Vertaa PF-selostetta

EPIVIR oraaliliuos 10 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml oraaliliuosta sisältää 10 mg lamivudiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi 15 ml annos sisältää 3 g sakkaroosia (20 % w/v).

Metyyliparahydroksibentsoaatti

Propyyliparahydroksibentsoaatti

Yksi 15 ml annos sisältää 300 mg propyleeniglykolia.

Yksi 15 ml annos sisältää 44,1 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Oraaliliuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Epivir on indikoitu HIV-infektioiden hoitoon aikuisilla ja lapsilla antiretroviraalisen yhdistelmähoidon osana.

Ehto

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Annostus

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Epivir voidaan ottaa ruoan kanssa tai tyhjään vatsaan.

Epivir on saatavilla myös tablettina potilaille, jotka painavat vähintään 14 kg (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaiden pitäisi noudattaa lääkemuotokohtaisia annossuosituksia, kun he vaihtavat lamivudiini-oraaliliuoksen ja lamivudiini-tablettien välillä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja, tabletit voi murskata ja lisätä pieneen määrään puolikiinteää ruokaan tai nestettä. Annos pitää käyttää heti (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Aikuiset, nuoret ja lapset (vähintään 25 kg painavat):

Suositeltu Epivir -annos on 300 mg vuorokaudessa, joko 150 mg (15 ml) kahdesti vuorokaudessa, tai 300 mg (30 ml) kerran vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lapset (alle 25 kg painavat):

Lapset yhdestä ikävuodesta alkaen: Suositeltu annos on 0,5 ml/kg (5 mg/kg) kahdesti vuorokaudessa, tai 1 ml/kg (10 mg/kg) kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Lapset 3 kuukaudesta yhteen ikävuoteen: Suositeltu annos on 0,5 ml/kg (5 mg/kg) kahdesti vuorokaudessa. Jos annostelu kahdesti vuorokaudessa ei ole mahdollinen, voitaisiin harkita kerran vuorokaudessa annostelua (10 mg/kg/vrk). On huomioitava, että tiedot kerran vuorokaudessa annostelusta tälle ikäryhmälle ovat hyvin vähäiset (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Alle 3 kuukauden ikäiset lapset: olemassa oleva tieto ei riitä annossuositusten antamiseen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaiden, jotka vaihtavat kahdesti vuorokaudessa annostelusta kerran vuorokaudessa annosteluun, on otettava suositeltu kerran vuorokaudessa annosteltava annos (kuten yllä on kuvattu) noin 12 tuntia viimeisen kahdesti vuorokaudessa annostellun annoksen jälkeen ja sitten jatkettava suositellun kerran vuorokaudessa annosteltavan annoksen ottamista (kuten yllä on kuvattu) noin 24 tunnin välein. Jos palataan kahdesti vuorokaudessa annosteluun, potilaiden on otettava suositeltu kahdesti vuorokaudessa annosteltava annos noin 24 tunnin kuluttua viimeisen kerran vuorokaudessa annosteltavan annoksen jälkeen.

Erityisryhmät:

Iäkkäät: Spesifistä tietoa ei ole saatavilla. Tässä ikäryhmässä suositellaan kuitenkin erityistä varovaisuutta johtuen ikääntymiseen liittyvistä muutoksista kuten alentuneesta munuaisten toiminnasta ja hematologisten parametrien muutoksista.

Potilaat, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt: Pienentyneen puhdistuman johdosta lamivudiinipitoisuudet ovat suurempia potilailla, joilla on keskivaikea - vaikea munuaisten vajaatoiminta. Annosta on tällöin muutettava (katso taulukkoa).

Annossuositukset - aikuiset, nuoret ja lapset (vähintään 25 kg painavat):

Glomerulussuodosnopeus ml/min

Aloitusannos

Ylläpitoannos

≥ 50

300 mg (30 ml)

tai

150 mg (15 ml)

300 mg (30 ml) kerran vrk:ssa

tai

150 mg (15 ml) kahdesti vrk:ssa

30 - < 50

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) kerran vrk:ssa

15 - < 30

150 mg (15 ml)

100 mg (10 ml) kerran vrk:ssa

5 - < 15

150 mg (15 ml)

50 mg (5 ml) kerran vrk:ssa

< 5

50 mg (5 ml)

25 mg (2,5 ml) kerran vrk:ssa

Lamivudiinin käytöstä lapsilla, joilla on munuaisten toimintahäiriö, ei ole kokemuksia. Oletetaan, että glomerulussuodosnopeus ja lamivudiinipuhdistuma korreloivat samalla tavalla lapsilla ja aikuisilla. Tämän perusteella suositellaan, että munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville lapsille annosta pienennetään samassa suhteessa glomerulussuodosnopeuden mukaan kuin aikuisille. Epivir 10 mg/ml oraaliliuos voi olla sopivin lääkemuoto suositellun annoksen antamiseksi munuaisten toimintahäiriöstä kärsiville lapsille, jotka ovat vähintään 3 kuukauden ikäisiä ja painavat alle 25 kg.

Annossuositukset- vähintään 3 kuukauden ikäiset lapset, jotka painavat alle 25 kg:

Glomerulussuodosnopeus ml/min

Aloitusannos

Ylläpitoannos

≥ 50

10 mg/kg

tai

5 mg/kg

10 mg/kg kerran vrk:ssa

tai

5 mg/kg kahdesti vrk:ssa

30 - < 50

5 mg/kg

5 mg/kg kerran vrk:ssa

15 - < 30

5 mg/kg

3,3 mg/kg kerran vrk:ssa

5 - < 15

5 mg/kg

1,6 mg/kg kerran vrk:ssa

< 5

1,6 mg/kg

0,9 mg/kg kerran vrk:ssa

Maksan toiminnanvajaus: Tiedot potilaista, joilla on vaikea tai kohtalainen maksan vajaatoiminta osoittavat, että maksan toiminnanvajaus ei vaikuta merkittävästi lamivudiinin farmakokinetiikkaan. Näiden tietojen perusteella lamivudiiniannosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta ellei potilaalla ole lisäksi munuaisten toiminnanvajausta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan antiretroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Epiviriä ei suositella käytettäväksi monoterapiana.

