Vertaa PF-selostetta

COMETRIQ kapseli, kova 20 mg + 80 mg, 20 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Cometriq 20 mg kovat kapselit: Yksi kova kapseli sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia, joka vastaa 20 mg kabotsantinibia.

Cometriq 20 mg ja 80 mg kovat kapselit: Yksi kova kapseli sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia, joka vastaa 20 mg tai 80 mg kabotsantinibia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, kova.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

COMETRIQ on tarkoitettu progressiivisen, medullaarisen kilpirauhaskarsinooman hoitoon aikuispotilaille, joiden paikallisesti edennyttä tai metastaattista syöpää ei voida poistaa leikkauksella.

Niiden potilaiden kohdalla, joilla RET-mutaation (Rearranged during Transfection) statusta ei tunneta tai se on negatiivinen, on otettava huomioon mahdollinen pienempi hyöty ennen yksilöllistä hoitopäätöstä (katso tärkeää tietoa kohdista Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoito tulee aloittaa syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

COMETRIQ-hoito tulee aloittaa syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositeltu COMETRIQ-annos on 140 mg kerran vuorokaudessa, jolloin otetaan yksi 80 mg oranssi kapseli ja kolme 20 mg harmaata kapselia. Hoitoa pitää jatkaa siihen saakka, kunnes potilas ei enää kliinisesti hyödy hoidosta tai kunnes ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä.

On odotettavissa, että huomattava osa COMETRIQ-valmisteella hoidetuista potilaista tarvitsee yhden tai useamman annoksen säätämisen (pienentämisen ja/tai keskeytyksen) toksisuuden takia. Tästä syystä potilaita pitää seurata huolellisesti ensimmäisen kahdeksan hoitoviikon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lääkkeen epäiltyjen haittavaikutusten hoito saattaa vaatia COMETRIQ-hoidon tilapäistä keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä. Kun annoksen pienentäminen on tarpeellista, suositellaan sen pienentämistä 100 mg:aan vuorokaudessa, joka otetaan yhtenä 80 mg:n oranssina kapselina ja yhtenä 20 mg:n harmaana kapselina, ja sen jälkeen 60 mg:aan vuorokaudessa, joka otetaan kolmena 20 mg:n harmaana kapselina.

Annoksen keskeyttämisiä suositellaan CTCAE-kriteerien mukaisen asteen 3 tai sitä korkeampien toksisuuksien hoitoon taikka sietämättömien asteen 2 toksisuuksien hoitoon.

Annoksen pienentämisiä suositellaan tapauksissa, jotka jatkuessaan voivat kehittyä vakaviksi tai sietämättömiksi.

Koska useimmat tapahtumat voivat esiintyä hoitokuurin aikaisessa vaiheessa, pitää lääkärin arvioida potilas huolellisesti ensimmäisen kahdeksan hoitoviikon aikana määrittääkseen, ovatko annoksen muuttamiset tarpeellisia. Yleensä aikaisessa vaiheessa esiintyviä tapahtumia ovat hypokalsemia, hypokalemia, thrombosytopenia, hypertensio, palmoplantaarinen erytrodysestesia (kämmenten ja jalkapohjien oireyhtymä) sekä ruoansulatuselimistön tapahtumat (vatsakipu tai suukipu, limakalvotulehdus, ummetus, ripuli, oksentelu).

Joidenkin vakavien haittareaktioiden (kuten ruoansulatuskanavan fisteli) esiintyminen saattaa olla riippuvainen kumulatiivisesta annoksesta ja ilmetä hoidon myöhemmässä vaiheessa.

Jos potilaalta jää väliin yksi annos, ei väliin jäänyttä annosta pidä ottaa, jos seuraavan annoksen ottamiseen on alle 12 tuntia.

Samanaikaiset lääkevalmisteet

Varovaisuutta pitää noudattaa käytettäessä samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, ja sellaisten lääkevalmisteiden kroonista käyttöä tulee välttää, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Tulisi harkita sellaisen vaihtoehtoisen samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen valintaa, jolla ei ole potentiaalia tai jolla on vain vähän potentiaalia indusoida tai estää CYP3A4:tä.

Iäkkäät potilaat

Erityistä annoksen muuttamista ei suositella käytettäessä kabotsantinibia iäkkäämmille henkilöille (≥ 65‑vuotiaat). Suuntaus vakavien haittavaikutusten ilmenemisen lisääntymiseen on kuitenkin havaittu 75‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla.

Rotu

Kabotsantinibista on vain vähän kokemusta potilailla, jotka eivät ole valkoisia.

Munuaisten vajaatoiminta

Kabotsantinibia pitää käyttää varoen potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.
Kabotsantinibia ei suositella käytettäväksi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu tälle väestöryhmälle.

Maksan vajaatoiminta

Lievästä tai kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä suoriteltu kabotsantinibiannos on 60 mg kerran vuorokaudessa. Potilaita on seurattava haittavaikutusten varalta, ja annosta säädetään tai annostus keskeytetään tarpeen vaatiessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kabotsantinibia ei suositella käytettäväksi potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, koska turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu tälle väestöryhmälle.

Sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Sydämen vajaatoimintaa sairastavista potilaista on rajallisesti tietoja. Erityisiä annostussuosituksia ei voida antaa.

