Vertaa PF-selostetta

ZEJULA kapseli, kova 100 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kova kapseli sisältää niraparibitosylaattimonohydraattia määrän, joka vastaa 100 mg:aa niraparibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kova kapseli sisältää 254,5 mg laktoosimonohydraattia (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhden kovan kapselin kuori sisältää myös tartratsiini-väriainetta (E 102) [0,0172 mg].

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kova kapseli (kapseli).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Zejula on tarkoitettu monoterapiana uusiutunutta platinaherkkää korkean pahanlaatuisuusasteen (high grade) seroosia epiteelistä munasarja-, munanjohdin- tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien aikuispotilaiden ylläpitohoitoon, kun platinapohjaisella solunsalpaajahoidolla on saavutettu (täydellinen tai osittainen) hoitovaste.

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Zejula-hoidon tulee aloittaa lääkäri, jolla on kokemusta syöpälääkkeiden käytöstä, ja hänen tulee myös valvoa hoitoa.

Annostus

Annos on kolme 100 mg:n kovaa kapselia kerran päivässä, mikä vastaa 300 mg:n kokonaisannosta päivässä.

Potilaita on kehotettava ottamaan annos suurin piirtein samaan aikaan joka päivä. Lääkkeen ottaminen nukkumaan mentäessä voi auttaa hallitsemaan pahoinvointia.

Hoitoa suositellaan jatkettavan sairauden etenemiseen saakka.

Annoksen unohtaminen

Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, hänen on otettava seuraava annos normaalisti seuraavalla lääkkeenottokerralla.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi

Taulukossa 1 annetaan haittavaikutusten hoitoa koskevia suosituksia. Yleensä hoito suositellaan keskeytettävän (kuitenkin enintään 28 peräkkäisen päivän ajaksi), jotta potilas voi toipua haittavaikutuksesta, ja jatkettavan sen jälkeen samalla annoksella. Jos haittavaikutus toistuu, annosta on suositeltavaa pienentää. Jos haittavaikutukset pysyvät 28 päivän keskeytyksen jälkeenkin, Zejula-hoito on suositeltavaa lopettaa. Ellei haittavaikutuksia saada hallintaan tällä tavalla (annon keskeyttäminen ja annoksen pienentäminen), Zejula-hoito on suositeltavaa lopettaa.

Annosta voidaan pienentää haittavaikutusten vuoksi. Annosta suositellaan ensin pienennettävän kolmesta kovasta kapselista päivässä (300 mg) kahteen kovaan kapseliin päivässä (200 mg). Jos annosta on pienennettävä tätä enemmän, toisella kertaa sitä voidaan pienentää kahdesta kovasta kapselista päivässä (200 mg) yhteen kapseliin päivässä (100 mg).

Haittavaikutusten vuoksi suositellut annoksen muutokset on lueteltu taulukoissa 1 ja 2.

Taulukko 1: Annoksen muutokset muiden kuin hematologisten haittavaikutusten vuoksi

Muu kuin hematologinen CTCAE-vaikeusasteen* ≥ 3 hoitoon liittyvä haittavaikutus, kun sen ehkäisy ei ole mahdollista tai kun haittavaikutus jatkuu hoidosta huolimatta

Ensimmäinen ilmaantumiskerta:

• Keskeytä Zejula-hoito enintään 28 päivän ajaksi tai kunnes haittavaikutus on hävinnyt.

• Aloita Zejula-hoito uudestaan pienemmällä annoksella (200 mg/päivä).

Toinen ilmaantumiskerta:

• Keskeytä Zejula-hoito enintään 28 päivän ajaksi tai kunnes haittavaikutus on hävinnyt.

• Aloita Zejula-hoito uudestaan pienemmällä annoksella (100 mg/päivä).

CTCAE-vaikeusasteen ≥ 3 hoitoon liittyvä haittavaikutus, joka kestää yli 28 päivää, kun potilaalle annetaan Zejulaa 100 mg/päivä

Lopeta hoito.

*CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events, haittatapahtumien yleiset terminologiset kriteerit

Taulukko 2: Annoksen muutokset hematologisten haittavaikutusten vuoksi

Zejula-hoidon aikana on havaittu hematologisia haittavaikutuksia etenkin hoidon aloitusvaiheessa. Sen vuoksi suositellaan, että potilaan täydellistä verenkuvaa seurataan viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja annosta muutetaan tarpeen mukaan. Ensimmäisen kuukauden jälkeen täydellistä verenkuvaa suositellaan seurattavan kuukausittain ja sen jälkeen säännöllisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yksilöllisten laboratorioarvojen perusteella viikoittainen seuranta toisen hoitokuukauden ajan voi olla tarpeen.

Hematologinen haittavaikutus, joka vaatii verensiirtoa tai hematopoieettisen kasvutekijän antamista

• Potilaille, joiden verihiutaleiden määrä on ≤ 10 000/μl, on harkittava verihiutaleiden siirtoa. Jos potilaalla on muita verenvuodon riskitekijöitä, esimerkiksi hyytymisenestolääkkeiden tai verihiutaleiden estolääkkeiden samanaikainen käyttö, niiden keskeyttämistä on harkittava ja/tai potilaalle on siirrettävä enemmän verihiutaleita.

• Aloita Zejula-hoito uudestaan pienemmällä annoksella.

Verihiutaleiden määrä < 100 000/μl

Ensimmäinen ilmaantumiskerta:

• Keskeytä Zejula-hoito enintään 28 päivän ajaksi ja seuraa veriarvoja viikoittain, kunnes verihiutaleiden määrä on ≥ 100 000/µl.

• Aloita Zejula-hoito uudestaan samalla tai pienemmällä annoksella kliinisen arvioinnin perusteella.

• Jos verihiutalemäärä on < 75 000/μl missä tahansa hoidon vaiheessa, aloita Zejula-hoito uudestaan pienemmällä annoksella.

Toinen ilmaantumiskerta:

• Keskeytä Zejula-hoito enintään 28 päivän ajaksi ja seuraa veriarvoja viikoittain, kunnes verihiutaleiden määrä on ≥ 100 000/µl.

• Aloita Zejula-hoito uudestaan pienemmällä annoksella.

• Lopeta Zejula-hoito, ellei verihiutaleiden määrä palaudu hyväksyttävälle tasolle niiden 28 päivän aikana, kun potilas ei saa hoitoa, tai jos potilaan annosta on jo pienennetty annokseen 100 mg kerran päivässä.

Neutrofiilien määrä < 1 000/µl tai hemoglobiiniarvo < 8 g/dl

• Keskeytä Zejula-hoito enintään 28 päivän ajaksi ja seuraa veriarvoja viikoittain, kunnes neutrofiilien määrä on ≥ 1 500/µl tai kunnes hemoglobiiniarvo on ≥ 9 g/dl.

