Vertaa PF-selostetta

NEUPRO depotlaastari 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h, 8 mg/24 h

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Neupro 2 mg/24 h depotlaastari
Yhdestä laastarista vapautuu rotigotiinia 2 mg/24 tuntia. Yksi 10 cm2:n laastari sisältää 4,5 mg rotigotiinia.

Neupro 4 mg/24 h depotlaastari
Yhdestä laastarista vapautuu rotigotiinia 4 mg/24 tuntia. Yksi 20 cm2:n laastari sisältää 9,0 mg rotigotiinia.

Neupro 6 mg/24 h depotlaastari
Yhdestä laastarista vapautuu rotigotiinia 6 mg/24 tuntia. Yksi 30 cm2:n laastari sisältää 13,5 mg rotigotiinia.

Neupro 8 mg/24 h depotlaastari
Yhdestä laastarista vapautuu rotigotiinia 8 mg/24 tuntia. Yksi 40 cm2:n laastari sisältää 18,0 mg rotigotiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Depotlaastari.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Parkinsonin tauti

Neupro on tarkoitettu käytettäväksi idiopaattisen Parkinsonin taudin varhaisvaiheen ainoana lääkkeenä eli ilman levodopaa tai yhdistettynä levodopaan, ts. taudinkulun aikana aina sairauden myöhäisvaiheisiin saakka, kun levodopan vaikutus vähenee tai muuttuu epävakaaksi ja kun hoitovaikutuksessa esiintyy vaihtelua (”end of dose”‑ tai ”on-off”-vaihtelua).

Levottomat jalat -oireyhtymä (vain 2 mg/24 h depotlaastari)

Neupro on tarkoitettu aikuisille keskivaikean tai vaikean idiopaattisen levottomat jalat -oireyhtymän oireenmukaiseen hoitoon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositusannokset ovat nimellisannoksia.

Levottomat jalat -oireyhtymä

Kerta-annoksena vuorokaudessa otettava hoito aloitetaan annoksella 1 mg/24 tuntia. Annosta voidaan suurentaa kunkin potilaan hoitovasteen mukaisesti viikoittaisina annoslisäyksinä 1 mg/24 tuntia enimmäisannokseen 3 mg/24 tuntia. Hoidon jatkamisen tarve tulee arvioida uudelleen 6 kuukauden välein.

Parkinsonin tauti

Annostus Parkinsonin taudin varhaisvaihetta sairastavilla potilailla:
Päivittäinen kerta‑annostus tulee aloittaa annoksella 2 mg/24 tuntia ja lisäten annosta viikoittain 2 mg/24 tuntia, kunnes tehokas annos (korkeintaan 8 mg/24 tuntia) on saavutettu.
4 mg/24 tuntia saattaa olla tehokas annos joillakin potilailla. Useimpien potilaiden kohdalla tehokas annos saavutetaan 3−4 viikossa vastaavien annosten ollessa 6 mg/24 tuntia tai 8 mg/24 tuntia.
Enimmäisannos on 8 mg/24 tuntia.

Annostus Parkinsonin taudin myöhäisvaihetta sairastavilla potilailla, kun hoitovaikutuksessa esiintyy vaihtelua:
Päivittäinen kerta‑annostus tulee aloittaa annoksella 4 mg/24 tuntia ja lisäten annosta viikoittain 2 mg/24 tuntia, kunnes tehokas annos (korkeintaan 16 mg/24 tuntia) on saavutettu.
4 mg/24 tuntia tai 6 mg/24 tuntia saattaa olla tehokas annos joillakin potilailla. Useimpien potilaiden kohdalla tehokas annos saavutetaan 3−7 viikossa annoksen asettuessa 8 mg/24 tuntia ja enimmäisannoksen 16 mg/24 tuntia välille.

Annosten ollessa yli 8 mg/24 tuntia voidaan käyttää useita laastareita lopullisen annoksen aikaansaamiseksi. Esimerkiksi 10 mg/24 tuntia -annos voidaan saada aikaan yhdistämällä 6 mg/24 tuntia- ja 4 mg/24 tuntia ‑laastarien käyttö.

Neupro kiinnitetään iholle kerran vuorokaudessa. Laastari tulee kiinnittää iholle suunnilleen samaan aikaan joka päivä. Laastari jätetään iholle 24 tunniksi ja vaihdetaan sen jälkeen uuteen, joka kiinnitetään eri paikkaan.

Jos potilas unohtaa kiinnittää laastarin tavalliseen kellonaikaan tai jos laastari irtoaa, tulee loppupäivän ajaksi kiinnittää uusi laastari.