Pediatriset potilaat

Kabotsantinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kapselit tulee niellä kokonaisina eikä niitä saa avata. Potilaita pitää neuvoa olemaan syömättä ainakin 2 tuntia ennen COMETRIQ-valmisteen ottamista ja 1 tunti sen jälkeen.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Annoksen pienentämistä esiintyi 79 prosentilla ja annoksen keskeyttämistä 72 prosentilla kabotsantinibilla hoidetuista potilaista keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa. Kaksi annoksen vähennystä tarvittiin 41 prosentilla potilaista. Keskimääräinen aika ensimmäiseen annoksen vähentämiseen oli 43 päivää ja ensimmäiseen annoksen keskeyttämiseen oli 33 päivää. Tämän vuoksi potilaiden huolellista seurantaa suositellaan ensimmäisen kahdeksan hoitoviikon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Perforaatiot, fistelit ja vatsan sisäiset absessit

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vakavia ruoansulatuskanavan perforaatioita ja fisteleitä, jotka ovat joskus johtaneet kuolemaan, sekä vatsan sisäisiä absesseja. Ennen kabotsantinibihoidon aloittamista on arvioitava huolellisesti hiljattain sädehoitoa saaneet potilaat, potilaat, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolen tulehdus, peritoniitti tai divertikuliitti) tai joilla on kasvaimen infiltraatio henkitorveen tai keuhkoputkiin tai ruokatorveen sekä potilaat, joilla on komplikaatioita aiemmasta ruoansulatuskanavan kirurgiasta (varsinkin liittyen hitaaseen tai epätäydelliseen paranemiseen) tai aiemmasta rintakehän (mukaan lukien välikarsinan) alueen sädehoidosta. Hoidon aloituksen jälkeen tulee potilaita tarkkailla huolella perforaatioiden ja fisteleiden oireiden havaitsemiseksi. Muualla kuin ruoansulatuskanavassa oleva fisteli tulee sulkea pois asianmukaisesti tapauksissa, joissa hoitoa aloitettaessa ilmenee suutulehdus. Kabotsantinibi pitää keskeyttää potilailla, joilla ilmenee ruoansulatuskanavan perforaatio tai fisteli taikka muu kuin ruoansulatuskanavan fisteli.

Tromboemboliset tapahtumat

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu laskimoiden ja valtimoiden tromboembolisia tapahtumia. Kabotsantinibia pitää käyttää varoen potilailla, joilla on riski saada näitä tapahtumia, tai joilla on ollut niitä aiemmin. Kabotsantinibi pitää lopettaa potilailla, joille kehittyy akuutti sydäninfarkti tai jokin muu kliinisesti merkittävä valtimotromboembolinen komplikaatio.

Verenvuoto

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu verenvuotoa. Potilaat, joilla on ennen hoidon aloittamista todisteita kasvaimen leviämisestä henkitorveen tai keuhkoputkiin tai aikaisemmin todettu veriyskä, pitää arvioida huolellisesti ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Kabotsantinibia ei pidä antaa potilaille, joilla on vakava verenvuoto tai joilla on hiljattain ollut veriyskä.

Haavakomplikaatiot

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu haavakomplikaatioita. Kabotsantinibihoito tulee mahdollisuuksien mukaan lopettaa vähintään 28 vuorokautta ennen suunniteltua leikkausta. Päätöksen kabotsantinibihoidon jatkamisesta tulee perustua kliiniseen arviointiin haavan riittävästä paranemisesta. Kabotsantinibi pitää keskeyttää potilailla, joiden haavan paranemiseen liittyy lääketieteellisiä toimenpiteitä vaativia komplikaatioita.

Kohonnut verenpaine

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu kohonnutta verenpainetta. Kaikkia potilaita tulee seurata kohonneen verenpaineen varalta ja heitä on hoidettava tarpeen mukaan normaalilla antihypertensiivisellä lääkityksellä. Mikäli verenpaine on jatkuvasti koholla verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta, pitää kabotsantinibin annosta pienentää. Kabotsantinibi pitää keskeyttää, jos kohonnut verenpaine on vakava ja jatkuu huolimatta verenpainetta alentavasta lääkityksestä ja kabotsantinibin annoksen pienentämisestä. Hypertensiivisen kriisin tapauksessa on kabotsantinibihoito keskeytettävä.

Osteonekroosi

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu leuan osteonekroositapahtumia. Suu pitää tarkastaa ennen kabotsantinibin aloittamista ja säännöllisesti kabotsantinibihoidon aikana. Potilaita tulee neuvoa suun hygienian suhteen. Invasiivisten hammastoimenpiteiden kohdalla kabotsantinibihoidosta tulee pidättäytyä mahdollisuuksien mukaan vähintään 28 vuorokautta ennen suunniteltua leikkausta. Varovaisuutta pitää noudattaa potilailla, jotka saavat leuan osteonekroosiin liittyviä lääkeaineita, kuten bisfosfonaatteja. Kabotsantinibi keskeytetään potilailla, joilla esiintyy leuan osteonekroosia.

Palmoplantaarinen erytrodysestesia

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu palmoplantaarista erytrodysestesiaa (kämmenten ja jalkapohjien oireyhtymää). Jos palmoplantaarinen erytrodysestesia on vaikea, kabotsantinibihoidon keskeyttämistä on harkittava. Kabotsantinibi pitää aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella, kun palmoplantaarinen erytrodysestesia on parantunut asteeseen 1.

Valkuaisvirtsaisuus

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu valkuaisvirtsaisuutta. Virtsan valkuaispitoisuutta pitää seurata säännöllisesti kabotsantinibihoidon aikana. Kabotsantinibi pitää keskeyttää potilailla, joille kehittyy nefroottinen oireyhtymä.

Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu reversiibeliä posteriorista leukoenkefalopatia -oireyhtymää (RPLS), joka tunnetaan myös posteriorisena reversiibelinä enkefalopatia -oireyhtymänä (PRES). Kabotsantinibihoito pitää keskeyttää potilailla, joilla on RPLS-oireyhtymä.

