Vertaa PF-selostetta

LYNPARZA tabletti, kalvopäällysteinen 100 mg, 150 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Lynparza 100 mg kalvopäällysteinen tabletti
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg olaparibia.

Lynparza 150 mg kalvopäällysteinen tabletti
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg olaparibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Tämä lääkevalmiste sisältää 0,24 mg natriumia per 100 mg:n tabletti ja 0,35 mg natriumia per 150 mg:n tabletti eli sen voidaan sanoa olevan “natriumiton”.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Munasarjasyöpä
Lynparza on tarkoitettu monoterapiana:

  • pitkälle edennyttä (FIGO-levinneisyysasteet III ja IV) korkean pahanlaatuisuusasteen epiteelistä munasarja-, munanjohdin‑ tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien aikuispotilaiden ylläpitohoitoon, kun potilailla on BRCA1/2-mutaatio (ituradan ja/tai somaattinen) ja potilaiden hoitovaste (täydellinen tai osittainen) on säilynyt ensilinjan platinapohjaisen solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen.
  • uusiutunutta platinaherkkää korkean pahanlaatuisuusasteen epiteelistä munasarja-, munanjohdin‑ tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien aikuispotilaiden ylläpitohoitoon, kun potilailla on hoitovaste (täydellinen tai osittainen) platinapohjaiselle solunsalpaajahoidolle.

Rintasyöpä
Lynparza on tarkoitettu monoterapiana aikuispotilaille, joilla on ituradan BRCA1/2-mutaatioita ja HER2-negatiivinen paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä. Edellytyksenä on, että potilaat ovat aiemmin saaneet antrasykliinia ja taksaania joko (esi)liitännäishoitona tai metastasoituneen taudin hoitoon, paitsi jos nämä hoidot eivät ole soveltuneet potilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos potilaalla on hormonireseptoripositiivinen (HR-positiivinen) rintasyöpä, edellytetään myös, että tauti on edennyt aiemman hormonihoidon aikana tai sen jälkeen tai että potilas ei sovellu saamaan hormonihoitoa.

Ehto

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus ja antotapa

Lynparza‑hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

BRCA1/2-mutaatioiden toteaminen

Ennen Lynparza-hoidon aloittamista korkean pahanlaatuisuusasteen epiteelisen munasarja-, munanjohdin‑ tai primaarin peritoneaalisen syövän ensilinjan ylläpitohoitoon täytyy validoidulla testausmenetelmällä osoittaa, että potilaalla on haitallinen tai epäilty haitallinen ituradan mutaatio ja/tai somaattisia mutaatioita rintasyövän alttiusgeeneissä (BRCA) 1 tai 2.

BRCA1/2-testausta ei vaadita ennen kuin Lynparza-valmistetta käytetään uusiutuneen epiteelisen munasarja-, munanjohdin- tai primaarin peritoneaalisen syövän ylläpitohoitoon, kun potilaalla on täydellinen tai osittainen hoitovaste platinapohjaiselle solunsalpaajahoidolle.

Jos potilaalla on epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:n (HER2) suhteen negatiivinen rintasyöpä ja rintasyövän alttiusgeenien ituradan mutaatioita (gBRCA1/2), haitallinen tai epäilty haitallinen gBRCA1/2-mutaatio täytyy varmistaa ennen Lynparza-hoidon aloittamista. gBRCA1/2-mutaatio on osoitettava validoidulla testausmenetelmällä tällaisiin määrityksiin perehtyneessä laboratoriossa. Rintasyöpään liittyvän kasvaimen BRCA1/2-määritysten kliinisen validoinnin osoittavia tietoja ei tällä hetkellä ole saatavilla.

Potilaille, joilta tutkitaan BRCA1/2-geenien mutaatioita, on annettava perinnöllisyysneuvontaa paikallisten säädösten mukaisesti.

Annostus

Lynparza-valmistetta on saatavilla 100 mg:n ja 150 mg:n tabletteina.

Lynparza‑valmisteen suositeltu annos on 300 mg (kaksi 150 mg:n tablettia) kaksi kertaa vuorokaudessa, mikä vastaa 600 mg:n kokonaisvuorokausiannosta. Annoksen pienentämistä varten on saatavilla 100 mg:n tabletti.

Potilaiden, joilla on uusiutunut platinaherkkä (PSR) korkean pahanlaatuisuusasteen epiteelinen munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä ja joilla on hoitovaste (täydellinen tai osittainen) platinapohjaiselle solunsalpaajahoidolle, on aloitettava Lynparza‑hoito viimeistään 8 viikon kuluttua viimeisen platinaa sisältävän hoitoannoksen jälkeen.

Hoidon kesto

Vasta diagnosoidun pitkälle edenneen munasarjasyövän ylläpitohoito, kun potilailla on BRCA-mutaatio:
Potilaiden hoitoa voidaan jatkaa, kunnes perussairaus etenee radiologisesti todennetusti, ilmenee haittavaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään 2 vuoden ajan, jos radiologista näyttöä sairaudesta ei ole, kun hoitoa on jatkettu 2 vuoden ajan. Potilaat, joiden kohdalla on näyttöä sairaudesta 2 vuoden kohdalla ja jotka hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan voivat edelleen hyötyä hoidon jatkamisesta, voivat saada hoitoa 2 vuoden jälkeenkin.

Platinaherkän uusiutuneen munasarjasyövän ylläpitohoito:
Hoitoa suositellaan jatkamaan taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, jos potilaalla on uusiutunut platinaherkkä korkean pahanlaatuisuusasteen epiteelinen munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä.

gBRCA1/2-mutaation omaava HER2-negatiivinen metastasoitunut rintasyöpä:
Hoitoa suositellaan jatkamaan taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä.

Tehoa tai turvallisuutta koskevia tietoja ei ole Lynparza-ylläpitohoidon toteuttamisesta uudelleen sairauden ensimmäisen tai myöhemmän uusiutumisen jälkeen munasarjasyöpää sairastavilla potilailla tai rintasyöpäpotilaiden uudelleenhoitamisesta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tärkeitä eroja Lynparza-tablettien ja -kapseleiden annostuksessa
Lynparza-tablettien (100 mg ja 150 mg) sijasta ei pidä käyttää Lynparza-kapseleita (50 mg) suoraan näiden lääkemuotojen sisältämien milligrammamäärien mukaan, koska lääkemuotojen annostukset ja hyötyosuudet eroavat toisistaan. Sen vuoksi on noudatettava kummankin lääkemuodon omia annossuosituksia.

Unohtunut annos
Jos potilas unohtaa ottaa Lynparza‑annoksen, hänen on otettava seuraava tavanomainen annos normaaliin ajankohtaan.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi
Hoito voidaan keskeyttää, jotta haittavaikutukset, kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja anemia, saadaan hallintaan, ja annoksen pienentämistä voidaan harkita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Annosta suositellaan pienentämään 250 mg:aan (yksi 150 mg:n tabletti ja yksi 100 mg:n tabletti) kaksi kertaa vuorokaudessa (mikä vastaa 500 mg:n kokonaisannosta vuorokaudessa).

Jos annosta on tarpeen edelleen pienentää, suositellaan sen pienentämistä 200 mg:aan (kaksi 100 mg:n tablettia) kaksi kertaa vuorokaudessa (mikä vastaa 400 mg:n kokonaisannosta vuorokaudessa).

Annoksen muuttaminen CYP3A‑estäjien samanaikaisen käytön vuoksi
Samanaikaista voimakkaiden tai keskivahvojen CYP3A‑estäjien käyttöä ei suositella ja vaihtoehtoisia lääkeaineita on harkittava. Jos voimakkaita CYP3A‑estäjiä on käytettävä samanaikaisesti, suositellaan Lynparza-annoksen pienentämistä 100 mg:aan (yksi 100 mg:n tabletti) kaksi kertaa vuorokaudessa (mikä vastaa 200 mg:n kokonaisannosta vuorokaudessa). Jos keskivahvoja CYP3A‑estäjiä on käytettävä samanaikaisesti, suositellaan Lynparza-annoksen pienentämistä 150 mg:aan (yksi 150 mg:n tabletti) kaksi kertaa vuorokaudessa (mikä vastaa 300 mg:n kokonaisannosta vuorokaudessa) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Iäkkäät
Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille. 75‑vuotiaiden ja sitä iäkkäämpien potilaiden hoidosta on vain vähän kliinistä tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta
Suositeltu annos keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 31–50 ml/min) sairastaville potilaille on 200 mg (kaksi 100 mg:n tablettia) Lynparza‑valmistetta kaksi kertaa vuorokaudessa (mikä vastaa 400 mg:n kokonaisannosta vuorokaudessa) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Lynparza‑valmistetta voidaan antaa annosta muuttamatta potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 51–80 ml/min).

Lynparza‑valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min), koska turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu näillä potilailla. Lynparza‑valmistetta voidaan käyttää potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ainoastaan jos lääkkeestä saatava hyöty on suurempi kuin siitä koituva mahdollinen haitta. Lisäksi on potilaiden munuaisten toimintaa ja haittavaikutuksia seurattava tarkasti.

Maksan vajaatoiminta
Lynparza-valmistetta voidaan antaa annosta muuttamatta potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokitus A tai B) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lynparza-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokitus C), koska turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu näillä potilailla.

Muut kuin kaukaasialaiset potilaat
Muista kuin kaukaasialaisista potilaista on vain vähän kliinistä tietoa. Annoksen muuttaminen etnisen alkuperän vuoksi ei kuitenkaan ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Lynparza‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.
Tietoa ei ole saatavilla.

Antotapa

Lynparza otetaan suun kautta.

Lynparza-tabletit niellään kokonaisina eikä niitä saa pureskella, murskata, liuottaa tai jakaa. Lynparza-tabletit voidaan ottaa ateria-ajoista riippumatta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Imetys hoidon aikana ja 1 kuukauden aikana viimeisestä annoksesta (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hematologinen toksisuus
Lynparza-valmistetta saaneilla potilailla on ilmoitettu hematologista toksisuutta mukaan lukien kliinisiä diagnooseja ja/tai laboratoriolöydöksiä; yleensä lievää tai keskivaikeaa (CTCAE‑asteet 1 tai 2) anemiaa, neutropeniaa, trombosytopeniaa ja lymfosytopeniaa. Potilaiden Lynparza‑hoitoa ei saa aloittaa, ennen kuin potilaat ovat toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamasta hematologisesta toksisuudesta (hemoglobiini‑, verihiutale‑ ja neutrofiiliarvojen on oltava ≤ CTCAE‑astetta 1). Täydellisen verenkuvan tutkimista suositellaan hoidon aloitusvaiheessa ja jatkossa kerran kuukaudessa hoidon ensimmäisten 12 kuukauden aikana sekä tämän jälkeen määräajoin kaikkien parametrien kliinisesti merkittävien muutosten seuraamiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos potilaalle kehittyy vaikea hematologinen toksisuus tai riippuvuutta verensiirroista, on Lynparza‑hoito keskeytettävä ja aloitettava asianmukaiset hematologiset tutkimukset. Jos veriarvot ovat edelleen kliinisesti poikkeavia 4 viikon kuluttua Lynparza‑hoidon keskeyttämisen jälkeen, suositellaan luuydintutkimusta ja/tai veren sytogeneettistä analyysiä.

Myelodysplastinen oireyhtymä / Akuutti myelooinen leukemia
Myelodysplastisen oireyhtymän / akuutin myelooisen leukemian (MDS/AML) kokonaisilmaantuvuus kliinisissä tutkimuksissa Lynparza-monoterapiaa saaneilla potilailla, pitkän aikavälin elossaoloseuranta mukaan lukien, oli < 1,5 %, ja suurin osa näistä tapauksista johti kuolemaan. Olaparibihoidon kesto vaihteli alle 6 kuukaudesta yli 2 vuoteen potilailla, joille kehittyi MDS/AML. Pidempikestoisista altistuksista on vain vähän tietoja. Kaikilla potilailla oli mahdollisia MDS:n/AML:n kehittymistä edistäviä tekijöitä, koska he olivat saaneet aiemmin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa. Monet potilaista olivat saaneet myös muita DNA:ta vaurioittavia lääkeaineita ja sädehoitoa. Suurimmalla osalla potilaista oli ituradan rintasyövän alttiusgeenin 1 tai 2 (gBRCA1/2-geenin) mutaatio. MDS/AML-tapausten ilmaantuvuus oli gBRCA1m-potilailla (1,7 %) samankaltainen kuin gBRCA2m-potilailla (1,4 %). Joillakin potilailla oli aiemmin ollut syöpä tai todettu luuytimen dysplasia. Lynparza-hoidon lopettamista ja potilaan asianmukaista hoitoa suositellaan, jos potilaalla todetaan Lynparza-hoidon aikana MDS/AML.

