Vertaa PF-selostetta

PENTHROX inhalaatiohöyry, neste 99,9%, 3 ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi pullo sisältää 3 ml 99,9% metoksifluraania.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Butyylihydroksitolueeni (E321) (0,01% w/w)

Lääkemuoto

Inhalaatiohöyry, neste.

Kirkas, lähes väritön, haihtuva neste, jolla on tunnusomainen hedelmän tuoksu.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Keskivaikean ja vaikean traumaan liittyvän kivun ensihoito tajuissaan olevilla aikuisilla traumapotilailla.

Annostus ja antotapa

Penthrox-valmiste on tarkoitettu potilaan itse otettavaksi lääkevalmisteen antamiseen koulutetun henkilön valvonnassa, lääkärin, sairaanhoitajan tai ensihoitajan annettavaksi, käyttämällä kädessä pidettävää Penthrox-inhalaattoria. Valmiste inhaloidaan tarkoitukseen valmistetulla Penthrox-inhalaattorilla.

Annostus

Aikuiset

Yksi 3 ml:n Penthrox-pullo kerta-annoksena annettuna mukana toimitettavalla laitteella. Toinen 3 ml pullo käytetään vain tarvittaessa.

Penthrox-valmisteen turvallista käyttötiheyttä ei ole määritelty (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Seuraavaa annosteluaikataulua suositellaan: korkeintaan 6 ml vuorokaudessa; annostelua peräkkäisinä päivinä ei suositella, eikä potilaan kokonaisannos saa ylittää 15 ml viikossa.

Kivunlievitys alkaa nopeasti 6–10 inhalaation jälkeen. Potilaita tulisi neuvoa inhaloimaan jaksottaisesti riittävän kivunlievityksen saavuttamiseksi. Potilaat kykenevät arvioimaan kivun voimakkuuden itse ja titraamaan inhaloitavan Penthrox-valmisteen määrän riittävän kivunlievityksen saavuttamiseksi. Yhden (3 ml) pullon sisällön inhaloiminen yhtäjaksoisesti antaa analgesian enintään 25–30 minuutiksi. Jaksottainen inhalointi voi antaa pidemmän analgesian. Potilaita tulisi neuvoa käyttämään mahdollisimman pientä annosta kivunlievityksen saavuttamiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Metoksifluraani saattaa aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa, jos suositeltu annos ylitetään. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on todettu jokin kliininen tila, joka altistaa munuaisvauriolle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Huolellista kliinistä harkintaa tulee käyttää, jos Penthrox-valmistetta on tarkoitus käyttää useammin kuin kerran 3 kuukaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Penthrox-valmistetta ei saa käyttää lapsilla eikä alle 18-vuotiailla nuorilla.

Antotapa

Inhalaatioon.

Seuraavissa kuvissa on ohjeet Penthrox-inhalaattorin valmistelusta ja valmisteen oikeasta antotavasta.

1.

Varmista, että aktiivihiilikammio on asetettu Penthrox-inhalaattorin päällä olevaan laimennusaukkoon.

image1.jpeg

2.

Poista pullon korkki käsin. Vaihtoehtoisesti voit löysätä korkkia puoli kierrosta Penthrox-inhalaattorin pohjan avulla. Irrota inhalaattori pullosta ja poista korkki käsin.

image2.jpeg

3.

Kallista Penthrox-inhalaattori 45° kulmaan, kaada yhden Penthrox-pullon koko sisältö inhalaattorin pohjasta sisään samalla laitetta pyöritellen.

image3.jpeg

4.

Aseta rannelenkki potilaan ranteeseen. Potilas hengittää sisään suukappaleen läpi analgesian saavuttamiseksi. Muutaman ensimmäisen henkäyksen on hyvä olla kevyitä, minkä jälkeen potilas hengittää normaalisti inhalaattorin läpi.

image4.jpeg

5.

Potilas hengittää ulos Penthrox-inhalaattorin läpi. Uloshengitetty höyry kulkeutuu aktiivihiilikammion läpi, jolloin mahdollisesti uloshengitetty metoksifluraani adsorboituu.

image5.jpeg

6.

Jos tarvitaan vahvempaa kivunlievitystä, potilas voi peittää aktiivihiilikammiossa olevan laimennusaukon sormellaan käytön aikana.

image6.jpeg

7.

