Vertaa PF-selostetta

CYANOKIT infuusiokuiva-aine, liuosta varten 5 g

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Injektiopullo sisältää 5 g hydroksokobalamiinia.

Kun infuusiokuiva-aine on saatettu käyttövalmiiksi 200 ml:lla liuotinta, yksi millilitra käyttövalmista liuosta sisältää 25 mg hydroksokobalamiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokuiva-aine, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Tiedetyn tai epäillyn syanidimyrkytyksen hoito kaikenikäisillä.

Cyanokit on annettava yhdessä asianomaisten dekontaminaatio- ja tukitoimenpiteiden kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus ja antotapa

Annostus

Aloitusannos

Aikuiset: Cyanokit-valmisteen aloitusannos on 5 g (200 ml, käyttövalmiin liuoksen täysi tilavuus).

Pediatriset potilaat: Lapsilla ja nuorilla (0‑18-vuotiaat) Cyanokit-valmisteen aloitusannos on 70 mg/paino kg, mutta enintään 5 g.

Paino

kg

5

10

20

30

40

50

60

Aloitusannos:

       

g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

ml14285684112140168

Seuraava annos

Myrkytyksen vaikeusasteesta ja kliinisestä vasteesta riippuen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) toinen annos voidaan antaa.

Aikuiset: Cyanokit-valmisteen seuraava annos on 5 g (200 ml, käyttövalmiin liuoksen täysi tilavuus).

Pediatriset potilaat: Lapsilla ja nuorilla (0‑18-vuotiaat)Cyanokit-valmisteen seuraava annos on 70 mg/paino kg, mutta enintään 5 g.

Enimmäisannos

Aikuiset: Suositeltu enimmäisannos on yhteensä 10 g.

Pediatriset potilaat: Lapsilla ja nuorilla (0‑18-vuotiaat) suositeltu enimmäisannos on yhteensä 140 mg/kg, mutta enintään 10 g.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Vaikka hydroksokobalamiinin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu munuaisten ja maksan vajaatoiminnan yhteydessä, Cyanokit-valmistetta annetaan kriisihoitona ainoastaan akuutissa hengenvaarallisessa tilanteessa eikä annoksen sovittaminen ole tarpeen näillä potilailla.

Antotapa

Cyanokit-valmisteen aloitusannos annetaan 15 minuutin kestoisena infuusiona laskimoon.

Toisen annoksen infuusionopeus on 15 minuutista (erittäin instabiileilla potilailla) 2 tuntiin potilaan voinnista riippuen.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Ei vasta-aiheita.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Syanidimyrkytyksen hoidon tulee kattaa hengitysteiden aukipysyvyyden välitön varmistus, riittävä happeutus ja nesteytys, kardiovaskulaarinen tuki sekä kohtausten hallinta. Altistumisreitin mukaiset dekontaminaatiotoimenpiteet on huomioitava.

Cyanokit ei korvaa happihoitoa, eikä se saa viivästyttää edellä mainittujen toimenpiteiden aloittamista.

Syanidimyrkytystä ja sen laajuutta ei ensin usein tunnisteta. Yleisesti käytettävissä olevaa nopeaa syanidimyrkytyksen vahvistavaa verikoetta ei ole olemassa. Hoitopäätökset on tehtävä kliinisen historian ja/tai syanidimyrkytyksen merkkien ja oireiden perusteella.

Syanidimyrkytys voi aiheutua altistumisesta tulen aiheuttamalle savulle suljetuissa tiloissa sekä altistumisesta syanidille hengittämällä, nielemällä tai ihokosketuksella. Syanidimyrkytyksen lähteitä ovat syaanivety ja sen suolat, syanogeenit, mukaan lukien syanogeeniset kasvit, alifaattiset nitriilit tai pitkäaikainen altistuminen natriumnitroprussidille.

Syanidimyrkytyksen merkit ja oireet

Syanidimyrkytyksen yleisiä merkkejä ja oireita ovat: pahoinvointi, oksentelu, päänsärky, muuttunut henkinen tila (esim. sekavuus, desorientaatio), rinnanahdistus, dyspnea, takypnea tai hyperpnea (varhainen), bradypnea tai apnea (myöhäinen), hypertensio (varhainen) tai hypotensio (myöhäinen), kardiovaskulaarinen kollapsi, kohtaukset tai kooma, mydriaasi sekä plasman laktaattipitoisuus > 8 mmol/l.