Pneumoniitti
Alle 1,0 %:lla potilaista, jotka ovat saaneet kliinisissä tutkimuksissa Lynparza-valmistetta, on ilmoitettu pneumoniittia, kuolemaan johtaneet tapaukset mukaan lukien. Raportoiduilla pneumoniittitapauksilla ei ollut johdonmukaista kliinistä kaavaa ja tapauksia sekoittivat useat altistavat tekijät (syöpä ja/tai etäpesäkkeet keuhkoissa, taustalla oleva keuhkosairaus, tupakointi ja/tai aiempi solunsalpaajahoito ja sädehoito). Lynparza-hoito on keskeytettävä ja tutkimukset on aloitettava välittömästi, jos potilaalle ilmaantuu uusia tai pahenevia hengitysoireita, kuten hengenahdistusta, yskää ja kuumetta, tai todetaan poikkeava löydös rintakehän radiologisessa tutkimuksessa. Lynparza-hoito on keskeytettävä ja potilasta on hoidettava asianmukaisesti, jos pneumoniittidiagnoosi varmistuu.

Alkio‑ ja sikiötoksisuus
Vaikutusmekanisminsa (PARP:n [poly‑ADP‑riboosipolymeraasin] esto) perusteella Lynparza voi vahingoittaa sikiötä, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Ei‑kliiniset tutkimukset rotilla ovat osoittaneet, että olaparibilla on haitallisia vaikutuksia alkion ja sikiön eloonjäämiseen ja se aiheuttaa sikiölle vakavia epämuodostumia ihmisen suositusannosta (300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) pienemmillä annoksilla.

Raskaus/ehkäisy
Lynparza‑valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää ennen Lynparza-hoidon aloittamista, hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan viimeisen Lynparza-annoksen ottamisen jälkeen. On suositeltavaa käyttää kahta erittäin tehokasta ja toisiaan täydentävää ehkäisymenetelmää. Miespotilaiden ja heidän hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppaniensa on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen Lynparza-annoksen ottamisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Yhteisvaikutukset
Lynparza‑valmisteen antamista samanaikaisesti voimakkaiden tai keskivahvojen CYP3A‑estäjien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Lynparza‑annosta on pienennettävä, jos voimakkaita tai keskivahvoja CYP3A‑estäjiä on annettava samanaikaisesti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Lynparza‑valmisteen antamista samanaikaisesti voimakkaiden tai keskivahvojen CYP3A‑induktorien kanssa ei suositella. Tapauksissa, joissa Lynparza‑valmistetta jo käyttävä potilas tarvitsee hoitoa voimakkaalla tai keskivahvalla CYP3A‑induktorilla, lääkärin on huomioitava, että Lynparza‑valmisteen teho saattaa heikentyä huomattavasti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
Myelosuppressiivisen toksisuuden tehostumista ja pitkittymistä on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa olaparibilla yhdistelmänä muiden syöpälääkevalmisteiden kanssa, mukaan lukien DNA:ta vaurioittavat aineet. Monoterapiana käytetyn Lynparza‑valmisteen suositeltu annos ei sovi käytettäväksi yhdistelmähoitona myelosuppressiivisten syöpälääkevalmisteiden kanssa.

Olaparibin yhdistelmää rokotteiden tai immuunivastetta ehkäisevien aineiden kanssa ei ole tutkittu. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos näitä lääkevalmisteita annetaan yhdessä Lynparza‑valmisteen kanssa, ja potilaita on seurattava tarkoin.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset
Muiden lääkevalmisteiden vaikutus olaparibiin
CYP3A4 ja CYP3A5 ovat isoentsyymejä, jotka pääasiassa vastaavat olaparibin metabolisesta poistumasta.

Kliininen tutkimus, jossa arvioitiin tunnetun CYP3A‑estäjän itrakonatsolin vaikutusta, osoitti, että itrakonatsolin samanaikainen käyttö olaparibin kanssa suurensi olaparibin keskimääräistä Cmax-arvoa 42 %:lla (90 % luottamusväli: 33–52 %) ja keskimääräistä AUC-arvoa 170 %:lla (90 % luottamusväli: 114–197 %). Siksi tämän isoentsyymin tunnettujen voimakkaiden estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostetut proteaasin estäjät, bosepreviiri ja telapreviiri) tai keskivahvojen estäjien (esim. erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli ja verapamiili) käyttöä samanaikaisesti Lynparza-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos voimakkaita tai keskivahvoja CYP3A-estäjiä täytyy käyttää samanaikaisesti Lynparza-valmisteen kanssa, Lynparza-annosta on pienennettävä. Lynparza-annos suositellaan pienentämään 100 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa (mikä vastaa 200 mg:n kokonaisannosta vuorokaudessa) voimakkaan CYP3A-estäjän käytön yhteydessä ja 150 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa (mikä vastaa 300 mg:n kokonaisannosta vuorokaudessa) keskivahvan CYP3A-estäjän käytön yhteydessä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lynparza-hoidon aikana on myös suositeltavaa välttää juomasta greippimehua, koska se on CYP3A-estäjä.

Kliininen tutkimus, jossa arvioitiin tunnetun CYP3A‑induktorin rifampisiinin vaikutusta, osoitti, että rifampisiinin samanaikainen käyttö olaparibin kanssa pienensi olaparibin keskimääräistä Cmax-arvoa 71 %:lla (90 % luottamusväli: 76–67 %) ja keskimääräistä AUC-arvoa 87 %:lla (90 % luottamusväli: 89–84 %). Tämän isoentsyymin tunnettujen voimakkaiden induktorien (esim. fenytoiini, rifampisiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) käyttöä samanaikaisesti Lynparza-valmisteen kanssa ei suositella, sillä on mahdollista, että Lynparza-valmisteen teho heikkenee huomattavasti. Lynparza-valmisteen antamista keskivahvojen ja vahvojen induktorien (esim. efavirentsi, rifabutiini) kanssa ei myöskään suositella, sillä niiden vaikutuksen suuruutta olaparibialtistukseen ei tiedetä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Olaparibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
Olaparibi estää CYP3A4:ää in vitro ja sen oletetaan olevan heikko CYP3A:n estäjä in vivo. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun sensitiivisiä CYP3A‑substraatteja tai substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen marginaali (esim. simvastatiini, sisapridi, siklosporiini, torajyväalkaloidit, fentanyyli, pimotsidi, sirolimuusi, takrolimuusi ja ketiapiini) käytetään yhdessä olaparibin kanssa. Asiaankuuluvaa kliinistä seurantaa suositellaan potilaille, jotka saavat samanaikaisesti olaparibia ja CYP3A-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen marginaali.

CYP1A2:n, ‑2B6:n ja -3A4:n induktio on osoitettu in vitro; CYP2B6:n indusoituminen on todennäköisimmin kliinisesti merkittävää. Olaparibin kykyä indusoida CYP2C9:ää, CYP2C19:ää ja P‑gp:tä ei myöskään voida poissulkea. Näin ollen olaparibi saattaa samanaikaisesti annettuna vähentää altistusta näiden aineenvaihduntaentsyymien ja kuljettajaproteiinin substraateille. Joidenkin hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä, jos niitä käytetään samanaikaisesti olaparibin kanssa (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Olaparibi estää effluksiproteiini P-gp:tä in vitro (IC50 = 76 µM), siksi ei voida poissulkea mahdollisuutta, että olaparibilla saattaa olla kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia P-gp:n substraattien (esim. simvastatiini, pravastatiini, dabigatraani, digoksiini ja kolkisiini) kanssa. Asiaankuuluvaa kliinistä seurantaa suositellaan potilaille, jotka saavat samanaikaisesti tämän tyyppisiä lääkevalmisteita.

In vitro olaparibin on osoitettu olevan BCRP:n, OATP1B1:n, OCT1:n, OCT2:n, OAT3:n, MATE1:n ja MATE2K:n estäjä. Ei voida poissulkea mahdollisuutta, että olaparibi saattaa lisätä altistusta BCRP:n substraateille (esim. metotreksaatti, rosuvastatiini), OATP1B1:n substraateille (esim. bosentaani, glibenklamidi, repaglinidi, statiinit ja valsartaani), OCT1:n substraateille (esim. metformiini), OCT2:n substraateille (esim. seerumin kreatiniini), OAT3:n substraateille (esim. furosemidi ja metotreksaatti), MATE1:n substraateille (esim. metformiini) ja MATE2K:n substraateille (esim. metformiini). Varovaisuutta on noudatettava erityisesti, jos olaparibia annetaan yhdistelmänä minkä tahansa statiinin kanssa.

Samanaikainen käyttö anastrotsolin, letrotsolin ja tamoksifeenin kanssa
Kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin olaparibin ja anastrotsolin, letrotsolin tai tamoksifeenin yhdistelmää. Merkittäviä yhteisvaikutuksia anastrotsolin tai letrotsolin kanssa ei havaittu, mutta tamoksifeeni pienensi olaparibialtistusta 27 %. Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä ei tiedetä. Olaparibi ei vaikuta tamoksifeenin farmakokinetiikkaan.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / raskauden ehkäisy naisilla
Naiset eivät saa olla raskaana aloitettaessa Lynparza‑hoitoa eivätkä he saa tulla raskaaksi Lynparza‑hoidon aikana. Kaikille naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen hoidon aloittamista, ja raskaustestien tekemistä säännöllisesti on harkittava koko hoidon ajan.

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää ennen Lynparza-hoidon aloittamista, hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan viimeisen Lynparza‑annoksen ottamisen jälkeen, ellei potilas ole valinnut ehkäisymenetelmäksi yhdynnästä pidättäytymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). On suositeltavaa käyttää kahta erittäin tehokasta ja toisiaan täydentävää ehkäisymenetelmää.

Joidenkin hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho voi heikentyä, kun niitä käytetään samanaikaisesti olaparibin kanssa, sillä ei voida poissulkea mahdollisuutta, että olaparibi saattaa pienentää altistusta CYP2C9‑substraateille entsyymi-induktion kautta. Tästä syystä on hoidon aikana harkittava myös hormoneista riippumattoman ehkäisymenetelmän käyttöä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Naisilla, joilla on hormoniriippuvainen syöpä, on harkittava kahden hormoneista riippumattoman ehkäisymenetelmän käyttöä.

Raskauden ehkäisy miehillä
Ei tiedetä, erittyvätkö olaparibi tai sen metaboliitit siemennesteeseen. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen Lynparza-annoksen saamisen jälkeen, jos he ovat yhdynnässä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien on myös käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Miespotilaiden ei pidä luovuttaa spermaa hoidon aikana eikä kolmeen kuukauteen viimeisen Lynparza-annoksen saamisen jälkeen.

Raskaus
Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kuten vakavia teratogeenisiä vaikutuksia sekä vaikutuksia alkion ja sikiön eloonjäämiseen rotilla maternaalisilla, systeemisillä altistuksilla, jotka ovat alhaisempia kuin altistukset ihmisillä terapeuttisilla annoksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei ole olemassa tietoa olaparibin käytöstä raskaana oleville naisille. Olaparibin vaikutustavan perusteella Lynparza‑valmistetta ei kuitenkaan pidä käyttää raskauden aikana eikä naisille, jotka ovat hedelmällisessä iässä ja jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana, eikä 1 kuukauteen viimeisen Lynparza‑annoksen jälkeen (katso edellisestä kohdasta ” Hedelmällisessä iässä olevat naiset / raskauden ehkäisy naisilla” lisätietoja ehkäisystä ja raskaustesteistä).

Imetys
Eläinkokeita olaparibin erittymisestä rintamaitoon ei ole. Ei tiedetä, erittyvätkö olaparibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Lynparza‑valmisteen farmakologisten ominaisuuksien vuoksi sitä ei saa käyttää imetyksen aikana eikä imettää saa kuukauteen viimeisen Lynparza annoksen ottamisen jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys
Kliinistä tietoa vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole. Eläinkokeissa ei todettu vaikutuksia hedelmöittymiseen, mutta alkion/sikiön eloonjäämiseen liittyviä haittavaikutuksia todettiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lynparza vaikuttaa kohtalaisesti kykyyn ajaa autoa ja käyttää koneita. Lynparza-valmistetta käyttävillä potilailla saattaa ilmetä väsymystä, asteniaa tai heitehuimausta. Jos potilaalla on näitä oireita, hänen on noudatettava varovaisuutta ajaessaan tai koneita käyttäessään.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Monoterapiana annetun Lynparza-hoidon yhteydessä on esiintynyt haittavaikutuksia, jotka ovat yleensä olleet vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita (CTCAE‑astetta 1 tai 2) ja jotka eivät yleensä ole vaatineet hoidon keskeyttämistä. Kliinisissä tutkimuksissa Lynparza-valmistetta monoterapiana saaneiden potilaiden yleisimmin (≥ 10 %) todettuja haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, dyspepsia, väsymys, päänsärky, makuaistin muutokset, heikentynyt ruokahalu, huimaus, ylävatsakipu, yskä, hengenahdistus, anemia, neutropenia, trombosytopenia ja leukopenia.