• Aloita Zejula-hoito uudestaan pienemmällä annoksella.

• Lopeta Zejula-hoito, ellei neutrofiilien määrä ja/tai hemoglobiiniarvo palaudu hyväksyttävälle tasolle niiden 28 päivän aikana, kun potilas ei saa hoitoa, tai jos potilaan annosta on jo pienennetty annokseen 100 mg kerran päivässä.

Myelodysplastisen oireyhtymän tai akuutin myelooisen leukemian

diagnoosi vahvistettu

• Lopeta Zejula-hoito pysyvästi.

Pienipainoiset potilaat

NOVA-tutkimuksessa noin 25 prosenttia potilaista painoi alle 58 kg ja noin 25 prosenttia potilaista painoi yli 77 kg. Pienipainoisille potilaille vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutuksia ilmaantui enemmän (78 %) kuin painavammille potilaille (53 %). Vain 13 prosentilla pienipainoisista potilaista säilytettiin 300 mg:n annos hoitojakson 3 jälkeen. Alle 58 kg:n painoisille potilaille aloitusannokseksi voidaan harkita 200 mg:aa.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden (≥ 65-vuotiaiden) annosta ei tarvitse muuttaa. Kliinisiä tietoja vähintään 75-vuotiaista potilaista on vähän.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, jotka sairastavat lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa. Tietoja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavista potilaista, jotka käyvät hemodialyysissa, ei ole, joten näillä potilailla lääkettä on käytettävä varoen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, jotka sairastavat lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa. Tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole, joten näillä potilailla lääkettä on käytettävä varoen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaat, joiden ECOG-suorituskykyluokka on 2–4

Saatavilla ei ole kliinisiä tietoja potilaista, joiden ECOG-suorituskykyluokka on 2–4.

Pediatriset potilaat

Niraparibin turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole vielä määritetty. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta. Kapselit on nieltävä kokonaisina veden kanssa. Kapseleita ei saa pureskella tai murskata.

Zejula voidaan ottaa aterioista riippumatta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hematologiset haittavaikutukset

NOVA-tutkimuksessa Zejula-hoitoon soveltuvien potilaiden lähtötilanteen hematologiset parametrit ennen hoitoa olivat seuraavat: neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1 500 solua/µl; verihiutaleet ≥ 100 000 solua/µl ja hemoglobiini ≥ 9 g/dl. Zejula-hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu hematologisia haittavaikutuksia (trombosytopeniaa, anemiaa ja neutropeniaa). NOVA-tutkimuksessa 48:lle 367 potilaasta (13 %) ilmaantui verenvuotoa ja samanaikaista trombosytopeniaa. Kaikkien samanaikaisen trombosytopenian yhteydessä ilmaantuneiden verenvuototapahtumien vaikeusaste oli 1 tai 2 lukuun ottamatta yhtä tapahtumaa, jossa oli kyse vaikeusasteen 3 petekioista ja hematoomista, jotka havaittiin samanaikaisen vakavan pansytopenia-haittatapahtuman yhteydessä. Trombosytopenian ilmaantuminen oli yleisempää potilailla, joiden verihiutalemäärä lähtötilanteessa oli alle 180 × 109/l. Noin 76 prosentille Zejula-hoitoa saaneista potilaista, joiden verihiutalemäärä oli lähtötilanteessa pieni (< 180 × 109/l), kehittyi jonkinasteinen trombosytopenia, ja 45 prosentille potilaista kehittyi vaikeusasteen 3/4 trombosytopenia. Pansytopeniaa on havaittu < 1 prosentilla niraparibia saaneista potilaista. Jos potilaalle kehittyy vaikeaa ja itsepintaista hematologista toksisuutta, mukaan lukien pansytopeniaa, joka ei häviä 28 päivän kuluessa lääkityksen keskeyttämisestä, Zejula-hoito on lopetettava.

Täydellisen verenkuvan seuranta viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen kuukausittain 10 seuraavan hoitokuukauden ajan sekä säännöllisesti sen jälkeen on suositeltavaa. Näin voidaan seurata hematologisten parametrien kliinisesti merkittäviä muutoksia hoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaalle kehittyy vaikeaa ja itsepintaista hematologista toksisuutta, joka ei häviä 28 päivän kuluessa lääkityksen keskeyttämisestä, Zejula-hoito on lopetettava.

Trombosytopenian riskin vuoksi hyytymisenestolääkkeitä ja sellaisia lääkkeitä, joiden tiedetään vähentävän trombosyyttien määrää, on käytettävä varoen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Myelodysplastinen oireyhtymä / akuutti myelooinen leukemia

Pienellä joukolla Zejulaa tai lumelääkettä saaneita potilaita on ilmoitettu myeloplastista oireyhtymää / akuuttia myelooista leukemiaa, myös kuolemaan johtaneita tapauksia. Keskeisessä vaiheen 3 kansainvälisessä tutkimuksessa (ENGOT‑OV16) myelodysplastisen oireyhtymän / akuutin myelooisen leukemia ilmaantuvuus niraparibia saaneilla potilailla oli samankaltaista (1,4 %) kuin lumelääkettä saaneilla (1,1 %). Kaiken kaikkiaan myelodysplastista oireyhtymää / akuuttia myelooista leukemiaa on ilmoitettu seitsemällä potilaalla yhteensä 751 potilaasta (0,9 %), joita hoidettiin Zejulalla kliinisissä tutkimuksissa.

Ennen myelodysplastisen oireyhtymän / akuutin myelooisen leukemian kehittymistä näiden potilaiden Zejula-hoito oli kestänyt yhdestä kuukaudesta yli kahteen vuoteen. Tapaukset olivat sekundaariselle syöpähoitoon liittyvälle myelodysplastiselle oireyhtymälle / akuutille myelooiselle leukemialle tyypillisiä. Kaikki potilaat olivat saaneet useita platinaa sisältäviä kemoterapiahoitoja, ja monet olivat saaneet myös muita DNA:ta vaurioittavia lääkeaineita ja sädehoitoa. Jotkin potilaat olivat sairastaneet luuytimen dysplasiaa.

Jos myelodysplastinen oireyhtymä ja/tai akuutti myelooinen leukemia vahvistetaan Zejula-hoidon aikana, Zejula-hoito on keskeytettävä ja potilas hoidettava asianmukaisesti.

Hypertensio ja hypertensiivinen kriisi

Zejulan käyttöön liittyvästä hypertensiosta ja hypertensiivisestä kriisistä on ilmoitettu. Olemassa oleva hypertensio on saatava asianmukaisesti hallintaan ennen Zejula-hoidon aloittamista. Zejula-hoidon aikana verenpainetta on seurattava vähintään viikoittain kahden kuukauden ajan, tämän jälkeen kuukausittain ensimmäisen vuoden ajan ja sen jälkeen säännöllisesti. Verenpaineen kotiseurantaa voidaan harkita joillain potilailla, ohjeistaen heitä olemaan yhteydessä lääkäriin mikäli verenpaine kohoaa.