Jos ensimmäisen pullon käytön jälkeen tarvitaan lisää kivunlievitystä, käytetään toinen pullo, jos se on saatavilla. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää toinen pullo uudesta yhdistelmäpakkauksesta. Pullo otetaan käyttöön samalla tavalla kuin ensimmäinen pullo (ohjeen vaiheet 2 ja 3). Aktiivihiilikammiota ei tarvitse poistaa. Pane käytetty pullo mukana toimitettavaan muovipussiin.

image7.jpeg

8.

Potilaita neuvotaan hengittämään jaksoittaisesti inhalaattorin kautta riittävän kivunlievityksen saavuttamiseksi. Yhtäjaksoinen hengittäminen inhalaattorin kautta lyhentää käyttöaikaa. Potilaan tulisi käyttää mahdollisimman pientä annosta, jolla saavutetaan kivunlievitys.

9.

Pane Penthrox-pullon korkki takaisin paikoilleen. Pane käytetty Penthrox-inhalaattori ja käytetty pullo sinetöitävään muovipussiin ja hävitä asianmukaisesti (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

image8.jpeg

Lääkärin, sairaanhoitajan, ensihoitajan tai Penthrox-valmisteen antamiseen koulutetun henkilön on annettava potilaalle pakkausseloste ja selitettävä se hänelle.

Vasta-aiheet

Käyttö anestesia-aineena.

Yliherkkyys metoksifluraanille, jollekin fluoripitoiselle anestesia-aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Maligni hypertermia: potilaat, joilla on tiedossa oleva tai geneettinen alttius malignille hypertermialle.

Potilaat, joilla on anamneesissa tai sukuanamneesissa tiedossa olevia vaikeita haittavaikutuksia inhaloitavien anestesia-aineiden annon jälkeen.

Potilaat, joilla on anamneesissa maksavaurion merkkejä aiemman metoksifluraanin käytön tai halogenoidulla hiilivedyllä toteutetun anestesian jälkeen.

Kliinisesti merkittävä munuaisten vajaatoiminta.

Tajunnan tason muutos mistä tahansa syystä, mm. päävamma, huumeet, lääkkeet tai alkoholi.

Kliinisesti todettu epästabiili kardiovaskulaarinen tila.

Kliinisesti todettu hengityslama.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Munuaissairaus

Jotta Penthrox-valmisteen turvallinen käyttö analgeettina voidaan varmistaa, tulee noudattaa seuraavia varotoimia.

  • Käytä pienintä tehokkainta annosta kivun hallintaan
  • Käytä varoen iäkkäillä potilailla tai muilla potilailla, joilla on tiedossa olevia munuaissairauden riskitekijöitä.
  • Käytä varoen potilailla, joilla on todettu jokin kliininen tila, joka voi altistaa munuaisvauriolle.

Metoksifluraani aiheuttaa huomattavaa munuaistoksisuutta suurina annoksina. Munuaistoksisuuden katsotaan liittyvän epäorgaanisiin fluoridi-ioneihin, jotka ovat lääkeaineen aineenvaihduntatuotteita. Kun lääkettä annetaan ohjeiden mukaan, käyttöaiheena analgesia, 3 ml kerta-annos metoksifluraania johtaa epäorgaanisten fluoridi-ionien alle 10 mikromol/l pitoisuuksiin seerumissa. Kun metoksifluraania aiemmin käytettiin anestesia-aineena, se aiheutti suurina annoksina huomattavaa munuaistoksisuutta, jonka pääteltiin esiintyvän silloin, kun epäorgaanisten fluoridi-ionien pitoisuus seerumissa oli yli 40 mikromol/l. Munuaistoksisuus liittyy myös aineenvaihduntanopeuteen. Tekijät, jotka nopeuttavat aineenvaihduntaa, kuten maksaentsyymejä indusoivat lääkeaineet, voivat siten suurentaa metoksifluraanin toksisuusriskiä. Riski on suurentunut myös niillä ryhmillä, joiden geneettinen variaatio voi johtaa nopeaan metaboliaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksasairaus

Metoksifluraani metaboloituu maksassa, joten suurentunut altistus voi maksan vajaatoimintapotilailla aiheuttaa toksisuutta. Penthrox-valmistetta ei saa käyttää potilailla, joilla on anamneesissa maksavaurion merkkejä aiemman metoksifluraanin käytön tai halogenoidulla hiilivedyllä toteutetun anestesian jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet). Penthrox-valmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on perussairautena jokin maksasairaus tai joilla on maksan vajaatoiminnan riski (kuten entsyymi-induktori – ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

On raportoitu, että aiempi altistus halogenoiduille hiilivetyanesteeteille (mukaan lukien metoksifluraanille, kun sitä aiemmin käytettiin anestesia-aineena), varsinkin jos annosväli on alle 3 kk, voi suurentaa maksavaurion todennäköisyyttä.