Hoidon lopettaminen

Levottomat jalat -oireyhtymä

Neupro tulee lopettaa vähitellen. Päivittäistä annosta tulee pienentää asteittain 1 mg/24 tuntia kerrallaan mieluiten joka toinen päivä, kunnes Neupro-hoito lopulta päättyy kokonaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kun tätä ohjetta on noudatettu, rebound-ilmiötä (oireiden voimistumista hoidon lopettamisen jälkeen hoitoa edeltävää tilannetta pahemmaksi) ei ole havaittu.

Parkinsonin tauti

Neupro tulee lopettaa vähitellen. Päivittäistä annosta tulee pienentää asteittain 2 mg/24 tuntia kerrallaan mieluiten joka toinen päivä, kunnes Neupro‑hoito lopulta päättyy kokonaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityispotilasryhmät

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, joka saattaa heikentää rotigotiinin puhdistumaa. Rotigotiinia ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Annosta voidaan joutua pienentämään maksan vajaatoiminnan pahentuessa.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien dialyysia vaativat potilaat. Odottamatonta rotigotiinitasojen nousua saattaa myös esiintyä munuaisten toiminnan heikentyessä äkillisesti (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Rotigotiinin turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.
Parkinsonin taudin hoidossa Neuprolla ei ole relevanttia käyttöä pediatrisille potilaille.

Antotapa

Neupro on tarkoitettu käyttöön ihon läpi.

Laastari kiinnitetään puhtaalle, kuivalle, ehjälle terveelle iholle vatsan alueelle, reiteen, lonkkaan, kylkeen, hartiaan tai olkavarteen. Uuden laastarin kiinnittämistä samalle alueelle tulee välttää seuraavan 14 vuorokauden aikana. Neuproa ei saa kiinnittää punoittavalle, ärtyneelle eikä vahingoittuneelle ihoalueelle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Käyttö ja käsittely

Kukin laastari on pakattu suojapussiin ja tulee kiinnittää heti suojapussin avaamisen jälkeen. Puolet suojakalvosta tulee poistaa, ja laastari tulee asettaa kiinnittyvä pinta ihoa vasten, ja sitä tulee painaa tiukasti ihoa vasten. Tämän jälkeen laastaria tulee taittaa taaksepäin ja poistaa suojakalvon toinen puoli. Laastarin kiinnittyvään pintaan ei tule koskea. Laastaria tulee painaa tiukasti kämmenellä noin 20−30 sekuntia, jotta se kiinnittyy kunnolla.

Laastaria ei saa leikata osiin.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Magneettikuvaus tai sydämen sähköinen rytminsiirto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jos Parkinsonin tautia sairastavan potilaan hoitovaste rotigotiinille on riittämätön, saattaa vaihdosta toiseen dopamiiniagonistiin olla lisähyötyä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Molemmat käyttöaiheet:

Magneettikuvaus ja sydämen sähköinen rytminsiirto

Neupron taustakerros sisältää alumiinia. Ihon palamisen välttämiseksi Neupro on poistettava, jos potilaalle tehdään magneettikuvaus (MRI) tai sydämen sähköinen rytminsiirto.

Ortostaattinen hypotensio

Dopamiiniagonistien tiedetään heikentävän verenpaineen systeemistä säätelyä aiheuttaen posturaalista/ortostaattista hypotensiota. Tätä on todettu myös rotigotiinihoidon aikana, mutta tapahtumien esiintyvyys oli sama kuin lumelääkkeillä hoidetuilla potilailla.
On suositeltavaa tarkkailla verenpainetta etenkin hoidon alussa dopaminergiseen hoitoon liittyvän ortostaattisen hypotensiovaaran takia.

Pyörtyminen

Rotigotiinin kliinisissä tutkimuksissa pyörtymistä on havaittu saman verran rotigotiinilla ja lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla. Koska näihin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli jokin kliinisesti merkityksellinen sydän- ja verisuonisairaus, vaikeaa sydän- ja verisuonisairautta sairastavalta potilaalta on kysyttävä pyörtymiseen tai pyörtymistä edeltävään tilaan liittyvistä oireista.

Äkillinen nukahtelu ja uneliaisuus

Rotigotiinin käyttöön on liittynyt uneliaisuutta ja äkillistä nukahtelua. Äkillistä nukahtelua kesken päivittäisiä askareita on raportoitu, joissakin tapauksissa ilman ennalta havaittuja varoittavia merkkejä. Lääkettä määräävien lääkäreiden tulee toistuvasti selvittää, esiintyykö potilailla tokkuraisuutta tai uneliaisuutta, koska potilaat eivät välttämättä ilmoita tokkuraisuutta tai uneliaisuutta, ellei sitä heiltä kysytä suoraan. Annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista tulee harkita huolellisesti.