Hypertensio on hoidettava verenpainelääkkeillä ja tarvittaessa muuttamalla Zejulan annosta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kliinisessä ohjelmassa verenpainemittaukset tehtiin kunkin 28 päivän mittaisen hoitojakson ensimmäisenä päivänä niin kauan kuin potilaat jatkoivat Zejula-hoitoa. Useimmissa tapauksissa verenpaine saatiin asianmukaisesti hallintaan tavanomaisella verenpainehoidolla ja lisäksi tarvittaessa Zejulan annosta muuttamalla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Zejula-hoito on lopetettava hypertensiivisen kriisin ilmaantuessa tai jos lääketieteellisesti merkittävää korkeaa verenpainetta ei saada verenpainelääkkeillä asianmukaisesti hallintaan.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatioaoireyhtymä (PRES)

Zejula-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu posteriorista reversiibeliä enkefalopatiaoireyhtymää (PRES) (ks. kohta Haittavaikutukset). PRES on harvinainen, palautuva neurologinen häiriö, joka voi ilmetä nopeasti kehittyvinä oireina kuten kouristuskohtauksina, päänsärkynä, mielentilan muutoksina, näköhäiriöinä ja kortikaalisena sokeutena, ja oireisiin saattaa liittyä hypertensiota. PRES-diagnoosin varmistaminen vaatii aivojen kuvantamistutkimuksen, mieluiten magneettikuvannuksen (MRI).

Jos potilaalla diagnosoidaan PRES, suositellaan Zejula-hoidon lopettamista ja verenpaineen sekä muiden oireiden asianmukaista hoitoa. Zejula-hoidon uudelleen aloittamisen turvallisuutta ei tunneta potilailla, joilla on aikaisemmin todettu PRES.

Raskaus/ehkäisy

Zejulaa ei saa käyttää raskauden aikana eikä naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät halua käyttää luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan viimeisen Zejula-annoksen ottamisesta (ks. kohta Raskaus ja imetys). Kaikkien naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen hoidon aloittamista.

Laktoosi

Kovat Zejula-kapselit sisältävät laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule ottaa tätä lääkettä.

Tartratsiini (E 102)

Tämä lääkevalmiste sisältää tartratsiinia (E 102), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita.

Yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Niraparibin ja rokotteiden tai immunosuppressiivisten aineiden yhdistelmää ei ole tutkittu.

Tietoja niraparibin käytöstä yhdessä sytotoksisten lääkevalmisteiden kanssa on vähän. Varovaisuutta on noudatettava, jos niraparibia käytetään yhdessä rokotteiden, immunosuppressiivisten aineiden tai muiden sytotoksisten lääkevalmisteiden kanssa.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset niraparibiin

Niraparibi CYP-entsyymien (CYP1A2 ja CYP3A4) substraattina

Niraparibi on karboksyyliesteraasien ja UDP-glukuronosyylitransferaasien substraatti in vivo. Niraparibin oksidatiivinen metabolia on vähäistä in vivo. Zejulan annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään estävän (esimerkiksi itrakonatsoli, ritonaviiri ja klaritromysiini) tai indusoivan (esimerkiksi rifampisiini, karbamatsepiini ja fenytoiini) CYP-entsyymejä.

Niraparibi effluksikuljettajaproteiinien (Pgp, BCRP, BSEP, MRP2 ja MATE1/2) substraattina

Niraparibi on P-glykoproteiinin (Pgp:n) ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP:n) substraatti. Sen suuren läpäisevyyden ja biologisen hyötyosuuden vuoksi kliinisesti merkityksellisten yhteisvaikutusten riski näitä kuljettajaproteiineja estävien lääkevalmisteiden kanssa on kuitenkin epätodennäköinen. Näin ollen Zejulan annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään estävän Pgp:tä (esimerkiksi amiodaroni, verapamiili) tai BCRP:tä (esimerkiksi osimertinibi, velpatasviiri ja eltrombopagi).

Niraparibi ei ole sappisuolapumpun (BSEP:n) tai monilääkeresistenssiin liittyvän proteiini 2:n (MRP2) substraatti. Ensisijainen päämetaboliitti M1 ei ole Pgp:n, BCRP:n, BSEP:n tai MRP2:n substraatti. Niraparibi ei ole monilääke- ja toksiiniekstruusio (MATE)-1:n tai MATE-2:n substraatti, kun taas M1 on kummankin substraatti.

Niraparibi maksan soluunoton kuljettajaproteiinien (OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1) substraattina

Niraparibi ja M1 eivät ole orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi 1B1:n (OATP1B1), 1B3:n (OATP1B3) tai orgaanisten kationien kuljettaja 1:n (OCT1) substraatteja. Zejulan annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään estävän OATP1B1- tai 1B3-kuljettajaproteiineja (esimerkiksi gemfibrotsiili, ritonaviiri) tai OCT1-kuljettajaproteiinia (esimerkiksi dolutegraviiri).

Niraparibi munuaisten soluunoton kuljettajaproteiinien (OAT1, OAT3 ja OCT2) substraattina

Niraparibi ja M1 eivät ole orgaanisten anionien kuljettaja 1:n (OAT1), 3:n (OAT3) tai orgaanisten kationien kuljettaja 2:n (OCT2) substraatteja. Zejulan annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään estävän OAT1-kuljettajaproteiinia (esimerkiksi probenesidi), OAT3-kuljettajaproteiinia (esimerkiksi probenesidi, diklofenaakki) tai OCT2-kuljettajaproteiinia (esimerkiksi simetidiini, kinidiini).

Niraparibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

CYP-entsyymien (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4) esto

Niraparibi ja M1 eivät ole minkään vaikuttavia aineita metaboloivan CYP-entsyymin (CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5) estäjiä.

Vaikka CYP3A4-entsyymin estämistä maksassa ei oleteta tapahtuvan, mahdollisuutta estää CYP3A4:ää suolistossa ei ole vahvistettu asianmukaisilla niraparibipitoisuuksilla. Näin ollen on syytä varovaisuuteen, kun niraparibia käytetään yhdessä sellaisten vaikuttavien aineiden kanssa, jotka metaboloituvat CYP3A4-välitteisesti, ja etenkin sellaisten vaikuttavien aineiden kanssa, joiden terapeuttinen alue on kapea (kuten siklosporiini, takrolimuusi, alfentaniili, ergotamiini, pimotsidi, ketiapiini ja halofantriini).