Pidentynyt QT-aika

Kabotsantinibia pitää käyttää varoen sellaisilla potilailla, joilla on aikaisemmin esiintynyt QT-ajan pidentymistä, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä, tai joilla on olennainen aikaisemmin todettu sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttitasapainon häiriöitä. Kabotsantinibia käytettäessä tulee harkita säännöllistä seurantaa hoidon aikana EKG-mittauksilla ja elektrolyyttien määrityksillä (seerumin kalsium, kalium ja magnesium). Samanaikaista hoitoa vahvojen CYP3A4:n estäjien kanssa, joka saattaa lisätä kabotsantinibin plasmapitoisuuksia, on käytettävä varoen.

CYP3A4:n induktorit ja estäjät

Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti. Samanaikainen kabotsantinibin anto voimakkaan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa aiheutti kabotsantinibin plasma-altistuksen lisääntymistä. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa kabotsantinibia sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Kabotsantinibin anto samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n induktorin rifampisiinin kanssa aiheutti kabotsantinibin plasma-altistuksen vähenemistä. Tästä syystä kabotsantinibin kanssa pitää välttää sellaisten lääkeaineiden kroonista antoa, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja. (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset)

P-glykoproteiinin substraatit

Kabotsantinibi oli P-glykoproteiinin (P‑gp) kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM), mutta ei substrattti kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Tästä syystä kabotsantinibilla saattaa olla potentiaalia lisätä samanaikaisesti annettujen P‑gp:n substraattien plasmapitoisuuksia. Potilaita pitää varoittaa P‑gp:n substraattien (esim. feksofenadiini, aliskireeni, ambrisentaani, dabigatraani eteksilaatti, digoksiini, kolkisiini, maravirokki, posakonatsoli, ranolatsiini, saxagliptiini, sitagliptiini, talinololi, tolvaptaani) käytöstä, kun he saavat kabotsantinibihoitoa.

MRP2-estäjät

MRP2-estäjien antaminen saattaa aiheuttaa kabotsantinibin plasmapitoisuuksien kohoamista. Tästä syystä samanaikaiseen MRP2-estäjien (esim. siklosporiini, efavirentsi, emtrisitabiini) käyttöön pitää suhtautua varoen.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus kabotsantinibiin

CYP3A4:n estäjät ja induktorit
Annettaessa voimakasta CYP3A4:n estäjää ketokonatsolia (400 mg vuorokaudessa 27 päivän ajan) terveille vapaaehtoisille kabotsantinibin puhdistuma väheni (29 prosentilla) ja kabotsantinibin kerta-annoksen plasma-altistus lisääntyi (AUC) 38 prosentilla. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ritonaviiri, itrakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, greippimehu) samanaikaiseen käyttöön kabotsantinibin kanssa pitää suhtautua varoen.

Annettaessa voimakasta CYP3A4:n induktoria rifampisiinia (600 mg vuorokaudessa 31 päivän ajan) terveille vapaaehtoisille kabotsantinibin puhdistuma kasvoi (4,3-kertaiseksi) ja kabotsantinibin kerta-annoksen plasma-altistus väheni (AUC) 77 prosentilla. Siksi tulee välttää vahvojen CYP3A4:n induktorien (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, rifampisiini, fenobarbitaali tai rohdosvalmisteet, jotka sisältävät mäkikuismaa [Hypericum perforatum]) kroonista annostusta kabotsantinibin kanssa.

Mahan pH:ta muuttavat aineet
Protonipumpun estäjän (PPI) esomepratsolin (40 mg päivässä 6 päivän ajan) samanaikainen anto yhden 100 mg kabotsantinibiannoksen kanssa terveille vapaaehtoisille ei aiheuttanut kliinisesti merkittävää vaikutusta kabotsantinibin plasma-altistukselle (AUC). Annoksen muuttaminen ei ole aiheellista annettaessa vatsan pH:ta muuttavia aineita (esim, protonipumpun estäjät, H2-reseptorisalpaajat ja antasidit) samanaikaisesti kabotsantinibin kanssa.

MRP2-estäjät
In vitro -tiedot osoittavat, että kabotsantinibi of MRP2:n substraatti. Tästä syystä MRP2-estäjien antaminen saattaa aiheuttaa kabotsantinibin plasmapitoisuuksien kohoamista.

Sappisuoloja sitovat aineet
Sappisuoloja sitovat aineet, kuten kolestyramiini ja cholestagel, saattavat olla vuorovaikutuksessa kabotsantinibin kanssa ja voivat vaikuttaa imeytymiseen (tai takaisinimeytymiseen) ja siten johtaa mahdolliseen alentuneeseen altistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näiden mahdollisten yhteisvaikutusten kliininen merkitys on tuntematon.

Kabotsantinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
Kabotsantinibin vaikutusta ehkäisevien steroidien farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska ehkäisevän vaikutuksen ennallaan pysymistä ei voida taata, suositellaan lisäehkäisyn, kuten estemenetelmän, käyttöä.

Koska kabotsantinibi sitoutuu plasman proteiineihin suuressa määrin (kohta Farmakokinetiikka), plasman proteiinisidoksesta syrjäytymiseen perustuva yhteisvaikutus varfariinin kanssa voi olla mahdollinen. Tällaista yhdistelmää käytettäessä on seurattava INR-arvoja.