Useiden loukkaantuneiden yhteydessä, kuten terrori-iskun tai kemiallisen suuronnettomuuden jälkeen, paniikkioireet takypnea ja oksentelu mukaan lukien saattavat muistuttaa syanidimyrkytyksen varhaisvaiheen oireita. Muuttunut henkinen tila (sekavuus ja desorientaatio) ja/tai mydriaasi viittaavat todelliseen syanidimyrkytykseen.

Inhalaatiovamma

Kaikilla inhalaatiovammapotilailla ei välttämättä ole syanidimyrkytystä, mutta heillä saattaa olla palovammoja ja traumoja sekä he ovat saattaneet altistua myös muille myrkyllisille aineille, mikä pahentaa kliinistä kuvaa. Ennen Cyanokit-valmisteen antamista suositellaan tarkistamaan, koskevatko seuraavat seikat kyseisiä henkilöitä:

  • altistuminen tulen aiheuttamalle savulle suljetussa tilassa
  • nokea suun, nenän ja/tai suunielun ympärillä
  • muuttunut henkinen tila.

Tässä tilanteessa hypotensio ja/tai plasman laktaattipitoisuus ≥ 10 mmol/l (korkeampi kuin merkkien ja oireiden yhteydessä mainittu pitoisuus, sillä hiilimonoksidi edistää maitohappoasidoosia) viittaavat suuressa määrin syanidimyrkytykseen. Edellä mainittujen merkkien yhteydessä Cyanokit-hoitoa ei tule viivästyttää plasman laktaattipitoisuuden määrittämiseksi.

Yliherkkyysreaktiot

Tiedetty yliherkkyys hydroksokobalamiinille tai B12‑vitamiinille on huomioitava hyöty-/riski-analyysissä ennen Cyanokit-valmisteen antamista, sillä hydroksokobalamiinia saavilla potilailla voi esiintyä yliherkkyysreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Munuaisten toimintahäiriöt

Hydroksokobalamiinia saaneiden terveiden vapaaehtoisten virtsassa on todettu oksalaattikiviä. Potilailla, jotka ovat saaneet hydroksokobalamiinihoitoa tiedossa olevan tai epäillyn syanidimyrkytyksen jälkeen, on todettu akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja akuuttia tubulusnekroosia, munuaisten toiminnan heikkenemistä ja kalsiumoksalaattikiviä virtsassa. Joissakin tapauksissa potilaan toipuminen vaati hemodialyysihoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tämän vuoksi munuaisten toimintaa (myös plasman urea ja seerumin kreatiniinipitoisuutta) tulisi varmuuden vuoksi seurata säännöllisesti Cyanokit-valmisteen annon jälkeen, kunnes lääkityksen aloittamisesta on kulunut 7 vuorokautta.

Verenpaineen nousu

Hydroksokobalamiinia saavilla potilailla voi esiintyä ohimenevää, yleensä oireetonta verenpaineen nousua. Eniten verenpaineen on todettu nousseen infuusion loppuvaiheessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikutukset veren syanidimääritykseen

Hydroksokobalamiini alentaa veren syanidipitoisuuksia. Vaikka veren syanidipitoisuuden määritys ei ole välttämätöntä eikä se saa viivästyttää hydroksokobalamiinihoitoa, se saattaa olla hyödyllinen syanidimyrkytyksen dokumentoinnissa. Jos veren syaniditaso aiotaan määrittää, verinäytteen ottoa suositellaan ennen Cyanokit-hoiton aloittamista.

Haitat palovammojen arvioinnille

Hydroksokobalamiini voi tummanpunaisen värinsä vuoksi indusoida ihon värjäytymistä punaiseksi ja siten vaikeuttaa palovammojen arviointia. Iholeesiot, ödeema ja kipu viittaavat kuitenkin suuressa määrin palovammoihin.