Huolellista kliinistä harkintaa on käytettävä, jos Penthrox-valmistetta on tarkoitus käyttää useammin kuin kerran kolmessa kuukaudessa.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän lamaantuminen / käyttö iäkkäillä potilailla

Mahdolliset vaikutukset verenpaineeseen ja syketiheyteen ovat tunnettuja luokkavaikutuksia, metoksifluraanille (kun sitä on käytetty suurina annoksina anestesiassa) ja muille anestesia-aineille. Ne eivät ilmeisesti ole merkitseviä analgeettisilla annoksilla. Analgeettina annetun metoksifluraanin vaikutus systoliseen verenpaineeseen eri ikäryhmissä ei noudata mitään erityistä kaavaa. Riski voi kuitenkin olla suurempi iäkkäillä potilailla, joilla on hypotensio ja bradykardia, joten varovaisuutta on noudatettava heillä mahdollisen verenpaineen alenemisen vuoksi.

Keskushermostovaikutukset

Tunnettuihin luokkavaikutuksiin kuuluvat myös sekundaariset farmakodynaamiset vaikutukset, mm. mahdolliset keskushermostovaikutukset kuten sedaatio, euforia, muistinmenetys, vaikutukset keskittymiskykyyn, sensorimotorisen koordinaation muutokset ja mielialan muutokset. Metoksifluraanin ottamista itse analgeettisina annoksina rajoittavat keskushermostovaikutukset kuten sedaatio. Vaikkakin keskushermostovaikutusten mahdollisuutta voidaan pitää väärinkäytön riskitekijänä, tätä koskevat markkinoille tulon jälkeiset raportit ovat hyvin harvinaisia.

Tiheästi toistuva käyttö

Koska Penthrox-valmisteen annokseen (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja kivunlievityksen kestoon liittyy rajoituksia, Penthrox ei sovellu käytettäväksi läpilyöntikivun/kivun pahenemisen hoitoon potilailla, joilla on kroonisia kiputiloja. Penthrox ei myöskään sovellu käytettäväksi traumaan liittyvän kivun lievitykseen lähekkäin toistuvina ajankohtina samalla potilaalla.

Butyylihydroksitolueeni

Penthrox sisältää apuaineena butyylihydroksitolueenia (E321), joka on stabilointiaine.

Butyylihydroksitolueeni voi aiheuttaa paikallisia ihoreaktioita (esim. kosketusihottumaa) tai silmien ja limakalvojen ärsytystä. Ks. kohta Apuaineet.

Työperäinen altistus

Terveydenhuoltohenkilöstölle, jotka altistuvat Penthrox-inhalaattoreita käyttäville potilaille säännöllisesti, on tiedotettava asiaankuuluvista, inhaloitaviin lääkeaineisiin liittyvistä työterveys- ja turvallisuusohjeista. Työperäisen metoksifluraanialtistuksen vähentämiseksi Penthrox-inhalaattoria on aina käytettävä aktiivihiilikammion kanssa, joka adsorboi uloshengitysilman metoksifluraania. Jos Penthrox-inhalaattoria käytetään useamman kerran ilman aktiivihiilikammiota, riski suurenee.

Lääkeaineelle altistuneella synnytysosaston henkilöstöllä on ilmoitettu maksaentsyymiarvojen, veren ureatypen ja seerumin virtsahappopitoisuuden suurenemista, kun metoksifluraania aiemmin käytettiin obstetrisilla potilailla synnytyksen aikana.

Penthrox-valmisteelle altistuneella terveydenhuoltohenkilöstöllä on ilmoitettu ei-vakavia ja ohimeneviä reaktioita, kuten huimausta, päänsärkyä, pahoinvointia tai huonovointisuutta, ja myös metoksifluraanin tai muiden ainesosien aiheuttamia yliherkkyysreaktioita. Metoksifluraanialtistuksen mittauksissa sairaalahenkilöstöllä todetut pitoisuudet olivat merkittävästi munuaistoksisuutta aiheuttavia pitoisuuksia pienempiä.