Vähintään vaikeusasteen 3 haittavaikutuksia, joita ilmeni yli 2 %:lla potilaista, olivat anemia (16 %), neutropenia (6 %), väsymys/voimattomuus (6 %), leukopenia (3 %), trombosytopenia (2 %) ja oksentelu (2 %).

Haittavaikutuksia, jotka useimmiten johtivat hoidon keskeyttämiseen ja/tai annoksen pienentämiseen, olivat anemia (13,9 %), oksentelu (7,1 %), pahoinvointi (6,6 %), väsymys/voimattomuus (6,1 %) ja neutropenia (5,8 %). Haittavaikutuksia, jotka useimmiten johtivat hoidon pysyvään lopettamiseen, olivat anemia (1,3 %), pahoinvointi (0,8 %) ja trombosytopenia (0,5 %).

Haittavaikutustaulukko
Turvallisuusprofiili perustuu yhdistettyihin tietoihin, jotka saatiin 1 826 potilaasta, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja jotka saivat Lynparza-valmistetta monoterapiana kliinisissä tutkimuksissa suositellulla annoksella.

Seuraavat haittavaikutukset todettiin kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka saivat Lynparza‑valmistetta monoterapiana, ja potilaiden altistus tunnettiin. Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1 MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaan käyttäen MedDRA:n suositeltuja termejä. Suositellut termit on esitetty kussakin elinjärjestelmässä ensin yleisyyden mukaan alenevassa ja sitten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1 Yhteenveto haittavaikutuksista

 

Haittavaikutukset

MedDRA‑elinjärjestelmä

Kaikkien
CTCAE‑vaikeusasteiden
esiintymistiheys

Esiintymistiheys
CTCAE‑astetta 3 tai
suurempi

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen
Anemiaa, neutropeniaa
trombosytopeniaa, leukopeniaa

Yleinen
Lymfosytopeniaa

Hyvin yleinen
Anemiaa

Yleinen
Neutropeniaa,
trombosytopeniaa,
leukopeniaa

Melko harvinainen
Lymfosytopeniaa

Immuunijärjestelmä

Yleinen
Ihottumaa

Melko harvinainen
Yliherkkyysa, dermatiittia

-

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen
Heikentynyt ruokahalu

Melko harvinainen
Heikentynyt ruokahalu

Hermosto

Hyvin yleinen
Heitehuimaus, päänsärky,
makuaistin muutokset

Melko harvinainen
Heitehuimaus, päänsärky

Hengityselimet, rintakehä ja
välikarsina

Hyvin yleinen
Yskäa, hengenahdistusa

Yleinen
Hengenahdistusa

Melko harvinainen
Yskäa

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen
Oksentelu, ripuli, pahoinvointi,
dyspepsia, ylävatsakipu

Yleinen
Suutulehdusa

Yleinen
Oksentelu, ripuli,
pahoinvointi

Melko harvinainen
Suutulehdusa, ylävatsakipu

Yleisoireet ja antopaikassa
todettavat haitat

Hyvin yleinen
Väsymys (astenia mukaan lukien)

Yleinen
Väsymys (astenia mukaan
lukien)

Tutkimukset

Yleinen
Veren kreatiniiniarvon
suureneminen

Melko harvinainen
Punasolujen keskimääräisen
tilavuuden suureneminen

Melko harvinainen
Veren kreatiniiniarvon
suureneminen

a Anemia-termiin sisältyvät suositellut termit anemia, makrosyyttinen anemia, erytrosytopenia, pienentynyt hematokriitti, pienentynyt hemoglobiiniarvo, normokrominen anemia, normokrominen normosyyttinen anemia, normosyyttinen anemia ja punasoluniukkuus. Neutropenia-termiin sisältyvät suositellut termit agranulosytoosi, kuumeinen neutropenia, granulosyyttien niukkuus, granulosytopenia, idiopaattinen neutropenia, neutropenia, neutropeeninen infektio, neutropeeninen sepsis ja neutrofiilien niukkuus. Trombosytopenia-termiin sisältyvät suositellut termit verihiutaleniukkuus, vähentynyt verihiutaleiden tuotanto, pienentynyt trombokriitti ja trombosytopenia. Leukopenia-termiin sisältyvät suositellut termit leukopenia ja veren valkosolujen niukkuus. Lymfosytopenia-termiin sisältyvät suositellut termit B-lymfosyyttimäärän pieneneminen, lymfosyyttimäärän pieneneminen, lymfosytopenia, T-lymfosyyttimäärän pieneneminen. Yskä-termiin sisältyvät suositellut termit yskä ja limaa tuottava yskä. Ihottuma-termiin sisältyvät suositellut termit kesivä ihottuma, yleistynyt eryteema, ihottuma, punoittava ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma ja kutiava ihottuma. Yliherkkyys-termiin sisältyvät suositellut termit lääkeaineyliherkkyys ja yliherkkyys. Dermatiitti-termiin sisältyvät suositellut termit dermatiitti, allerginen dermatiitti ja kesivä dermatiitti. Hengenahdistus-termiin sisältyvät suositellut termit hengenahdistus ja rasitushengenahdistus. Suutulehdus-termiin sisältyvät suositellut termit aftahaavauma, suun haavauma ja suutulehdus.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hematologinen toksisuus
Anemia ja muut hematologiset toksisuudet olivat yleensä vaikeusasteeltaan lieviä (CTCAE-astetta 1 tai 2), mutta CTCAT-asteen 3 ja sitäkin vaikeampia tapahtumia ilmoitettiin. Anemia oli yleisin kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettu vähintään CTCAE-asteen 3 haittavaikutus. Mediaaniaika anemian ilmaantumiseen ensimmäistä kertaa oli noin 4 viikkoa (vähintään CTCAE-asteen 3 tapahtumien kohdalla noin 7 viikkoa). Anemia hoidettiin keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja tarvittaessa käyttämällä verensiirtoja. Tablettilääkemuodolla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa anemiaan liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 38,8 % (vähintään CTCAE-asteen 3 haittavaikutusten ilmaantuvuus 17,4 %), ja hoito keskeytettiin 15,7 %:lla tutkittavista, annosta pienennettiin 10,8 %:lla tutkittavista ja hoito lopetettiin 1,9 %:lla tutkittavista anemian vuoksi. 20,9 % olaparibia saaneista potilaista tarvitsi ainakin yhden verensiirron. Olaparibin ja hemoglobiiniarvon laskun välillä on osoitettu olevan altistus-vasteyhteys. Lynparza-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa lähtötilanteeseen verrattuna vähintään kahden CTCAE-asteen muutoksen (pienenemisen) ilmaantuvuus oli hemoglobiinin osalta 20 %, absoluuttisten neutrofiiliarvojen osalta 20 %, verihiutaleiden osalta 5 %, lymfosyyttien osalta 30 % ja leukosyyttien osalta 20 % (kaikki prosenttiluvut ovat likiarvoja).

Punasolujen keskimääräisen tilavuuden suurenemisen ilmaantuvuus lähtötilanteessa todetusta pienestä tai normaalista arvosta viitearvon ylärajaa (ULN) suuremmaksi oli noin 55 %. Arvot näyttivät palautuvan normaaleiksi hoidon keskeyttämisen jälkeen eikä kliinisiä seurauksia näyttänyt olevan.

Täydellisen verenkuvan tutkimista suositellaan hoidon aloitusvaiheessa ja jatkossa kerran kuukaudessa hoidon ensimmäisten 12 kuukauden aikana sekä tämän jälkeen määräajoin kaikkien parametrien kliinisesti merkittävien muutosten seuraamiseksi. Muutokset saattavat edellyttää hoidon keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä ja/tai lisähoitoa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut laboratoriolöydökset
Lynparza-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa lähtötilanteeseen verrattuna vähintään kahden CTCAE-asteen muutoksen (suurenemisen) ilmaantuvuus oli veren kreatiniinipitoisuuden osalta noin 10 %. Kaksoissokkoutetusta lumekontrolloidusta tutkimuksesta saadut tiedot osoittivat, että lähtötilanteeseen verrattuna 23 %:iin asti suurentunut mediaani säilyi yhtä suurena ajan kuluessa ja palautui lähtötasolle, kun hoito lopetettiin, eikä selviä kliinisiä jälkiseurauksia havaittu. Kreatiniiniarvot olivat lähtötilanteessa 90 %:lla potilaista CTCAE-astetta 0, ja 10 %:lla potilaista CTCAE-astetta 1.

Gastrointestinaaliset haittavaikutukset
Pahoinvointia raportoitiin yleensä hyvin varhaisessa vaiheessa ja useimmilla potilailla sitä ilmeni ensimmäisen kerran ensimmäisen Lynparza-hoitokuukauden aikana. Oksentelua raportoitiin varhaisessa vaiheessa, ja useimmilla potilailla sitä ilmeni ensimmäisen kerran kahden ensimmäisen Lynparza-hoitokuukauden aikana. Sekä pahoinvoinnin että oksentelun ilmoitettiin olevan useimmilla potilailla ajoittaista ja sitä voitiin hoitaa keskeyttämällä lääkkeen antaminen, pienentämällä annosta ja/tai käyttämällä pahoinvointilääkitystä. Ennaltaehkäisevää pahoinvointilääkitystä ei tarvittu.

Munasarjasyövän ensilinjan ylläpitohoidossa potilailla ilmeni pahoinvointitapahtumia (77 %:lla tutkittavista olaparibiryhmässä, 38 %:lla lumeryhmässä), oksentelua (40 %:lla tutkittavista olaparibiryhmässä, 15 %:lla lumeryhmässä), ripulia (34 %:lla tutkittavista olaparibiryhmässä, 25 %:lla lumeryhmässä) ja dyspepsiaa (17 %:lla tutkittavista olaparibiryhmässä, 12 %:lla lumeryhmässä). Pahoinvointitapahtumat johtivat hoidon keskeyttämiseen 2,3 %:lla olaparibihoitoa saaneista potilaista (CTCAE-aste 2) ja 0,8 %:lla lumelääkettä saaneista (CTCAE-aste 1). Olaparibihoitoa saaneista potilaista 0,8 % lopetti hoidon vaikeusasteltaan lievän (CTCAE-aste 2) oksentelun ja 0,4 % dyspepsian vuoksi. Yksikään olaparibihoitoa tai lumelääkettä saanut potilas ei keskeyttänyt hoitoa ripulin vuoksi. Yksikään lumelääkettä saanut potilas ei lopettanut hoitoa oksentelun tai dyspepsian vuoksi. Olaparibiryhmässä pahoinvointitapahtumat johtivat hoidon keskeyttämiseen 14 %:lla potilaista ja annoksen pienentämiseen 4 %:lla potilaista. Oksentelutapahtumat johtivat hoidon keskeyttämiseen 10 %:lla olaparibihoitoa saaneista potilaista. Yhdelläkään olaparibihoitoa saaneella potilaalla oksentelutapahtuma ei johtanut annoksen pienentämiseen.

Pediatriset potilaat
Pediatrisilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia.

Muut erityisryhmät
Iäkkäistä (vähintään 75‑vuotiaista) potilaista ja muista kuin kaukaasialaisista potilaista on saatavilla vain vähän turvallisuustietoja.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Olaparibin yliannostuksesta on vain vähän tietoa. Odottamattomia haittavaikutuksia ei raportoitu pienellä potilasjoukolla, joka otti olaparibitabletteja enintään 900 mg:n annoksen vuorokaudessa kahden päivän ajan. Yliannostuksen oireita ei ole varmistettu eikä Lynparza‑valmisteen yliannostukseen ole erityistä hoitoa. Yliannostuksen tapahtuessa lääkärin on annettava potilaalle tavanomaista tukihoitoa sekä oireiden mukaista hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkkeet, muut antineoplastiset lääkkeet, ATC‑koodi: L01XX46

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
Olaparibi on voimakas ihmisen poly‑ADP‑riboosipolymeraasientsyymien (PARP–1, PARP–2 ja PARP–3) estäjä ja sen on osoitettu estävän tiettyjen kasvainsolulinjojen kasvua in vitro ja kasvaimen kasvua in vivo joko yksinään käytettynä tai yhdistelmänä vakiintuneiden solunsalpaajahoitojen kanssa.