Munuaisten vajaatoiminta: Lamivudiinin eliminaation terminaalinen puoliintumisaika plasmassa on pidentynyt pienentyneen puhdistuman johdosta potilailla, joilla on keskivaikea - vaikea munuaisten vajaatoiminta. Näillä potilailla annosta tulisi sen vuoksi muuttaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kolmoisnukleosidihoito: On raportoitu, että hoito epäonnistui usein virologisesti ja resistenssiä kehittyi nopeasti, kun lamivudiinia annosteltiin tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja abakaviirin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin kanssa kerran vuorokaudessa.

Opportunistiset infektiot: Epiviriä tai muita antiretrovirushoitoja saaville potilaille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Sen vuoksi heidän tulisi pysyä sellaisen lääkärin tarkassa seurannassa, jolla on kokemusta HIV-potilaiden hoidosta.

Pankreatiitti: Pankreatiittia on esiintynyt harvoin. Ei kuitenkaan ole selvää, johtuvatko nämä tapaukset antiretroviruslääkehoidosta vai itse HIV-taudista. Epivirin antaminen on lopetettava heti, jos esiintyy sellaisia kliinisiä merkkejä tai oireita tai laboratorioarvoissa on sellaisia poikkeamia, jotka viittaavat pankreatiitin mahdollisuuteen.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt in utero ‑altistuksen jälkeen: Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Paino ja metaboliset parametrit: Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Immuunireaktivaatio ‑oireyhtymä: Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecii:n aiheuttama keuhkokuume (kutsutaan usein PCP:ksi). Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu immuunireaktivaatioon liittyvinä; raportoiduissa puhkeamisajoissa on kuitenkin suurempaa vaihtelua, ja nämä tapahtumat voivat ilmetä monta kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen.

Maksasairaudet: Jos lamivudiinia käytetään samanaikaisesti sekä HIV- että HBV-infektion hoitoon, ks. Zeffxin valmisteyhteenveto, jossa on lisää tietoa lamivudiinin käytöstä hepatiitti B – infektion hoidossa.

Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C ‑infektio ja jotka saavat antiretroviraalisia yhdistelmähoitoja, on lisääntynyt riski saada vakavia ja hengenvaarallisia maksahaittavaikutuksia. Jos potilas saa samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiitti B tai C ‑infektion hoitoon, ks. myös näiden tuotteiden valmisteyhteenvetoja.

Jos Epivir-hoito lopetetaan potilailla, joilla on myös hepatiitti B -virus, suositellaan sekä maksan toimintaa mittaavien arvojen että HBV:n replikaatiota kuvaavien muuttujien seurantaa säännöllisin välein, koska lamivudiinin lopettaminen voi saada aikaan akuutin hepatiitin pahenemisen (ks. Zeffixin valmisteyhteenveto).

Potilailla, joilla on hoitoa aloitettaessa maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän häiriöitä maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä tulisi seurata normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla on merkkejä maksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava (ks. kohta Haittavaikutukset).

Apuaineet: Diabetes-potilaille tulee kertoa, että yksi annos (150 mg = 15 ml) sisältää 3 g sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaraasi-isomaltaasi-insuffissienssi, ei pidä ottaa tätä lääkettä.

Epivir sisältää metyyliparahydroksibentsoaattia ja propyyliparahydroksibentsoaattia. Nämä voivat aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä).

Pediatriset potilaat: Pediatrisille potilaille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka ARROW-tutkimus) raportoitiin vähäisempää virussuppressiota ja useammin virusresistenssiä lapsilla, jotka saivat Epivir-oraaliliuosta verrattuna niihin, jotka saivat tabletteja.

Lapsilla tulisi käyttää pelkkiä tabletteja sisältävää hoito-ohjelmaa aina, kun se on mahdollista. Epivir-oraaliliuosta ja sorbitolia sisältäviä lääkevalmisteita on käytettävä samanaikaisesti vain, jos pelkkiä tabletteja sisältävää hoito-ohjelmaa ei voida käyttää ja jos hoidon hyödyt ylittävät mahdolliset riskit, mukaan lukien vähentynyt virussuppressio. Tiheämpää HIV-1-virusmäärän seurantaa on harkittava, kun Epivir-valmistetta ja pitkäaikaisesti annettavaa sorbitolia sisältävää lääkevalmistetta (kuten Ziagen-oraaliliuosta) käytetään samanaikaisesti. Asiaa ei ole tutkittu, mutta sama vaikutus on odotettavissa myös muilla osmoottisilla polyalkoholeilla tai monosakkaridialkoholeilla (esim. ksylitoli, mannitoli, laktitoli, maltitoli (ks. kohta Yhteisvaikutukset)).

Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Yhteisvaikutukset: Epiviriä ei pidä ottaa samanaikaisesti muiden lamivudiinia sisältävien lääkkeiden kanssa tai emtrisitabiinia sisältävien lääkkeiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lamivudiinin yhdistämistä klardibiiniin ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla.

Metabolisten interaktioiden todennäköisyys on pieni johtuen vähäisestä metaboliasta, pienestä sitoutumisasteesta plasman proteiineihin ja lähes täydellisestä munuaispuhdistumasta.

