Vertaa PF-selostetta

UCEDANE dispergoituva tabletti 200 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen tabletti sisältää 200 mg kargluumihappoa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Dispergoituva tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Ucedane-valmistetta käytetään primaarisesta N-asetyyliglutamaattisyntaasin puutteesta johtuvan hyperammonemian hoitoon.

Ehto

Hoito tulee aloittaa aineenvaihduntahäiriöihin erikoistuneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Ucedane-hoito tulee aloittaa aineenvaihduntahäiriöihin erikoistuneen lääkärin valvonnan alaisena.

Annostus

Hoito voidaan aloittaa kliinisten tietojen perusteella jopa ensimmäisenä elinpäivänä.

Päivittäisen alkuannoksen on oltava 100 mg/kg, ja tarvittaessa jopa 250 mg/kg.

Annos on tämän jälkeen säädettävä yksilöllisesti normaalin ammoniakkitason ylläpitämiseksi plasmassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ajan mittaan annosta ei tarvitse välttämättä lisätä kehon painoa vastaavasti, mikäli riittävä aineenvaihdunnan hallinta on saavutettu; päiväannokset vaihtelevat välillä 10–100 mg/kg.

Kargluumihapon vaikutuskoe

On aiheellista testata potilaan reaktiot kargluumihapolle ennen pitkäaikaishoitoa. Esimerkiksi:

- Aloita hoito koomassa olevalle lapselle annoksella 100–250 mg/kg/päivä ja mittaa ammoniumin pitoisuus plasmassa ainakin ennen jokaista lääkitystä; pitoisuuden tulisi normalisoitua muutamassa tunnissa Ucedanen antamisesta.

- Anna 3 päivänä 100–200 mg/kg/päiväannos potilaille, joilla on kohtalainen hyperammonemia, pitäen samalla syödyn proteiinin määrä vakiona. Mittaa toistuvasti ammoniumin määrä plasmassa (ennen ateriaa ja tunti sen jälkeen). Säädä annos siten, että plasman ammoniakkitaso pysyy normaalina.

Antotapa

Tämä lääke on tarkoitettu annettavaksi VAIN suun kautta (nielemällä tai nenä-mahaletkun kautta käyttämällä tarvittaessa ruiskua).

Farmakokineettisten tietojen ja kliinisen kokemuksen perusteella on suositeltavaa jakaa päivän kokonaisannos kahdesta neljään osaan, jotka annetaan ennen aterioita tai syöttöjä. Halkaisemalla tabletit kahtia saadaan aikaan useimmat tarvittavat annosteluvaihtoehdot. Joskus voidaan käyttää myös neljännestabletteja annoksen sovittamiseksi lääkärin ohjeiden mukaiseksi.

Tablettien on annettava hajota vähintään 5–10 ml:aan vettä, ja liuos on nautittava välittömästi tai annettava nenä-vatsaletkun kautta ruokatorveen.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille

Imettäminen on vasta-aiheista kargluumihapon käytön aikana (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hoidon seuranta

Plasman ammoniakin ja aminohappojen tasot on ylläpidettävä normaalirajoissa.

Koska kargluumihapon turvallisuudesta on vain vähän tietoja, suositellaan maksan, munuaisten ja sydämen toiminnan sekä hematologisten parametrien seurantaa.

Ruokavalio

Proteiinin vähentäminen ruokavaliossa ja arginiinilisäys tulevat mahdollisesti kyseeseen, mikäli proteiinin sietokyky on alentunut.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Kargluumihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoitoon ei ole kliinistä tietoa.

Eläinkokeet ovat osoittaneet minimaalista kehitystoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä valmistetta raskaana oleville naisille.

Imetys

Vaikka ei tiedetä, erittyykö kargluumihappo ihmisen rintamaitoon, sitä on löydetty imettävien rottien maidosta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Siksi imettäminen on vasta-aiheista kargluumihapon käytön aikana. (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Haittavaikutukset

Haittavaikutukset luokitellaan elinjärjestelmittäin ja yleisyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥1/100, <1/10) ja melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

Sydän

Melko harvinainen

bradykardia

Ruoansulatuselimistö

Melko harvinainen

ripuli, oksentelu

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

lisääntynyt hikoilu

Tuntematon

ihottuma

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Melko harvinainen

kuume

Tutkimukset

Melko harvinainen

transaminaasiarvojen nousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi, Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI-00034 Fimea.