PARP:eja tarvitaan DNA:n yhden juosteen katkosten tehokkaaseen korjaukseen, ja PARP:in avulla tapahtuvan korjauksen tärkeänä edellytyksenä on, että kromatiinin muuntumisen jälkeen PARP muuntaa itse itsensä ja irtoaa DNA:sta, mikä helpottaa emäksen poistokorjausjärjestelmän (base excision repair, BER) entsyymien pääsyä DNA:han. Kun olaparibi sitoutuu DNA:han liittyneen PARP:in aktiiviseen kohtaan, se estää PARP:in irtoamisen ja vangitsee sen DNA:han estäen siten DNA:n korjauksen. Replikoituvissa soluissa tämä johtaa myös DNA:n kaksoiskierteen katkosten muodostumiseen, kun replikaatiohaarukat kohtaavat PARP‑DNA-addukteja. Normaaleissa soluissa korjaus homologisella rekombinaatiolla (homologous recombination repair, HRR) on tehokas näiden DNA:n kaksoiskierteen katkosten korjauksessa. Jos kyseessä on syöpä, jossa homologisella rekombinaatiolla tapahtuvan korjauksen toiminnan kannalta oleelliset komponentit, kuten BRCA1 tai –2, puuttuvat, DNA:n kaksoiskierteen katkokset eivät voi korjautua tarkasti tai tehokkaasti. Sen sijaan aktivoituvat vaihtoehtoiset ja virheille alttiit reitit, kuten klassinen ei‑homologinen säikeiden päiden yhteenliittäminen (nonhomologous end joining, NHEJ), mikä lisää genomin epävakaisuutta. Useiden replikaatiosyklien jälkeen genomin epävakaus voi saavuttaa sietämättömän tason ja aiheuttaa syöpäsolun kuoleman, koska syöpäsolujen DNA‑vauriokuorma on jo normaaleihin soluihin nähden suuri. Jos BRCA1- tai BRCA2-mutaatioita ei ole, muut mekanismit saattavat vaarantaa HRR-reitin, mutta syynä olevaa poikkeavuutta ja sen penetranssia ei ole täysin selvitetty. Täysin toimivan HRR-reitin puuttuminen on eräs keskeisistä platinaherkkyyden määräävistä tekijöistä munasarja- ja muissa syövissä.

In vivo -malleissa, joissa BRCA1 tai BRCA2 toimii puutteellisesti, olaparibin antaminen platinahoidon jälkeen hidasti kasvaimen etenemistä ja pidensi kokonaiselinaikaa pelkkään platinahoitoon verrattuna. Tämän vaikutuksen todettiin korreloivan olaparibiylläpitohoidon keston kanssa.

BRCA1/2‑mutaatioiden toteaminen
Eri tutkimuksissa on käytetty paikallista tai keskitetysti tehtyä BRCA1/2-mutaatioiden testausta veri- ja/tai kasvainnäytteistä. Käytetyn testin ja kansainvälisesti sovitun luokituksen mukaan BRCA1/2-mutaatiot on luokiteltu haitallisiksi / epäillyiksi haitallisiksi tai patogeenisiksi / todennäköisesti patogeenisiksi. Geneettiset tutkimukset on tehtävä tällaisiin määrityksiin perehtyneessä laboratoriossa käyttämällä validoitua testiä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vasta diagnosoidun pitkälle edenneen munasarjasyövän ylläpitohoito, kun potilailla on BRCA-mutaatio:
SOLO1‑tutkimus

Olaparibin turvallisuutta ja tehoa ylläpitohoitona tutkittiin vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa vasta diagnosoitua pitkälle edennyttä (FIGO-levinneisyysasteet III–IV) korkean pahanlaatuisuusasteen seroosia tai endometrioidia munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli BRCA1/2-mutaatio (BRCA1/2m) ja jotka olivat saaneet ensilinjan platinapohjaista solunsalpaajahoitoa. Tutkimuksessa satunnaistettiin 391 potilasta suhteessa 2:1 saamaan joko Lynparza-valmistetta (300 mg [kaksi 150 mg:n tablettia] 2 kertaa vuorokaudessa) tai lumelääkettä. Potilaat stratifioitiin ensilinjan platinapohjaisella solunsalpaajahoidolla saavutetun vasteen mukaan (täydellinen vai osittainen vaste). Hoitoa jatkettiin, kunnes perussairaus eteni radiologisesti todennetusti, ilmeni haittavaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai enintään 2 vuoden ajan. Potilailla, joilla täydellinen kliininen vaste säilyi (ei radiologisesti todennettua sairautta), hoidon enimmäiskesto oli 2 vuotta. Potilaat, joiden kohdalla oli näyttöä vakaana pysyvästä sairaudesta (ei näyttöä sairauden etenemisestä), saivat kuitenkin jatkaa Lynparza-hoitoa 2 vuoden jälkeenkin.

Potilaat, joilla oli ituradan tai somaattisia BRCA1/2-mutaatioita, tunnistettiin prospektiivisesti joko verinäytteestä tehtävällä ituratatutkimuksella käyttämällä paikallista testiä (n = 208) tai keskitetysti (n = 181) tai tutkimalla kasvainnäyte käyttämällä paikallista testiä (n = 2). Keskitetysti toteutetussa ituratatutkimuksessa todettiin haitallisia mutaatioita 95,3 %:lla potilaista (365/383) ja epäiltyjä haitallisia mutaatioita 4,7 %:lla potilaista (18/383). 5,5 %:lla (21/383) satunnaistetuista potilaista todettiin BRCA1/2-geenien laajoja uudelleenjärjestymiä. Paikallisen testin perusteella tutkimukseen otettujen potilaiden gBRCA-mutaatiostatus vahvistettiin jälkikäteen keskitetysti tehdyllä testillä. Potilaat, joista oli saatavilla kasvainnäyte, testattiin jälkikäteen keskitetysti tehdyllä testillä, ja 341 potilaalle onnistuttiin saamaan tulokset. Näistä potilaista 95 %:lla oli soveltuva mutaatio (tunnettu [n = 47] tai todennäköisesti patogeeninen mutaatio [n = 277]), ja kahdella gBRCAwt-potilaalla vahvistettiin olevan vain sBRCA-mutaatio. SOLO1-tutkimuksessa 389 potilaalla oli ituradan BRCA1/2-mutaatio ja 2 potilaalla oli somaattinen BRCA1/2-mutaatio.

Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot olivat yleisesti hyvin samankaltaiset olaparibi- ja lumelääkehaaroissa. Mediaani-ikä molemmissa haaroissa oli 53 vuotta. Munasarjasyöpä oli primaarikasvain 85 %:lla potilaista. Yleisin histologinen tyyppi oli seroosi (96 %), endometrioidia histologiaa ilmoitettiin 2 %:lla potilaista. Suurimmalla osalla potilaista (78 %) ECOG-suorituskykypistemäärä oli 0, eikä ole olemassa tietoja potilaista, joiden suorituskykypistemäärä olisi ollut 2−4. Potilaista 63 %:lle oli ensin tehty sytoreduktiivinen leikkaus ja suurimmalla osalla (75 %) näistä potilaista ei ollut makroskooppista jäännöstautia. Intervallisytoreduktioleikkaus tehtiin 35 %:lle potilaista ja 82 %:lla näistä potilaista ei raportoitu makroskooppista jäännöstautia. Seitsemälle potilaalle, joilla kaikilla tauti oli levinneisyysastetta IV, ei tehty sytoreduktiivista leikkausta. Kaikki potilaat olivat saaneet ensilinjan platinapohjaista hoitoa. 73 %:lla olaparibihaaran potilaista ja 77 %:lla lumehaaran potilaista ei ollut tutkijalääkärin mukaan näyttöä sairaudesta (täydellinen vaste) heidän aloittaessaan tutkimuksessa, eli ei radiologista näyttöä sairaudesta ja syöpäantigeeni 125 (CA-125) normaalilla vaihteluvälillä. 27 %:lla olaparibihaaran potilaista ja 23 %:lla lumehaaran potilaista ilmoitettiin osittainen vaste, jonka määritelmänä oli mikä tahansa mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva leesio lähtötilanteessa tai kohonnut CA-125-arvo. 93 % potilaista satunnaistettiin 8 viikon kuluessa viimeisen platinapohjaisen solunsalpaaja-annoksen saamisesta. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, jotka olivat saaneet bevasitsumabia. Tästä syystä ei ole olemassa turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja olaparibilla hoidetuista potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet bevasitsumabia. Tietoja on erittäin vähän potilaista, joilla on somaattinen BRCA-mutaatio.

Ensisijainen päätemuuttuja oli etenemisvapaa elinaika (PFS), joka määriteltiin aikana satunnaistamisesta tutkijalääkärin arvioimaan taudin etenemiseen muokattujen RECIST 1.1 ‑kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) perusteella tai kuolemaan. Toissijaisia tehoa mittaavia päätemuuttujia olivat aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemiseen tai kuolemaan (PFS2), kokonaiselinaika (OS), aika satunnaistamisesta hoidon lopettamiseen tai kuolemaan (TDT), aika satunnaistamisesta ensimmäiseen seuraavaan syöpähoitoon tai kuolemaan (TFST) ja terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQoL). Potilaiden kasvaimet arvioitiin lähtötilanteessa ja 12 viikon välein 3 vuoden ajan ja sen jälkeen 24 viikon välein suhteessa satunnaistamispäivään, kunnes objektiivisessa radiologisessa tutkimuksessa oli todettu taudin edenneen.

Tutkimuksessa osoitettiin kliinisesti merkittävä ja tilastollisesti merkitsevä tutkijalääkärin arvioiman PFS:n piteneminen olaparibihaarassa lumehaaraan nähden. Tutkijalääkärin tekemää etenemisvapaata elinaikaa koskevaa arviota tuki sokkoutetun riippumattoman radiologin keskitetysti tekemä etenemisvapaata elinaikaa koskeva arvio. PFS-analyysin ajankohtana väliaikaiset kokonaiselossaoloaikaa koskevat tulokset eivät olleet saavuttaneet maturiteettia (21 %) ja riskisuhde oli 0,95 (95 %:n luottamusväli 0,60–1,53; p-arvo = 0,9). Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 2 ja kuvissa 1 ja 2.

Taulukko 2 SOLO1-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset vasta diagnosoiduista potilaista, joilla on BRCA1/2-mutaatio ja pitkälle edennyt munasarjasyöpä

 

Olaparibi 300 mg kaksi
kertaa vuorokaudessa

Lumelääke

PFS (maturiteetti 51 %)a

Tapahtumien määrä: Potilaiden
kokonaismäärä (%)

102:260 (39)

96:131 (73)

Mediaaniaika (kuukausina)

Ei saavutettu

13,8

HR (95 %:n luottamusväli)b

0,30 (0,23–0,41)

p-arvo (kaksitahoinen)

p < 0,0001)

PFS2 (maturiteetti 31 %)

Tapahtumien määrä: Potilaiden
kokonaismäärä (%)

69:260 (27)

52:131 (40)

Mediaaniaika (kuukausina)

Ei saavutettu

41,9

HR (95 %:n luottamusväli)c

0,50 (0,35–0,72)

p-arvo (kaksitahoinen)

p = 0,0002

TFST (maturiteetti 49 %)

Tapahtumien määrä: Potilaiden
kokonaismäärä (%)

99:260 (38)

94:131 (72)

Mediaaniaika (kuukausina)

51,8

15,1

HR (95 %:n luottamusväli)c

0,30 (0,22–0,40)

p-arvo* (kaksitahoinen)

p < 0,0001

a Kaplan-Meier estimaattien perusteella niiden potilaiden osuus, joiden tauti ei ollut edennyt kuukauden 24 kohdalla, oli olaparibiryhmässä 74 % ja lumelääkeryhmässä 35 % ja 36 kohdalla vastaavasti 60 % ja 27 %. Olaparibi- ja lumelääkeryhmässä seuranta-ajan mediaani oli 41 kuukautta.
b Arvo, joka on < 1, suosii olaparibia. Analyysi tehtiin käyttämällä Coxin suhteellisen hasardin mallia, jossa oli kovariaattina vaste aiemmalle platinasolunsalpaajahoidolle (täydellinen tai osittainen vaste).
c Seuraavaa hoitoa saaneista 94:stä lumehaaran potilaasta 49 (52 %) sai PARP:n estäjää.
* Ei otettu huomioon kerrannaisuutta.
HR = Riskisuhde;PFS: Etenemisvapaa elinaika; PFS2: Aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemiseen tai kuolemaan; OS: Kokonaiselinaika; TFST: Aika satunnaistamisesta ensimmäisen seuraavan hoidon alkuun tai kuolemaan.