Trimetopriimi/sulfametoksatsolin 160 mg/800 mg antaminen lisää lamivudiinialtistusta 40 %, trimetopriimikomponentin vuoksi; sulfametoksatsolikomponentilla ei ollut interaktiota. Lamivudiinin annostusta ei kuitenkaan ole tarpeen muuttaa, jos potilaan munuaistoiminta ei ole heikentynyt (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lamivudiinilla ei ole vaikutusta trimetopriimin tai sulfametoksatsolin farmakokinetiikkaan. Kun samanaikainen käyttö on perusteltua, potilaita on seurattava kliinisesti. Lamivudiinin antamista yhdessä Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP):n ja toksoplasmoosin hoitoon käytettävien korkeiden trimetopriimi-sulfametoksatsoliannosten kanssa tulee välttää.

Interaktioiden mahdollisuus muiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden kanssa tulisi ottaa huomioon, varsinkin, kun lääkkeen, esim. trimetopriimi, pääasiallinen eliminaatiotie on aktiivinen munuaiseritys orgaanisten kationien kuljetusjärjestelmien kautta. Toiset lääkkeet erittyvät vain osittain tämän mekanismin kautta (esim. ranitidiini, simetidiini) ja on osoittautunut, että niillä ei ole interaktioita lamivudiinin kanssa. Nukleosidianalogit (esim. didanosiini) kuten tsidovudiini, eivät erity tämän mekanismin kautta ja on epätodennäköistä, että niillä olisi interaktioita lamivudiinin kanssa.

Tsidovudiinin maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) nousi jonkin verran (28 %), kun sitä annettiin samanaikaisesti lamivudiinin kanssa, kokonaisaltistus (AUC) ei kuitenkaan muuttunut merkittävästi. Tsidovudiinilla ei ole vaikutusta lamivudiinin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Samankaltaisuuden vuoksi Epiviriä ei saa antaa samanaikaisesti muiden sytidiinianalogien, kuten emtrisitabiinin, kanssa. Lisäksi, Epiviriä ei saa ottaa muiden lamivudiinia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

In vitro lamivudiini estää kladribiinin solunsisäistä fosforylaatiota, mikä johtaa mahdolliseen kladribiinin tehon alenemiseen käytettäessä yhdistelmää kliinisesti. Jotkut kliiniset löydökset myös viittaavat mahdolliseen yhteisvaikutukseen lamivudiinin ja kladribiinin välillä. Siksi lamivudiinin samanaikaista käyttöä kladribiinin kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A:lla ei ole osuutta lamivudiinin metaboliassa, minkä vuoksi on epätodennäköistä, että tällä systeemillä metaboloituvilla lääkkeillä (esim. proteaasi-inhibiittorit) olisi interaktioita lamivudiinin kanssa.

Sorbitoliliuoksen (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) ja lamivudiinioraaliliuoksen 300 mg kerta-annoksen samanaikainen anto aiheutti annoksesta riippuvan vähenemisen lamivudiinialtistuksessa (AUC) (14 %, 32 % ja 36 %) ja lamivudiinin Cmax-arvossa (28 %, 52 % ja 55 %) aikuisilla. Jos mahdollista, Epivir-valmisteen ja sorbitolia tai muita osmoottisia polyalkoholeja tai monosakkaridialkoholeja sisältävien lääkevalmisteiden (esim. ksylitoli, mannitoli, laktitoli, maltitoli) pitkäaikaista käyttöä samanaikaisesti on vältettävä. Jos pitkäaikaista käyttöä samanaikaisesti ei voida välttää, on harkittava tiheämpää HIV-1-virusmäärän seurantaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Yleisohje on, että kun päätetään antiretroviraalisten lääkkeiden käytöstä HIV-infektion hoitoon raskaana olevilla naisilla ja sen kautta äidistä lapseen tapahtuvan HIV:n tarttumisen riskin pienentämiseen, on otettava huomioon sekä eläinkokeista saadut tiedot että raskaana olevien naisten hoidosta kertynyt kliininen kokemus.

Lamivudiinilla tehdyissä eläinkokeissa nähtiin lisääntynyt aikaisten sikiökuolemien määrä kaniineilla, mutta ei rotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lamivudiinin on osoitettu läpäisevän ihmisen istukan.

Yli 1 000:ssa ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneessa altistustapauksessa ja yli 1 000:ssa toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella tapahtuneessa altistustapauksessa raskaana olevilla naisilla ei löytynyt merkkejä sikiön epämuodostumista tai vaikutuksista sikiöön/vastasyntyneeseen. Epiviriä voidaan käyttää raskauden aikana, jos se on kliinisesti tarpeen. Näihin tietoihin perustuen epämuodostumien riski ihmisellä on epätodennäköinen.

Niiden potilaiden kohdalla, joilla on myös hepatiitti ja jotka saavat lamivudiinia ja tulevat raskaaksi, on otettava huomioon, että hepatiitti voi uusiutua, jos lamivudiinihoito lopetetaan.

Mitokondrioiden toimintahäiriö: Nukleosidi- ja nukleotidianalogien on osoitettu in vitro ja in vivo aiheuttavan eriasteisia mitokondriovaurioita. Vastasyntyneillä, jotka ovat altistuneet in utero ja/tai syntymän jälkeen nukleosidianalogeille, on raportoitu mitokondrion toimintahäiriöitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Oraalisen annon jälkeen mitatut lamivudiinipitoisuudet olivat äidinmaidossa vastaavat kuin seerumissa. Perustuen yli 200:aan HIV:hen hoitoa saaneeseen äiti-lapsi-pariin lamivudiinin pitoisuudet HIV-hoitoa saaneiden äitien imetettyjen lasten seerumissa ovat hyvin matalat (<4 % pitoisuus äidin seerumiin verrattuna) ja laskevat asteittain mittaamattomiin, kun imetetyt pikkulapset saavuttavat 24 viikon iän. Lamivudiinin turvallisuudesta annosteltaessa alle 3 kuukauden ikäisille vauvoille ei ole saatavilla tietoja. Suositellaan, että välttääkseen HIV:n tarttumisen lapseen HIV-infektoituneet äidit eivät imetä lapsiaan missään olosuhteissa.