Impulssikontrollin häiriö

Potilaita pitää seurata säännöllisesti impulssikontrollin häiriöiden kehittymisen varalta. Potilaiden ja heidän omaishoitajiensa on hyvä tietää, että impulssikontrollin häiriöihin liittyviä käytösoireita, kuten pelihimo, lisääntynyt libido, hyperseksuaalisuus, pakonomainen tuhlaaminen tai ostelu, ahmiminen ja pakonomainen syöminen, voi esiintyä potilailla, jotka ovat käyttäneet dopamiiniagonistia, mukaan lukien rotigotiini. Annoksen pienentämistä tai lääkityksen lopettamista pitää harkita, jos tällaisia oireita esiintyy.

Maligni neuroleptioireyhtymä

Dopaminergisen hoidon äkilliseen lopettamiseen liittyen on raportoitu maligniin neuroleptioireyhtymään viittaavia oireita. Siitä syystä on suositeltavaa lopettaa hoito vähitellen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Poikkeavat ajatukset ja poikkeava käyttäytyminen

Poikkeavia ajatuksia ja poikkeavaa käyttäytymistä on raportoitu. Ne voivat ilmetä monenlaisina oireina mukaan lukien paranoidiset ajatukset, harhaluulot, aistiharhat, sekavuus, psykoottistyyppinen käyttäytyminen, desorientaatio, aggressiivisuus, agitaatio ja delirium.

Fibroottiset komplikaatiot

Retroperitoneaalista fibroosia, keuhkoinfiltraatteja, pleuraeffuusiota, pleuran paksuuntumista, perikardiittia ja läppävikoja on raportoitu joillakin potilailla, joita on hoidettu dopaminergisillä lääkeaineilla, jotka ovat ergotjohdannaisia. Vaikka nämä komplikaatiot saattavat hävitä lääkityksen lopettamisen jälkeen, ne eivät aina häviä kokonaan.
Vaikka näiden haittavaikutusten uskotaan liittyvän näiden aineiden ergoliinirakenteeseen, ei ole tietoa, voivatko muut dopamiiniagonistit, jotka eivät ole ergotjohdannaisia, aiheuttaa niitä.

Neuroleptit

Pahoinvointilääkkeinä käytettäviä neuroleptejä ei tule antaa dopamiiniagonisteja käyttäville potilaille (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

Silmälääkärin seurantatutkimukset

Silmälääkärin seurantatutkimuksia suositellaan säännöllisin väliajoin tai jos näköhäiriöitä esiintyy.

Ulkoinen lämpö

Ulkoista lämpöä (liiallinen auringonvalo, lämpötyynyt ja muut lämpölähteet, kuten sauna, kuuma kylpy) ei tule kohdistaa laastarin kiinnityskohtaan.

Kiinnityskohdan reaktiot

Kiinnityskohdassa saattaa esiintyä ihoreaktioita, jotka yleensä ovat lieviä tai kohtalaisia voimakkuudeltaan. On suositeltavaa vaihtaa kiinnityskohtaa päivittäin (esim. oikealta puolelta vasemmalle puolelle ja ylävartalosta alavartaloon). Samaa kohtaa ei tule käyttää seuraavan 14 päivän aikana. Jos kiinnityskohtaan ilmestyy ihoreaktioita, jotka kestävät muutamaa päivää kauemmin tai ovat pysyviä, tai jotka pahenevat tai leviävät kiinnityskohdan ulkopuolelle, tulee kyseisen potilaan kohdalla arvioida hoidon hyöty–haittasuhde.
Jos depotlaastari aiheuttaa ihottumaa tai ärtymistä, tulee suoraa auringonvaloa kyseiseen alueeseen välttää, kunnes iho on parantunut, sillä altistus auringonvalolle saattaa aiheuttaa ihon värimuutoksia.
Jos Neupron käytön yhteydessä todetaan yleistynyt ihoreaktio (esim. allerginen ihottuma, mukaan lukien erytematoottinen, makulaarinen tai papulaarinen ihottuma tai kutina), Neupron käyttö on lopetettava.

Perifeerinen turvotus

Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa perifeerisen turvotuksen yleisyys oli kuuden kuukauden jaksoissa tarkasteltuna noin 4 % pysyen tällä tasolla koko 36 kuukauden havainnointijakson ajan. Perifeeristä turvotusta on havaittu myös levottomat jalat -oireyhtymää sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa.