Kuva 1 SOLO1: Kaplan-Meier-käyrä etenemisvapaalle elinajalle potilailla, joilla oli vasta diagnosoitu pitkälle edennyt BRCA1/2m-munasarjasyöpä (maturiteetti 51 %− tutkijalääkärin arvio)

Kuva 2 SOLO1: Kaplan‑Meier-käyrä kokonaiselinajalle potilailla, joilla oli vasta diagnosoitu pitkälle edennyt BRCA1/2m-munasarjasyöpä (maturiteetti 21 %)

Yhdenmukaisia tuloksia havaittiin potilaiden alaryhmissä, jotka perustuivat näyttöön sairaudesta potilaan aloittaessa tutkimuksessa. Potilailla, joilla oli tutkijalääkärin arvion mukaan täydellinen vaste, riskisuhde oli 0,34 (95 %:n luottamusväli 0,24–0,47), etenemisvapaan elinajan mediaania ei saavutettu olaparibihaarassa ja se oli 15,3 kuukautta lumelääkehaarassa. Kuukauden 24 kohdalla 68 %:lla olaparibihaaran potilaista oli edelleen täydellinen vaste ja kuukauden 36 kohdalla vastaava osuus oli 45 %. Lumelääkehaarassa osuudet olivat 34 % ja 22 %. Potilailla, joilla oli osittainen vaste heidän aloittaessaan tutkimuksessa, etenemisvapaan elinajan riskisuhde oli 0,31 (95 %:n luottamusväli 0,18, 0,52; etenemisvapaan elinajan mediaani oli 30,9 kuukautta olaparibihaarassa ja 8,4 kuukautta lumelääkehaarassa). Potilaat, joilla oli osittainen vaste heidän aloittaessaan tutkimuksessa, joko saavuttivat täydellisen vasteen (15 % olaparibihaaran potilaista ja 4 % lumelääkehaaran potilaista kuukauden 24 kohdalla ja täydellinen vaste oli säilynyt kuukauden 36 kohdalla) tai heillä oli edelleen osittainen vaste / vakaa sairaus (43 % olaparibihaarassa ja 15 % lumelääkehaarassa kuukauden 24 kohdalla; 17 % olaparibihaarassa ja 15 % lumelääkehaarassa kuukauden 36 kohdalla). Niiden potilaiden osuus, joilla sairaus eteni 6 kuukauden kuluessa viimeisen platinapohjaisen solunsalpaajahoitoannoksen jälkeen, oli 3,5 % olaparibihaarassa ja 8,4 % lumelääkehaarassa.

Uusiutuneen platinaherkän munasarjasyövän ylläpitohoito
SOLO2-tutkimus
Olaparibin turvallisuutta ja tehoa ylläpitohoitona tutkittiin vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla oli uusiutunut platinaherkkä munasarja‑, munanjohdin- tai primaari peritoneaalinen syöpä ja ituradan BRCA1/2-mutaatio. Tutkimuksessa verrattiin taudin etenemiseen asti annetun Lynparza-ylläpitohoidon (300 mg [kaksi 150 mg :n tablettia] kaksi kertaa vuorokaudessa) tehoa lumehoitoon nähden 295 potilaalla, joilla oli korkean pahanlaatuisuusasteen seroosi tai endometrioidi uusiutunut platinaherkkä munasarjasyöpä (satunnaistamissuhde 2:1: 196 sai olaparibia ja 99 lumelääkettä) ja joiden vaste säilyi platinaa sisältävän solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen (täydellinen vaste [CR] tai osittainen vaste [PR]).

Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, jotka olivat saaneet ainakin kaksi platinaa sisältävää hoitojaksoa ja joiden tauti oli uusiutunut yli 6 kuukauden kuluttua viimeistä edellisen platinapohjaisen solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen. Potilaat eivät olleet voineet saada aiemmin olaparibia tai muuta PARP:n estäjää. Potilaat olivat voineet saada aiemmin bevasitsumabia, mutta ei kuitenkaan välittömästi satunnaistamista edeltävän hoitojakson aikana.

Kaikilla potilailla oli lähtötilanteessa saatu näyttöä ituradan BRCA1/2-mutaatiosta (gBRCA1/2m). Potilaat, joilla oli BRCA1/2-mutaatioita, tunnistettiin joko verinäytteestä tehtävällä ituratatutkimuksella käyttämällä paikallista testiä tai keskitetysti Myriad-yrityksen tekemällä testillä tai tutkimalla kasvainnäyte käyttämällä paikallista testiä. 4,7 %:lla (14/295) satunnaistetuista potilaista todettiin BRCA1/2-geenien laajoja uudelleenjärjestymiä.

Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot olivat yleisesti hyvin samankaltaiset olaparibi- ja lumelääkehaaroissa. Mediaani-ikä molemmissa haaroissa oli 56 vuotta. Munasarjasyöpä oli primaarikasvain yli 80 %:lla potilaista. Yleisin histologinen tyyppi oli seroosi (yli 90 %), endometrioidia histologiaa ilmoitettiin 6 %:lla potilaista. 55 % olaparibihaaran potilaista oli saanut ainoastaan kahta aiemman linjan hoitoa, ja 45 % oli saanut vähintään kolmea aiemman linjan hoitoa. 61 % lumelääkehaaran potilaista oli saanut ainoastaan kahta aiemman linjan hoitoa, ja 39 % oli saanut vähintään kolmea aiemman linjan hoitoa. Suurimmalla osalla (81 %) potilaista ECOG-suorituskykypistemäärä oli 0, eikä ole olemassa tietoja potilaista, joiden suorituskykypistemäärä oli 2−4. Aikaväli, jolloin platinapohjaista hoitoa ei annettu, oli 60 %:lla potilaista > 12 kuukautta ja 40 %:lla potilaista > 6 – 12 kuukautta. Aiempaan platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon saatu vaste oli 47 %:lla potilaista täydellinen ja 53 %:lla osittainen. 17 % olaparibihaaran ja 20 % lumelääkehaaran potilaista oli saanut aiemmin bevasitsumabia.

Ensisijainen päätemuuttuja oli etenemisvapaa elinaika (PFS), jonka arvioi tutkijalääkäri käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Toissijaisia tehoa koskevia päätemuuttujia olivat aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemiseen tai kuolemaan (PFS2), kokonaiselinaika (OS), aika satunnaistamisesta hoidon lopettamiseen tai kuolemaan (TDT), aika satunnaistamisesta ensimmäiseen seuraavaan syöpähoitoon tai kuolemaan (TFST), aika satunnaistamisesta toisen seuraavan syöpähoidon alkuun tai kuolemaan (TSST) ja terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQoL).

Tutkimuksen ensisijainen tavoite saavutettiin osoittamalla tutkijalääkärin arvioiman etenemisvapaan elinajan tilastollisesti merkitsevä piteneminen olaparibia saaneilla tutkittavilla lumelääkettä saaneisiin verrattuna riskisuhteella (HR) 0,30 (95 %:n luottamusväli 0,22–0,41; p < 0,0001; mediaani olaparibiryhmässä 19,1 kuukautta ja lumeryhmässä 5,5 kuukautta). Tutkijalääkärin tekemää etenemisvapaata elinaikaa koskevaa arviota tuki sokkoutetun riippumattoman radiologin keskitetysti tekemä etenemisvapaata elinaikaa koskeva arvio (riskisuhde 0,25; 95 %:n luottamusväli 0,18–0,35; p < 0,0001; mediaani olaparibia saaneilla 30,2 kuukautta ja lumelääkettä saaneilla 5,5 kuukautta). Kahden vuoden kohdalla 43 %:lla olaparibia saaneista potilaista tauti ei ollut edelleenkään edennyt, lumelääkettä saaneilla potilailla vastaava osuus oli vain 15 %.

Taulukossa 3 ja kuvassa 3 on esitetty yhteenveto tutkimuksen SOLO2 ensisijaista tavoitetta koskevasta hoitotuloksesta potilailla, joilla oli uusiutunut platinaherkkä gBRCA1/2m-munasarjasyöpä.

Taulukko 3 Yhteenveto tutkimuksen SOLO2 ensisijaista tavoitetta koskevasta hoitotuloksesta uusiutunutta platinaherkkää gBRCA1/2m-munasarjasyöpää sairastavilla potilailla

 

Olaparibi 300 mg tabletti
kaksi kertaa vuorokaudessa

Lumelääke

PFS (maturiteetti 63 %)

Tapahtumien määrä: Potilaiden
kokonaismäärä (%)

107:196 (55)

80:99 (81)

Mediaaniaika (kuukausina)
(95 %:n luottamusväli)

19,1 (16,3–25,7)

5,5 (5,2–5,8)

HR (95 %:n luottamusväli) a

0,30 (0,22–0,41)

 

p-arvo (kaksitahoinen)

p < 0,0001

 

a HR = Riskisuhde. Arvo, joka on < 1, suosii olaparibia. Analyysi tehtiin käyttämällä Coxin suhteellisten hasardien mallia, jossa oli kovariaatteina vaste aiemmalle platinasolunsalpaajahoidolle (täydellinen tai osittainen vaste) ja aika taudin etenemiseen (> 6 – 12 kuukautta ja > 12 kuukautta) viimeistä edellisen platinapohjaisen solunsalpaajahoidon yhteydessä.
PFS: Etenemisvapaa elinaika.

Kuva 3 SOLO2: Kaplan‑Meier‑käyrä etenemisvapaalle elinajalle uusiutunutta platinaherkkää gBRCA1/2m-munasarjasyöpää sairastavilla potilailla (maturiteetti 63 %, tutkijan arvio)

Toissijaisille päätemuuttujille TFST ja PFS2 osoitettiin pysyvä ja tilastollisesti merkitsevä paraneminen olaparibihaarassa lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 4).

Taulukko 4 Yhteenveto tutkimuksen SOLO2 keskeisistä toissijaista tavoitetta koskeneista hoitotuloksista potilailla, joilla oli uusiutunut platinaherkkä gBRCA1/2m-munasarjasyöpä

 

Olaparibi 300 mg tabletti
kaksi kertaa vuorokaudessa

Lumelääke

TFST (maturiteetti 58 %)

Tapahtumien määrä: Potilaiden
kokonaismäärä (%)

92:196 (47)

79:99 (80)

Mediaaniaika (kuukausina)
(95 %:n luottamusväli)

27,9 (22,6–NR)

7,1 (6,3–8,3)

HR (95 %:n luottamusväli) a

0,28 (0,21–0,38)

 

p-arvo* (kaksitahoinen)

p < 0,0001

 

PFS2 (maturiteetti 40 %)

Tapahtumien määrä: Potilaiden
kokonaismäärä (%)

70:196 (36)

49:99 (50)

Mediaaniaika (kuukausina)
(95 %:n luottamusväli)

NR (24,1–NR)

18,4 (15,4–22,8)

HR (95 %:n luottamusväli) a

0,50 (0,34–0,72)

 

p-arvo (kaksitahoinen)

p = 0,0002

 

* Ei otettu huomioon kerrannaisuutta
a HR = Riskisuhde. Arvo, joka on < 1, suosii olaparibia. Analyysi tehtiin käyttämällä Coxin suhteellisten hasardien mallia, jossa oli kovariaatteina vaste aiemmalle platinasolunsalpaajahoidolle (täydellinen tai osittainen vaste) ja aika taudin etenemiseen (> 6 – 12 kuukautta ja > 12 kuukautta) viimeistä edellisen platinapohjaisen solunsalpaajahoidon yhteydessä.
NR: ei saavutettu; PFS2: Aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemiseen tai kuolemaan; TFST: Aika satunnaistamisesta ensimmäisen seuraavan hoidon alkuun tai kuolemaan.

Lynparza-haarassa objektiivisen hoitovasteen saavuttaneiden osuus oli 41 % ja lumelääkehaarassa 17 % potilailla, joilla oli tutkimuksessa aloittaessaan mitattavissa oleva sairaus (lähtötilanteen valitut kohde leesiot). Lynparza-hoitoa saaneista potilaista, joilla oli tutkimuksessa aloittaessaan näyttöä sairaudesta (lähtötilanteen valitut kohde leesioit tai muut leesioit), 15,0 % saavutti täydellisen vasteen. Lumelääkettä saaneilla potilailla vastaava luku oli 9,1 %.