Yhteisvaikutukset

Metoksifluraani metaboloituu CYP450-entsyymien kautta, etenkin CYP2E1:n, CYP2B6:n ja jossakin määrin CYP2A6:n kautta. On mahdollista, että entsyymejä indusoivat aineet (kuten CYP2E1:n tapauksessa alkoholi tai isoniatsidi, CYP2A6:n tapauksessa fenobarbitaali tai rifampisiini ja CYP2B6:n tapauksessa karbamatsepiini, efavirentsi, rifampisiini tai nevirapiini), jotka nopeuttavat metoksifluraanin metaboliaa, voivat voimistaa sen mahdollista toksisuutta. Näiden aineiden käyttöä samanaikaisesti metoksifluraanin kanssa on vältettävä.

Metoksifluraanin samanaikaista käyttöä tunnetusti munuaistoksisten lääkkeiden (esim. varjoaineet ja jotkin antibiootit) kanssa on vältettävä, sillä additiivinen vaikutus munuaistoksisuuteen on mahdollinen. Antibiootteja, joilla on tunnetusti munuaistoksista potentiaalia, ovat mm. tetrasykliini, gentamisiini, kolistiini, polymyksiini B ja amfoterisiini B. On suositeltavaa välttää sevofluraani-anestesian käyttöä metoksifluraani-analgesian jälkeen, sillä sevofluraani suurentaa seerumin fluoridipitoisuuksia, ja metoksifluraanin munuaistoksisuus liittyy suurentuneeseen seerumin fluoridipitoisuuteen.

Muiden keskushermostoa lamaavien aineiden (esim. opioidit, sedatiivit tai uni- tai nukahtamislääkkeet, yleisanesteetit, fentiatsiinit, rauhoittavat lääkkeet, luustolihasrelaksantit, sedatiiviset antihistamiinit ja alkoholi) samanaikainen käyttö Penthrox-valmisteen kanssa saattaa aiheuttaa additiivisia keskushermostoa lamaavia vaikutuksia. Jos opioideja käytetään samanaikaisesti Penthrox-valmisteen kanssa, potilasta on seurattava tarkoin, kuten tavallisestikin opioidien käytön yhteydessä.

Kun metoksifluraania käytettiin anestesiaan suuremmilla 40–60 ml annoksilla, on raportoitu seuraavaa:

  • Lääkeaineinteraktioita maksaentsyymejä indusoivien aineiden (esim. barbituraattien) kanssa, jotka nopeuttivat metoksifluraanin metaboliaa ja johtivat muutamaan raportoituun munuaistoksisuustapaukseen. Ei ole riittävästi tietoa osoittamaan, voiko entsyymien induktio johtaa maksavaurioon analgeettisen metoksifluraaniannoksen jälkeen.
  • Munuaisten verenkierron hidastumista ja siten odotettavissa olevaa munuaisvaikutusten tehostumista käytettynä yhdessä sydämen minuuttitilavuutta pienentävien lääkkeiden (esim. barbituraattien) kanssa.
  • Sydämen toimintaa lamaava luokkavaikutus, jota muut sydämen toimintaa lamaavat aineet (esim. laskimoon sydänleikkauksen aikana annettu praktololi) voivat voimistaa.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisyys

Metoksifluraanin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole kliinistä tietoa. Rajalliset tiedot eläintutkimuksista eivät viittaa siihen, että lääkeaine vaikuttaisi siittiöiden morfologiaan.

Raskaus

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta. (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kun metoksifluraania käytettiin obstetriseen kivunlievitykseen raskaana olevilla naisilla, raportoitiin yksi tapaus, jossa vastasyntyneellä oli suuriin metoksifluraanipitoisuuksiin liittyvä hengityslama. Kun metoksifluraania käytettiin pieninä pitoisuuksina tai suurempien pitoisuuksien kesto pidettiin lyhyenä suositusannostuksen mukaisesti, metoksifluraanin sikiövaikutukset olivat vähäiset. Äidille annetusta metoksifluraanikivunlievityksestä johtuneita sikiökomplikaatioita ei ilmoitettu missään obstetrista kivunlievitystä koskeneissa tutkimuksissa.

Kuten kaikkien lääkkeiden kanssa, varovaisuutta on noudatettava annettaessa valmistetta raskauden aikana, erityisesti ensimmäisellä kolmanneksella.