Haitat laboratoriokokeille

Hydroksokobalamiini voi tummanpunaisen värinsä vuoksi vaikeuttaa laboratorioparametrien (esim. kliinisen kemian, hematologian, koagulaation ja virtsan parametrien) määritystä. In vitro -kokeet osoittavat, että haitan laajuus ja kesto riippuvat useista eri tekijöistä, kuten hydroksokobalamiinin annoksesta, analyytistä, analyytin pitoisuudesta, metodiikasta, analysaattorista, kobalamiini‑(III)-pitoisuuksista syanokobalamiini mukaan lukien sekä osittain näytteenoton ja määrityksen välisestä ajasta.

Seuraava taulukko, joka perustuu in vitro -tutkimuksiin ja terveiden vapaaehtoisten henkilöiden farmakokineettisiin tietoihin, kuvaa laboratoriokokeille aiheutuvaa haittaa, jota saatetaan todeta 5 g hydroksokobalamiiniannoksen jälkeen. 10 g annoksen jälkeen haitan voidaan olettaa kestävän 24 tuntia kauemmin. Haitan laajuus ja kesto syanidimyrkytyspotilailla voi vaihdella myrkytyksen vaikeusasteen mukaan. Tulokset voivat vaihdella huomattavasti analysaattorien välillä, minkä vuoksi laboratoriotulosten raportoinnissa ja tulkinnassa tulee noudattaa varovaisuutta.

Todetut hydroksokobalamiinin laboratoriokokeille aiheuttamat in vitro -haitat

Laboratorio-parametri

Haittaa ei todettu

Keinotekoisesti lisääntynyt*

Keinotekoisesti

vähentynyt*

Ei ennustettavissa***

Haitan kesto 5 g:n annoksen jälkeen

Kliininen kemia

Kalsium

Natrium

Kaliun

Kloridi

Urea

Gammaglutamyyli-transferaasi (GGT)

Kreatiniini

Kokonais- ja konjugaattibili-rubiini**

Triglyseridit

Kolesteroli

Kokonaisproteiini

Glukoosi

Albumiini

Alkaalifosfataasi

Alaniiniamino-transferaasi (ALT)

Amylaasi

Fosfaatti

Virtsahappo

Aspartaattiamino-transferaasi (AST)

Kreatiinikinaasi (CK)

Kreatiinikinaasin

isoentsyymi MB (CKMB)

Laktaattidehydrogenaasi (LDH)

24 tuntia bilirubiinia lukuun ottamatta (enintään 4 vrk)

Hematologia

Erytrosyytit

Hematokriitti

Punasolujen keskimääräinen tilavuus (MCV)

Leukosyytit

Lymfosyytit

Monosyytit

Eosinofiilit

Neutrofiilit

Verihiutaleet

Hemoglobiini (Hb)

Punasolujen keskimääräinen hemoglobiini (MCH)

Punasolujen hemoglobiinin keskimääräinen pitoisuus (MCHC)

  

12‑16 tuntia

Koagulaatio

   

Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (aPTT)

Protrombiiniaika (PT)

Nopea tai INR

24 tuntia

* ≥ 10% haittaa todettu vähintään yhdessä analysaattorissa

** Keinotekoisesti vähennetty diatsomenetelmällä

*** Ristiriitaiset tulokset

Käytetyt analysaattorit: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen‑S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

Hydroksokobalamiini saattaa haitata virtsan kaikkia kolorimetrisiä parametreja. Vaikutukset näihin kokeisiin kestävät normaalisti 48 tuntia 5 g annoksen jälkeen, mutta ne saattavat jatkua pidempiä jaksoja. Virtsan kolorimetristen kokeiden tulkinnassa tulee noudattaa varovaisuutta niin kauan kuin kromaturiaa esiintyy.

Haitat hemodialyysilaitteen toiminnassa

Hydroksokobalamiini saattaa tummanpunaisen värinsä vuoksi aiheuttaa hemodialyysilaitteiden sammumisen laitteiden havaitessa virheellisesti ”verenvuodon”. Tämä on huomioitava, ennen kuin hydroksokobalamiinilla hoidetulla potilaalla aloitetaan hemodialyysi.

