaa viivästynyttä yliherkkyyttä.

Mutageenisuus
Yhdessä in vitro Ames- testissä ilman metabolista aktivaatiota okskarbatsepiini lisäsi mutaatioiden frekvenssiä yhdessä viidestä tutkitusta bakteerikannasta. CHO- in vitro - määrityksessä ilman metabolista aktivaatiota okskarbatsepiini ja MHD lisäsivät kromosomaalisten aberraatioiden frekvenssiä ja/tai polyploidiaa. MHD:n osalta Ames- testin tulos oli negatiivinen eikä okskarbatsepiinilla ja MHD:lla nähty mutageenista tai klastogeenista aktiivisuutta kiinanhamsterin V79-soluissa in vitro. Okskarbatsepiinilla ja MHD:lla ei esiintynyt klastogeenisia tai aneugeenisia vaikutuksia (mikrotuman muodostuminen) rotilla suoritetussa luuydinkokeessa in vivo.

Lisääntymistoksisuus
Rotilla suun kautta aina 150 mg/kg/vrk asti otetut okskarbatsepiiniannokset, joihin ei liity turvallisuusmarginaalia, eivät vaikuttaneet kummankaan sukupuolen hedelmällisyyteen. Naaraspuolisilla eläimillä havaittiin häiriötä kiimakierrossa ja keltarauhasen vähenemistä, kiinnittyneitä ja eläviä alkioita MHD-annoksella, joka on verrattavissa ihmisellä vastaavaan annokseen (ks. kohta Raskaus ja imetys).
Standardit lisääntymistoksisuuskokeet jyrsijöillä ja kaneilla osoittivat alkio- ja sikiökuolleisuuden lisääntymistä ja/tai jonkinasteista sikiön ja/tai vastasyntyneen kasvun hidastumista emolle toksisilla annoksilla. Rotan sikiöepämuodostumat lisääntyivät yhdessä kahdeksasta alkio- ja sikiötoksisuustutkimuksista, joissa käytettiin okskarbatsepiinia tai MHD:a annoksilla, jotka olivat myös emolle toksisia (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Karsinogeenisuus
Karsinogeenisuustutkimuksissa maksan (rotta ja hiiri), kivesten ja naaraiden genitaalialueen jyväsoluissa (rotta) kasvaimia kehittyi okskarbatsepiinia saaneilla eläimillä. Maksakasvainten esiintyminen johtui todennäköisesti maksan mikrosomientsyymien induktiosta, mikä vaikutus, vaikka sitä ei voida sulkea pois, on heikko tai puuttuu okskarbatsepiinilla hoidetuilta potilailta. Kiveskasvaimet ovat saattaneet johtua luteinisoivan hormonin suurentuneiden pitoisuuksien vaikutuksesta. Koska luteinisoivan hormonin pitoisuudet eivät suurene ihmisellä, näillä kasvaimilla ei katsota olevan kliinistä merkitystä. Rotilla MHD:lla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa todettiin annosriippuva jyvässolukasvainten esiintyvyyden lisääntyminen naaraiden sukuelimissä (kohdunkaula ja emätin). Vaikutukset ilmenivät annostasolla, joka on verrattavissa ennakoituun kliiniseen altistukseen. Näiden kasvaimien syntyyn vaikuttavat mekanismit eivät ole täysin selvillä, mutta ne sattavat liittyä rotille spesifiseen estradiolipitoisuuden nousuun. Näiden kasvainten kliininen merkitys on epäselvä.

Mikrokiteinen selluloosa, natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), magnesiumstearaatti, riboflaviini, ammoniometakrylaattikopolymeeri (tyyppi B).

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

APYDAN tabletti
300 mg (J) 100 kpl (31,91 €)
600 mg (J) 100 kpl (59,48 €)

PF-selosteen tieto

Apydan 300 mg ja 600 mg: 100 tablettia. Tabletit muovipurkissa (polyeteeniä), jossa lapsiturvallinen kierrekorkki (polypropeenia) ja kuivausainetta (silikageeliä).

Valmisteen kuvaus:

Apydan 300 mg: Pyöreä, litteä, vaaleankeltainen, ristikkäisjakouurteinen tabletti, jossa on punertavaa väriä. Tabletin voi jakaa yhtä suuriksi annoksiksi.
Apydan 600 mg: Soikea, litteä, vaaleankeltainen jakouurteinen tabletti, jossa on punertavaa väriä. Tabletin voi jakaa yhtä suuriksi annoksiksi.

Ei erityisvaatimuksia.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

APYDAN tabletti
300 mg 100 kpl
600 mg 100 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111).
• Peruskorvaus (40 %).

N03AF02

06.07.2021