P-glykoproteiinin substraatit
Kabotsantinibi oli P-glykoproteiinin kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM), mutta ei substraatti kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Siksi kabotsantinibilla saattaa olla potentiaali lisätä samanaikaisesti annettujen P‑gp:n substraattien plasmapitoisuuksia. Potilaita pitää varoittaa P‑gp:n substraattien (esim. feksofenadiini, aliskireeni, ambrisentaani, dabigatraani eteksilaatti, digoksiini, kolkisiini, maravirokki, posakonatsoli, ranolatsiini, saxagliptiini, sitagliptiini, talinololi, tolvaptaani) käytöstä, kun he saavat kabotsantinibihoitoa.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset/ehkäisy miehillä ja naisilla

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämään raskautta kabotsantinibihoidon aikana. Kabotsantinibihoitoa saavien miespotilaiden naispuolisoita on neuvottava välttämään raskautta. Mies- ja naispotilaiden sekä heidän puolisoidensa on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Koska ehkäisypillereitä ei ehkä voida pitää “tehokkaana ehkäisymenetelmänä”, niitä tulee käyttää yhdessä jonkun toisen menetelmän, kuten estemenetelmän kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus

Kabotsantinibia käyttävistä raskaana olevista naisista ei ole tutkimuksia. Eläinkokeissa on havaittu alkio‑sikiö- ja teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta. Kabotsantinibia ei tule käyttää raskauden aikana ellei naisen kliininen tila vaadi kabotsantinibihoitoa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö kabotsantinibi/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Mahdollisen vahingollisen vaikutuksen takia äidin on lopetettava imetys kabotsantinibihoidon ajaksi ja vähintään neljän kuukauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Ihmisen hedelmällisyydestä ei ole olemassa tietoja. Konventionaalisten turvallisuutta koskevien löydosten perusteella miesten ja naisten hedelmällisyys saattaa kompromisoitua kabotsantinibihoidon takia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sekä miehiä että naisia tulee neuvoa hakemaan ja harkitsemaan hedelmällisyysneuvontaa ennen hoidon aloittamista.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kabotsantinibilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Haittareaktioita, kuten väsymystä ja heikkoutta, on yhdistetty kabotsantinibiin. Siksi suositellaan varovaisuutta autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Kaikkein yleisimmät kabotsantinibiin liittyvät vakavat haittavaikutukset ovat keuhkokuume, limakalvotulehdus, hypokalsemia, nielemishäiriö, kuivuminen, keuhkoembolia ja korkea verenpaine. Kaikkein yleisimmin esiintyviä kaikenasteisia (esiintyivät vähintään 20 prosentilla potilaista) haittavaikutuksia olivat ripuli, palmoplantaarinen erytrodysestesia, painon lasku, vähentynyt ruokahalu, pahoinvointi, uupumus, makuaistin häiriö, hiusten värin muutokset, korkea verenpaine, suutulehdus, ummetus, oksentelu, limakalvontulehdus, voimattomuus (astenia) ja puhehäiriö (dysfonia).

Kaikkein yleisimmät laboratorioarvojen poikkeamat olivat aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) pitoisuuden nousu, alaniiniaminotransferaasin (ALAT) pitoisuuden nousu, alkalisen fosfataasin (AFOS) pitoisuuden nousu, lymfopenia, hypokalsemia, neutropenia, trombosytopenia, hypofosfatemia, hyperbilirubinemia, hypomagnesemia ja hypokalaemia.

Haittavaikutusten yhteenveto taulukon muodossa

Haittavaikutukset on luetteloitu taulukossa 1 MedDRA-elinjärjelmän ja yleisyysluokituksen mukaan. Esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin luokkiin ja ne määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Kabotsantinibille raportoidut haittavaikutukset

MedDRA Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen (≥1/10)

Yleinen (≥1/100, <1/10)

Melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100)

Tuntematon

Infektiot

 

absessi (mukaan lukien sisäelimissä, ihossa, hampaassa), keuhkokuume, karvatuppitulehdus, sieni-infektio (mukaan lukien iholla, suussa, sukuelimissä)

aspergilloosi

 

Umpieritys

 

kilpirauhasen vajaatoiminta

  

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

vähentynyt ruokahalu, hypokalsemia, hypofosfatemia, hyperbilirubinemia, hypokalaemia, hypomagnesemia

kuivuminen, hypoalbumenia

  

Psyykkiset häiriöt

 

ahdistuneisuus, masennus, sekavuustila

epänormaalit unet, delirium

 

Hermosto

makuhäiriö, päänsärky, huimaus

aivoverisuonitapahtuma, ääreisneuropatia, parestesia, makuaistin puuttuminen, vapina

ataksia, huomiokyvyn häiriö, hepaattinen enkefalopatia, tajunnan menetys, puhehäiriö, posteriorinen reversiibeli leukoenkefalopatia -oireyhtymä

 

Silmät

 

näön hämärtyminen

kaihi, sidekalvontulehdus

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

korvakipu, tinnitus

huonokuuloisuus

 

Sydän

 

eteisvärinä

angina pectoris, supraventrikulaarinen takykardia

sydäninfarkti

Verisuonisto

kohonnut verenpaine

alhainen verenpaine, laskimotukos, kalpeus, ääreiselinten kylmyys

valtimoveritulppa

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

puhehäiriö, suun ja nielun kipu

fisteli muualla kuin ruoansulatuskanavassa (mukaan lukien henkitorven fisteli, pneumomediastinum, henki- ja ruokatorven välillä), keuhkoembolia, hengitystien verenvuoto (mukaan lukien keuhkossa, keuhkoputkessa, henkitorvessa), aspiraatiokeuhkokuume

atelektaasi, nielun turvotus, pneumoniitti

 

Ruoansulatuselimistö

ripuli, pahoinvointi, suutulehdus, ummetus, oksentelu, vatsakipu, dyspepsia, dysphagia, glossodynia

ruoansulatuskanavan perforaatio, ruoansulatuskanavan verenvuoto, haimatulehdus, peräpukamat, anaalifissuura, peräaukon tulehdus, suupielten tulehdus

ruoansulatuskanavan fisteli, esofagiitti

 

Maksa ja sappi

 

sappikivitauti

  