Käyttö muiden syanidin vastalääkkeiden kanssa

Muiden syanidin vastalääkkeiden ja Cyanokit-valmisteen samanaikaisen annon turvallisuutta ei ole määritetty (ks. kohta Yhteensopimattomuudet). Kun toista syanidin vastalääkettä päätetään antaa Cyanokit-valmisteen kanssa, näitä lääkevalmisteita ei saa antaa samanaikaisesti samalla laskimoyhteydellä (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Eläinkokeissa on havaittu teratogeenisia vaikutuksia päivittäisen altistumisen jälkeen koko organogeneesin aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei ole olemassa tarkkoja tietoja hydroksokobalamiinin käytöstä raskaana oleville naisille, eikä mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Ottaen kuitenkin huomioon:

  • että hydroksokobalamiinia annetaan enintään kaksi pistosta
  • mahdollisesti hengenvaarallinen tila
  • vaihtoehtoisten hoitojen puute

hydroksokobalamiinia voidaan antaa raskaana olevalle naiselle.

Jos potilaan tiedetään olevan raskaana Cyanokit-hoidon aikana tai jos potilaan raskaus tulee tietoon Cyanokit-hoidon jälkeen, hoitoalan ammattilaisia kehotetaan ilmoittamaan heti raskaudenaikainen altistuminen myyntiluvan haltijalle ja/tai terveydenhuoltoviranomaisille sekä tarkasti seuraamaan raskautta ja sen lopputulosta.

Imetys

Koska hydroksokobalamiinia annetaan mahdollisesti hengenvaarallisissa tilanteissa, imetys ei ole vasta-aihe sen käytölle. Imetettyjä lapsia koskevien tietojen puuttuessa on suositeltavaa keskeyttää imetys Cyanokit-valmisteen saamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia ei ole tehty (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ei merkityksellinen.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yhteensä 347 henkilöä altistettiin hydroksokobalamiinille kliinisissä tutkimuksissa. Näistä 347 henkilöstä 245 potilaan epäiltiin altistuneen syanidille hydroksokobalamiinin annon ajankohtana. Loput 102 henkilöä olivat terveitä vapaaehtoisia, jotka eivät olleet altistuneet syanidille hydroksokobalamiinin annon ajankohtana.

Haittavaikutusluettelo

Cyanokit-valmisteen käyttöön liittyen on raportoitu seuraavista haittavaikutuksista. Käytettävissä olevien tietojen vähäisyyden vuoksi haittavaikutusten taajuutta ei voida kuitenkaan arvioida.

Veri ja imukudos

Lymfosyyttien prosenttiosuuden pieneneminen.

Immuunijärjestelmä

Allergiset reaktiot mukaan lukien angioneuroottinen ödeema, äkillinen ihottuma, urtikaria ja pruritus.

Psyykkiset häiriöt

Levottomuus.

Hermosto

Muistihäiriöt; huimaus.

Silmät

Turvotus, ärsytys, punotus.

Sydän

Kammiolisälyönnit. Syanidimyrkytyspotilailla havaittiin sydämensykkeen nopeutumista.

Verisuonisto

Verenpaineen ohimenevä nousu, joka palautuu yleensä useassa tunnissa; kuumat aallot. Syanidimyrkytyspotilailla todettiin verenpaineen laskua.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Pleuraeffuusio, dyspnea, kurkun ahtaus, kurkun kuivuus, rintavaivat.

Ruoansulatuselimistö

Vatsavaivat, dyspepsia, ripuli, oksentelu, pahoinvointi, dysfagia.

Iho ja ihonalainen kudos

Ihon ja limakalvojen reversiibeli värjäytyminen punaiseksi, jota esiintyy useimmilla potilailla enintään 15 vuorokauden ajan Cyanokit-valmisteen annon jälkeen.

Rakkulaihottuma, joka voi kestää useita viikkoja ja jota esiintyy pääasiassa kasvoissa ja niskassa.

Munuaiset ja virtsatiet

  • Akuutti munuaisten vajaatoiminta ja akuutti tubulusnekroosi, munuaisten toiminnan heikkeneminen, kalsiumoksalaattikivet virtsassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Kromaturia: kaikilla potilailla esiintyy virtsan värjäytymistä tummanpunaiseksi, joka on melko selvää kolmena ensimmäisenä annon jälkeisenä vuorokautena. Virtsan värjäytyminen voi kestää jopa 35 vuorokautta Cyanokit-valmisteen annon jälkeen. (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Päänsärky; pistoskohdan reaktio; perifeerinen ödeema.

