Vertaa PF-selostetta

ADVATE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 1500 IU, 2000 IU, 3000 IU

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Injektiopullossa on nimellisesti 250/500/1000/1500/2000/3000 IU* ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. Advate sisältää noin 125/250/500/750/400/600 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Liuottamisen jälkeen ml:ssa injektionestettä on oktokogi alfaa noin:

250 IU

125 IU/ml

500 IU

250 IU/ml

1000 IU

500 IU/ml

1500 IU

750 IU/ml

2000 IU

400 IU/ml

3000 IU

600 IU/ml

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. Advate-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Hemofilia A ‑potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). Advate on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

Ehto

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää­rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII ‑yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII ‑valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko pro­sentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa: Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi­suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel­linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä / kirurgisen toimenpiteen laatu

Tekijä VIII:n tarvittava määrä (%) (IU/dl)

Annosten väli (tunteja) / hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

Alkava nivelensisäinen vuoto, lihas- tai suuverenvuoto20-40

12-24 tunnin välein (8-24 tunnin välein alle 6-vuotiailla potilailla) vähintään vuorokauden ajan, kunnes kivulias verenvuoto on loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen vuoto, lihasverenvuoto tai verenpurkauma

30-60

12-24 tunnin välein (8-24 tunnin välein alle 6-vuotiailla potilailla) vähintään 3-4 vuorokauden ajan, kunnes kipu on hävinnyt ja akuutisti hävinnyt liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot

60-100

8-24 tunnin välein (6-12 tunnin välein alle 6-vuotiailla potilailla), kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

Pieni toimenpide mukaan lukien hampaan poistaminen

30-60

Joka 24. tunti (12-24 tunnin välein alle 6-vuotiailla potilailla) ainakin vuorokauden ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80-100 (ennen leikkausta ja sen jälkeen)

8-24 tunnin välein (6-24 tunnin välein alle 6-vuotiailla potilailla), kunnes haavat ovat kunnolla parantuneet. Sen jälkeen hoitoa jatketaan vielä vähintään 7 päivää, jotta tekijä VIII aktiviteetti pysyy tasolla 30 % - 60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las­kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval­liset tekijä VIII ‑annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6‑vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

Antotapa

Advate annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu Advate‑valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito‑ohjeita.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta‑aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A ‑potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan aktivoitumisen ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä muunneltua määritystä. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu taudin vaikeusasteesta ja altistumisesta tekijä VIII:lle. Riski on suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

Inhibiittorien uudelleen muodostumista (alhainen titteri) on havaittu vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII ‑valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli 100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihdon jälkeen.

Inhibiittorien muodostumisen kliininen merkitys riippuu inhibiittori titteristä. Riittämättömän kliinisen vasteen riski on pienempi, jos potilaalle muodostuu ohimenevästi alhaisen titterin inhibiittoreita tai jos inhibiittorien titteri pysyy johdonmukaisesti alhaisena verrattuna tilanteeseen, jossa potilaalla on korkean titterin inhibiittoreita.

Hyytymistekijä VIII ‑valmisteilla hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorin esiintyminen. Jos potilaalla on korkea inhibiittoripitoisuus, tekijä VIII -hoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta hemofiliasta ja tekijä VIII:n inhibiittoreista.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun Advate-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

Yhteisvaikutukset

Advate-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

Raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia Advate-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Advate-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Advate‑valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi Advate-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) voi kehittyä hemofilia A -potilaille, jotka saavat tekijä VIII hoitoa, kuten Advate. Mikäli tällaisia inhibiittoreita ilmaantuu, se näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena hoidolle. Tällaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (³1/100, <1/10), melko harvinainen (³1/1 000, <1/100), harvinainen (³1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

Veri ja imukudosTekijä VIII:n inhibitio

Melko harvinainen (PTP)d

Hyvin yleinen (PUP)d
ImusuonitulehdusMelko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