Kun etenemisvapaa elinaika analysoitiin, hoidon keston mediaani oli 19,4 kuukautta olaparibihaarassa ja 5,6 kuukautta lumelääkehaarassa. Suurin osa potilaista jatkoi aloitusannoksella 300 mg olaparibia kaksi kertaa vuorokaudessa. Haittatapahtuman vuoksi lääkkeen käytön keskeytti 45,1 %, annosta pienennettiin 25,1 %:lla potilaista ja lääkkeen käytön lopetti 10,8 %. Lääkkeen käyttö keskeytettiin useimmiten ensimmäisen kolmen hoitokuukauden aikana ja annosta pienennettiin useimmiten ensimmäisten 3–6 hoitokuukauden aikana. Yleisimmät käytön keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen johtaneet haittavaikutukset olivat anemia, pahoinvointi ja oksentelu.

Potilaiden ilmoittamia hoitotuloksia koskevat tiedot eivät viittaa eroihin olaparibi- ja lumehoitoa saaneiden potilaiden välillä, mikä arvioitiin FACT‑O-analyysin (Functional Assessment of Cancer Therapy – Ovarian) tutkimustulosindeksin (Trial Outcome Index, TOI) muutoksena lähtötilanteeseen nähden.

Study 19 -tutkimus (D0810C00019)
Olaparibin turvallisuutta ja tehoa platinaherkän munasarjasyövän, munanjohdin ja primaari peritoneaalinen syöpä mukaan lukien, ylläpitohoitona tutkittiin laajassa vaiheen II satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, jotka olivat saaneet vähintään kaksi platinaa sisältävää hoitojaksoa (Study 19 -tutkimus). Tutkimuksessa verrattiin taudin etenemiseen asti kapseleina annetun Lynparza-ylläpitohoidon (400 mg [kahdeksan 50 mg:n kapselia] kaksi kertaa vuorokaudessa) tehoa lumehoitoon nähden 265 potilaalla (136 sai olaparibia ja 129 lumelääkettä), joilla oli platinaherkkä korkean pahanlaatuisuusasteen seroosi munasarjasyöpä ja joiden vaste säilyi platinaa sisältävän solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen (täydellinen tai osittainen vaste). Ensisijainen päätemuuttuja oli etenemisvapaa elinaika (PFS), jonka arvioi tutkijalääkäri käyttämällä RECIST 1.0 ‑kriteerejä. Toissijaisia tehoa koskevia päätemuuttujia olivat kokonaiselinaika (OS), taudin hallinnan aste (disease control rate, DCR), joka määriteltiin varmistettuna CR/PR + SD (stable disease, vakaa tauti), terveyteen liittyvä elämänlaatu (health related quality of life, HRQoL) ja sairauteen liittyvät oireet. TFST- ja TSST-päätemuuttujista tehtiin myös eksploratiiviset analyysit.

Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, joiden tauti oli uusiutunut yli 6 kuukauden kuluttua viimeistä edellisen platinapohjaisen solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen. Tutkimukseen mukaan ottamiseksi ei tarvittu näyttöä BRCA1/2-mutaatiosta (osalla potilaista BRCA-mutaatiostatus määritettiin jälkikäteen). Potilaat eivät olleet voineet saada aiemmin olaparibia tai muuta PARP:n estäjää. Potilaat olivat voineet saada aiemmin bevasitsumabia, mutta ei kuitenkaan välittömästi satunnaistamista edeltävän hoitojakson aikana. Uusintahoito olaparibilla ei ollut sallittu, jos tauti eteni olaparibihoidon aikana.

Potilaat, joilla oli BRCA1/2-mutaatioita, tunnistettiin joko verinäytteestä tehtävällä ituratatutkimuksella käyttämällä paikallista testiä tai keskitetysti Myriad-yrityksen tekemällä testillä tai tutkimalla kasvainnäyte käyttämällä Foundation Medicine -yrityksen suorittamaa testiä. 7,4 %:lla (10/136) satunnaistetuista potilaista todettiin BRCA1/2-geenien laajoja uudelleenjärjestymiä.

Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot olivat yleisesti hyvin samankaltaiset olaparibi- ja lumelääkehaaroissa. Mediaani-ikä molemmissa haaroissa oli 59 vuotta. Munasarjasyöpä oli primaarikasvain 86 %:lla potilaista. 44 % olaparibihaaran potilaista oli saanut ainoastaan kahta aiemman linjan hoitoa, ja 56 % oli saanut vähintään kolmea aiemman linjan hoitoa. 49 % lumelääkehaaran potilaista oli saanut ainoastaan kahta aiemman linjan hoitoa, ja 51 % oli saanut vähintään kolmea aiemman linjan hoitoa. Suurimmalla osalla (77 %) potilaista ECOG-suorituskykypistemäärä oli 0, eikä ole olemassa tietoja potilaista, joiden suorituskykypistemäärä oli 2−4. Aikaväli, jolloin platinapohjaista hoitoa ei annettu, oli 60 %:lla potilaista > 12 kuukautta ja 40 %:lla potilaista 6 – 12 kuukautta. Aiempaan platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon saatu vaste oli 45 %:lla potilaista täydellinen ja 55 %:lla osittainen. 6 % olaparibihaaran ja 5 % lumelääkehaaran potilaista oli saanut aiemmin bevasitsumabia.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite saavutettiin osoittamalla etenemisvapaan elinajan tilastollisesti merkitsevä piteneminen olaparibia saaneilla tutkittavilla lumelääkettä saaneisiin verrattuna kokonaispopulaatiossa riskisuhteella 0,35 (95 %:n luottamusväli 0,25–0,49; p < 0,00001; mediaani olaparibia saaneilla 8,4 kuukautta ja lumelääkettä saaneilla 4,8 kuukautta). Kokonaiselinajan lopullisessa analyysissä (viimeinen tiedonkeruupäivä 9.5.2016), kun maturiteetti oli 79 %, olaparibin ja lumelääkkeen välisen vertailun riskisuhde oli 0,73 (95 %:n luottamusväli 0,55–0,95; p = 0,02138 [etukäteen määriteltyä merkitsevyystasoa < 0,0095 ei saavutettu]; mediaani olaparibia saaneilla oli 29,8 kuukautta ja lumelääkettä saaneilla 27,8 kuukautta). Olaparibia saaneiden ryhmässä potilaista 23,5 % (n = 32/136) jatkoi hoitoa vähintään 2 vuoden ajan verrattuna 3,9 %:iin (n = 5/128) lumelääkeryhmän potilaista. Vaikka potilasmäärät olivat pieniä, olaparibiryhmän potilaista 13,2 % (n = 18/136) jatkoi hoitoa vähintään 5 vuoden ajan verrattuna 0,8 %:iin (n = 1/128) lumelääkeryhmän potilaista.

Ennalta suunnitellussa alaryhmäanalyysissä todettiin, että potilaat, joilla oli BRCA1/2‑mutaatio ja munasarjasyöpä (n = 136, 51,3 %, sisälsi 20 potilasta, joiden kasvaimessa oli todettu somaattinen BRCA1/2-mutaatio), muodostivat alaryhmän, joka hyötyi kliinisesti eniten monoterapiana annetusta olaparibiylläpitohoidosta. Hyötyä havaittiin myös potilailla, joilla oli villityypin BRCA1/2 tai -BRCA1/2-variantti, jonka merkitys oli epäselvä (variants of uncertain significance, VUS) (BRCA1/2wt/VUS), vaikkakin voimakkuudeltaan vähäisempää. Alaryhmäanalyysien ei ollut suunniteltu sisältävän useita testejä.

Taulukossa 4 on esitetty yhteenveto Study 19 -tutkimuksen ensisijaista tavoitetta koskeneesta hoitotuloksesta potilailla, joilla oli uusiutunut platinaherkkä BRCA1/2-mutaatio- ja BRCA1/2wt/VUS-munasarjasyöpä, ja taulukossa 5 ja kuvassa 4 kaikilla potilailla.

Taulukko 5 Yhteenveto Study 19 -tutkimuksen ensisijaista tavoitetta koskeneesta hoitotuloksesta kaikilla potilailla ja uusiutunutta platinaherkkää munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on BRCA1/2‑mutaatio ja BRCA1/2wt/VUS

 

Kaikki potilaata

BRCA1/2-mutaatio

BRCA1/2wt/VUS

 

Olaparibi
400 mg kapseli
kaksi kertaa
vuorokaudessa

Lumelääke

Olaparibi
400 mg kapseli
kaksi kertaa
vuorokaudessa

Lumelääke

Olaparibi
400 mg kapseli
kaksi kertaa
vuorokaudessa

Lumelääke

PFS – viimeinen tiedonkeruupäivä 30.6.2010

Tapahtumien
määrä:
Potilaiden
kokonaismäärä
(%)

60:136 (44)

94:129 (73)

26:74 (35)

46:62 (74)

32:57 (56)

44:61 (72)

Mediaaniaika
(kuukausina)
(95 %:n
luottamusväli)

8,4
(7,4–11,5)

4,8
(4,0–5,5)

11,2
(8,3–NR)

4,3
(3,0–5,4)

7,4
(5,5–10,3)

5,5
(3,7–5,6)

HR (95 %:n
luottamusväli) b

0,35 (0,25–0,49)

0,18 (0,10–0,31)

0,54 (0,34–0,85)

p-arvo
(kaksitahoinen)

p < 0,00001

p < 0,00001

p = 0,00745

a Kaikki potilaat sisälsi seuraavat alaryhmät: BRCA1/2-mutaatio, BRCA1/2wt/VUS- ja BRCA1/2-status tuntematon (11 potilasta, joiden status oli tuntematon, eivät sisälly taulukkoon erillisenä alaryhmänä).
b HR = Riskisuhde. Arvo, joka on < 1, suosii olaparibia. Analyysi tehtiin käyttämällä Coxin suhteellisen hasardin mallia, jossa huomioon otettavia tekijöitä olivat hoito, etninen tausta, platinaherkkyys ja viimeiseen platinahoitoon saatu vaste.
NR: ei saavutettu; PFS: Etenemisvapaa elinaika.

Kuva 4 Study 19 -tutkimus: Kaplan‑Meier‑käyrä etenemisvapaalle elinajalle täydellisessä analyysisarjassa (maturiteetti 58 %, tutkijan arvio), viimeinen tiedonkeruupäivä 30.6.2010

Taulukossa 6 on esitetty yhteenveto Study 19 -tutkimuksen keskeisistä toissijaista tavoitetta koskeneista hoitotuloksista potilailla, joilla oli uusiutunut platinaherkkä BRCA1/2-mutaatio- ja BRCA1/2wt/VUS-munasarjasyöpä, ja taulukossa 6 ja kuvassa 5 kaikilla Study 19 ‑tutkimuksen potilailla.

Taulukko 6 Yhteenveto Study 19 -tutkimuksen keskeisistä toissijaista tavoitetta koskeneista hoitotuloksista kaikilla potilailla ja uusiutunutta platinaherkkää munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on BRCA1/2‑mutaatio ja BRCA1/2wt/VUS

 

Kaikki potilaata

BRCA1/2-mutaatio

BRCA1/2wt/VUS

 

Olaparibi
400 mg kapseli
kaksi kertaa
vuorokaudessa

Lumelääke

Olaparibi
400 mg kapseli
kaksi kertaa
vuorokaudessa

Lumelääke

Olaparibi
400 mg kapseli
kaksi kertaa
vuorokaudessa

Lumelääke

OS - viimeinen tiedonkeruupäivä 9.5.2016

Tapahtumien
määrä:
Potilaiden
kokonaismäärä
(%)

98:136
(72)

112:129
(87)

49:74
(66)

50:62
(81)c

45:57
(79)

57:61
(93)

Mediaaniaika
(kuukausina)
(95 %:n
luottamusväli)

29,8
(26,9–35,7)

27,8
(24,9–33,7)

34,9
(29,2–54,6)

30,2
(23,1–40,7)

24,5
(19,8–35,0)

26,6
(23,1–32,5)

HR (95 %:n
luottamusväli)b

0,73 (0,55–0,95)

0,62 (0,42–0,93)

0,84 (0,57–1,25)

p-arvo*
(kaksitahoinen)

p = 0,02138

p = 0,02140

p = 0,39749

TFST – viimeinen tiedonkeruupäivä 9.5.2016

Tapahtumien
määrä:
Potilaiden
kokonaismäärä
(%)

106:136
(78)

124:128
(97)

55:74
(74)

59:62
(95)

47:57
(83)

60:61
(98)

Mediaaniaika
(kuukausina)
(95 %:n
luottamusväli)

13,3
(11,3–15,7)

6,7
(5,7–8,2)

15,6
(11,9–28,2)

6,2
(5,3–9,2)

12,9
(7,8–15,3)

6,9
(5,7–9,3)

HR (95 %:n
luottamusväli)b

0,39 (0,30–0,52)

0,33 (0,22–0,49)

0,45 (0,30–0,66)

p-arvo*
(kaksitahoinen)

p < 0,00001

p < 0,00001

p = 0,00006

* Alaryhmäanalyysien ei ollut suunniteltu sisältävän useita testejä eikä kaikkien potilaiden TFST-päätemuuttujien arviointia ollut suunniteltu.
a Kaikki potilaat sisälsi seuraavat alaryhmät: BRCA1/2-mutaatio, BRCA1/2wt/VUS- ja BRCA1/2-status tuntematon (11 potilasta, joiden status oli tuntematon, eivät sisälly taulukkoon erillisenä alaryhmänä).
b HR = Riskisuhde. Arvo, joka on < 1, suosii olaparibia. Analyysi tehtiin käyttämällä Coxin suhteellisen hasardin mallia, jossa huomioon otettavia tekijöitä olivat hoito, etninen tausta, platinaherkkyys ja viimeiseen platinahoitoon saatu vaste.
c Noin neljäsosa lumelääkettä saaneista ja BRCA-mutaatioalaryhmään kuuluvista potilaista (14/62; 22,6 %), sai myöhemmin PARP:n estäjää.
OS: Kokonaiselinaika; TFST: Aika satunnaistamisesta ensimmäisen seuraavan hoidon alkuun tai kuolemaan.