Tutkimukset

Cyanokit voi aiheuttaa plasman värjäytymistä punaisesti, mikä voi aiheuttaa tiettyjen laboratorioparametrien tasojen keinotekoista nousemista tai laskemista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Hydroksokobalamiinilla hoidettuja lapsia (0‑18-vuotiaat) koskevat vähäiset tiedot eivät osoittaneet eroja hydroksokobalamiinin turvallisuusprofiilissä aikuisten ja lasten välillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi

Yliannostus

Niinkin korkeiden kuin 15 g annosten annon yhteydessä ei ole raportoitu erityisistä annokseen liittyvistä haittavaikutuksista. Yliannostuksen yhteydessä hoito kohdistuu oireiden hallintaan. Hemodialyysi voi silloin olla tehokas, mutta sitä tulee käyttää ainoastaan merkittävän hydroksokobalamiiniin liittyvän myrkytyksen yhteydessä. Tummanpunaisen värinsä vuoksi hydroksokobalamiini saattaa kuitenkin haitata hemodialyysilaitteiden toimintaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: vastalääkkeet, ATC‑koodi: V03AB33

Vaikutusmekanismi

Hydroksokobalamiinin vaikutus syanidimyrkytyksen hoidossa perustuu sen kykyyn sitoa tiiviisti syanidi-ioneja. Jokainen hydroksokobalamiinimolekyyli pystyy sitomaan yhden syanidi-ionin korvaamalla trivalenttiin koboltti-ioniin yhdistetyn hydroksoligandin syanokobalaamin muodostamiseksi. Syanokobalaami on stabiili ja myrkytön yhdiste, joka erittyy virtsaan.

Teho

Eettisistä syistä ihmisille ei ole suoritettu kontrolloituja tehokkuutta koskevia tutkimuksia.

  • Eläinfarmakologia

Hydroksokobalamiinin tehokkuutta tutkittiin syanidilla myrkytetyillä aikuisilla koirilla suoritetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. Koirat myrkytettiin antamalla laskimoon kuolettava annos kaliumsyanidia. Koirat saivat sen jälkeen natriumkloridia 9 mg/ml, 75 mg/kg tai 150 mg/kg hydroksokobalamiinia, joka annettiin laskimoon 7,5 minuutin aikana. Annokset 75 mg/kg ja 150 mg/kg vastaavat suurin piirtein 5 g ja 10 g hydroksokobalamiiniannoksia ihmisillä, ei ainoastaan painon vaan myös hydroksokobalamiinin Cmax-arvon perusteella [kokonaiskobalamiini‑(III), ks. kohta Farmakokinetiikka].

Eloonjäämisluku neljän tunnin ja 14 vuorokauden kuluttua oli huomattavasti suurempi 75 mg/kg ja 150 mg/kg hydroksokobalamiiniannoksen ryhmissä verrattuna koiriin, jotka saivat pelkästään natriumkloridia 9 mg/ml:

Syanidilla myrkytettyjen koirien eloonjäämisluvut

Parametri

Hoito

Natriumkloridi

9 mg/ml

(N=17)

Hydroksokobalamiini

75 mg/kg

(N=19)

150 mg/kg

(N=18)

Eloonjäämisluku 4 tunnin kuluttua, N (%)

7 (41)

18 (95)*

18 (100)*

Eloonjäämisluku 14 vrk kuluttua, N (%)

3 (18)

15 (79)*

18 (100)*

* p< 0,025

Histopatologiassa todettiin aivoleesioita, jotka olivat yhdenmukaisia syanidin indusoiman hypoksian kanssa. Aivoleesioiden esiintyvyys oli selvästi pienempi koirilla, jotka saivat 150 mg/kg hydroksokobalamiinia, kuin koirilla, jotka saivat 75 mg/kg hydroksokobalamiinia tai natriumkloridia 9 mg/ml.