Herkkyys sulfiitille

Neupro sisältää natriummetabisulfiittia. Tämä sulfiitti voi aiheuttaa allergistyyppisiä reaktioita, mukaan lukien anafylaktisia oireita ja henkeä uhkaavia tai vähemmän vakavia astmaattisia kohtauksia, tietyille alttiille henkilöille.

Parkinsonin tautia sairastavat potilaat

Dopaminergiset haittavaikutukset

Joidenkin dopaminergisten haittavaikutusten, kuten harhojen, dyskinesian ja perifeerisen turvotuksen, esiintyvyys on yleensä korkeampi Parkinsonin tautia sairastavien yhdistelmähoidossa levodopan kanssa. Tämä tulee huomioida määrättäessä rotigotiinia.

Levottomat jalat -oireyhtymää sairastavat potilaat

Oireiden augmentaatio

Oireiden augmentaatiota (laajenemista) voi ilmetä. Augmentaatio tarkoittaa, että oireet ilmaantuvat illalla aiemmin (tai jopa jo iltapäivällä), pahenevat vaikeusasteeltaan ja leviävät kehon muihin osiin. Rotigotiinin pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa suurin osa augmentaatiojaksoista ilmeni ensimmäisen ja toisen hoitovuoden aikana. Levottomat jalat ‑oireyhtymän hoidossa on vältettävä hyväksytyn annosvälin ylittäviä annoksia, koska tämä voi lisätä augmentaation esiintymistä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yhteisvaikutukset

Koska rotigotiini on dopamiiniagonisti, dopamiiniantagonistien, kuten neuroleptien (esim. fentiatsiinit, butyrofenonit, tioksanteenit), tai metoklopramidin otaksutaan mahdollisesti heikentävän Neupron tehoa, ja niiden samanaikaista antoa tulee välttää. Mahdollisten additiivisten vaikutusten takia varovaisuutta tulee noudattaa, kun potilaat käyttävät rauhoittavia lääkkeitä tai muita keskushermostoa lamaavia lääkkeitä (esim. bentsodiatsepiinejä, psykoosilääkkeitä, masennuslääkkeitä) tai alkoholia yhdessä rotigotiinin kanssa.

Levodopan ja karbidopan samanaikainen anto rotigotiinin kanssa ei vaikuttanut rotigotiinin farmakokinetiikkaan, eikä rotigotiini vaikuttanut levodopan ja karbidopan farmakokinetiikkaan.

Domperidonin ja rotigotiinin samanaikainen antaminen ei vaikuttanut rotigotiinin farmakokinetiikkaan.

Omepratsolin (CYP2C19-estäjä) samanaikainen antaminen annoksina 40 mg/vrk ei vaikuttanut terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä rotigotiinin farmakokinetiikkaan tai metaboliaan.

Neupro saattaa voimistaa levodopan dopaminergisiä haittavaikutuksia ja aiheuttaa ja/tai pahentaa dyskinesiaa, kuten on kuvattu muidenkin dopamiiniagonistien yhteydessä.

Rotigotiinin (3 mg/24 tuntia) samanaikainen antaminen ei vaikuttanut ehkäisytablettien (0,03 mg etinyyliestradiolia, 0,15 mg levonorgestreeliä) farmakodynamiikkaan eikä farmakokinetiikkaan. Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu muuntyyppisten hormonaalisten ehkäisymenetelmien kanssa.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset, raskauden ehkäisy

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä rotigotiinihoidon aikana.

Raskaus

Rotigotiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläintutkimukset eivät viittaa teratogeenisiin vaikutuksiin rotilla ja kaniineilla, mutta sikiötoksisuutta on todettu rotilla ja hiirillä emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisiin kohdistuvasta mahdollisesta vaarasta ei ole tietoa. Rotigotiinia ei tule käyttää raskauden aikana.

Imetys

Koska rotigotiini vähentää prolaktiinin eritystä ihmisellä, maidonerityksen odotetaan vähenevän. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa rotigotiinin ja/tai sen metaboliitin/metaboliittien on todettu erittyvän rintamaitoon. Koska ihmisistä ei ole tutkimustietoa, tulee imettäminen lopettaa.

Hedelmällisyys

Ks. kohdasta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta tiedot hedelmällisyystutkimuksista.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Rotigotiinilla saattaa olla merkittävä vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
Rotigotiinilla hoidettavia potilaita, joilla esiintyy uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtelua, on kehotettava olemaan ajamatta tai ryhtymättä sellaisiin toimiin (esim. koneiden käyttö), joissa heikentynyt tarkkaavaisuus saattaa aiheuttaa heille itselleen tai muille henkilöille vakavia vammoja tai johtaa kuolemaan, kunnes tällaiset toistuvat episodit ja uneliaisuus ovat hävinneet (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Haittavaikutukset

Levottomat jalat ‑oireyhtymä

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 748 Neupro-hoitoa ja 214 lumehoitoa saaneen potilaan yhdistettyjen tietojen analyysin perusteella 65,5 %:lla Neupro-hoitoa saaneista ja 33,2 %:lla lumehoitoa saaneista raportoitiin vähintään yksi haittavaikutus.