Kuva 5 Study 19 -tutkimus: Kaplan-Meier-käyrä kokonaiselinajalle täydellisessä analyysisarjassa (maturiteetti 79 %), viimeinen tiedonkeruupäivä 9.5.2016

Kun etenemisvapaa elinaika analysoitiin, hoidon keston mediaani oli 8 kuukautta olaparibihaarassa ja 4 kuukautta lumelääkehaarassa. Suurin osa potilaista jatkoi aloitusannoksella 400 mg olaparibia kaksi kertaa vuorokaudessa. Haittatapahtuman vuoksi lääkkeen käytön keskeytti 34,6 %, annosta pienennettiin 25,7 %:lla potilaista ja lääkkeen käytön lopetti 5,9 %. Lääkkeen käyttö keskeytettiin ja annosta pienennettiin useimmiten ensimmäisen kolmen hoitokuukauden aikana. Yleisimmät käytön keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen johtaneet haittavaikutukset olivat pahoinvointi, anemia, oksentelu, neutropenia ja väsymys. Anemiaan liittyneiden haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 22,8 % (7,4 % haittavaikutuksilla, joiden CTCAE-aste oli vähintään 3).

Potilaiden ilmoittamia hoitotuloksia koskevat tiedot eivät viittaa eroihin olaparibi- ja lumehoitoa saaneiden potilaiden välillä, mikä mitattiin sillä, miten paljon tutkimustulosindeksi (Trial Outcome Index, TOI) ja FACT-O-kokonaispistemäärä (Functional Analysis of Cancer Therapy–Ovarian total score) parani tai huononi.

gBRCA1/2-mutaation omaava HER2-negatiivinen metastasoitunut rintasyöpä
OlympiAD (tutkimus D0819C00003)
Olaparibin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on gBRCA1/2-mutaatioita ja HER2-negatiivinen metastasoitunut rintasyöpä, tutkittiin vaiheen III satunnaistetussa, avoimessa, kontrolloidussa tutkimuksessa (OlympiAD). Tässä tutkimuksessa 302 potilasta, joilla oli todettu haitallinen tai epäilty haitallinen gBRCA-mutaatio, satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko Lynparza-valmistetta (300 mg [kaksi 150 mg:n tablettia] 2 kertaa vuorokaudessa) tai lääkärin valitsemaa solunsalpaajahoitoa (kapesitabiinia, 42 %, eribuliinia, 35 %, tai vinorelbiinia, 17 %), kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Potilaat, joilla oli BRCA1/2-mutaatioita, tunnistettiin verinäytteestä tehtävällä ituratatutkimuksella käyttämällä paikallista testiä tai keskitetysti Myriad-yrityksen tekemällä testillä. Potilaat stratifioitiin seuraavien tekijöiden perusteella: aiempien solunsalpaajahoitojen saaminen metastasoituneen rintasyövän hoitoon (kyllä/ei), hormonireseptoripositiivinen (HR-positiivinen) vai kolmoisnegatiivinen, aiempi rintasyövän platinahoito (kyllä/ei). Ensisijainen päätemuuttuja oli PFS, jonka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (BICR) RECIST 1.1 -kriteerien mukaan. Toissijaisia päätemuuttujia olivat PFS2, kokonaiselinaika, objektiivinen hoitovaste (ORR) ja HRQoL.

Potilaiden oli täytynyt saada antrasykliinia, ellei se ollut vasta-aiheista, ja taksaania joko (esi)liitännäishoitona tai metastasoituneen syövän vuoksi. Jos potilaalla oli HR-positiivinen (ER- ja/tai PgR-positiivinen) kasvain, edellytettiin, että potilas oli saanut ainakin yhtä hormonihoitoa (liitännäishoitona tai metastasoituneen syövän hoitoon) ja tauti oli edennyt hormonihoidosta huolimatta, tai että tauti oli hoitavan lääkärin mielestä hormonihoitoon soveltumaton. Aiempi platinahoito oli sallittua metastasoituneen syövän hoidossa edellyttäen, ettei taudin etenemisestä platinahoidon aikana ollut näyttöä, ja (esi)liitännäishoitona edellyttäen, että viimeinen annos oli saatu vähintään 12 kuukautta ennen satunnaistamista. Aiempi hoito PARP:n estäjällä, mukaan lukien olaparibilla, ei ollut sallittua.

Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot olivat yleisesti hyvin samankaltaiset olaparibi- ja vertailuhaaroissa (ks. taulukko 7).

Taulukko 7 Potilaiden demografiset ja lähtötilanteen ominaispiirteet OlympiAD-tutkimuksessa

 

Olaparibi 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

n = 205

Solunsalpaaja

n = 97

Ikä vuosina (mediaani)

44

45

Sukupuoli (%)

Nainen

200 (98)

95 (98)

Mies

5 (2)

2 (2)

Rotu (%)

Valkoihoinen

134 (65)

63 (65)

Aasialainen

66 (33)

28 (29)

Muu

5 (2)

6 (6)

ECOG-suorituskykypistemäärä (%)

0

148 (72)

62 (64)

1

57 (28)

35 (36)

Taudin yleinen luokitus

Metastasoitunut

205 (100)

97 (100)

Paikallisesti edennyt

0

0

Uusi metastasoitunut rintasyöpä (%)

26 (13)

12 (12)

Hormonireseptoristatus (%)

HR+

103 (50)

49 (51)

Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä

102 (50)

48 (49)

gBRCA-mutaation tyyppi (%)

gBRCA1

117 (57)

51 (53)

gBRCA2

84 (41)

46 (47)

gBRCA1 ja gBRCA2

4 (2)

0

≥ 2 etäpesäkkeiden sijaintia (%)

159 (78)

72 (74)

Etäpesäkkeen sijainti (%)

Vain luusto

16 (8)

6 (6)

Muu

189 (92)

91 (94)

Mitattavissa oleva sairaus (%)

167 (82)

66 (68)

Edennyt tauti satunnaistamishetkellä (%)

159 (78)

73 (75)

Kasvaimen erilaistumisaste diagnosointihetkellä

Hyvin erilaistunut (G1)

5 (2)

2 (2)

Kohtalaisesti erilaistunut (G2)

52 (25)

23 (24)

Heikosti erilaistunut (G3)

108 (53)

55 (57)

Erilaistumaton (G4)

4 (2)

0

Erilaistumisastetta ei voida arvioida (GX)

27 (13)

15 (16)

Puuttuu

9 (4)

2 (2)

Metastasoituneen rintasyövän hoitoon annettujen aiempien linjojen solunsalpaajahoitojen määrä (%)

0

68 (33)

31 (32)

1

80 (39)

42 (43)

2

57 (28)

24 (25)

Aiempi platinapohjainen hoito (%)

60 (29)

26 (27)

(esi)liitännäishoitona

15 (7)

7 (7)

metastasoituneen taudin hoidossa

43 (21)

14 (14)

(esi)liitännäishoitona ja metastasoituneen taudin hoidossa

3 (1)

1 (1)

Aiempi antrasykliinihoito

(esi)liitännäishoitona

169 (82)

76 (78)

metastasoituneen taudin hoidossa

41 (20)

16 (17)

Aiempi taksaanihoito

 

 

(esi)liitännäishoitona

146 (71)

66 (68)

metastasoituneen taudin hoidossa

107 (52)

41 (42)

Aiempi antrasykliini- ja taksaanihoito

204 (99,5)

96 (99)


Hoitohaarassa 0,5 % ja vertailuhaarassa 8 % potilaista sai seuraavaksi PARP:n estäjää, ja hoitohaarassa 29 % ja vertailuhaarassa 42 % potilaista sai seuraavaksi platinahoitoa.

Tehon ensisijaiselle päätemuuttujalle PFS:lle osoitettiin tilastollisesti merkitsevä paraneminen olaparibia saaneilla potilailla vertailuhaaran potilaisiin verrattuna (ks. taulukko 8 ja kuva 6).

Taulukko 8 Yhteenveto OlympiAD-tutkimuksen keskeisistä tehoa koskevista löydöksistä HER2-negatiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on gBRCA1/2-mutaatio

 

Olaparibi 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

Solunsalpaaja

PFS (maturiteetti 77 %) – viimeinen tiedonkeruupäivä 9.12.2016

Tapahtumien määrä: potilaiden kokonaismäärä (%)

163:205 (80)

71:97 (73)

Mediaaniaika (kuukausina) (95 %:n luottamusväli)

7,0 (5,7–8,3)

4,2 (2,8–4,3)

HR (95 %:n luottamusväli)

0,58 (0,43–0,80)

p-arvo (kaksitahoinen)a

p = 0,0009

PFS2 (maturiteetti 65 %) – viimeinen tiedonkeruupäivä 25.9.2017b

Tapahtumien määrä: potilaiden kokonaismäärä (%)

130:205 (63)

65:97 (67)

Mediaaniaika (kuukausina) (95 %:n luottamusväli)

12,8 (10,9–14,3)

9,4 (7,4–10,3)

HR (95 %:n luottamusväli)

0,55 (0,39–0,77)

p-arvo (kaksitahoinen)a

p = 0,0005

Kokonaiselinaika (maturiteetti 64 %) – viimeinen tiedonkeruupäivä 25.9.2017

Tapahtumien määrä: potilaiden kokonaismäärä (%)

130:205 (63)

62:97 (64)

Mediaaniaika (kuukausina) (95 %:n luottamusväli)

19,3 (17,2–21,6)c

17,1 (13,9–21,9)

HR (95 %:n luottamusväli)

0,90 (0,66–1,23)

p-arvo (kaksitahoinen)a

p = 0,5131

Vahvistettu objektiivinen hoitovaste – viimeinen tiedonkeruupäivä 9.12.2016

Objektiivisen hoitovasteen saavuttaneiden määrä: niiden potilaiden kokonaismäärä, joiden sairaus oli mitattavissa (%)

87:167 (52)d

 

15:66 (23)

 

95 %:n luottamusväli

44,2–59,9

13,3–34,7

Vasteen kesto – viimeinen tiedonkeruupäivä 9.12.2016

 

 

Mediaani, kuukausina (95 %:n luottamusväli)

6,9 (4,2, 10,2)

7,9 (4,5, 12,2)

a Ositetun log-rank-testin perusteella.
b Post-hoc-analyysi.
c Pois rajattujen potilaiden seuranta-ajan mediaani oli olaparibiryhmässä 25,3 kuukautta ja vertailuryhmässä 26,3 kuukautta.
d Vahvistettu hoitovaste (BICR:n mukaan) määriteltiin kirjatuksi CR- tai PR-vasteeksi, joka on vahvistettu toistetulla kuvantamistutkimuksella vähintään 4 viikkoa sen käynnin jälkeen, jolla vaste ensin havaittiin. Olaparibihaarassa 8 % potilaista, joilla oli mitattavissa oleva sairaus, saavutti täydellisen hoitovasteen, vertailuhaarassa taas 1,5 %; 74/167 (44 %) olaparibihaaran potilaista ja 14/66 (21 %) solunsalpaajahoitohaaran potilaista saavutti osittaisen hoitovasteen. Kolmoisnegatiivista rintasyöpää sairastavien potilaiden alaryhmässä vahvistettu objektiivisen hoitovasteen saavuttaneiden osuus oli 48 % (41/86) olaparibihaarassa ja 12 % (4/33) vertailuhaarassa. HR+-potilaiden alaryhmässä vahvistettu objektiivisen hoitovasteen saavuttaneiden osuus oli 57 % (46/81) olaparibihaarassa ja 33 % (11/33) vertailuhaarassa.
HR: riskisuhde; HR+: hormonireseptoripositiivinen; PFS: etenemisvapaa elinaika; PFS2: aika toiseen etenemiseen tai kuolemaan

Kuva 6 OlympiAD: Kaplan-Meier-käyrä BICR:n arvioimalle etenemisvapaalle elinajalle HER2-negatiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on gBRCA1/2-mutaatio (maturiteetti 77 %), viimeinen tiedonkeruupäivä 9.12.2016

Kaikissa ennalta määritellyissä potilaiden alaryhmissä havaittiin yhdenmukaisia tuloksia (ks. kuva 7). Alaryhmäanalyysi viittasi olaparibin PFS-hyötyyn vertailuvalmisteeseen verrattuna kolmoisnegatiivisen rintasyövän (riskisuhde 0,43; 95 %:n luottamusväli 0,29–0,63, n = 152) ja hormonireseptoripositiivisen (HR+) rintasyövän (riskisuhde 0,82; 95 %:n luottamusväli 0,55–1,26, n = 150) alaryhmissä.