Imetys

Ei ole riittävästi tietoa metoksifluraanin erittymisestä ihmisen rintamaitoon. Varovaisuutta on noudatettava, jos metoksifluraania annetaan imettäville äideille.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Metoksifluraani voi vaikuttaa vähäisessä määrin ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Metoksifluraanin antamisesta voi seurata huimausta, unisuutta ja uneliaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille on kerrottava, että heidän ei pidä ajaa eikä käyttää koneita, jos heillä esiintyy uneliaisuutta tai huimausta.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleiset ei-vakavat reaktiot ovat keskushermostoon kohdistuvia reaktioita kuten huimausta ja uneliaisuutta, ja ne korjautuvat yleensä helposti.

Haittavaikutustaulukko

Metoksifluraanin käyttöön on liittynyt vakavaa annokseen liittyvää munuaistoksisuutta vain, kun lääkeainetta on käytetty yleisanestesiassa suurina annoksina pitkiä aikoja. Metoksifluraania ei tästä syystä enää käytetä anestesiassa. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, munuaissairaus. Penthrox-valmisteen suositeltua enimmäisannosta ei siksi saa ylittää.

Seuraavassa taulukossa on seuraavan tyyppisiä haittavaikutuksia:

  • kliinisissä, kivunlievityskäyttöä selvittäneissä Penthrox-tutkimuksissa havaitut vaikutukset
  • markkinoille tulon jälkeen metoksifluraanin kivunlievityskäytössä havaitut vaikutukset
  • haittavaikutukset, joita on yhdistetty metoksifluraanin käyttöön kivunlievityksessä markkinoilletulon jälkeen ja tieteellisessä kirjallisuudessa.

Haittavaikutusten arviointi perustuu seuraaviin esiintymistiheyksiin:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

MedDRA-elinjärjestelmä-luokka

Hyvin yleinen

≥ 1/10

Yleinen

≥ 1/100, < 1/10

Melko harvinainen

≥ 1/1 000, < 1/100

Tuntematon

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Lisääntynyt ruokahalu

Psyykkiset häiriöt

Euforinen mieliala

Ahdistuneisuus

Masennus

Tarkkaavaisuuden häiriöt

Sopimaton käytös

Verbigeraatio

Affektien labiilius^

Kiihtyneisyys^

Sekavuustila^

Dissosiaatio^

Levottomuus^

Hermosto

Huimaus

Päänsärky

Uneliaisuus

Makuhäiriö

Muistinmenetys

Dysartria

Parestesiat

Perifeerinen sensorinen

neuropatia

Tajunnan tason muutos^

Nystagmus^

Silmät

Näköhäiriö

Verisuonisto

Punastuminen

Hypertensio

Hypotensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä

Tukehtumisen tunne^

Hypoksia^

Ruoansulatus-elimistö

Pahoinvointi

Suun kuivuus

Epämukava tunne suussa

Suun kutina

Runsas syljeneritys

Oksentelu

Maksa ja sappi

Maksan vajaatoiminta*

Maksatulehdus*

Ikterus^

Maksavaurio^

Iho ja ihonalainen kudos

Voimakas hikoilu

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten vajaatoiminta^

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Päihtynyt olo

Väsymys

Poikkeava olo

Vilunväristykset

Rentoutumisen tunne

Tutkimukset

Maksaentsyymi-arvojen kohoaminen^

Suurentunut veren ureapitoisuus

Suurentunut veren virtsahappo-pitoisuus^

Suurentunut veren kreatiniinipitoisuus^

*Yksittäisiä markkinoilletulon jälkeisiä raportteja metoksifluraanin kipulääkekäytön yhteydessä

^Muut tapahtumat, joita on yhdistetty metoksifluraanin käyttöön kivunlievityksessä markkinoilletulon jälkeen ja tieteellisessä kirjallisuudessa

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostuksen yhteydessä saattaa esiintyä anesteettisia vaikutuksia, joiden merkkejä ovat liiallinen uneliaisuus (mukaan lukien tajunnan menetys), verenpaineen lasku, hengityslama, kalpeus ja lihasrelaksaatio. Kun Penthrox-valmisteen käyttö lopetetaan, tällaiset yliannostuksen oireet korjaantuvat yleensä nopeasti, eikä muita interventioita yleensä tarvita. Sydämen ja hengityksen toimintaa voidaan kuitenkin tukea tarpeen mukaan. Suuret metoksifluraaniannokset aiheuttavat annokseen liittyvää munuaistoksisuutta. Munuaisten vajaatoimintaa, jossa virtsaneritys on runsasta, on esiintynyt useita tunteja tai vuorokausia suurten analgeettisten tai anesteettisten metoksifluraani-toistuvaisannosten annon jälkeen.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Analgeetit, muut analgeetit ja antipyreetit, ATC-koodi: N02BG09.