UDP-glukuronosyylitransferaasien (UGT) esto Niraparibilla ei ollut estävää vaikutusta UGT-isomuotoihin (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 ja UGT2B7) 200 μM asti in vitro. Siksi kliinisesti merkityksellisen UGT-eston mahdollisuus on niraparibilla minimaalinen.

CYP-entsyymien (CYP1A2 ja CYP3A4) indusointi

Niraparibi ja M1 eivät ole CYP3A4:n indusoijia in vitro. In vitro niraparibi indusoi CYP1A2:ta heikosti suurina pitoisuuksina, eikä tämän vaikutuksen kliinistä merkityksellisyyttä ole täysin suljettu pois. M1 ei ole CYP1A2:n indusoija. Näin ollen on syytä varovaisuuteen, kun niraparibia käytetään yhdessä sellaisten vaikuttavien aineiden kanssa, jotka metaboloituvat CYP1A2-välitteisesti, ja etenkin sellaisten vaikuttavien aineiden kanssa, joiden terapeuttinen alue on kapea (kuten klotsapiini, teofylliini ja ropiniroli).

Effluksikuljettajaproteiinien (P‑gp, BCRP, BSEP, MRP2 ja MATE1/2) esto

Niraparibi ei ole BSEP:n tai MRP2:n estäjä. In vitro niraparibi estää P‑gp:tä hyvin heikosti, ja BCRP:N osalta estävä pitoisuus IC50 = 161 µM ja 5,8 µM. Näin ollen kliinisesti merkityksellistä, joskin epätodennäköistä, yhteisvaikutusta, joka liittyy näiden effluksikuljettajaproteiinien estoon, ei voida sulkea pois. On siis syytä olla varovainen, kun niraparibi yhdistetään BCRP:n substraatteihin (kuten irinotekaani, rosuvastatiini, simvastatiini, atorvastatiini ja metotreksaatti).

Niraparibi on MATE1:n ja MATE2:n estäjä (IC50-arvot ovat 0,18 µM ja ≤ 0,14 µM). Sellaisten samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja (kuten metformiini), plasmapitoisuuksien suurenemista ei voida sulkea pois.

Tärkein päämetaboliitti M1 ei vaikuta olevan Pgp:n, BCRP:n, BSEP:n, MRP2:n tai MATE1/2:n estäjä.

Maksan soluunoton kuljettajaproteiinien (OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1) esto

Niraparibi ja M1 eivät ole orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi 1B1:n (OATP1B1) tai 1B3:n (OATP1B3) estäjiä.

In vitro niraparibi estää heikosti orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 1:tä (OCT1); estävä pitoisuus IC50 = 34,4 µM. On syytä olla varovainen, kun niraparibi yhdistetään sellaisiin vaikuttaviin aineisiin, joiden soluunoton kuljettajaproteiini on OCT1 (esimerkiksi metformiini).

Munuaisten soluunoton kuljettajaproteiinien (OAT1, OAT3 ja OCT2) esto

Niraparibi ja M1 eivät ole orgaanisten anionien kuljettaja 1:n (OAT1), 3:n (OAT3) ja orgaanisten kationien kuljettaja 2:n (OCT2) estäjiä.

Kaikki kliiniset tutkimukset on tehty vain aikuispotilailla.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy naisilla

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa tulla raskaaksi hoidon aikana, eivätkä he saa olla raskaana hoidon alussa. Kaikkien naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen hoidon aloittamista. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan viimeisen Zejula-annoksen ottamisesta.

Raskaus

Tietoja niraparibin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tai niitä on vain vähän. Lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevia eläinkokeita ei ole tehty. Niraparibi voi vaikutusmekanisminsa vuoksi aiheuttaa haittaa alkiolle tai sikiölle, mukaan lukien alkion kuoleman ja teratogeenisia vaikutuksia, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Zejulaa ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö niraparibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Imetys on vasta-aiheista Zejulan käytön aikana ja yhden kuukauden ajan viimeisen annoksen ottamisesta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Kliinisiä tietoja hedelmällisyydestä ei ole. Rotilla ja koirilla havaittiin ohimenevää spermatogeneesin heikentymistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Zejulalla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Zejulaa käyttävillä potilailla voi esiintyä asteniaa, väsymystä ja huimausta. Potilaiden, joilla esiintyy näitä oireita, on noudatettava varovaisuutta ajaessaan tai käyttäessään koneita.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Keskeisessä ENGOT‑OV16-tutkimuksessa haittavaikutuksia, joita ilmaantui ≥ 10 prosentille Zejulaa monoterapiana saaneista potilaista, olivat pahoinvointi, trombosytopenia, väsymys/astenia, anemia, ummetus, oksentelu, vatsakipu, neutropenia, unettomuus, päänsärky, ruokahalun heikentyminen, nenänielun tulehdukset, ripuli, hengenahdistus, hypertensio, ruuansulatushäiriöt, selkäkipu, huimaus, yskä, virtsatietulehdus, nivelkipu, sydämentykytys sekä makuhäiriöt.

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset, joiden hoidonaikainen yleisyys oli > 1 %, olivat trombosytopenia ja anemia.

Taulukko haittavaikutuksista

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu ENGOTOV16-tutkimuksessa potilailla, jotka saivat Zejulaa monoterapiana (ks. taulukko 3).

Haittavaikutusten yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja erittäin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Haittavaikutukset: yleisyydet perustuvat kaikkiin kausaalisiin haittatapahtumiin*

Elinjärjestelmä

Kaikkien CTCAE-vaikeusasteiden yleisyys

CTCAE-vaikeusasteen 3 tai 4 yleisyys

Infektiot

Hyvin yleinen

Virtsatieinfektio

Yleinen

Keuhkoputkitulehdus, sidekalvotulehdus

Melko harvinainen

Virtsatieinfektio

Keuhkoputkitulehdus

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Trombosytopenia, anemia, neutropenia

Yleinen

Leukopenia

Melko harvinainen

Pansytopenia, kuumeinen neutropenia

Hyvin yleinen

Trombosytopenia, anemia, neutropenia

Yleinen

Leukopenia

Melko harvinainen

Pansytopenia, kuumeinen neutropenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Yleinen

Hypokalemia

Yleinen

Hypokalemia

Melko harvinainen

Heikentynyt ruokahalu

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen

Unettomuus

Yleinen

Ahdistuneisuus, masennus

Melko harvinainen

Unettomuus, ahdistuneisuus, masennus

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky, huimaus, makuhäiriöt

Harvinainen

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatioaoireyhtymä (PRES)**

Melko harvinainen

Päänsärky

Sydän

Hyvin yleinen

Sydämentykytys

Yleinen

Takykardia

 

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Hypertensio

Harvinainen

Hypertensiivinen kriisi

Yleinen

Hypertensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

Hengenahdistus, yskä, nenänielun tulehdukset

Yleinen

Nenäverenvuoto

Yleinen

Hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi, ummetus, oksentelu, vatsakipu, ripuli, ruoansulatushäiriöt