Yliannostus

Eräällä potilaalla, jonka annos nostettiin tasolle 750 mg/kg/päivä, esiintyi myrkytysoireita, jotka voidaan karakterisoida sympatomimeettiseksi reaktioksi: kiihtynyt pulssi, runsas hikoilu, lisääntynyt keuhkoputken liman eritys, kohonnut kehon lämpötila ja levottomuus. Nämä oireet loppuivat, kun annosta pienennettiin.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Aminohapot ja niiden johdannaiset; ATC-koodi: A16A A05.

Vaikutustapa

Kargluumihappo on rakenteellisesti analoginen N-asetyyliglutamaatin kanssa, joka on luonnollisesti esiintyvä karbamoylfosfaatin syntetaasin aktivoija, joka on ureasyklin ensimmäinen entsyymi.

Kargluumihapon on osoitettu in vitro aktivoivan maksan karbamoylfosfaatin syntetaasia. Siitä huolimatta, että karbamoylfosfaatin syntetaasilla on pienempi affiniteetti kargluumihappoon kuin N-asetyyliglutamaattiin, kargluumihapon on näytetty in vivo kiihdyttävän karbamoylfosfaatin syntetaasia ja olevan paljon tehokkaampi kuin N-asetyyliglutamaatti rottien suojaamisessa ammoniummyrkytykseltä. Tämä voi selittyä seuraavilla havainnoilla:

i) Kargluumihappo läpäisee mitokondriokalvon helpommin kuin N-asetyyliglutamaatti

ii) Kargluumihappo kestää sytosolissa olevan aminoasylaasin hydrolyysin paremmin kuin N-asetyyliglutamaatti.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Rotilla on tehty muita tutkimuksia erilaisissa tutkimusolosuhteissa, joilla on saatu aikaan lisääntynyt ammoniakin määrä (nälässä pito, proteiiniton tai runsasproteiininen ruokavalio). Kargluumihapon osoitettiin vähentävän veren ammoniakkia ja lisäävän virtsa-aineen määrää veressä ja virtsassa samalla kun karbamoylfosfaatin syntetaasin aktivaattorien määrä maksassa lisääntyi merkitsevästi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Potilaille, joilla oli puutteellinen N-asetyyliglutamaatin syntaasi, kargluumihappo aiheutti plasman ammoniakkitason nopean normalisoitumisen, tavallisesti vuorokauden sisällä. Kun hoito käynnistettiin ennen pysyvää aivovauriota, potilaat kasvoivat normaalisti ja heidän psykomotorinen kehityksensä oli normaalia.

Farmakokinetiikka

Kargluumihapon farmakokinetiikkaa on tutkittu terveillä vapaaehtoisilla miehillä käyttäen sekä radioaktiivisesti merkittyä että merkitsemätöntä valmistetta.

Imeytyminen

Niellystä kargluumihapon kerta-annoksesta (100 mg/kg kehon painosta) noin 30 % arvioidaan imeytyvän. Tällä annostasolla kargluumihappotabletteja saaneen 12 vapaaehtoisen tutkimushenkilön plasman kargluumipitoisuudet olivat korkeimmillaan 2,6 µg/ml (mediaani; vaihtelualue 1,8–4,8) kolmen tunnin jälkeen (mediaani; vaihtelualue 2–4).

Jakautuminen

Kargluumihapon plasmaeliminaation kuvaaja on kaksivaiheinen, jossa nopeaa vaihetta ensimmäiset yli 12 tuntia annon jälkeen seuraa hidas vaihe (terminaalinen puoliintumisaika jopa 28 tuntia).

Diffuusiota erytrosyytteihin ei esiinny. Proteiiniin sitoutumista ei ole määritetty.

Aineenvaihdunta

Kargluumihaposta osa metaboloituu. Oletetaan, että riippuen aktiivisuudesta, suoliston bakteerifloora saattaa edistää degradaatioprosessin alkamista, johtaen täten vaihtelevaan molekyyli- metabolian määrään. Yksi metaboliiteista, joka on indentifioitu ulosteesta, on glutamiinihappo. Metaboliitteja voidaan havaita plasmassa enimmillään 36–48 tunnin kohdalla, ja pitoisuus laskee erittäin hitaasti (puoliintumisaika noin 100 tuntia). Kargluumihapon metabolian lopputuote on hiilidioksidi, joka eliminoituu keuhkojen kautta.