Hoidon alussa saattaa esiintyä dopaminergisiä haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia ja oksentelua. Ne ovat vaikeusasteeltaan yleensä lieviä tai keskivaikeita ja häviävät, jos hoitoa jatketaan.

Useammalla kuin 10 %:lla Neupro-hoitoa saaneista potilaista ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, kiinnityskohdan reaktiot, heikotustilat ja päänsärky.

Tutkimuksissa, joissa laastarin kiinnityskohtaa vaihdeltiin valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen ohjeiden mukaisesti, 34,2 %:lla 748:sta Neupro-depotlaastaria käyttävästä potilaasta todettiin laastarin kiinnityskohdan reaktioita. Suurin osa kiinnityskohdan reaktioista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, rajoittuivat kiinnitysalueelle ja aiheuttivat Neupro-hoidon keskeytymisen 7,2 %:lla kaikista Neuproa käyttävistä potilaista.

Hoidon keskeyttäneiden määrä

Hoidon keskeyttäneiden potilaiden määrää selvitettiin kolmessa kliinisessä tutkimuksessa, joiden kesto vaihteli kolmeen vuoteen saakka. Hoidon keskeyttäneiden tutkittavien prosenttiosuus oli 25–38 % ensimmäisen vuoden aikana, 10 % toisen vuoden aikana ja 11 % kolmannen vuoden aikana. Hoidon tehoa on arvioitava säännöllisesti, ja samalla on arvioitava hoidon turvallisuutta sekä oireiden augmentaatiota.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa on edellä mainittujen tutkimusten yhdistetyt tiedot haittavaikutuksista, joita on ilmennyt levottomat jalat ‑oireyhtymää sairastaneilla potilailla ja markkinoille tulon jälkeen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa seuraavien esiintymistiheyksien mukaisina (niiden potilaiden lukumäärä, joilla haittavaikutusta voidaan odottaa esiintyvän) ryhminä: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

MedDRA-luokituksen mukainen elin-järjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys, johon saattaa sisältyä angioedeema, kielen turvotus ja huulten turvotus

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Nukahtelukohtaukset/ äkillinen nukahtelu, sukupuolisen halukkuuden häiriöta (mukaan lukien korostunut seksuaalisuus, sukupuolivietin voimistuminen), unettomuus, unihäiriöt, poikkeavat unet, impulssikontrollin häiriöta,d (mukaan lukien sairaalloinen pelaaminen, pakonomainen saman toiminnon toistaminen, ahmimishäiriö/

syömishäiriöb, pakonomainen osteluc)

Pakko-oireinen häiriö, agitaatiod

Aggressiivinen käytös/ aggressiob, desorientaatiod

Dopamiinin säätelyhäiriöön liittyvä oireyhtymäc, aistihäiriöte (mukaan lukien aistiharha, näköharha, kuuloharha, illuusio), painajaisunete, vainoharhaisuuse, sekavuustilae, psykoottinen häiriöe, harhaluulote, deliriume

Hermosto

Päänsärky

Uneliaisuus

 

 

Heitehuimause, tajunnanhäiriöte (mukaan lukien pyörtyminen, vasovagaalinen pyörtyminen, tajunnan-menetys), dyskinesiae, asento-huimause, letargiae, kouristelue

Silmät

 

 

 

 

Näön hämärtyminene, näön heikkeneminene, fotopsiae

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

Kiertohuimause

 

Sydän

 

 

 

 

Sydämentykytyse, eteisvärinäe, supraventrikulaarinen takykardiae

Verisuonisto

 

Hypertensio

Ortostaattinen hypotensio

 

Hypotensioe

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

Hikkae

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Oksentelu, dyspepsia

 

 

Ummetuse, suun kuivuminene, vatsakipue

Iho ja ihonalainen kudos

 

Kutina

 

 

Eryteemae, voimakas hikoilue, yleistynyt kutinae, ihon ärtyminene, kosketus-ihottumae, yleistynyt ihottumae

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

 

Erektiohäiriöe

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kiinnityskohdan ja antopaikan reaktiota (mukaan lukien punoitus, kutina, ärsytys, ihottuma, ihotulehdus, rakkulat, kipu, ekseema, tulehdus, turpoaminen, värinmuutos, näppylät, eksfoliaatio, nokkosihottuma, yliherkkyys), heikotustilata (mukaan lukien väsymys, astenia, huonovointisuus)