Hemodynamiikan sekä sen jälkeen verikaasu-, pH- ja laktaattiarvojen nopea ja täydellinen palautuminen syanidimyrkytyksen jälkeen paransivat todennäköisesti hydroksokobalamiinilla hoidettujen koirien hoitotuloksia. Hydroksokobalamiini alensi veren koko syanidipitoisuutta noin 120 nmol/ml:sta 30‑40 nmol/ml:aan infuusion loppuun mennessä verrattuna 70 nmol/ml:aan koirilla, jotka saivat pelkästään natriumkloridia 9 mg/ml.

  • Syanidimyrkytyspotilaat

Hydroksokobalamiinin tehoa vastalääkkeenä tutkineisiin kliinisiin tutkimuksiin osallistui yhteensä 245 potilasta, joilla epäiltiin tai tiedettiin olevan syanidimyrkytys. 213 potilaasta, joiden hoitotulos tiedettiin, eloon jäi 58%. 89 menehtyneestä potilaasta 63 potilaalla oli hoidon alussa sydämenpysähdys, mikä viittaa siihen, että useilla näistä potilaista oli lähes varmasti parantumaton aivovaurio ennen hydroksokobalamiinin antoa. 144 potilaasta, joilla ei ollut sydämenpysähdystä hoidon alussa ja joiden hoitotulokset tiedettiin, eloon jäi 118 (82%). Lisäksi 34 potilaasta, joilla syanidipitoisuuden tiedettiin olevan kuolettavan annosrajan yläpuolella (≥ 100 µmol/l), eloon jäi 21 (62%) hydroksokobalamiinihoiton jälkeen.

Hydroksokobalamiinin antoon liittyi yleisesti verenpaineen normalisoituminen (systolinen verenpaine > 90 mmHg) 17 potilaalla 21 potilaasta (81%), joilla oli matala verenpaine (systolinen verenpaine > 0 ja ≤ 90 mmHg) syanidille altistumisen jälkeen. Tapauksissa, joissa neurologinen arviointi ajan myötä oli mahdollista (96 potilasta 171 potilaasta, joilla oli neurologisia oireita ennen hydroksokobalaamin antoa), 51 (53%) hydroksokobalamiinia saaneen potilaan tila parani tai palautui täysin ennalleen.

  • Vanhukset

Noin 50 vähintään yli 65‑vuotiasta tiedettyä tai epäiltyä syanidipotilasta sai hydroksokobalamiinia kliinisissä tutkimuksissa. Yleisesti ottaen hydroksokobalamiinin tehokkuus näillä potilailla vastasi tehokkuutta nuoremmilla potilailla.

  • Pediatriset potilaat

Valmisteen tehokkuutta lapsilla käsittelevää dokumentaatiota on käytettävissä 54 lapsipotilaasta. Lapsipotilaiden keskimääräinen ikä oli noin kuusi vuotta ja hydroksokobalamiinin keskimääräinen annos noin 120 mg/paino kg. 41 %:n eloonjäämisluku riippui hyvin paljon kliinisestä tilanteesta. 20 lapsipotilaasta, joilla hoidon alussa ei ollut sydämenpysähdystä, 18 (90 %) jäi eloon. Näistä neljällä todettiin jälkiseurauksia. Yleisesti ottaen hydroksokobalamiinin tehokkuus lapsipotilailla vastasi tehokkuutta aikuisilla.

Farmakokinetiikka

Cyanokit-valmiste sitoutuu merkittävällä tavalla laskimonsisäisen annon jälkeen plasman proteiineihin ja molekyylipainoltaan pieniin fysiologisiin yhdisteisiin, jolloin se muodostaa eri kobalamiini‑(III)-komplekseja korvaamalla hydroksoligandin. Hydroksokobalamiinia sisältäviä muodostuneita molekyylipainoltaan pieniä kobalamiineja‑(III) kutsutaan vapaiksi kobalamiineiksi‑(III); vapaiden ja proteiineihin sidottujen kobalamiinien summaa kutsutaan kokonaiskobalamiineiksi‑(III). Kaikkien johdannaisten summalle altistumisen tarkastelemiseksi hydroksokobalamiinien sijasta tutkittiin kobalamiinien‑(III) farmakokinetiikkaa, johon vaadittiin pitoisuusyksikkö µg eq/ml (ts. kobalamiini‑(III)-kokonaisuus ilman erityistä ligandia).