Huimaus

Melko harvinainen

Muistihäiriö

Melko harvinainen

PyörtyminenMelko harvinainen

Vapina

Melko harvinainen

Migreeni

Melko harvinainen

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

SydänSydämentykytyksetMelko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

Kuumat aallot

Melko harvinainen

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

Pahoinvointi

Melko harvinainen

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

Ihottuma

Melko harvinainen

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume

Yleinen

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

Rintakipu

Melko harvinainen

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

VilunväreetMelko harvinainen

Epänormaali olo

Melko harvinainen

Verisuonen pistokohdan hematoomaMelko harvinainen

Väsymys

Tuntematon
Injektiokohdan reaktioTuntematon

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a) Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat Advate-valmistetta.

b) Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun Advate‑valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c) Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

d) Yleisyys perustuu kaikilla tekijä VIII -valmisteilla tehtyihin tutkimuksiin, joihin osallistui vaikeaa hemofilia A:ta sairastavia potilaita. PTP = aiemmin hoidetut potilaat, PUP = aiemmin hoitamattomat potilaat.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta‑aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta‑aineet, 10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma‑, kutina‑ ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimus­valmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC‑koodi: B02BD02.
Tekijä VIII / von Willebrand ‑tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. Advate sisältää yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand ‑tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP‑tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI‑hoidot. 30 ITI‑hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan (20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Advate-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Kaikki Advate‑valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta.

Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka‑analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto Advate-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri (keskiarvo± keskihajonta)

Vauvat

(n = 5)

Lapset

(n = 30)

Vanhemmat

lapset

(n = 18)

Nuoret

(n = 33)

Aikuiset

(n = 109)

AUC yhteensä (IU*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

Säädetty inkrementaalinen palautuminen Cmax:ssa (IU/dl per IU/kg)a

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

Puoliintumisaika (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Plasman enimmäispitoisuus infuusion jälkeen (IU/dl)

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

Keskimääräinen vaikutusaika (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Jakaantumistilavuus vakaassa tilassa (dl/kg)

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Puhdistuma (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

Advate-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti. Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Injektiokuiva-aine: mannitoli, natriumkloridi, histidiini, trehaloosi, kalsiumkloridi, trometamoli, polysorbaatti 80, glutationi (pelkistetty).

Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 °C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Advate BAXJECT III ‑järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ADVATE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 IU 250 IU+2 ml (125 IU/ml) (209,13 €)
500 IU 500 IU+2 ml (250 IU/ml) (387,93 €)
1000 IU 1000 IU+2ml (500 IU/ml) (736,02 €)
1500 IU 1500 IU+2ml (750 IU/ml) (1083,86 €)
2000 IU 2000 IU+5 ml (400 IU/ml) (1424,76 €)
3000 IU 3000 IU+5 ml (600 IU/ml) (2116,99 €)

PF-selosteen tieto

250 IU, 500 IU, 1000 IU ja 1500 IU: Sekä injektiokuiva-ainepullo että 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Advate BAXJECT III ‑järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III ‑järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

2000 IU ja 3000 IU:Sekä injektiokuiva-ainepullo että 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Advate BAXJECT III ‑järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III ‑järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

Valmisteen kuvaus:

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva‑aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta.

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

  • Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer‑liitin.
  • Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.
  • Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.
  • Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT III ‑järjestelmän avulla

  • Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.
  • Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).
  • Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.
  • Avaa Advate-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III ‑järjestelmä läpipainopakkauksesta.
  • Aseta Advate tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.
  • Pitele Advate-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III ‑järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa Advate-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.
  • Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että Advate-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

  • Poista BAXJECT III ‑järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT III ‑järjestelmään.
  • Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.
  • Irrota ruisku.
  • Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen Advate‑valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Korvattavuus

ADVATE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 IU 250 IU+2 ml
500 IU 500 IU+2 ml
1000 IU 1000 IU+2ml
1500 IU 1500 IU+2ml
2000 IU 2000 IU+5 ml
3000 IU 3000 IU+5 ml

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Krooniset hyytymishäiriöt (126).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

B02BD02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

24.11.2017

Yhteystiedot

SHIRE
Bertel Jungin aukio 5
02600 Espoo
Suomi

+358 20 147 8200
www.shire.com
info.sweden@shire.com