Vaikutusmekanismi

Metoksifluraanin analgeettisten vaikutusten mekanismia ei ole selvitetty täysin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Metoksifluraani kuuluu fluoripitoisiin hiilivetyihin, jotka ovat anestesiakaasuja. Pieninä pitoisuuksina inhaloituna lääkeaineen vaikutus on tajuissaan olevalla potilaalla analgeettinen. Kun valmistetta käytetään analgeettisina hoitoannoksina kivunlievitykseen, verenpaine voi laskea jonkin verran, minkä yhteydessä voi esiintyä bradykardiaa. Sydämen rytmi pysyy yleensä säännöllisenä, mutta uneliaisuutta voi esiintyä. Metoksifluraani herkistää sydänlihasta adrenaliinille vain minimaalisesti.

Kliininen teho ja turvallisuus

Penthrox-valmisteen teho ja turvallisuus osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa akuutin kivun hoidossa päivystykseen saapuvilla potilailla, joilla oli vähäinen trauma. Tutkimukseen rekrytoitiin 300 potilasta (151 sai metoksifluraania ja 149 lumelääkettä, suhde 1:1). Tutkimukseen soveltuivat potilaat, joiden kipupisteet olivat numeerisella NRS-kipumittarilla ≥ 4 – ≤ 7. Lähtötilanteen kipukeskiarvot VAS-janalla (Visual Analogue Scale) olivat metoksifluraani- (64,8) ja lumeryhmissä (64,0) samaa luokkaa. Ensisijainen tehomuuttuja, VAS-kipupistemäärän estimoitu keskimuutos lähtötilanteesta 5 min, 10 min, 15 min ja 20 min kohdalle, oli metoksifluraaniryhmässä suurempi (-23,1, -28,9, -34,0 ja -35,0) kuin lumeryhmässä (-11,3, -14,8, ­15,5 ja -19,0). Yleensä ottaen metoksifluraani- ja lumeryhmän välillä oli erittäin merkitsevä ero (estimoitu hoitovaikutus -15.1; 95% CI -19,2, -11,0; p < 0,0001). Suurin hoitovaikutus havaittiin 15 minuutin kohdalla (estimoitu hoitovaikutus -18,5). Tehtiin analyysi, jossa vasteen määritelmänä oli vähintään 30% koheneminen lähtötilanteesta VAS-kipujanalla. Tämän analyysin tulosten mukaan vasteen saaneiden potilaiden osuus 5, 10, 15 ja 20 min kohdalla oli metoksifluraaniryhmässä merkitsevästi suurempi (51,0%, 57,7%, 63,8%, 63,8%) kuin lumeryhmässä (23,5%, 30,9%, 33,6%, 37,6%), ja p-arvo oli < 0,0001 kunakin ajankohtana. Metoksifluraaniryhmässä yhteensä 126 potilasta (84,6%) koki kivunlievityksen alkavan 1–10 inhalaation jälkeen, kun lumeryhmässä vastaava luku oli 76 potilasta (51%).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Metoksifluraanin jakautumiskertoimet ovat:

  • vesi/kaasu- jakautumiskerroin 4,5,
  • veri/kaasu- jakautumiskerroin 13
  • öljy/kaasu- jakautumiskerroin 825.

Metoksifluraani kulkeutuu keuhkoihin höyrynä ja siirtyy nopeasti vereen, minkä vuoksi analgeettinen vaikutus alkaa nopeasti. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa keskimääräiset plasman pitoisuus-aikakäyrät osoittivat plasman metoksifluraanipitoisuuksien suurenevan erittäin nopeasti. Tunnin aikana jaksottaisesti inhaloidun 3 ml:n kerta-annoksen jälkeen metoksifluraanin profiili valtimoissa oli seuraava: tmax saavutettiin 0,25 tunnissa (vaihteluväli 0,08–0,75 tuntia), Cmax oli 32,39 µg/ml (keskihajonta 13,546 µg/ml, variaatiokerroin 41,8%) ja AUC oli 28,95 h.µg/ml (vaihteluväli 12,3–52,6 h.µg/ml).