Annokseen verrannollisia farmakokineettisiä ominaisuuksia tarkasteltiin annettaessa laskimoon 2,5‑10 g Cyanokit-valmistetta yksittäisannoksena terveille vapaaehtoisille. 113 ja 579 µg eq/ml:n keskimääräiset vapaiden ja kokonaiskobalamiinien‑(III) Cmax-arvot määritettiin 5 g Cyanokit-annoksen jälkeen (suositeltu aloitusannos). Samoin 197 ja 995 µg eq/ml:n keskimääräiset vapaiden ja kokonaiskobalamiinien‑(III) Cmax-arvot määritettiin 10 g Cyanokit-annoksen jälkeen. Vapaiden ja kokonaiskobalamiinien‑(III) vallitseva keskimääräinen puoliintumisaika oli noin 26‑31 tuntia 5 ja 10 g annostasolla.

Virtsaan erittyneiden kobalamiinien‑(III) keskimääräinen kokonaismäärä 72 tunnin näytteenkeräysajalla oli noin 60% Cyanokit-annoksen ollessa 5 g ja noin 50% Cyanokit-annoksen ollessa 10 g. Kokonaiserityksen virtsaan laskettiin olevan vähintään 60‑70% annetusta annoksesta. Suurin osa virtsaan erittymisestä tapahtui ensimmäisen 24 tunnin aikana, mutta punaiseksi värjäytynyttä virtsaa todettiin jopa 35 vuorokauden kuluttua laskimonsisäisestä infuusiosta.

Painoon suhteutettuna mies- ja naishenkilöillä ei todettu suuria eroja vapaiden ja kokonaiskobalamiinien‑(III) plasman ja virtsan farmakokineettisissä parametreissa 5 g ja 10 g Cyanokit-annoksen annon jälkeen.

Syanidimyrkytyksen saaneissa potilaissa hydroksokobalamiinin odotetaan sitovan syanidia syanokobalamiinin muodostamiseksi, joka erittyy virtsaan. Kokonaiskobalamiinien‑(III) farmakokinetiikkaan tässä ryhmässä saattaa vaikuttaa elimistön syanidikuormitus, sillä syanokobalamiinin puoliintumisajan raportoitiin olevan 2‑3 kertaa alempi kuin kokonaiskobalamiini‑(III):n puoliintumisajan terveillä vapaaehtoisilla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Nukutetuissa kaneissa hydroksokobalamiini vahvisti hemodynaamisia vaikutuksia (kohonnut keskimääräinen valtimoverenpaine ja kokonaisääreisvastus, laskenut sydämen minuuttitilavuus) suhteessa sen typpioksidin poistokykyyn.

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevissa konventionaalisissa tutkimuksissa ei tunnistettu erityistä vaaraa ihmisille. Maksan ja munuaisen todettiin olevan pääasialliset kohde-elimet. Löydökset havaittiin kuitenkin vain altistumistasoilla, joita pidettiin ihmiselle riittävää annostusta korkeampana, mikä viittaa niillä olevan kliiniseltä kannalta vain vähäinen merkitys. Erityisesti koirilla todettiin maksafibroosia, kun hydroksokobalamiinia annettiin neljän viikon ajan 300 mg/kg. Tämän löydöksen merkittävyys ihmisille on epätodennäköinen, sillä sitä ei ole raportoitu hydroksokobalamiinilla suoritetuissa lyhyen aikavälin tutkimuksissa.

Kehitystoksisuutta, mukaan lukien teratogeenisyys, havaittiin rotilla ja kaneilla annoksen ollessa vähintään 150 mg/kg annettuna päivittäin koko organogeneesin aikana. Annos 150 mg/kg vastaa suurin piirtein suurinta ihmiselle suositeltua annosta.

Tietoja vaikutuksesta miesten ja naisten hedelmällisyyteen tai peri- ja postnataaliseen kehitykseen ei ole. Hydroksokobalamiinin karsinogeenistä potentiaalia ei ole määritetty.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Vetykloridihappo (pH:n säätämiseen)

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Fysikaalista yhteensopimattomuutta (hiukkasten muodostumista) todettiin sekoitettaessa käyttövalmista hydroksokobalamiiniliuosta seuraavien lääkevalmisteiden kanssa: diatsepaami, dobutamiini, dopamiini, fentanyyli, nitroglyseriini, pentobarbitaali, fenytoiininatrium, propofoli ja tiopentaali.