Hedelmällisyys

Eläinkokeet osoittivat, että lamivudiinilla ei ollut vaikutusta hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Haittavaikutukset

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu hoidettaessa HIV-sairautta Epivirillä.

Haittavaikutukset, joiden katsotaan ainakin mahdollisesti liittyvän hoitoon, on lueteltu alla kohde-elimittäin ja yleisyyden mukaan. Yleisyydessä käytetään luokitusta: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Veri ja imukudos

Melko harvinainen: neutropenia ja anemia (molemmat toisinaan vaikeita), trombosytopenia

Hyvin harvinainen: puhdas punasoluaplasia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin harvinainen: maitohappoasidoosi

Hermosto

Yleinen: päänsärky, unettomuus

Hyvin harvinainen: perifeerinen neuropatia (tai parestesia)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen: yskä, nenäoireet

Ruoansulatuselimistö

Yleinen: pahoinvointi, oksentelu, mahakivut tai krampit, ripuli

Harvinainen: pankreatiitti, kohonneet seerumin amylaasiarvot

Maksa ja sappi

Melko harvinainen: ohimenevät kohonneet maksaentsyymiarvot (ASAT, ALAT)

Harvinainen: hepatiitti

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: ihottuma, hiustenlähtö

Harvinainen: angioedeema

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen: nivelkipu, lihasoireet

Harvinainen: rabdomyolyysi

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen: väsymys, sairaudentunne, kuume

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu immuunireaktivaatioon liittyvinä; raportoiduissa puhkeamisajoissa on kuitenkin suurempaa vaihtelua, ja nämä tapahtumat voivat ilmetä monta kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

1206 HIV-infektiota sairastavaa iältään 3 kuukautta – 17 vuotta olevaa pediatrista potilasta osallistui ARROW – tutkimukseen (COL105677). Näistä potilaista 669 sai abakaviiria ja lamivudiinia joko kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tutkittavilla lapsilla ei havaittu aikuisista poikkeavia turvallisuuteen liittyviä ongelmia kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa annostelulla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Lamivudiinin antaminen hyvin suurina annoksina akuuteissa eläinkokeissa ei aiheuttanut elintoksisuutta. Akuutin yliannostuksen seurauksista ihmisillä on vähän tietoa. Kuolemantapauksia ei ole esiintynyt ja potilaat toipuivat. Yliannostuksen jälkeen ei ole havaittu mitään erityisiä löydöksiä tai oireita.

Yliannostuksen tapahtuessa potilasta on tarkkailtava ja normaalia oireenmukaista hoitoa on annettava tarvittaessa. Jatkuvaa hemodialyysia voitaisiin käyttää yliannoksen hoidossa, koska lamivudiini on dialysoitavissa. Tätä ei kuitenkaan ole tutkittu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä - nukleosidianalogi, ATC-koodi: J05AF05

Vaikutusmekanismi

Lamivudiini on nukleosidianalogi, joka tehoaa HI-virusta ja hepatiitti B virusta (HBV) vastaan. Se metaboloituu solun sisällä aktiiviksi muodoksi lamivudiini 5’-trifosfaatiksi. Sen tärkein vaikutustapa on HIV:n käänteiskopioinnin katkaiseminen. Trifosfaatti estää selektiivisesti HIV-1:n ja HIV-2:n replikaatiota in vitro ja se tehoaa myös tsidovudiinille resistentteihin kliinisiin HIV- isolaatteihin. Antagonistisia vaikutuksia ei havaittu in vitro lamivudiinin ja muiden antiretroviruslääkkeiden välillä (tutkitut lääkeaineet: abakaviiri, didanosiini, nevirapiini ja tsidovudiini).

Resistenssi

HIV-1- lamivudiiniresistenssissä kehittyy M184V-aminohappomuutos lähellä viruksen käänteiskopiointientsyymin (RT) aktiivia kohtaa. Tätä varianttia kehittyy sekä in vitro että HIV-1-infektoituneilla potilailla, jotka ovat saaneet lamivudiinia sisältävää antiretrovirushoitoa. M184V-mutanttien virusten herkkyys lamivudiinille on huomattavasti heikentynyt ja niiden kyky replikoitua in vitro on alentunut. In vitro tutkimukset osoittavat, että tsidovudiinille resistentit virukset voivat tulla herkiksi tsidovudiinille, kun ne samanaikaisesti muuttuvat resistenteiksi lamivudiinille. Tämän kliinistä merkitystä ei ole vielä määritelty.

In vitro tieto tuntuisi viittaavan siihen, että lamivudiinia sisältävän lääkeyhdistelmän jatkamisella huolimatta M184V:n kehittymisestä voi olla edelleen antiretroviraalista vaikutusta (todennäköisesti virusten heikentyneen toimintakyvyn vuoksi). Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei ole vahvistettu. Onkin olemassa vain hyvin vähän kliinistä tietoa eikä sen perusteella voida tehdä asiasta luotettavia johtopäätöksiä. Sellaisen NRTI:n aloittaminen, jolle virukset ovat herkkiä, on joka tapauksessa suositeltavampaa kuin lamivudiinihoidon jatkaminen. Sen vuoksi lamivudiinihoidon jatkamista M184V-mutaation ilmaantumisesta huolimatta tulee harkita vain tapauksissa, joissa ei ole käytettävissä muita aktiiveja NRTI-lääkkeitä.