Kuva 7 PFS (BICR), Forest-kuvaaja ennalta määritettyjen alaryhmien mukaan

Post hoc ‑analyysissä, joka tehtiin alaryhmästä, jossa potilaiden tauti ei ollut edennyt muun solunsalpaajahoidon kuin platinahoidon aikana, etenemisvapaan elinajan mediaani oli olaparibihaarassa (n = 22) 8,3 kuukautta (95 %:n luottamusväli 3,1–16,7) ja solunsalpaajahoitohaarassa (n = 16) 2,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli 1,4–4,2) riskisuhteella 0,54 (95 %:n luottamusväli 0,24–1,23). Potilaiden määrä on kuitenkin liian pieni, jotta tehokkuudesta voitaisiin tehdä merkityksellisiä johtopäätöksiä tässä alaryhmässä.

Seitsemän miespotilasta satunnaistettiin (5 olaparibihaaraan ja 2 vertailuhaaraan). PFS-analyysin kohdalla yhdellä olaparibihaaran potilaalla oli vahvistettu osittainen vaste, jonka kesto oli 9,7 kuukautta. Vertailuhaarassa ei ollut vahvistettuja vasteita.

Kuva 8 OlympiAD: Kaplan-Meier-käyrä kokonaiselinajalle gBRCA1/2-mutaation omaavaa HER2-negatiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla (maturiteetti 64 %), viimeinen tiedonkeruupäivä 25.9.2017

Kokonaiselinajan analyysi potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa metastasoituneen rintasyövän hoitoon, viittasi hyötyyn näillä potilailla riskisuhteella 0,45 (95 %:n luottamusväli 0,27–0,77), kun taas myöhemmissä hoitolinjoissa riskisuhde oli suurempi kuin 1.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Lynparza‑valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen munasarjasyöpää sairastavien potilasryhmien kohdalla (lukuun ottamatta rabdomyosarkoomaa ja itusolukasvaimia) (ks. kohta Annostus ja antotapa tiedoksi pediatristen potilaiden hoidosta).

Farmakokinetiikka

300 mg:n annoksena annetun olaparibitabletin farmakokinetiikalle ovat tunnusomaisia noin 7 l/h:n näennäinen plasmapuhdistuma, noin 158 l:n näennäinen jakautumistilavuus ja 15 tunnin terminaalinen puoliintumisaika. Useita annoksia käytettäessä AUC-kumulaatiosuhteen havaittiin olevan 1,8 ja farmakokinetiikka vaikutti olevan jonkin verran ajasta riippuvaista.

Imeytyminen
Suun kautta tablettina annettu olaparibi (2 x 150 mg) imeytyy nopeasti ja mediaanihuippupitoisuudet plasmassa saavutetaan tyypillisesti 1,5 tunnin kuluttua antamisesta.

Olaparibin antaminen samanaikaisesti ruuan kanssa pienensi sen imeytymisnopeutta (tmax viivästyi 2,5 tunnilla ja Cmax pieneni noin 21 %), mutta ei merkittävästi vaikuttanut imeytyneen olaparibin määrään (AUC suureni 8 %). Tämän vuoksi Lynparza voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen
In vitro plasma proteiineihin sitoutuminen on noin 82 % 10 µg/ml pitoisuudella, joka on suunnilleen Cmax.

Olaparibin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli annoksesta riippuvaista; sitoutunut fraktio oli noin 91 % 1 µg/ml pitoisuudella ja se pieneni 82 %:iin 10 µg/ml pitoisuudella ja 70 %:iin 40 µg/ml pitoisuudella. Puhdistettuja proteiineja sisältävissä liuoksissa albumiiniin sitoutunut olaparibifraktio oli noin 56 % eikä se ollut riippuvainen olaparibipitoisuuksista. Samalla analyysillä mitattuna happamaan alfa-1-glykoproteiiniin sitoutunut fraktio oli 29 % 10 µg/ml pitoisuudella, ja sitoutumisella oli taipumus vähentyä suuremmilla pitoisuuksilla.

Biotransformaatio
CYP3A4:n ja CYP3A5:n on osoitettu in vitro olevan olaparibin metaboloitumisesta ensisijaisesti vastaavia entsyymejä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Annettaessa naispotilaille suun kautta 14C‑olaparibia suurin osa (70 %) verenkierron radioaktiivisuudesta plasmassa aiheutui muuttumattomasta olaparibista ja se oli pääkomponenttina sekä virtsassa (15 % annoksesta) että ulosteessa (6 % annoksesta). Olaparibi metaboloituu laajasti. Suurin osa metaboliasta johtuu hapetusreaktioista, jonka jälkeen osalle muodostuneista komponenteista tapahtuu glukuronidi‑ tai sulfaattikonjugaatio. Plasmasta todettiin 20, virtsasta 37 ja ulosteesta 20 metaboliittia. Suurin osa niistä vastasi < 1 %:a annetusta lääkkeestä. Merkittävimmät komponentit verenkierrossa olivat piperatsin-3-ol-ryhmä, jonka rengas oli avautunut, ja kaksi metaboliittia, joille oli tapahtunut mono-oksigenaatio (noin 10 % kumpaakin). Toinen näistä metaboliiteista oli myös päämetaboliitti kuonaeritteissä (6 % virtsan ja 5 % ulosteen radioaktiivisuudesta).

Olaparibi esti in vitro vain vähän tai ei lainkaan UGT2B7:ää tai CYP1A2:ta, CYP2A6:ta, CYP2B6:ta, CYP2C8:aa, CYP2C9:ää, CYP2C19:ää, CYP2D6:ta tai CYP2E1:tä eikä sen odoteta olevan minkään näiden CYP‑entsyymien kliinisesti merkittävä ajasta riippuvainen estäjä. Olaparibi esti UGT1A1:tä in vitro, mutta fysiologiaan perustuvat farmakokineettiset mallinnukset viittaavat siihen, että tällä ei ole kliinistä merkitystä. In vitro olaparibi on P-glykoproteiinin (effluksikuljettajaproteiini) substraatti, mutta tällä ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

In vitro ‑tiedot myös osoittavat, että olaparibi ei ole OATP1B1:n, OATP1B3:n, OCT1:n, BCRP:n tai MRP2:n substraatti ja että se ei ole OATP1B3:n, OAT1:n tai MRP2:n estäjä.

Eliminaatio
14C‑olaparibin kerta‑annoksen jälkeen noin 86 % annostellusta radioaktiivisuudesta pystyttiin toteamaan 7 vuorokauden keräysjakson aikana, noin 44 % virtsasta ja noin 42 % ulosteesta. Suurin osa materiaalista erittyi metaboliitteina.

Erityisryhmät
Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä potilaan ikä, sukupuoli, paino tai rotu (kaukaasialaiset ja japanilaiset potilaat mukaan lukien) eivät olleet merkitseviä kovariaatteja.

Munuaisten vajaatoiminta
Lievää munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 51–80 ml/min) sairastavien potilaiden AUC‑arvo suureni 24 % ja Cmax‑arvo 15 % verrattuna potilaisiin, joiden munuaisen toiminta oli normaali. Lynparza-annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta.

Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 31–50 ml/min) sairastavien potilaiden AUC‑arvo suureni 44 % ja Cmax‑arvo 26 % verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Lynparza‑annoksen muuttamista suositellaan potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tietoa potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ei ole.

Maksan vajaatoiminta
Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin luokitus A) sairastavien potilaiden AUC‑arvo suureni 15 % ja Cmax‑arvo 13 % ja potilailla, jotka sairastavat keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin luokitus B), AUC-arvo suureni 8 % ja Cmax-arvo pieneni 13 %verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali. Lynparza-annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tietoja ei ole potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokitus C).

Pediatriset potilaat
Pediatrisilla potilailla ei ole tehty olaparibin farmakokinetiikkaa selvittäviä tutkimuksia.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Genotoksisuus
Olaparibilla ei todettu mutageenista vaikutusta, mutta se oli klastogeeninen nisäkässoluissa in vitro. Rotille suun kautta annettuna olaparibi indusoi mikrotumia luuytimessä. Tämä klastogeenisuus vastaa olaparibin tunnettua farmakologiaa ja viittaa mahdolliseen genotoksiseen vaikutukseen ihmisessä.

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus
Kuusi kuukautta kestäneissä rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa olaparibin suun kautta annetut vuorokausiannokset olivat hyvin siedettyjä. Toksisuuden merkittävin ensisijainen kohde‑elin molemmissa lajeissa oli luuydin ja tällaiseen toksisuuteen liittyi muutoksia perifeerisissä hematologisissa parametreissä. Nämä muutokset korjaantuivat 4 viikon kuluessa olaparibin annon lopettamisesta. Rotilla havaittiin myös hyvin vähäisiä degeneratiivisia vaikutuksia maha-suolikanavaan. Näitä löydöksiä todettiin altistuksilla, jotka olivat pienempiä kuin kliinisesti käytetyt annokset. Ihmisen luuydinsoluilla tehdyt tutkimukset osoittivat myös, että suora altistus olaparibille voi aiheuttaa toksisuutta luuydinsoluissa ex vivo.

Lisääntymistoksisuus
Naaraiden hedelmällisyyttä koskeneessa tutkimuksessa, jossa rotille annettiin olaparibia hedelmöityneen munasolun kiinnittymiseen asti, ei todettu vaikutuksia parittelukykyyn tai tiinehtyvyyteen, vaikka joillakin eläimillä todettiin pitkittynyt kiima. Alkioiden ja sikiöiden eloonjäänti kuitenkin hiukan väheni.

Rotilla tehdyissä alkion/sikiön kehitystä koskeneissa tutkimuksissa annoksilla, jotka eivät aiheuttaneet merkittävää toksisuutta emolle, olaparibi vähensi alkioiden/sikiöiden eloonjäämistä, pienensi sikiöiden painoa ja aiheutti sikiöille kasvuhäiriöitä mukaan lukien huomattavia silmien epämuodostumia (esim. anoftalmia, mikrotalmia), nikamien/kylkiluiden epämuodostumia ja sisäelinten sekä luuston poikkeavuuksia.

Karsinogeenisuus
Olaparibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin: kopovidoni, vedetön kolloidinen piioksidi, mannitoli, natriumstearyylifumaraatti

Tabletin päällyste: hypromelloosi, makrogoli 400, titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172) (vain 150 mg:n tableteissa)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LYNPARZA tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 56 fol (7x8 fol) (3065,32 €)
150 mg 56 fol (7x8 fol) (3065,32 €)

PF-selosteen tieto

Alu/alu läpipainopakkaus ilman repäisyviivoja, jossa on 8 kalvopäällysteistä tablettia.

Pakkauskoot:
56 kalvopäällysteistä tablettia (7 läpipainopakkausta).
Moniannospakkaus, jossa on 112 kalvopäällysteistä tablettia (kaksi 56 tabletin pakkausta).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Lynparza 100 mg kalvopäällysteinen tabletti
Keltainen tai tummankeltainen soikea kaksoiskupera tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”OP100” ja toisella puolella ei ole merkintöjä.

Lynparza 150 mg kalvopäällysteinen tabletti
Vihreä tai vihreänharmaa soikea kaksoiskupera tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”OP150” ja toisella puolella ei ole merkintöjä.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

LYNPARZA tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 56 fol
150 mg 56 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Olaparibi: Monoterapiana uusiutunutta platinaherkkää korkean pahanlaatuisuusasteen seroosia epiteelistä munasarja-, munanjohdin- tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien aikuispotilaiden ylläpitohoito erityisin edellytyksin (389).

ATC-koodi

L01XX46

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

12.06.2019

Yhteystiedot

ASTRAZENECA OY
Itsehallintokuja 6
02600 Espoo

010 23 010
www.astrazeneca.fi