Ärtyneisyys, perifeerinen turvotus

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

Painon aleneminene, Kohonneet maksa-entsyymite (mukaan lukien ASAT, ALAT, GT), painonnousue, sydämen sykkeen kohoaminene, kreatiinikinaasiarvon suureneminend,e (ks. Erityisryhmät)

Vammat ja myrkytykset

 

 

 

 

Kaatuminene

a Korkean tason termi
b Todettu avoimissa kliinisissä tutkimuksissa
c Todettu myyntiluvan myöntämisen jälkeen
d Todettu vuonna 2011 kaksoissokkoutetuista, lumekontrolloiduista tutkimuksista kootussa aineistossa
e Todettu Parkinsonin tautia sairastaneille potilaille tehdyissä tutkimuksissa

Parkinsonin tauti

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Analyysin mukaan, joka tehtiin lumelääkkeeseen vertailevien kliinisten tutkimusten yhdistetystä aineistosta, jossa 1 307:ää potilasta hoidettiin Neuprolla ja 607:ää lumelääkkeellä, 72,5 % Neuproa saaneista potilaista ja 58,0 % lumelääkettä saaneista potilaista raportoi ainakin yhden haittavaikutuksen.

Hoidon alussa saattaa esiintyä dopaminergisiä haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia ja oksentelua. Nämä ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia ja ohimeneviä, vaikka hoitoa jatketaankin.

Haittavaikutuksia, joita on raportoitu yli 10 %:lla Neupro‑depotlaastareilla hoidetuista potilaista, ovat pahoinvointi, oksentelu, laastarin kiinnityskohdan reaktiot, uneliaisuus, huimaus ja päänsärky.

Tutkimuksissa, joissa laastarin kiinnityskohtaa vaihdeltiin valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen ohjeiden mukaisesti, 35,7 %:lla 830:sta Neupro-depotlaastaria käyttävästä potilaasta todettiin laastarin kiinnityskohdan reaktioita. Suurin osa kiinnityskohdan reaktioista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, rajoittuivat kiinnitysalueelle ja aiheuttivat Neupro-hoidon keskeytymisen vain 4,3 %:lla kaikista Neuproa käyttävistä potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa on edellä mainittujen tutkimusten yhdistetyt tiedot haittavaikutuksista, joita ilmeni Parkinsonin tautia sairastaneilla potilailla. Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa seuraavien esiintymistiheyksien mukaisina (niiden potilaiden lukumäärä, joilla haittavaikutusta voidaan odottaa esiintyvän) ryhminä: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

MedDRA-luokituksen mukainen elin-järjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Immuuni-järjestelmä

  

Yliherkkyys, johon saattaa sisältyä angioedeema, kielen turvotus ja huulten turvotus

  

Psyykkiset häiriöt

 

Aistiharhata (mukaan lukien harhat, näköharhat, kuuloharhat, illuusiot), unettomuus, unihäiriöt, painajaiset, poikkeavat unet, impulssikontrollin häiriöta,d (mukaan lukien sairaalloinen pelaaminen, pakonomainen saman toiminnon toistaminen, ahmimishäiriö/syömishäiriöb, pakonomainen osteluc)

Nukahtelukohtaukset/ äkillinen nukahtelu, vainoharhaisuus, sukupuolisen halukkuuden häiriöta (mukaan lukien korostunut seksuaalisuus, sukupuolivietin voimistuminen), sekavuustila, desorientaatiod, agitaatiod

Psykoottiset häiriöt, pakko-oireinen häiriö, aggressiivinen käytös/aggressiob, harhaluulotd, deliriumd

Dopamiinin säätely-häiriöön liittyvä oireyhtymäc

Hermosto

Uneliaisuus, huimaus, päänsärky

Tajunnanhäiriöta (mukaan lukien pyörtyminen, vasovagaalinen pyörtyminen, tajunnanmenetys), dyskinesia, asentohuimaus, letargia

 

Kouristelu

Pään kallistuma eteen (antecollis)c

Silmät

  

Näön hämärtyminen, näön heikkeneminen, fotopsia

  

Kuulo ja tasapaino-elin

 

Huimaus

   

Sydän

 

Sydämentykytys

Eteisvärinä

Supraventrikulaarinen takykardia

 

Verisuonisto

 

Ortostaattinen hypotensio, hypertensio

Hypotensio

  

Hengitys-elimet, rintakehä ja välikarsina

 

Hikka

   