Nukleosidisten käänteiskopioijaentsyyminestäjien kesken on vain rajoitetusti M184V RT-ristiresistenssiä. Tsidovudiini ja stavudiini säilyttävät antiretroviraalisen aktiivisuutensa lamivudiinille resistenttiä HIV-1:tä kohtaan. Abakaviiri säilyttää antiretroviraalisen aktiivisuutensa lamivudiini resitenttejä HIV-1-viruksia kohtaan, joissa on vain M184V mutaatio. M184 V RT-mutantin herkkyys didanosiinille on < 4-kertaisesti alentunut. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä. In vitro herkkyysmäärityksiä ei ole standardoitu ja tulokset voivat vaihdella käytettyjen menetelmien mukaan.

Lamivudiinin in vitro sytotoksisuus perifeerisiä veren lymfosyyttejä, olemassa olevia lymfosyytti- ja monosyytti-makrofaagisolukantoja, sekä monia eri luuytimen kantasoluja vastaan on alhainen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinisissä tutkimuksissa lamivudiinin yhdessä tsidovudiinin kanssa on osoitettu vähentävän HIV-1-kuormitusta ja lisäävän CD4-solujen määrää. Kliinisten tutkimusten tulokset osoittavat, että lamivudiini yhdessä tsidovudiinin kanssa alentaa merkitsevästi taudin etenemisen riskiä ja kuolleisuutta.

Kliinisten tutkimusten tulokset osoittavat, että lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmä hidastaa tsidovudiinille resistenttien kantojen muodostumista henkilöillä, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä.

Lamivudiinia on käytetty paljon osana antiretroviraalista yhdistelmähoitoa yhdessä muiden samaan antiretroviraaliryhmään kuuluvien lääkkeiden kanssa (nukleosidiset käänteiskopioijaentsyyminestäjät) tai toisten ryhmien lääkkeiden kanssa (proteaasi-inhibiittorit, ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyyminestäjät).

Kliinisen tutkimuksen tulokset pediatrisilla potilailla, jotka saivat lamivudiinia yhdessä toisten antiretroviruslääkkeiden kanssa (abakaviiri, nevirapiini/efavirentsi tai tsidovudiini) ovat osoittaneet, että pediatrisilla potilailla havaittu resistenssiprofiili on sekä genotyypin substituutioiden että niiden suhteellisen esiintymistiheyden osalta samankaltainen kuin aikuisilla.

Kliinisissä tutkimuksissa kehittyi virusresistenssi useammin lapsille, jotka saivat lamivudiinioraaliliuosta samanaikaisesti toisten antiretrovirusoraaliliuosten kanssa, kuin lapsille, jotka saivat tabletteja (ks. selvitys kliinisistä kokemuksista pediatrisilla potilailla (ARROW-tutkimus) ja kohta Farmakokinetiikka).

Monia antiretroviraalisia lääkkeitä sisältävien yhdistelmien, joissa lamivudiinia on käytetty osana, on osoitettu olevan tehokkaita sekä potilailla, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalihoitoa, että potilailla, joilla on viruksia, joissa on M184V-mutaatio.

HIV:n in vitro lamivudiiniherkkyyden ja lamivudiinia sisältävän hoidon kliinisen vasteen välistä suhdetta tutkitaan edelleen.

Lamivudiinin, annoksella 100 mg kerran vuorokaudessa, on myös osoitettu olevan tehokas aikuispotilailla, joilla on krooninen HBV-infektio (kliinisiä tutkimuksia koskevat tarkemmat tiedot - ks. Zeffix-nimisen valmisteen valmisteyhteenveto). HIV-infektion hoidossa vain 300 mg:n vuorokausiannoksen (yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa) on osoitettu olevan tehokas.

Lamivudiinia ei ole erityisesti tutkittu potilailla, joilla on sekä HIV-infektio että HBV-infektio.

Annostus kerran vuorokaudessa (300 mg kerran vuorokaudessa): kliininen tutkimus on osoittanut, että Epivirin annostelu kerran vuorokaudessa ei ole tehottomampi (non-inferiority) kuin Epivirin annostelu kahdesti vuorokaudessa. Tulokset saatiin potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä ja jotka olivat pääosin oireettomia HIV-infektoituneita potilaita (CDC-luokitus A).

Pediatriset potilaat: Satunnaistettu hoito-ohjelmien vertailu sisältäen kerran vuorokaudessa vs. kahdesti vuorokaudessa annostellun abakaviirin ja lamivudiinin tehtiin pediatrisia HIV-potilaita tutkineen satunnaistetun, kontrolloidun monikeskustutkimuksen yhteydessä. 1 206 kolmen kuukauden -17 vuoden ikäistä pediatrista potilasta osallistui ARROW – tutkimukseen (COL105677). Heitä lääkittiin Maailman Terveysjärjestön (World Health Organization WHO) hoito-ohjeen painoryhmittäin annettujen annossuositusten mukaisesti (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Saatuaan abakaviiria ja lamivudiinia kahdesti vuorokaudessa 36 viikon ajan, 669 soveltuvaa tutkittavaa satunnaistettiin joko jatkamaan kahdesti vuorokaudessa hoito-ohjelmaa tai siirtymään abakaviirin ja lamivudiinin annosteluun kerran vuorokaudessa ainakin 96 viikon ajaksi. On huomioitava, että tästä tutkimuksesta ei ollut saatavilla kliinisiä tietoja alle yksivuotiaista lapsista. Tutkimuksen tulokset on esitetty yhteenvetona alla olevassa taulukossa:

Virologinen vaste, plasman HIV-1 RNA alle 80 kopiota/ml viikolla 48 ja viikolla 96, ARROW – tutkimuksen satunnaistaminen kerran vuorokaudessa vs. kahdesti vuorokaudessa abakaviiri + lamivudiini (havainnoiva analyysi)

kahdesti vuorokaudessa

N (%)

kerran vuorokaudessa

N (%)

viikko 0 (≥ 36 viikon hoitojakson jälkeen)