Yleinen

Suun kuivuminen, vatsan turvotus, limakalvojen tulehdus (myös mukosiitti), stomatiitti

Yleinen

Pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu

Melko harvinainen

Ripuli, ummetus, limakalvojen tulehdus (myös mukosiitti), stomatiitti, suun kuivuminen

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Valoherkkyys, ihottuma

Melko harvinainen

Valoherkkyys, ihottuma

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Selkäkipu, nivelkipu

Yleinen

Lihaskipu

Melko harvinainen

Selkäkipu, nivelkipu, lihaskipu

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Väsymys, astenia

Yleinen

Perifeerinen turvotus

Yleinen

Väsymys, astenia

Tutkimukset

Yleinen

Kohonnut gammaglutamyylitransferaasiarvo, kohonnut ASAT-arvo, kohonnut veren kreatiniinipitoisuus, kohonnut ALAT-arvo, kohonnut veren alkalisen fosfataasin pitoisuus, painonlasku

Melko harvinainen

Kohonnut ASAT-arvo, kohonnut ALAT-arvo, kohonnut veren alkalisen fosfataasin pitoisuus

Yleinen

Kohonnut gammaglutamyylitransferaasiarvo

* Yleisyydet perustuvat potilaiden prosentuaaliseen määrään kaikkia kausaalisia haittatapahtumia käyttäen.
** Perustuu niraparibin kliinisten tutkimusten tietoihin. Tämä ei rajoitu pivotaaliseen ENGOT-OV16 monoterapiatutkimukseen.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Hematologisia haittavaikutuksia (trombosytopeniaa, anemiaa, neutropeniaa), joiden osalta tehtiin myös kliinisiä diagnooseja ja/tai laboratoriolöydöksiä, ilmaantui yleensä niraparibihoidon alussa, ja niiden ilmaantuvuus väheni ajan myötä.

Trombosytopenia

Noin 60 prosentille Zejulaa saaneista potilaista kehittyi jonkinasteinen trombosytopenia, ja 34 prosentille potilaista kehittyi vaikeusasteen 3/4 trombosytopenia. Niistä potilaista, joiden verihiutaleiden määrä oli lähtötilanteessa alle 180 × 109/l, 76 prosentille kehittyi jonkinasteinen trombosytopenia ja 45 prosentille kehittyi vaikeusasteen 3 tai 4 trombosytopenia. Trombosytopenian kehittymiseen kulunut mediaaniaika vaikeusasteesta riippumatta ja vaikeusasteille 3 tai 4 oli 22 ja 23 päivää. Uusien trombosytopeniatapausten ilmaantuvuus sen jälkeen, kun annoksia oli muutettu voimakkaasti kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana jaksosta 4 alkaen, oli 1,2 %.Trombosytopenian mediaanikesto vaikeusasteesta riippumatta oli 23 päivää, ja vaikeusasteen 3/4 trombosytopenian mediaanikesto oli 10 päivää. Zejula-hoitoa saavilla potilailla, joille kehittyy trombosytopenia, voi olla suurentunut verenvuodon riski. Kliinisessä ohjelmassa trombosytopeniaa hoidettiin laboratoriokoeseurannalla, annosta muuttamalla ja tarvittaessa verihiutaleiden siirrolla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Zejula-hoito lopetettiin trombosytopeniatapahtumien (trombosytopenian ja verihiutaleiden määrän pienentymisen) takia noin kolmella prosentilla potilaista.

Anemia

Noin 50 prosentille potilaista kehittyi jonkinasteinen anemia, ja 25 prosentille potilaista kehittyi vaikeusasteen 3/4 anemia. Vaikeusasteesta riippumatta anemian kehittymiseen kulunut mediaaniaika oli 42 päivää, ja vaikeusasteen 3/4 tapahtumissa mediaaniaika oli 85 päivää. Jonkinasteisen anemian mediaanikesto oli 63 päivää, ja vaikeusasteen 3/4 tapahtumissa mediaanikesto oli 8 päivää. Zejula-hoidon aikana voi esiintyä jatkuvasti jonkinasteista anemiaa. Kliinisessä ohjelmassa anemiaa hoidettiin laboratoriokoeseurannalla, annosta muuttamalla (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja tarvittaessa punasolujen siirrolla. Zejula-hoito lopetettiin anemian takia yhdellä prosentilla potilaista.

Neutropenia

Noin 30 prosentille Zejulaa saaneista potilaista kehittyi jonkinasteinen neutropenia, ja 20 prosentille potilaista kehittyi vaikeusasteen 3/4 neutropenia. Jonkinasteisen neutropenian kehittymiseen kulunut mediaaniaika oli 27 päivää, ja vaikeusasteen 3/4 tapahtumissa mediaaniaika oli 29 päivää. Jonkinasteisen neutropenian mediaanikesto oli 26 päivää, ja vaikeusasteen 3/4 tapahtumissa mediaanikesto oli 13 päivää. Kliinisessä ohjelmassa neutropeniaa hoidettiin laboratoriokoeseurannalla ja annosta muuttamalla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lisäksi noin kuudelle prosentille niraparibilla hoidetuista potilaista annettiin granulosyyttiryhmiä stimuloivaa kasvutekijää (G‑CSF) samanaikaisena neutropeniahoitona. Zejula-hoito lopetettiin neutropenian takia kahdella prosentilla potilaista.

Hypertensio

Zejula-hoitoon liittyvästä hypertensiosta ja hypertensiivisestä kriisistä on ilmoitettu. Jonkinasteinen hypertensio kehittyi 19,3 prosentille Zejulalla hoidetuista potilaista. Vaikeusasteen 3/4 hypertensio ilmaantui 8,2 prosentille potilaista. Kliinisessä ohjelmassa hypertensio hoidettiin nopeasti verenpainelääkkeillä. Zejula-hoito lopetettiin hypertension takia < 1 prosentilla potilaista.