Jakautuminen

Metoksifluraanilla on suuri öljy/kaasu-jakautumiskerroin, joten se on hyvin lipofiilinen. Metoksifluraanilla on suuri taipumus diffundoitua rasvakudokseen, johon se varastoituu ja josta se vapautuu hitaasti vuorokausien ajan.

Biotransformaatio

Metoksifluraani biotransformoituu ihmisellä. Metoksifluraani metaboloituu deklorinaation ja o-demetylaation kautta maksassa CYP450-välitteisesti, etenkin CYP2E1:n, CYP2B6:n ja CYP2A6:n kautta. Metoksifluraani metaboloituu vapaaksi fluoridiksi, oksaalihapoksi, difluorometoksietikkahapoksi ja dikloorietikkahapoksi. Sekä vapaa fluoridi että oksaalihappo voivat aiheuttaa munuaisvaurioita suurempina pitoisuuksina kuin mitä analgeettisen kerta-annoksen käytöllä voidaan saavuttaa. Metoksifluraani on alttiimpi metaboloitumaan kuin muut halogenoidut metyylietyylieetterit ja diffundoituu herkemmin rasvakudokseen. Metoksifluraani vapautuu hitaasti tästä varastostaan ja on saatavilla biotransformaatioon monien vuorokausien ajan.

Eliminaatio

Farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa terveet vapaaehtoiset saivat inhalaationa 3 ml metoksifluraania yhden tunnin aikana, plasman keskimääräiset metoksifluraanipitoisuus-aikakäyrät saavuttivat valtimoissa ja laskimoissa huippuarvon varhaisessa vaiheessa, minkä jälkeen lääke eliminoitui plasmasta nopeasti ja metoksifluraanipitoisuudet laskimoissa palasivat lähtötasolle 24 tunnin kuluessa lääkkeen antamisesta. Epäorgaanisen fluoridimetaboliitin pitoisuudet valtimoissa ja laskimoissa suurenivat metoksifluraanipitoisuuksia hitaammin (tmax‑mediaani oli 1,5 tuntia) ja poistuivat plasmasta vähitellen, ja laskimoissa merkittävän suuria pitoisuuksia oli mitattavissa plasmasta vielä 48 tunnin kuluttua metoksifluraanin antamisesta. Tunnin aikana jaksottaisesti inhaloidun 3 ml:n kerta-annoksen jälkeen metoksifluraanin puoliintumisajan mediaani laskimoissa oli 3,16 tuntia (vaihteluväli 1,06–7,89 tuntia) ja epäorgaanisen fluoridin 33,30 tuntia (vaihteluväli 23,50–51,20 tuntia). Metoksifluraanin ja epäorgaanisen fluoridin farmakokineettisissä profiileissa esiintyi huomattavaa yksilöiden välistä vaihtelua. Noin 60% otetusta metoksifluraanista erittyy virtsaan orgaanisena fluorina, fluoridina ja oksaalihappona; loppuosa poistuu uloshengityksessä muuttumattomana tai hiilidioksidina. Korkeampi fluoridin huippupitoisuus veressä saatetaan saavuttaa lihavilla ja iäkkäillä aiemmin kuin muilla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus

Ames-tutkimuksen (in vitro) ja rotille tehdyn mikrotuma kokeiden (in vivo) perusteella metoksifluraania ei pidetty mutageenisena.

Ei ole selkeää näyttöä siitä, onko metoksifluraanilla karsinogeenista ominaisuuksia. Lisäksi potentiaalista riskiä pienentää se, että Penthrox-valmiste on tarkoitettu yhtä käyttökertaa varten tai lyhytkestoiseen jaksoittaiseen käyttöön.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Metoksifluraani ei vaikuta hiiren siittiöihin. Hiirille ja rotilla toteutetuissa tutkimuksissa metoksifluraani läpäisi istukan, mutta näyttöä alkiotoksisuudesta tai teratogeenisuudesta ei havaittu. Sikiönkehityksen hidastumista (sikiön painon laskua ja luutumisen heikentymistä) havaittiin 9 vrk kestäneen toistuvan annostelun jälkeen. Annostaso, jolla ei havaittu alkion- ja sikiönkehitykseen liittyviä haittavaikutuksia (NOAEL), oli hiirillä 0,006% (104 mg/kg) – 4 h/vrk ja rotilla lähes 0,01% (245 mg/kg) – 8 h/vrk. Hiiren ja rotan NOAEL-arvot vastaavat mg/kg-suhteen perusteella 1–2-kertaista marginaalia ja mg/m2-suhteen perusteella 0,1–0,3-kertaista marginaalia vs. ehdotettu kliininen enimmäisannos. Penthrox-valmistetta ei ole tarkoitettu päivittäiseen käyttöön, joten sikiönkehityksen hidastumisriskin katsotaan olevan hyvin pieni.