Plasman HIV-1 RNA < 80 kopiota/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Ero riskissä (kerran vrk:ssa – kahdesti vrk:ssa)

-4,8 % (95 % CI [-11,5 % ; +1,9 %]), p=0,16

viikko 48

Plasman HIV-1 RNA < 80 kopiota/ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Ero riskissä (kerran vrk:ssa – kahdesti vrk:ssa)

-1,6% (95 % CI [-8,4 % ; +5,2 %]), p=0,65

viikko 96

Plasman HIV-1 RNA < 80 kopiota/ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Ero riskissä (kerran vrk:ssa – kahdesti vrk:ssa)

-2,3 % (95 % CI [-9,3 % ; +4,7 %]), p=0,52

Farmakokineettisessä tutkimuksessa (PENTA 15) neljä alle 12 kuukauden ikäistä tutkittavaa, joiden sairaus oli virologisesti hallinnassa, siirtyi kahdesti vuorokaudessa annostellusta abakaviiri+lamivudiini oraaliliuoksesta kerran vuorokaudessa annosteluun. Kolmella tutkittavalla virustaso oli mittaamattomissa ja yhden tutkittavan plasman HIV-RNA oli 900 kopiota/ml viikon 48 kohdalla. Tutkittavilla ei havaittu turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita.

Abakaviiri+lamivudiinia kerran vuorokaudessa saanut ryhmä ei ollut huonompi (non-inferior) verrattuna kahdesti vuorokaudessa lääkkeitä saaneeseen ryhmään ensisijaisen päätetapahtuman 80 kopiota/ml viikon 48 kohdalla eikä viikon 96 kohdalla (toissijainen päätetapahtuma) etukäteen määritellyn marginaalin – 12 % mukaan eikä myöskään minkään muun tutkitun kynnyksen mukaan (< 200 kopiota/ml, < 400 kopiota/ml, < 1 000 kopiota/ml), jotka kaikki olivat reilusti tämän marginaalin rajoissa. Alaryhmien heterogeenisyysanalyysit kerran vuorokaudessa vs. kahdesti vuorokaudessa annosteltujen ryhmien välillä eivät viitanneet sukupuolen, iän tai viruskuorman vaikutukseen satunnaistuksessa. Analyysimenetelmästä riippumatta lopputulokset tukivat samankaltaisuutta(non-inferiority).

Viruskuormitus jarruuntui enemmän potilailla, jotka olivat saaneet satunnaistetusti annosteltuna kerran vuorokaudessa tai kahdesti vuorokaudessa tabletteja (viikko 0), kuin niillä, jotka olivat saaneet mitä tahansa liuosta milloin vain. Nämä erot havaittiin jokaisessa tutkituista ikäryhmistä. Ero jarruuntumisten määrässä säilyi tablettien ja liuosten välillä viikkoon 96 saakka kerran päivässä annosteltaessa.

Kerran vs. kahdesti päivässä abakaviiri+lamivudiinihoitoon ARROW-tutkimuksessa satunnaistettujen potilaiden osuudet, joiden plasman HIV-1 RNA oli < 80 kopiota/ml: alaryhmä-analyysi formulaation mukaan

kahdesti vuorokaudessa,

plasman HIV-1 RNA <80 kopiota/ml: n/N (%)

kerran vuorokaudessa,

plasman HIV-1 RNA <80 kopiota/ml: n/N (%)

Viikko 0 (36 viikkoa hoidosta)

Mikä tahansa liuoshoito, milloin vain

14/26 (54)

15/30 (50)

Kaikki hoito-ohjelmat, joissa koko ajan tablettihoito

236/305 (77)

222/305 (73)

Viikko 96

Mikä tahansa liuoshoito, milloin vain

13/26 (50)

17/30 (57)

Kaikki hoito-ohjelmat, joissa koko ajan tablettihoito

221/300 (74)

213/301 (71)

Genotyyppiä koskevat resistenssianalyysit suoritettiin näytteillä, joissa oli plasman HIV-1 RNA > 1000 kopiota/ml. Resistenssitapauksia havaittiin enemmän niillä potilailla, jotka olivat saaneet lamivudiiniliuosta yhdessä muiden antiretroviraalisten liuosten kanssa, verrattuna niihin, jotka saivat vastaavia annoksia tabletteina. Tämä on yhdenmukaista sen kanssa, että näillä potilailla viruskuormitus jarruuntui vähemmän.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lamivudiini imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta ja oraalisesti annetun lamivudiinin biologinen hyötyosuus aikuisilla on normaalisti 80–85 %. Oraalisen annon jälkeen keskimääräinen aika (tmax) maksimipitoisuuksiin seerumissa (Cmax) on noin 1 tunti. Terveillä vapaaehtoisilla tehdystä tutkimuksesta saadun tiedon perusteella terapeuttisella annoksella 150 mg kahdesti vuorokaudessa lamivudiinin keskimääräinen vakaan tilan Cmax plasmassa on 1,2 µg/ml (24 %) ja Cmin 0,09 µg/ml (27 %). Keskimääräinen AUC 12 tunnin annosteluvälillä on 4,7 µg.h/ml (18 %). Terapeuttisella annoksella 300 mg kerran vuorokaudessa keskimääräinen vakaan tilan Cmax on 2,0 µg/ml (26 %), Cmin 0,04 µg/ml (34 %) ja 24 tunnin AUC 8,9 µg.h/ml (21 %).

Lamivudiinin antaminen samanaikaisesti ruuan kanssa johtaa pidempään tmax -aikaan ja alempaan Cmax-pitoisuuteen (alenee 47 %:lla). Ruualla ei kuitenkaan ole vaikutusta imeytyvän lamivudiinin osuuteen (AUC:llä mitattuna).