Eliminaatio

Niellystä kerta-annoksesta (100 mg/kg kehon painosta) 9 % erittyy muuttumattomana virtsaan ja jopa 60 % ulosteisiin.

Kargluumihapon pitoisuudet plasmassa mitattiin monen ikäisiltä potilailta, vastasyntyneistä teini-ikäisiin, joille annettiin vaihtelevia annoksia (7–122 mg/kg/päivä). Pitoisuuksien vaihtelualue vastasi terveiltä aikuisilta saatuja tuloksia, jopa vastasyntyneillä vauvoillakin. Päiväannoksen suuruudesta riippumatta pitoisuudet alenivat hitaasti 15 tunnin aikana noin 100 ng/ml tasoon.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologiset turvallisuustutkimukset ovat osoittaneet, että suun kautta annetut 250, 500 ja 1000 mg/kg Carbaglu-annokset eivät vaikuttaneet tilastollisesti merkitsevästi hengitykseen, keskushermostoon ja kardiovaskulaariseen järjestelmään.

Kargluumihappo ei osoittanut merkitsevää mutageenistä vaikutusta in vitro (Ames-testi, ihmisen lymfosyytti metafaasianalyysi) ja in vivo (mikronukleuskoe rotilla) tehdyissä genotoksisuuskokeissa.

Kerta-annoksena annettu kargluumihappo aina 2800 mg:aan/kg saakka suun kautta ja 239 mg:aan/kg suonensisäisesti ei lisännyt lainkaan aikuisrottien kuolleisuutta tai epänormaaleja kliinisiä merkkejä. Kun vastasyntyneille rotan poikasille annettiin pakkosyötöllä kargluumihappoa päivittäin 18 päivän ajan ja kun nuoret rotat saivat päivittäin kargluumihappoa 26 viikon ajan, ei havaittavaa vaikutusta -taso (NOEL) oli 500 mg/kg/päivä ja ei havaittavaa haittavaikutusta -taso (NOAEL) 1000 mg/kg/päivä.

Miesten tai naisten hedelmällisyydessä ei ole havaittu haittavaikutuksia. Rotilla ja kaneilla ei ole havaittu todisteita alkiotoksisuudesta, sikiötoksisuudesta tai teratogeenisuudesta emoille toksisilla annoksilla, jotka ovat tuottaneet rotille 50-kertaisen ja kaneille 7-kertaisen altistuksen ihmisen saamiin verrattuna. Kargluumihappo erittyy imettävien rottien maitoon ja vaikka vaikutusta kehityksellisiin parametreihin ei ollut, joitakin vaikutuksia kehon painoon/painon nousuun tuli poikasille, joiden imettäviä emoja hoidettiin 500 mg/kg/vrk-annoksella. Poikasten, joiden imettäviä emoja hoidettiin emolle toksisella 2000 mg/kg/vrk-annoksella, kuolleisuus oli korkeampaa. Emojen systeeminen altistus oli 500 mg/kg/vrk-annoksen jälkeen 25-kertainen ja 2000 mg/kg/vrk-annoksen jälkeen 70-kertainen oletettuun ihmisen saamaan altistukseen verrattuna.

Kargluumihappoa koskevia karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Mikrokiteinen selluloosa

mannitoli

kolloidinen vedetön piidioksidi

natriumstearyylifumaraatti

krospovidoni, tyyppi B

kopovidoni K 28.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

36 kuukautta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

UCEDANE dispergoituva tabletti
200 mg (J) 12 fol (1147,34 €), 60 fol (5337,22 €)

PF-selosteen tieto

Pahvikoteloon pakatut läpipainopakkaukset (ALU/ALU).

Pakkauskoko: 12 ja 60 dispergoituvaa tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Tabletit ovat sauvanmuotoisia, valkoisia ja kaksoiskuperia, ja niissä on kolme jakouurretta molemmilla puolilla ja kaiverrus ”L/L/L/L” toisella puolella.
Tabletti voidaan jakaa neljään yhtä suureen annokseen.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

UCEDANE dispergoituva tabletti
200 mg 12 fol, 60 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

A16AA05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

04.03.2019

Yhteystiedot

FROSTPHARMA AB
Berga Backe 2
18253 Danderyd
Sweden

+35 875 32 51 209
www.frostpharma.se
info@frostpharma.com