Iho ja ihonalainen kudos

palmoplantaarinen erytrodysestesia, hiusten värin muutokset, ihottuma, kuiva iho, hiustenlähtö, eryteema

hyperkeratoosi, akne, rakkula, epänormaali karvankasvu, ihon kesiminen, ihon hypopigmentaatio

ihohaava, telangiektasia

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

nivelkipu, lihasspasmit

muskuloskeletaalinen rintakipu, leuan osteonekroosi

rabdomyolyysi

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

valkuaisvirtsaisuus, dysuria, hematuria

akuutti munuaisten vajaatoiminta

 

Sukupuolielimet ja rinnat

  

kuukautisten puuttuminen, emättimen verenvuoto

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haita

väsymys, limakalvotulehdus, voimattomuus

heikentynyt haavan paraneminen, vilunväristykset, kasvojen turvotus,

kysta, kasvojen kipu, paikallinen turvotus

 

Tutkimukset

painon lasku, seerumin ALAT-, ASAT- ja AFOS-arvon nousu, veren LDH-arvon nousu, veren TSH-arvon nousu, lymfopenia, neutropenia, trombosytopenia

veren kreatiniini-fosfokinaasi-arvon nousu

lyhentynyt aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika, eosinofiilien määrän kasvu, verihiutaleiden määrän kasvu

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) normaalin pitoisuuden ylittävä arvo ensimmäisen annoksen jälkeen havaittiin 57 prosentilla kabotsantinibilla hoidetuista potilaista verrattuna 19 prosenttiin lumelääkettä saaneista potilaista (perusarvoista huolimatta). Yhdeksänkymmeneltäkahdelta prosentilta potilaista kabotsantinibiryhmässä oli aikaisemmin poistettu kilpirauhanen, ja 89 prosenttia käytti kilpirauhashormoneita ennen ensimmäistä annosta.

Syöpäpotilaille tehdyssä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin Friderician menetelmällä korjatun QT-ajan (QTcF) 10 ‑ 15 ms kasvu perusarvosta päivänä 29 (mutta ei päivänä 1) kabotsantinibihoidon (annoksella 140 mg kerran vuorokaudessa) aloituksen jälkeen. Tämä vaikutus ei liittynyt sydämen aaltomuodon morfologian muutokseen tai uusiin rytmeihin. Kellään kabotsantinibilla hoidetuista potilaista ei ollut QTcF-aika >500 ms.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista: www.fimea.fi.

Yliannostus

Kabotsantinibin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa, eikä yliannostuksen mahdollisia oireita ole määritetty.

Epäillyssä yliannostustapauksessa kabotsantinibi tulee keskeyttää ja on ryhdyttävä antamaan tukihoitoa. Aineenvaihduntaan liittyviä kliinisiä laboratorioparametreja pitää seurata vähintään viikoittain tai sopivaksi katsotulla aikavälillä mahdollisten muutosten suuntauksen arvioimiseksi. Yliannostukseen liittyviä haittavaikutuksia on hoidettava oireenmukaisesti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset aineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE26

Vaikutusmekanismi

Kabotsantinibi on pieni molekyyli, joka estää useita tuumorin kasvuun angiogeneesiin, patologiseen luun uudelleenmuodostumista sekä syövän metastaattiseen etenemiseen yhdistettyjä reseptorityrosiinikinaaseja (RTK). Kabotsantinibia arvioitiin sen estokyvyn suhteen useita kinaaseja vastaan, ja se tunnistettiin MET- (hepatosyyttien kasvutekijän reseptoriproteiini) ja VEGF-reseptorien (verisuonen endoteelinen kasvutekijä) estäjäksi. Lisäksi kabotsantinibi estää muita tyrosiinikinaaseja, mukaan lukien RET:ä, GAS6-reseptoria (AXL), kantasolutekijän reseptoria (KIT) ja fms-kaltaista tyrosiinikinaasi-3:a (FLT3).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kabotsantinibi osoitti kykyä tuumorin kasvun annoksesta riippuvaan estoon, tuumorin regressioon, ja/tai se esti metastaasointia useissa prekliinisissä kasvainmalleissa.

Kabotsantinibin teho on havaittu medullaarista kilpirauhassyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli RET:n villi tai mutatoitunut tyyppi.

Medullaarisen kilpirauhassyövän kliiniset tiedot

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus, jossa kabotsantinibia (N = 219) verrattiin lumelääkkeeseen (N = 111), suoritettiin potilaille, joiden paikallisesti edennyttä tai metastaattista medullaarista kilpirauhaskarsinoomaa ei voitu poistaa leikkauksella, ja joilla oli dokumentoitu taudin radiologinen eteneminen 14 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista. Ensisijaisena tavoitteena oli verrata etenemisvapaan elinajan (PFS) pitenemistä kabotsantinibia saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna. Toissijaisina tavoitteina oli verrata yleistä hoitovastetta (ORR) ja kokonaiseloonjäämistä (OS). Keskitettyä, riippumatonta, sokkoutettua kuvantamistietojen arviointia käytettiin etenemisvapaan elinajan (PFS) ja yleisen hoitovasteen (ORR) arviointiin. Potilaita hoidettiin taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmeni sietämätöntä toksisuutta.

Keskitettyyn RECIST-kriteeristön arvioon perustuvat PFS-analyysin tulokset, osoittivat tilastollisesti merkitsevän eron etenemisvapaan elinajan kestossa kabotsantinibilla lumelääkkeeseen verrattuna: keskimääräinen kesto oli 11,2 kuukautta kabotsantinibiryhmän potilailla verrattuna 4,0 kuukauteen lumelääkeryhmän potilailla (stratifioitu riskisuhde [HR] = 0,28; 95% luottamusväli: 0,19, 0,40; p<0.0001; Kuva 1). Etenemisvapaan elinajan tulokset olivat yhtäpitäviä kaikissa arvioiduissa perustieto- ja väestöalaryhmissä, mukaan lukien aikaisempaa hoitoa tyrosiinikinaasin estäjillä saaneet (joka on saattanut koostua lääkeaineista, joiden kohteena oli anti-angiogeneesiin liittyvät signaalireitit), RET-mutaatiostatuksen omaavat (mukaan lukien potilaat, joilla ei ollut dokumentoitu olevan RET-mutaatioita), aikaisemman syöpälääkitys- tai sädehoitostatuksen omaavat tai potilaat, joilla oli luumetastaaseja.