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Zejulan yliannostukseen ei ole erityistä hoitoa, eikä yliannostuksen oireita tunneta. Yliannostustapauksessa lääkärin on annettava tavanomaista elintoimintoja tukevaa hoitoa sekä oireenmukaista hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XX54.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Niraparibi on poly(ADP-riboosi)-polymeraasi (PARP) -entsyymien, PARP1:n ja PARP2:n, estäjä. Nämä entsyymit osallistuvat DNA:n korjaukseen. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että niraparibin indusoimaan sytotoksisuuteen saattaa liittyä PARP-entsyymien toiminnan estymistä ja PARPDNA-kompleksien muodostumisen lisääntymistä, mikä johtaa DNA:n vaurioitumiseen, apoptoosiin ja solukuolemaan. Niraparibin indusoiman sytotoksisuuden lisääntymistä havaittiin kasvainsolulinjoissa, joissa oli tai ei ollut kasvaimen BReast CAncer (BRCA) 1 ja 2 -suppressorigeenin virheitä. Potilaalta otetuissa ortotooppisissa korkean pahanlaatuisuusasteen serooseissa munasarjasyövän ksenograftikasvaimissa (PDX), joita kasvatettiin hiirissä, niraparibin on osoitettu vähentävän sellaisten kasvaimien kasvua, jotka ovat BRCA 1 ja 2 -mutantteja, BRCA-villityyppiä mutta joissa on homologisen rekombinaation (HR) virhe, ja BRCA-villityyppiä, joissa ei ole havaittavissa olevaa HR-virhettä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Niraparibin turvallisuutta ja tehoa ylläpitohoitona tutkittiin vaiheen 3 satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa kansainvälisessä tutkimuksessa (ENGOT‑OV16 / NOVA) potilailla, joilla oli uusiutunut pääasiassa korkean pahanlaatuisuusasteen (high grade) seroosi epiteelinen munasarja-, munanjohdin- tai primaari peritoneaalinen syöpä ja joiden sairaus oli platinaherkkä. Platinaherkkyys määriteltiin täydellisenä tai osittaisena, yli kuusi kuukautta kestävänä vasteena potilaiden toiseksi viimeiseen platinapohjaiseen hoitoon. Jotta potilas soveltuisi niraparibihoitoon, tällä piti olla vaste (täydellinen tai osittainen) viimeisen platinapohjaisen kemoterapian päättymisen jälkeen. CA-125-arvojen oli oltava normaaleja (tai CA-125-arvon piti olla > 90 prosenttia pienempi kuin lähtötilanteessa) viimeisen platinahoidon jälkeen, ja niiden piti pysyä vakaina vähintään seitsemän päivän ajan. Potilaat eivät olleet voineet saada aiempaa hoitoa PARP-entsyymien estäjällä, Zejula mukaan luettuna. Soveltuvat potilaat jaoteltiin jompaankumpaan kahdesta kohortista itulinjan BRCA (gBRCA) -mutaatiotestin tulosten perusteella. Kummassakin kohortissa potilaat satunnaistettiin suhdetta 2:1 käyttäen niraparibi- ja lumelääkeryhmiin. Potilaat sijoitettiin gBRCAmut-kohorttiin gBRCA-analyysia varten otettujen, satunnaistamista edeltävien verinäytteiden perusteella. tBRCA-mutaatiota ja homologisen rekombinaation puutosta (HRD) koskevat testit tehtiin käyttäen HRD-testiä kasvainkudokseen, jota oli otettu ensimmäisen diagnoosin yhteydessä tai sairauden uusiutuessa. Kummassakin kohortissa satunnaistaminen ositettiin seuraavilla perusteilla: sairauden etenemiseen viimeistä edellisen, ennen tutkimukseen osallistumista annetun platinahoidon jälkeen kulunut aika (6 ‑ < 12 kuukautta ja ≥ 12 kuukautta), bevasitsumabin mahdollinen käyttö viimeistä edellisen tai viimeisen platinahoidon yhteydessä ja paras vaste viimeisimmän platinahoidon aikana (täydellinen vaste ja osittainen vaste).

Potilaat aloittivat hoidon hoitojakson 1 ensimmäisenä päivänä 300 mg:n niraparibiannoksella tai vastaavalla lumelääkeannoksella, jotka annettiin kerran päivässä jatkuvina 28 päivän jaksoina. Potilaat kävivät tutkimuskäynnillä joka hoitojaksossa (4 viikkoa ± 3 päivää).

NOVA-tutkimuksessa 48 prosentilla potilaista lääkkeen anto keskeytettiin hoitojaksolla 1. Noin 47 prosenttia jatkoi lääkitystä pienemmällä annoksella hoitojaksolla 2.

NOVA-tutkimuksessa yleisin käytetty annos niraparibilla hoidetuilla potilailla oli 200 mg.

Etenemisvapaa elinaika (progression-free survival, PFS) määritettiin RECIST-kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, versio 1.1) tai kliinisten löydösten ja oireiden sekä CA125-arvon kohoamisen perusteella. Etenemisvapaa elinaika mitattiin satunnaistamisesta (joka tehtiin enintään kahdeksan viikon kuluttua kemoterapian päättymisestä) sairauden etenemiseen tai kuolemaan.

Etenemisvapaata elinaikaa koskeva ensisijaisen tehoanalyysin määritti sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho, ja se määritettiin ja arvioitiin prospektiivisesti gBRCAmut-kohortin ja non‑gBRCAmut-kohortin osalta erikseen.

Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat kemoterapia vapaa aika (chemotherapy‑free interval, CFI), aika ensimmäiseen seuraavaan hoitoon (time to first subsequent therapy, TFST), etenemisvapaa elinaika ensimmäistä hoitoa seuraavan hoidon jälkeen (PFS2), aika toiseen seuraavaan hoitoon (TSST) ja kokonaiselinaika (OS).

Demografia, sairauden piirteet lähtötilanteessa ja aiempi hoitohistoria olivat yleisesti ottaen hyvin tasapainossa gBRCAmut-kohortin (n = 203) ja non‑gBRCAmut-kohortin (n = 350) niraparibi- ja lumelääkeryhmien välillä. Mediaani-ikä hoitoryhmissä ja kohorteissa oli 57–63 vuotta. Ensisijaisen kasvaimen paikka useimmilla potilailla (> 80 %) kummassakin kohortissa oli munasarja, ja useimmilla potilailla (> 84 %) oli histologialtaan serooseja kasvaimia. Suuri osa kummankin kohortin kummankin ryhmän potilaista oli saanut vähintään kolme solunsalpaajahoitolinjaa aikaisemmin, mukaan luettuna 49 prosenttia gBRCAmut-kohortin ja 34 prosenttia non‑gBRCAmut-kohortin niraparibia saaneista potilaista. Useimmat potilaat olivat iältään 18–64-vuotiaita (78 %), valkoihoisia (86 %) ja EGOC-suorituskykyluokaltaan 0 (68 %).

Hoitojaksojen mediaanimäärä gBRCAmut-kohortissa oli suurempi niraparibiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (14 vs. 7 hoitojaksoa). Useammat potilaat niraparibiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä jatkoivat hoitoa yli 12 kuukautta (54,4 % vs. 16,9 %).

Hoitojaksojen mediaanimäärä koko non-gBRCAmut-kohortissa oli suurempi niraparibiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (8 vs. 5 hoitojaksoa). Useammat potilaat niraparibiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä jatkoivat hoitoa yli 12 kuukautta (34,2 % vs. 21,1 %).