Ruoan-sulatus-elimistö

Pahoinvointi, oksentelu

Ummetus, suun kuivuminen, dyspepsia

Vatsakipu

  

Iho ja ihonalainen kudos

 

Eryteema, voimakas hikoilu, kutina

Yleistynyt kutina, ihon ärtyminen, kosketusihottuma

Yleistynyt ihottuma

 

Sukupuoli-elimet ja rinnat

  

Erektiohäiriö

  

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kiinnityskohdan ja antopaikan reaktiota (mukaan lukien eryteema, kutina, ärtyminen, ihottuma, ihotulehdus, vesirakkulat, kipu, ekseema, tulehdus, turpoaminen, värinmuutos, näppylät, eksfoliaatio, nokkosihottuma, yliherkkyys)

Perifeerinen turvotus, heikotustilata (mukaan lukien väsymys, astenia, huonovointisuus)

 

Ärtyneisyys

 

Tutkimukset

 

Painon aleneminen

Kohonneet maksaentsyymit (mukaan lukien ASAT, ALAT, GT), painonnousu, sykkeen kohoaminen, kreatiinikinaasiarvon suureneminend (ks. Erityisryhmät)

  

Vammat ja myrkytykset

 

Kaatuminen

   

a Korkean tason termi
b Todettu avoimissa kliinisissä tutkimuksissa
c Todettu myyntiluvan myöntämisen jälkeen
d Todettu vuonna 2011 kaksoissokkoutetuista, lumekontrolloiduista tutkimuksista kootussa aineistossa

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Äkillinen nukahtelu ja uneliaisuus

Rotigotiiniin on liittynyt uneliaisuutta, mm. liiallista päiväaikaista uneliaisuutta ja äkillistä nukahtelua. Yksittäisissä tapauksissa äkilliset nukahtelut ovat tapahtuneet ajaessa ja aiheuttaneet liikenneonnettomuuksia (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn).

Impulssikontrollin häiriö

Pelihimoa, lisääntynyttä sukupuolista halua, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista tuhlaamista tai ostelua, ahmimista tai pakonomaista syömistä, voi esiintyä potilailla, jotka ovat käyttäneet dopamiiniagonistia mukaan lukien rotigotiini (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityisryhmät

Japanissa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa rotigotiinin haittavaikutuksena todettiin kreatiinikinaasipitoisuuden suurenemista. Sitä ilmeni Parkinsonin tautia ja levottomat jalat ‑oireyhtymää koskeneissa kaksoissokkotutkimuksissa 3,4 %:lla rotigotiinia saaneista ja 1,9 %:lla lumelääkettä saaneista japanilaisista tutkimushenkilöistä. Suurin osa kaikissa kaksoissokkoutetuissa ja avoimissa tutkimuksissa haittavaikutuksina havaituista kreatiinikinaasiarvojen suurenemisista korjaantui, ja tapahtumia pidettiin vaikeusasteeltaan lievinä. Kreatiinikinaasipitoisuutta ei ole rutiinimaisesti mitattu muissa väestöryhmissä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Oireet

Todennäköisimpien haittavaikutusten oletetaan liittyvän dopamiiniagonistin farmakodynaamiseen profiiliin. Näitä ovat pahoinvointi, oksentelu, hypotensio, tahattomat liikkeet, aistiharhat, sekavuus, kouristukset ja muut keskushermoston dopaminergisen stimulaation oireet.

Hoito

Dopamiiniagonistien yliannostukselle ei tunneta vasta‑ainetta. Yliannostusta epäiltäessä laastarin/laastarien poistamista on harkittava. Laastarin/laastarien poistamisen jälkeen vaikuttavan aineen saanti loppuu ja plasman rotigotiinipitoisuus pienenee nopeasti.
Potilasta tulee tarkkailla huolellisesti seuraamalla mm. sydämen sykettä, sydämen rytmiä ja verenpainetta. Dialyysista ei odotettavasti ole hyötyä, koska rotigotiini ei eliminoidu dialyysissa.

Jos rotigotiinihoito on lopetettava, lopettaminen on tehtävä vähitellen neuroleptioireyhtymän estämiseksi.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: parkinsonismilääkkeet, dopamiiniagonistit; ATC‑koodi: N04BC09

Rotigotiini on Parkinsonin taudin oireiden ja löydösten sekä levottomat jalat ‑oireyhtymän hoitoon tarkoitettu nonergoliininen dopamiiniagonisti.

Vaikutusmekanismi

Rotigotiinin myönteisen vaikutuksen Parkinsonin taudissa uskotaan perustuvan caudatum‑putamenin D3‑, D2‑ ja D1‑reseptoreiden aktivointiin aivoissa.