Yleinen hoitovaste (ORR) oli 27,9% kabotsantinibiryhmän potilailla ja 0% lumelääkeryhmän potilailla (p<0.0001; Taulukko 2). Objektiivisen vasteen keskimääräinen kesto oli 14,6 kuukautta (95% luottamusväli: 11,1, 17,5) kabotsantinibiryhmän potilailla.

Kuva 1: Kaplan Meier-käyrä etenemisvapaasta elinajasta

Riskipotilaiden määrä

Kuukausi

0

3

6

9

12

15

18

21

Cometriq

219

121

78

55

31

12

2

1

Lumelääke

111

35

11

6

3

2

0

0

Kokonaiseloonjäämisen lopullinen analyysi suoritettiin 218 tapahtuman (kuolema) jälkeen, osoittaen lisääntyneen trendin keskimääräisessä selviytymisessä 5,5 kuukauden jälkeen kabotsantinibiryhmässä: mediaani 22,6 kuukautta kabotsantinibiryhmässä vs. 21,1 kuukautta plaseboryhmässä (HR = 0,85 [95 % CI: 0,64, 1,12], p = 0,2409).

Kuva 2: Kaplan-Meierin keskimääräinen eloonjäämiskäyrä

Taulukko 2: Yhteenveto tärkeimmistä tehoa koskevista löydöksistä

 

Kabotsantinibi

Lumelääke

Keskimääräinen etenemisvapaa elinaika

11,2 kuukautta

4,0 kuukautta

HR: 0,28 (0,19, 0,40) p<0,0001

Keskimääräinen kokonaiseloonjääminen

26,6 kuukautta

21,1 kuukautta

HR: 0,85 (0,64, 1,12) p = 0,2409

Yleinen hoitovastea (95%:n luottamusväli)

27,9% (21,9%, 34,5%)

0%

p<0,0001

Vasteen kesto; mediaani (95%:n luottamusväli)

14,6 kuukautta (11,1, 17,5)

N/A

Taudin hallinta b (95%:n luottamusväli)

55,3%

(48,3%, 62,2%)

13,5%

(7,6%, 21,6%)

Kalsitoniini-vastea

47%

(49/104)c

3%

(1/40) c

CEA-vastea

33%

(47/143) c

2%

(1/55)c

a Hoitovaste = täydelliset + osittaiset vasteet
b Taudin hallinta = stabiili tauti + yleinen hoitovaste
c Sisältää potilaat, joiden vaste voitiin mitata

RET-mutaatiostatus

Riittävästi tietoa mutaatiostatuksen määrittämiseksi saatiin 215 potilaasta, joista 78,6% (n=169) luokiteltiin RET-mutaatiopositiivisiksi (126 jotka olivat M918T mutaatiopositiivisia) ja 21,4% (n=46) luokiteltiin RET-mutaationegatiivisiksi. Lisäksi 115 potilaalla RET-mutaatiostatusta ei voitu määrittää tai se oli epäselvä. Kaikilla kolmella ryhmällä etenemisvapaa elinaika piteni kabotsantinibiryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (riskisuhteet 0,23 RET-mutaatiopositiivisella, 0,53 RET-mutaationegatiivisella ja 0,30 tuntemattomalla alaryhmällä). Näissä alaryhmissä mitatut objektiiviset vasteet sopivat yleisesti yhteen etenemisvapaan elinajan tulosten kanssa, jolloin RET-mutaatiopositiivisella ryhmällä oli 32%:n, RET-mutaationegatiivisella ryhmällä 22%:n ja tuntemattomalla alaryhmällä 25%:n tuumorivaste.

Geneettinen lisäanalyysi osoitti, että pienillä osalla potilaita oli somaattisia tuumorimutaatioita HRAS-, KRAS- tai NRAS-geeneissä. Näillä potilailla (n=16) todettiin merkitsevää etenemisvapaan elinajan pitenemistä (riskisuhde 0,15) ja 31%:n objektiivinen hoitovaste. RET-mutaationegatiivisilla potilailla, joilla ei ollut todisteita RAS-mutaatiosta (n=33), todettiin etenemisvapaan elinajan pitenemistä (riskisuhde 0,87) ja pienempi 18%:n hoitovaste mutaation omaaviin alaryhmiin verrattuna.

Kokonaiseloonjäämisen merkittävä paraneminen huomattiin vain RET M918T-mutaatiopositiivisten potilaiden alaryhmässä (n=81/219 kabotsantinibiryhmä). 44,3 kuukautta kabotsantinibiryhmässä vs. 18,9 kuukautta plasebo-ryhmässä (HR = 0,60, p = 0,0255). Kokonaiseloonjääminen ei parantunut muissa RET M918T –mutaation negativiisissa ja tuntemattomaissa alaryhmissä.

Kuva 3: Kaplan-Meier-analyysi kokonaiseloonjäämisestä potilailla, joilla on RET M918T-mutaatio

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset kabotsantinibin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien pahanlaatuisen kiinteän kasvaimen hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.
Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otetun kabotsantinibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2 ‑ 5 tuntia annoksen jälkeen. Plasma-pitoisuus aikaprofiilit osoittavat toisen imeytymishuipun noin 24 tuntia annostuksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että kabotsantinibi saattaa käydä läpi enterohepaattisen uudelleenkierron.