Lääkkeen ottamisella murskattuna pieneen määrään puolikiinteää ruokaa tai nestettä ei oleteta olevan vaikutusta farmaseuttiseen laatuun. Siten sen ei myöskään odoteta muuttavan kliinistä tehoa. Tämä johtopäätös perustuu fysikaaliskemialliseen ja farmakokineettiseen tietoon ja edellyttää, että potilas murskaa ja sekoittaa tabletin 100 %:sti ja nielee lääkkeen välittömästi.

Lamivudiinin antaminen yhdessä tsidovudiinin kanssa johtaa tsidovudiinialtistuksen lisääntymiseen 13 %:lla ja huippupitoisuuksien nousuun plasmassa 28 %. Tämän ei katsota vaikuttavan potilasturvallisuuteen eikä sen vuoksi aiheuta tarvetta muuttaa annosta.

Jakautuminen

Tutkimuksissa, joissa lamivudiinia annettiin laskimonsisäisesti, jakaantumistilavuus oli keskimäärin 1,3 l/kg. Eliminaation puoliintumisaika on 5 – 7 tuntia. Lamivudiinin keskimääräinen systeeminen puhdistuma on noin 0,32 l/tunti/kg, etupäässä munuaispuhdistumana (> 70 %), orgaanisten kationien kuljetusjärjestelmien kautta.

Lamivudiinin farmakokinetiikka on lineaarista terapeuttisilla annoksilla ja lamivudiini sitoutuu tärkeimpään plasmaproteiiniin, albumiiniin, vain rajoitetusti (< 16 % - 36 % seerumin albumiiniin in vitro tutkimuksissa).

On olemassa rajoitetusti tietoa, että lamivudiini läpäisee veri-aivoesteen ja kulkeutuu aivo-selkäydinnesteeseen (CSF). Keskimääräinen CSF/seerumin lamivudiinipitoisuus-suhde 2 – 4 tuntia peroraalisen annon jälkeen oli noin 0,12. Keskushermostoon päässeen lamivudiinin tosiasiallinen määrä tai sen suhde kliiniseen vaikutukseen ei ole tiedossa.

Biotransformaatio

Aktiivin muodon, solunsisäisen lamivudiinitrifosfaatin puoliintumisaika solussa on pidempi (16–19 tuntia) kuin lamivudiinin puoliintumisaika plasmassa (5–7 tuntia). 60 terveellä vapaaehtoisella aikuisella tehdyissä tutkimuksissa Epivir 300 mg kerran vuorokaudessa osoittautui farmakokineettisesti samanarvoiseksi vakaassa tilassa kuin Epivir 150 mg kahdesti vuorokaudessa, mitattuna solunsisäisen trifosfaatin AUC24- ja Cmax-arvoina.

Lamivudiini puhdistuu pääosin muuttumattomana munuaiserityksen kautta. Lamivudiinin ja muiden lääkkeiden välisten metabolisten interaktioiden todennäköisyys on pieni, johtuen vähäisestä maksametaboliasta (5-10 %) ja alhaisesta sitoutumisesta plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Tutkimukset potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, osoittavat, että munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa lamivudiinin eliminaatioon. Suositeltu annostusohje potilaille, joiden glomerulussuodosnopeus on alle 50ml/min, on annettu kohdassa Annostus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Interaktio trimetopriimin kanssa, joka on osa trimetopriimisulfametoksatsolia, aiheuttaa 40 % lisäyksen lamivudiinialtistuksessa, kun käytetään terapeuttisia annoksia. Tämä ei vaadi annosten muuttamista ellei potilaalla ole myös munuaisten toiminnanvajausta. (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Annostus ja antotapa). Trimetopriimi/sulfametoksatsolin antamista yhdessä lamivudiinin kanssa on harkittava tarkoin.

Erityisryhmät

Lapset: Lamivudiinin kokonaishyötyosuus (noin 58–66 %) oli pienentynyt alle 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla. Lapsilla saavutettiin korkeampi lamivudiinin AUC ja Cmax plasmassa annettaessa lamivudiinitabletteja samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten tablettien kanssa kuin annettaessa oraaliliuosta samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten liuosten kanssa. Oraaliliuosta annossuositusten mukaan saaneiden lasten lamivudiinialtistus plasmassa on aikuisilla havaitulla vaihteluvälillä. Suun kautta annossuositusten mukaan tabletteja saaneilla lapsilla lamivudiinialtistus plasmassa on korkeampi kuin oraaliliuosta saaneilla lapsilla, koska annos mg/kg on tabletteja annosteltaessa korkeampi ja tabletin biologinen hyötyosuus on suurempi kuin oraaliliuoksen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Oraaliliuoksella ja tableteilla tehdyt pediatriset farmakokineettiset tutkimukset osoittivat, että saman kokonaisvuorokausiannoksen annostelu kerran tai kahdesti vuorokaudessa tuottaa samankaltaisen AUC0-24:n.

Alle kolmen kuukauden ikäisten potilaiden osalta on vain vähän farmakokineettistä tietoa. Viikon ikäisillä vastasyntyneillä lamivudiinin puhdistuma oli vähäisempää verrattuna vanhempiin lapsipotilaisiin, mikä johtunee munuaistoiminnan kehittymättömyydestä ja vaihtelevasta imeytymisestä. Sen vuoksi vastasyntyneille sopiva annos on 4 mg/kg/vrk, jolla saadaan aikaan vastaava altistus kuin aikuisille. Glomerulusfiltraatioarvioiden perusteella vaikuttaa siltä, että jotta kuusiviikkoisilla tai sitä vanhemmilla lapsilla saavutettaisiin samanlaiset altistukset kuin aikuisilla, sopiva annos voisi olla 8 mg/kg/vrk.