Tutkimuksen ensisijainen tavoite, tilastollisesti merkitsevästi parantunut etenemisvapaa elinaika pelkällä niraparibilla annettavassa ylläpitohoidossa suhteessa lumelääkkeeseen, saavutettiin gBRCAmut-kohortissa (riskisuhde 0,27; 95 %:n luottamusväli 0,173, 0,410; p < 0,0001) sekä koko non‑gBRCAmut-kohortissa (riskisuhde 0,45; 95 %:n luottamusväli 0,338, 0,607; p < 0,0001). Taulukossa 4 esitetään ensisijaista päätetapahtumaa eli etenemisvapaata elinaikaa koskevat tulokset tehon ensisijaisissa populaatioissa (gBRCAmut-kohortti ja koko non‑gBRCAmut-kohortti). Tutkijan määrittämän etenemisvapaan elinajan herkkyysanalyysin tulokset olivat gBRCAmut-kohortin osalta seuraavat: riskisuhde 0,27 (95 %:n luottamusväli 0,182, 0,401; p < 0,0001); etenemisvapaan elinajan mediaani 14,8 kuukautta (95 prosentin luottamusväli 12,0, 16,6) niraparibin osalta ja 5,5 kuukautta (95 %:n luottamusväli 4,9, 7,2) lumelääkkeen osalta. Non-gBRCAmut-kohortin tulokset olivat seuraavat: riskisuhde 0,53 (95 %:n luottamusväli 0,405, 0,683; p < 0,0001); etenemisvapaan elinajan mediaani 8,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 7,3, 10,0) niraparibin osalta ja 4,3 kuukautta (95 %:n luottamusväli 3,7, 5,5) lumelääkkeen osalta.

Taulukko 4: Yhteenveto ENGOTOV16-tutkimuksen ensisijaista tavoitetta koskevista tuloksista

 

gBRCAmut-kohortti

Non‑gBRCAmut-kohortti

niraparibi

(N = 138)

lumelääke

(N = 65)

niraparibi

(N = 234)

lumelääke

(N = 116)

Etenemisvapaan elinajan mediaani (95 %:n luottamusväli)

21,0

(12,9, ES)

5,5

(3,8, 7,2)

9,3

(7,2, 11,2)

3,9

(3,7, 5,5)

p-arvo

< 0,0001

< 0,0001

Riskisuhde

(niraparibi:lumel.) (95 %:n luottamusväli)

0,27

(0,173, 0,410)

0,45

(0,338, 0,607)

Ennen tutkimuksen sokkoutuksen purkamista potilaiden kasvaimista tutkittiin, onko niissä homologisen rekombinaation puutos (HRD) käyttämällä kokeellista HRD-testiä, jossa arvioidaan kolmea kasvaimen perimän epästabiiliuden epäsuoraa mittaria: heterotsygotian menetystä, telomeerien alleeliepätasapainoa ja laaja-alaisia tilasiirtymiä. HRDpos-ryhmässä riskisuhde oli 0,38 (95 %:n luottamusväli 0,243–0,586; p < 0,0001). HRDneg-ryhmässä riskisuhde oli 0,58 (95 %:n luottamusväli 0,361–0,922; p < 0,0226). Kokeellisella testillä ei pystytty erottelemaan niitä potilaita, joille niraparibiylläpitohoidosta olisi tai ei olisi hyötyä.

Kuva 1: Kaplan‑Meierin käyrä gBRCAmut-kohortin etenemisvapaasta elinajasta riippumattoman arviointikomitean arvion perusteella (hoitoaikeen mukainen populaatio (ITT), N = 203)

Kuva 2: Kaplan‑Meierin käyrä koko nongBRCAmut-kohortin etenemisvapaasta elinajasta riippumattoman arviointikomitean arvion perusteella (hoitoaikeen mukainen populaatio, N = 350)

Toissijaisten päätetapahtumien (kemoterapia vapaa aika [CFI], aika ensimmäiseen seuraavaan hoitoon [TFST] ja etenemättömyysaika ensimmäistä hoitoa seuraavan hoidon jälkeen [PFS2]) suhteen todettiin tilastollisesti merkitsevä ja jatkuva hoitovaikutus niraparibihoitoryhmän hyväksi gBRCAmut-kohortissa ja koko non‑gBRCAmut-kohortissa (taulukko 5).

Taulukko 5: Toissijaiset päätetapahtumat*

 

gBRCAmut

non‑gBRCAmut

 

Zejula

Lumelääke

Zejula

Lumelääke

Päätetapahtuma

N = 138

N = 65

N = 234

N = 116

Kemoterapia vapaa aika

 

Mediaani (95 %:n luottamusväli) – kk

22,8

(17,9–ES)

9,4

(7,9–10,6)

12,7

(11,0–14,7)

8,6

(6,9–10,0)

     

p-arvo

< 0,001

< 0,001

     

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,26 (0,17–0,41)

0,50 (0,37–0,67)

Aika ensimmäiseen seuraavaan hoitoon

 

Mediaani (95 %:n luottamusväli) – kk

21,0

(17,5–ES)

8,4

(6,6–10,6)

11,8

(9,7–13,1)

7,2

(5,7–8,5)

     

p-arvo

< 0,001

< 0,001

     

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,31 (0,21–0,48)

0,55 (0,41–0,72)

Etenemättömyysaika 2

 

Mediaani (95 %:n luottamusväli) – kk

25,8

(20,3–ES)

19,5

(13,3–ES)

18,6

(16,2–21,7)

15,6

(13,2–20,9)

     

p-arvo

0,006

0,03

     

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,48 (0,28–0,82)

0,69 (0,49–0,96)

* gBRCAmut = itulinjan BRCA-mutaatio; ES = ei saavutettu.

Validoiduilla kyselytyökaluilla (FOSI ja EQ-5D) saatujen, potilaiden ilmoittamia tuloksia koskevien tietojen mukaan niraparibilla hoidetut potilaat eivät raportoineet eroja elämänlaatuun liittyvissä mittareissa lumelääkkeeseen nähden.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Zejulan käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien munasarjasyövän hoidossa (pois luettuina rabdomyosarkooma ja itusolukasvaimet).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kun potilaille annettiin 300 mg:n kerta-annos niraparibia paasto-olosuhteissa, niraparibi oli mitattavissa plasmasta 30 minuutin kuluessa. Niraparibin keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutettiin noin kolmessa tunnissa (804 ng/ml [% variaatiokerroin: 50,2 %]). Kun niraparibia annettiin useampi 30–400 mg:n annos suun kautta kerran päivässä, niraparibin kertyminen oli noin kaksin- tai kolminkertaista.

Systeeminen altistus (Cmax ja AUC) niraparibille lisääntyi annoksesta riippuvalla tavalla, kun niraparibiannos kasvoi 30 mg:sta 400 mg:aan. Niraparibin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 73 prosenttia, mikä tarkoittaa minimaalista ensikierron vaikutusta.