Toistuva kabotsantinibin annostus annoksella 140 mg 19 vuorokauden ajan sai aikaan noin 4‑kertaisesta 5‑kertaiseen kabotsantinibin keskimääräisen kertymisen (AUC-käyrään perustuen) verrattuna kerta-annokseen; vakaa tila saavutetaan suunnilleen 15. päivänä.

Runsaasti rasvaa sisältävä ateria nosti Cmax - ja AUC-arvoja (Cmax 41% ja AUC 57%) suhteessa paastoamiseen terveillä vapaaehtoisilla, joille annettiin yksi 140 mg:n kabotsantinibiannos. Tarkasta ruoan vaikutuksesta ei ole olemassa tietoja, kun ruoka nautitaan 1 tunti kabotsantinibin ottamisen jälkeen.

Jakautuminen

Kabotsantinibi sitoutuu suuressa määrin proteiiniin in vitro ihmisen plasmassa (≥ 99.7%). Populaatiofarmakokineettisen mallin (PK-malli) perusteella jakautumistilavuus (V/F) on noin 349 l (SE: ± 2,73%). Proteiineihin sitoutuminen ei muuttunut potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Biotransformaatio

Kabotsantinibi metaboloituu in vivo. Neljä metaboliittia esiintyi plasmassa altistuksella (AUC), joka oli suurempi kuin 10% emoyhdiste: XL184‑N‑oksidi, XL184:n amidin jakautumistuote, XL184:n monohydroksisulfaatti ja 6‑desmetyyliamidin jakautumistuote sulfaatti. Kahdesta konjugoimattomasta metaboliitista (XL184-N‑oksidi ja XL184:n amidin hajoamistuote), joilla on <1% emoyhdisteen kabotsantinibin kohdistetun kinaasin estopotentiaalista, kumpikin edustaa <10% lääkkeeseen liittyvästä plasman kokonaisaltistuksesta.

Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti in vitro, koska CYP3A4:n neutraloiva vasta-aine esti metaboliitin XL184 N‑oksidin muodostumista >80 prosentilla NADPH:n katalysoimassa ihmisen maksan mirosomaalien inkubaatiossa; sitä vastoin CYP1A2:n, CYP2A6:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n ja CYP2E1:n neutraloivilla vasta-aineilla ei ollut vaikutusta kabotsantinibin metaboliittien muodostumiseen. CYP2C9:n neutraloivalla vasta-aineella oli vähäinen vaikutus kabotsantinibin metaboliitin muodostumiseen (eli <20% vähenemä).

Eliminaatio

Kabotsantinibin puoliintumisaika plasmassa terveille vapaaehtoisille suoritetuissa kerta-annostutkimuksissa on noin 120 tuntia. Keskimääräinen puhdistuma (CL/F) vakaassa tilassa syöpäpotilailla oli arviolta 4,4 l/h populaatiofarmakokineettisessä analyysissä. Terveille vapaaehtoisille annetun 14C-merkityn kabotsantinibin kerta-annoksen jälkeen saatiin takaisin 48 päivän keräysjakson jälkeen noin 81% annetusta radioaktiivisesta kokonaisannoksesta, jolloin 54% saatiin takaisin ulosteesta ja 27% virtsasta.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Munuaisten vajaatoiminta
Tulokset munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille suoritetusta tutkimuksesta osoittavat, että geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon suhteet plasman kabotsantinibille, Cmax- ja AUC0-inf olivat vastaavasti 19 % ja 30 % suurempia henkilöillä, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (90 % luottamusväli, jolloin Cmax 91,60 % – 155,51 %; AUC0inf 98,79 % – 171,26 %), ja vastaavasti 2 % ja 6-7 % suurempia (90 % luottamusväli, jolloin Cmax 78,64 % – 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % – 140,11 %) henkilöillä, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta verrattuna henkilöihin, joilla oli normaali munuaisten toiminta. Vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsiviä potilaita ei ole tutkittu.

Maksan vajaatoiminta
Tulokset maksan vajaatoiminnasta kärsiville potilaille suoritetusta tutkimuksesta osoittavat, että altistus (AUC0-inf) kasvoi 81 %:lla lievästä maksan vajaatoiminnasta kärsivillä henkilöillä ja 63 %:lla kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä henkilöillä (90 % luottamusväli, jolloin AUC0-inf: 121,44 % – 270,34 % lievässä ja 107,37 % – 246,67 % kohtalaisessa vajaatoiminnassa). Vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsiviä potilaita ei ole tutkittu.

Rotu
Ei ole saatavilla tietoja, joiden perusteella eroavuutta farmakokinetiikassa rodun perusteella voitaisiin määrittää.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Seuraavia haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä on todettu koe-eläimillä, jotka ovat saaneet hoitoannoksia vastaavia määriä lääkeainetta. Siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä:

Rotilla ja koirilla korkeintaan 6 kuukautta kestävissä toistuvan annoksen toksisuututkimuksissa toksisuuden kohde-elimet olivat ruoansulatuskanava, luuydin, imukudokset, munuaiset, lisämunuais- ja sukuelinten tiehyeiden kudokset. Näiden löydösten altistumistaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (NOAEL), oli aiotulla terapeuttisella annoksella ihmisen kliinisen altistuksen alapuolella.