Farmakokineettiset tiedot saatiin kolmesta farmakokineettisestä tutkimuksesta (PENTA 13, PENTA 15 ja ARROW PK – alatutkimus), joihin osallistui alle 12-vuotiaita lapsia. Tiedot on esitetty alla olevassa taulukossa:

Yhteenveto lamivudiinin vakaan tilan AUC (0-24) (µg.h/ml) plasmassa ja kerran ja kahdesti vuorokaudessa suun kautta annostelun tilastollisesta vertailusta tutkimusten välillä

Tutkimus

Ikäryhmä

lamivudiini

8 mg/kg kerran vrk:ssa Geometrinen keskiarvo (95 % Cl)

lamivudiini

4 mg/kg kahdesti vrk:ssa Geometrinen keskiarvo (95 % Cl)

Kerran-vs kahdesti vrk:ssa vertailu

GLS keskimääräinen suhde (90 % Cl)

ARROW PK –alatutkimus

Osa 1

3-12 vuotta (N=35)

13,0

(11,4; 14,9)

12,0

(10,7; 13,4)

1,09

(0,979; 1,20)

PENTA 13

2-12 vuotta (N=19)

9,80

(8,64; 11,1)

8,88

(7,67; 10,3)

1,12

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3-36 kuukautta (N=17)

8,66

(7,46; 10,1)

9,48

(7,89; 11,40)

0,91

(0,79; 1,06)

Tutkimuksessa PENTA 15, lamivudiinin AUC(0-24) geometrinen keskiarvo plasmassa (95 % CI) neljällä alle 12 kuukauden ikäisellä tutkittavalla, jotka vaihtavat kahdesti vuorokaudessa annostelusta kerran vuorokaudessa annosteluun (ks. kohta Farmakodynamiikka), on 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml kerran vuorokaudessa annostelulla ja 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml kahdesti vuorokaudessa annostelulla.

Raskaus: Loppuraskauden aikana annetun oraalisen lamivudiinin farmakokinetiikka oli samanlaista kuin ei-raskaana olevilla naisilla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläimillä tehdyissä toksisuuskokeissa lamivudiinin antaminen suurina annoksina ei johtanut merkittävään elintoksisuuteen. Suuremmilla annoksilla havaittiin vähäisiä vaikutuksia maksan ja munuaisten toimintakokeissa, joihin joskus liittyi maksan painon aleneminen. Kliinisesti merkittäviä vaikutuksia olivat veren punasolujen määrän pieneneminen ja neutropenia.

Lamivudiini ei ollut mutageeninen bakteeritesteissä, mutta kuten monet nukleosidianalogit, se oli aktiivinen in vitro sytogeneettisessä kokeessa ja hiiren lymfoomakokeessa. Lamivudiini ei ollut genotoksinen in vivo annoksilla, joiden antamisen jälkeen pitoisuudet plasmassa olivat 40–50 kertaa korkeammat kuin ennakoidut kliiniset pitoisuudet plasmassa. Koska lamivudiinin in vitro mutageenista aktiviteettia ei ole voitu vahvistaa in vivo kokeissa, on päätelty, että lamivudiiniin ei pitäisi liittyä genotoksista riskiä sitä saavilla potilailla.

Apinoilla tehty transplasentaalinen genotoksisuustutkimus vertaili tsidovudiinia yksin annettuna tsidovudiinin ja lamivudiinin yhdistelmään ihmisen altistuksia vastaavilla altistuksilla. Tutkimus osoitti, että sikiöillä, jotka altistuivat in utero yhdistelmälle, nukleosidianalogi-DNA:n kiinnittyminen useisiin sikiön elimiin pitkittyi. Myös telomeerin lyhenemistä oli enemmän kuin niillä apinan sikiöillä, jotka altistuivat vain tsidovudiinille. Näiden havaintojen kliininen merkitys on epäselvä.

Rotilla ja hiirillä tehdyt pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset eivät osoittaneet karsinogeenista potentiaalia, jolla olisi merkitystä ihmiselle.

Rotilla tehty hedelmällisyystutkimus on osoittanut, että lamivudiinilla ei ollut vaikutusta uroksen tai naaraan hedelmällisyyteen.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Sakkaroosi 20 % w/v (3 g/15 ml)

Metyyliparahydroksibentsoaatti

Propyyliparahydroksibentsoaatti

Sitruunahappo, vedetön

Propyleeniglykoli

Natriumsitraatti

Keinotekoinen mansikka-aromi

Keinotekoinen banaaniaromi

Puhdistettu vesi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Käyttämättä jäänyt lääke on hävitettävä kuukauden kuluttua avaamisesta.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EPIVIR oraaliliuos
10 mg/ml 240 ml (67,55 €)

PF-selosteen tieto

Pakkauksessa on 240 ml 10 mg/ml lamivudiinioraaliliuosta valkoisessa polyetyleenipullossa (HDPE), jossa on turvakorkki. Pakkauksessa on myös polyetyleenivälikappale.

ja 10 ml:n mittaruisku suun kautta annosteluun (tämä koostuu polypropyleenisäiliöstä, jossa on ml-mitta-asteikko, ja polyetyleenimännästä).

Mittaruiskun avulla saadaan tarkasti määrätty oraaliliuosannos. Pakkauksessa on käyttöohjeet.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas ja väritön tai vaalean keltainen liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

EPIVIR oraaliliuos
10 mg/ml 240 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AF05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

07.02.2019

Yhteystiedot

GLAXOSMITHKLINE OY
Piispansilta 9 A, PL 24
02231 Espoo

010 303 030
www.glaxosmithkline.fi