Samaan aikaan nautittu runsasrasvainen ateria ei vaikuttanut merkittävästi niraparibin farmakokinetiikkaan 300 mg:n niraparibiannoksen antamisen jälkeen.

Jakautuminen

Niraparibi sitoutui kohtalaisesti proteiineihin ihmisen plasmassa (83,0 %), pääasiassa seerumin albumiiniin. Niraparibin populaatiofarmakokineettisessä analyysissa jakautumistilavuus (Vd/F) oli syöpäpotilailla 1,074 l, mikä viittaa siihen, että niraparibin kudosjakautuminen on laajaa.

Biotransformaatio

Niraparibi metaboloituu pääasiassa karboksyyliesteraasien välityksellä, jolloin se muuntuu tärkeäksi inaktiiviseksi metaboliitiksi, M1:ksi. Massatasetutkimuksessa M1 ja M10 (myöhemmin muodostuvat M1-glukuronidit) olivat tärkeimpiä kiertäviä metaboliitteja.

Eliminaatio

Suun kautta otetun 300 mg:n niraparibikerta-annoksen jälkeen niraparibin keskimääräinen puoliintumisaika (t½) oli 48–51 tuntia (noin 2 vuorokautta). Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa niraparibin ilmeinen kokonaispuhdistuma (CL/F) oli syöpäpotilailla 16,2 l/h.

Niraparibi eliminoituu enimmäkseen hepatobiliaarisen reitin ja munuaisten kautta. Suun kautta otetusta 300 mg:n [14C]‑niraparibikerta-annoksesta keskimäärin 86,2 prosenttia (vaihteluväli 71–91 %) erittyi virtsaan ja ulosteeseen 21 päivän kuluessa. Annoksen radioaktiivisuudesta 47,5 prosenttia (vaihteluväli 33,4–60,2 %) poistui virtsan mukana ja 38,8 prosenttia (vaihteluväli 28,3–47,0 %) ulosteen mukana. Yhdistetyissä näytteissä, jotka kerättiin kuuden päivän aikana, 40,0 prosenttia annoksesta oli erittynyt virtsaan pääasiassa metaboliitteina ja 31,6 prosenttia ulosteeseen pääasiassa muuttumattomana niraparibina.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisten tutkimusten potilastietojen populaatiofarmakokineettisessa analyysissa lievä (kreatiniinipuhdistuma < 90 - ≥ 60 ml/min) ja keskivaikea (kreatiniinipuhdistuma < 60 - ≥ 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta eivät vaikuttaneet niraparibin puhdistumaan. Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut potilaita, joilla olisi ollut vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka olisivat käyneet hemodialyysissä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Kliinisten tutkimusten potilastietojen populaatiofarmakokineettisessä analyysissa lievä ja keskivaikea maksan vajaatoiminta eivät vaikuttaneet niraparibin puhdistumaan. Niraparibin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ikä, paino ja rotu

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, etteivät ikä, paino ja rotu vaikuttaneet merkittävästi niraparibin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Niraparibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Turvallisuusfarmakologia

In vitro -tutkimuksissa niraparibi esti dopamiinin kuljettajaproteiinia pitoisuuksilla, jotka ovat ihmisten altistumistasoja pienempiä. Hiirillä kerta-annokset niraparibia lisäsivät dopamiinin ja sen metaboliittien solunsisäisiä pitoisuuksia korteksissa. Toisessa hiirillä tehdyistä kahdesta kerta-annostutkimuksesta havaittiin lokomotorisen aktiivisuuden vähenemistä. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen myrkyllisyyttä käsittelevissä tutkimuksissa ei havaittu vaikutusta käyttäytymiseen liittyviin ja/tai neurologisiin parametreihin arvioiduilla keskushermoston altistustasoilla, jotka olivat samoja tai pienempiä kuin oletetut terapeuttiset altistumistasot.

Toistuvan annoksen myrkyllisyys

Spermatogeneesin heikentymistä havaittiin rotilla ja koirilla kliinisesti käytettyjä pienemmillä altistumistasoilla, ja ne korjaantuivat yleensä neljän viikon kuluessa siitä, kun lääkkeen anto oli lopetettu.

Genotoksisuus

Bakteerimutageenisuustestissä (Amesin testi) niraparibi ei ollut mutageeninen, mutta nisäkkäiden kromosomipoikkeavuustestissä in vitro ja rottien luuytimen mikrotumatestissä in vivo se oli klastogeeninen. Tämä klastogeenisuus on johdonmukaista niraparibin primaarisesta farmakologiasta johtuvan perimän epävakauden vuoksi, ja se viittaa siihen, että niraparibi voi olla genotoksista ihmisille.

Lisääntymistoksikologia

Niraparibilla ei ole tehty lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimuksia.

Karsinogeenisuus

Niraparibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö
Magnesiumstearaatti
Laktoosimonohydraatti

Kapselin kuori
Titaanidioksidi (E 171)
Liivate
Briljanttisininen FCF (E 133)
Erytrosiini (E 127)
Tartratsiini (E 102)

Painomuste
Sellakka (E 904)
Propyleeniglykoli (E 1520)
Kaliumhydroksidi (E 525)
Musta rautaoksidi (E 172)
Natriumhydroksidi (E 524)
Povidoni (E 1201)

Yhteensopimattomuudet

Ei sovelleta.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZEJULA kapseli, kova
100 mg 56 x 1 fol (6090,32 €), 84 x 1 fol (9115,32 €)

PF-selosteen tieto

Aclar-/PVC-/alumiinikalvosta valmistetut perforoidut yksittäispakatut läpipainopakkaukset. Pakkauskoko on 84 × 1, 56 × 1 ja 28 × 1 kova kapseli.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kova kapseli, jonka koko on noin 22 mm × 8 mm; valkoinen runko, johon on painettu mustalla musteella ”100 mg”, ja violetti kansi, johon on painettu ”Niraparib” valkoisella musteella.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä sytotoksisia aineita koskevien vakiomenettelyjen ja paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ZEJULA kapseli, kova
100 mg 56 x 1 fol, 84 x 1 fol

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Niraparibi: Munasarjasyövän, munanjohtimen syövän tai primaarin vatsakalvon syövän hoito erityisin edellytyksin (1510).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Niraparibi: Monoterapiana uusiutunutta platinaherkkää korkean pahanlaatuisuusasteen seroosia epiteelistä munasarja-, munanjohdin- tai primaaria vatsakalvon syöpää sairastavien aikuispotilaiden hoito erityisin edellytyksin (3009).

ATC-koodi

L01XX54

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

25.06.2020

Yhteystiedot

GLAXOSMITHKLINE OY
Piispansilta 9 A, PL 24
02231 Espoo

010 303 030
www.glaxosmithkline.fi