Kabotsantinibilla ei esiintynyt mutageenista tai klastogeenista potentiaalia normaaleissa geenitoksisuuden analyysisarjoissa. Kabotsantinibin karsinogeenisuutta on arvioitu kahdella eläinlajilla: rasH2-siirtogeenisillä hiirillä ja Sprague-Dawley-rotilla. Rotilla tehdyssä 2‑vuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa kabotsantinibiin liittyviin kasvainlöydöksiin kuului hyvänlaatuisen feokromosytooman ilmaantuvuuden lisääntyminen: sitä ilmeni rotilla sukupuolesta riippumatta joko sellaisenaan tai yhdessä lisämunuaisytimen pahanlaatuisen feokromosytoooman / monimuotoisen pahanlaatuisen feokromosytoooman kanssa altistuksilla, jotka olivat huomattavasti ihmiselle tarkoitetun kliinisen altistuksen alapuolella. Rotilla havaittujen kasvainleesioiden kliininen merkitys on epäselvä, mutta todennäköisesti se on vähäinen. Kabotsantinibi ei ollut karsinogeeninen rasH2-hiirimallissa hieman suuremmalla altistuksella kuin ihmiselle tarkoitettu terapeuttinen altistus.

Hedelmällisyystutkimukset rotilla ovat osoittaneet uroksen ja naaraksen hedelmällisyyden heikkenemistä. Lisäksi epänormaalin niukkaa siittiöntuotantoa havaittiin uroskoirilla altistustasolla, joka oli aiotulla terapeuttisella annoksella ihmisen kliinisen altistuksen alapuolella.

Alkion-sikiön kehitystutkimuksia tehtiin rotilla ja kaneilla. Rotilla kabotsantinibi aiheutti sikiön menetyksen kiinnittymisen jälkeen, sikiön edeeman, huulihalkion/ristihuulen, ihon aplasian ja sykkyräisen tai alkeellisen hännän. Kaneilla kabotsantinibi aiheutti muutoksia sikiön pehmytkudoksissa (pienempi pernan koko, pieni tai puuttuva keuhkon keskilohko) ja lisääntyneen täydellisten epämuodostumien esiintyvyyden. Alkio-sikiötoksisuuden ja teratogeenisten löydösten altistustaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (NOAEL), oli aiotulla terapeuttisella annoksella ihmisen kliinisen altistuksen alapuolella.

Nuorilla rotilla (verrattavissa yli 2-vuotiaisiin lapsipotilaisiin), joille annettiin kabotsantinibia, esiintyi valkosolujen määrän suurenemisparametreja, heikentynyttä hematopoieesia, puberteetti-ikäisen/kypsymättömän naaraksen sukupuolielimiä (ilman hidastunutta emättimen aukeamista), hampaiden epämuodostumia, alentunutta luun mineraalipitoisuutta ja -tiheyttä, maksan pigmentaatiota ja sappitiehyeen hyperplasiaa. Kohdussa/munasarjoissa esiintyneet löydökset ja heikentynyt hematopoieesi näyttivät olevan ohimeneviä, kun taas luun parametrien ja maksan pigmentaation vaikutukset olivat pysyviä. Arvioita ei ole tehty nuorille rotille (verrattavissa alle 2-vuotiaisiin lapsipotilaisiin).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö: Mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, natriumtärkkelysglykolaatti, vedetön kolloidinen piidioksidi, steariinihappo.

Kapselin kuori: Gelatiini, musta rautaoksidi (E172) (vain 20 mg kapselit), punainen rautaoksidi (E172) (vain 80 mg kapselit), titaanidioksidi (E171).

Painomuste: Shellakka, musta rautaoksidi (E172), propyleeniglykoli.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 25 ºC.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

COMETRIQ kapseli, kova
20 mg + 80 mg 28+28 fol (6574,32 €), 84+28 fol (6574,32 €)
20 mg 84 fol (6574,32 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PE/PCTFE-Al-läpipainopakkaus foliotaustalla, suljettu toiseen lämpösuljettuun pahvipakkaukseen.

kapseli, kova 20 mg:
Pahvilla varustetut läpipainopakkaukset sisältävät:
21 x 20 mg kapselia (60 mg/vuorokausi -annos 7:n päivän ajaksi).
28 päivän pakkaus, joka sisältää:
84 kapselia (4 läpipainopakkausta, joissa 21 x 20 mg) (60 mg/vuorokausi -annos 28:n päivän ajaksi)

kapseli, kova 20 mg + 80 mg:
Pahvilla varustetut läpipainopakkaukset sisältävät toisen seuraavista:
7 x 20 mg ja 7 x 80 mg kapselia (100 mg/vuorokausi -annos 7:n päivän ajaksi)
21 x 20 mg ja 7 x 80 mg kapselia (140 mg/vuorokausi -annos 7:n päivän ajaksi)
28 päivän pakkaus, joka sisältää:
56 kapselia (4 läpipainopakkausta, joissa 7 x 20 mg ja 7 x 80 mg) (100 mg/vuorokausi-annos 28:n päivän ajaksi)
112 kapselia (4 läpipainopakkausta, joissa 21 x 20 mg ja 7 x 80 mg) (140 mg/vuorokausi -annos 28:n päivän ajaksi).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Cometriq 20 mg kovat kapselit: Kovat kapselit ovat harmaita ja kapselin runkoon on painettu mustalla merkintä “XL184 20mg”. Kapseli sisältää melkein valkoista tai valkoista jauhetta.

Cometriq 80 mg kovat kapselit:Kovat kapselit ovat oransseja ja kapselin runkoon on painettu mustalla merkintä “XL184 80mg”. Kapseli sisältää melkein valkoista tai valkoista jauhetta.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

COMETRIQ kapseli, kova
20 mg + 80 mg 28+28 fol, 84+28 fol
20 mg 84 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XE26

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

27.08.2018

Yhteystiedot

INSTITUT PRODUITS SYNTHÈSE (IPSEN) AB
Kista Science Tower, Färögatan 33
SE-164 51 Kista
Sweden

+46 8 451 60 00
www.ipsen.com
info.se@ipsen.com