Eläimillä (myös kädellisillä) toteutetut julkaistut tutkimukset kevyeen tai keskisyvään anestesiaan johtavilla annoksilla viittaavat siihen, että anesteettien käyttö aivojen nopean kehittymisen tai synaptogeneesin aikana aiheuttaa kehittyvissä aivoissa solukatoa, johon voi liittyä pitkittyviä kognitiivisia vajauksia. Näiden prekliinisten havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Vaikutukset munuaisiin ja maksaan

Suurten anesteettisten metoksifluraaniannosten yhtäjaksoiseen antamiseen rotille on liittynyt munuaistiehyiden kuoliota ja mitokondriaalista turpoamista. Metoksifluraanin toistuvaan jaksoittaiseen tai yhtäjaksoiseen antamiseen subanesteettisilla pitoisuuksilla on liittynyt rajoittuneita, yleisesti korjautuvia maksamuutoksia (rasvametamorfoosi, koholla oleva ALAT/ASAT) useilla lajeilla.

Rotilla, joille annettiin 6 tunnin yhtäjaksoinen metoksifluraani-inhalaatio 14 perättäisenä päivänä, munuaisiin liittyvät löydökset rajoittuivat kortikaalisten tubulusten vakuolisoitumiseen. Maksaan liittyvät löydökset rajoittuivat vähäiseen/lievään sytoplasman sentrilobulaarisen vakuolisoitumisen laajenemiseen (sentrilobulaariset hepatosyytit), mikä teki sytoplasmasta vaahtomaisen näköistä.

Koirilla, joille annettiin yhtäjaksoinen 90 minuutin metoksifluraani-inhalaatio 14 perättäisenä päivänä, ei havaittu merkittäviä munuaislöydöksiä. Maksassa havaittiin vähäisiä/lieviä sentrilobulaarisia glykogeenikertymiä.

Edellä mainituissa tutkimuksissa rotan NOAEL-arvo oli 396 mg/kg ja koiran NOAEL-arvo 153 mg/kg. Rotan ja koiran NOAEL-arvot vastaavat AUC-tietojen perusteella 0,3-kertaista altistusmarginaalia ja Cmax-arvojen perusteella 0,2-kertaista altistusmarginaalia verrattuna ehdotettuun kliiniseen enimmäisannokseen, joka on 6 ml päivässä. Näitä munuaisiin ja maksaan kohdistuvia vaikutuksia havaittiin kuitenkin 14 päivän aikana annetun pitkäkestoisen ja toistuvan annon yhteydessä, joten kokonaisaltistumistasot ylittävät valmisteen normaalista kliinisestä käytöstä odotettavasti aiheutuvat tasot.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Butyylihydroksitolueeni E321 (stabilointiaine).

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PENTHROX inhalaatiohöyry, neste
99,9%, 3 ml 3 ml (inhalaattori+aktiivihiilikammio) (44,53 €)

PF-selosteen tieto

Penthrox toimitetaan seuraavissa pakkauksissa:

  • Pullo, jossa avaamattomuuden osoittava repäisysinetti (10 kpl pakkaukset)
  • Yhdistelmäpakkaus, jossa yksi 3 ml:n Penthrox-pullo, yksi Penthrox-inhalaattori ja yksi aktiivihiilikammio (1 tai 10 kpl pakkaukset)

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, lähes väritön, haihtuva neste, jolla on tunnusomainen hedelmän tuoksu.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kun Penthrox-inhalaattori on ladattu, pane Penthrox-pullon korkki takaisin paikoilleen. Käytön jälkeen pane käytetty Penthrox-inhalaattori ja käytetty pullo mukana toimitettavaan muovipussiin, sinetöi muovipussi ja hävitä asianmukaisesti, paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

PENTHROX inhalaatiohöyry, neste
99,9%, 3 ml 3 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

N02BG09

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

19.12.2022

Yhteystiedot

POA Pharma Scandinavia AB
Hyllie Stationstorg 31, vån 5
215 32 Malmö
Sweden

+46 31 7880599
www.galen-pharma.com
info@poaab.com