Kemiallista yhteensopimattomuutta todettiin sekoitettaessa käyttövalmista hydroksokobalamiiniliuosta seuraavien lääkevalmisteiden kanssa: epinefriini, lidokaiinihydrokloridi, adenosiini, atropiini, midatsolaami, ketamiini, suksinyylikoliinikloridi, amiodaronihydrokloridi, natriumbikarbonaatti, natriumtiosulfaatti, natriumnitriitti, ja sitä raportoitiin askorbiinihapon kanssa.

Sen vuoksi näitä ja muita lääkevalmisteita ei tule antaa samanaikaisesti hydroksokobalamiinin kanssa samalla laskimoyhteydellä.

Hydroksokobalamiinin ja verituotteiden (kokoveri, pakatut punasolut, verihiutaletiiviste ja tuorepakastettu plasma) antoa samanaikaisesti samalla laskimoyhteydellä ei suositella.

Kestoaika

3 vuotta.

Polikliinisessä käytössä Cyanokit voidaan altistaa lyhyeksi ajaksi lämpötilan vaihteluille tavallisessa kuljetuksessa (15 vuorokautta 5°C ‑ 40°C:n lämpötilassa), erämaakuljetuksessa (4 vuorokautta 5°C ‑ 60°C:n lämpötilassa) ja jäätymis-/sulamisjaksoissa (15 vuorokautta -20°C ‑ 40°C:n lämpötilassa). Jos nämä lämpötilaolosuhteet on ylitetty, valmiste on hävitettävä.

Natriumkloridilla 9 mg/ml (0,9%) käyttövalmiiksi saatetun liuoksen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 6 tuntia 2°C ‑ 40°C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytön aikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa normaalisti olla pidempiä kuin 6 tuntia 2°C ‑ 8°C:n lämpötilassa.

Säilytys

Säilytä alle 25°C.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CYANOKIT infuusiokuiva-aine, liuosta varten
5 g 5 g (1371,32 €)

PF-selosteen tieto

Väritön 250 ml lasi-injektiopullo (tyyppi I), joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja muovikannella varustetulla alumiinikorkilla.

Kukin pakkaus sisältää yhden pahvirasiaan pakatun injektiopullon, yhden steriilin siirtolaitteen, yhden steriilin laskimonsisäisen infuusiosarjan ja yhden steriilin lyhyen katetrin lapsille antoa varten.

Valmisteen kuvaus:

Tummanpunainen kiteinen jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Kukin injektiopullo saatetaan käyttövalmiiksi 200 ml:lla liuotinta mukana toimitettua steriiliä siirtovälinettä käyttäen. Suositeltu liuotin on natriumkloridi 9 mg/ml (0,9%) injektioneste, liuos. Vain jos natriumkloridi 9 mg/ml (0,9%) injektionestettä ei ole käytettävissä, voidaan käyttää Lactated Ringer -liuosta tai 50 mg/ml (5%) glukoosi-injektionestettä.

Liuos sekoitetaan heiluttelemalla tai kääntelemällä Cyanokit-injektiopulloa vähintään 1 minuutti. Injektiopulloa ei saa ravistaa, sillä sen ravistaminen voi aiheuttaa liuoksen vaahtoutumisen ja siten vaikeuttaa käyttövalmiuden tarkastamista. Koska käyttövalmis liuos on tummanpunainen liuos, joitakin liukenemattomia hiukkasia ei ehkä nähdä. Pakkauksen sisältämää laskimonsisäistä infuusiosarjaa on tästä syystä käytettävä, sillä se sisältää asianmukaisen suodattimen. Tämä on esikäsiteltävä käyttövalmiilla liuoksella.

Korvattavuus

CYANOKIT infuusiokuiva-aine, liuosta varten
5 g 5 g

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

V03AB33

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.07.2017

Yhteystiedot

OY SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM AB
Äyritie 18
01510 Vantaa

0201 558 840
www.sobi.fi
mail.fi@sobi.com