Rotigotiinin tarkkaa vaikutusmekanismia levottomat jalat ‑oireyhtymän hoidossa ei tunneta. Rotigotiinin arvellaan vaikuttavan pääasiassa dopamiinireseptoreiden välityksellä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Mitä tulee rotigotiinin toiminnalliseen aktiivisuuteen dopamiinireseptorien eri alatyypeissä ja näiden jakautumiseen aivoissa, rotigotiinia kuvaillaan D2‑ ja D3‑reseptorin agonistiksi, joka vaikuttaa myös D1‑, D4‑ ja D5‑reseptoreihin. Muissa kuin dopaminergisissä reseptoreissa rotigotiinilla on osoitettu antagonismia alfa‑2B‑reseptoreiden suhteen ja agonismia 5HT1A‑reseptoreiden suhteen, mutta ei aktiivisuutta 5HT2B‑reseptorin suhteen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliiniset tutkimukset levottomat jalat -oireyhtymässä

Rotigotiinin tehoa arvioitiin viidessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa yli 1400:lla idiopaattista levottomat jalat ‑oireyhtymää (Restless Legs Syndrome, RLS) sairastavalla. Teho osoitettiin kontrolloiduissa tutkimuksissa hoitoa enintään 29 viikon ajan saaneilla potilailla. Hoidon teho säilyi kuuden kuukauden ajan.

International RLS Rating Scale (IRLS) ‑pisteiden ja Clinical Global Impression (CGI) osa 1 (sairauden vaikeusaste) ‑pisteiden muutos lähtötilanteeseen verrattuna oli ensisijainen tehoa mittaava muuttuja. Kummankin ensisijaisen vastemuuttujan osalta havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero annoksilla 1 mg/24 h, 2 mg/24 h ja 3 mg/24 h verrattuna lumelääkkeeseen. Kun keskivaikeaa tai vaikeaa levottomat jalat ‑oireyhtymää sairastavat potilaat olivat saaneet ylläpitohoitoa kuuden kuukauden ajan, lähtötilanteen IRLS-pisteet olivat parantuneet 30,7 pisteestä 20,7 pisteeseen lumehoidon yhteydessä ja 30,2 pisteestä 13,8 pisteeseen rotigotiinihoidon yhteydessä. Mukautettu keskimääräinen muutos oli −6,5 pistettä (CI95% −8,7; −4,4, p < 0,0001). Lumeryhmässä CGI‑I‑vaste parantui paljon tai hyvin paljon 43,0 %:lla ja rotigotiiniryhmässä 67,5 %:lla potilaista (ero 24,5 % CI95 %: 14,2 %; 34,8 %, p < 0,0001).

Lumekontrolloidussa seitsemän viikkoa kestäneessä tutkimuksessa selvitettiin unipolygrafian muuttujia. Rotigotiini vähensi merkitsevästi jaksoittaista unenaikaista jalkojen liikehdintää (periodic limb movement index, PLMI) 50,9 pisteestä 7,7 pisteeseen verrattuna 37,4 pisteestä 32,7 pisteeseen lumehoidon yhteydessä (p < 0,0001).

Augmentaatio

Kahdessa kuuden kuukauden mittaisessa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa kliinisesti merkityksellistä oireiden augmentaatiota todettiin 1,5 %:lla rotigotiinihoitoa saaneista potilaista verrattuna 0,5 %:iin lumehoitoa saaneista potilaista. Kahdessa avoimessa jatkotutkimuksessa seuraavien 12 kuukauden aikana näiden potilaiden osuus oli 2,9 %. Yksikään potilaista ei keskeyttänyt hoitoa oireiden augmentaation vuoksi. Viisi vuotta kestäneessä avoimessa hoitotutkimuksessa oireiden augmentaatiota ilmeni 11,9 %:lla potilaista, jotka saivat levottomat jalat ‑oireyhtymään hyväksyttyä annostusta (1–3 mg/24 h), ja 5,1 %:lla potilaista oireita pidettiin kliinisesti merkittävinä. Tässä tutkimuksessa suurin osa augmentaatiojaksoista ilmeni ensimmäisen ja toisen hoitovuoden aikana. Tutkimuksessa käytettiin myös suurempaa annosta 4 mg/24 h, jota ei ole hyväksytty levottomat jalat ‑oireyhtymän hoitoon. Tällöin oireita esiintyi useammin.

Parkinsonin tautiin liittyvät kliiniset tutkimukset

Rotigotiinin tehoa idiopaattisen Parkinsonin taudin oireiden ja löydösten hoidossa on tutkittu monikansallisen lääkekehitysprojektin puitteissa, joka koostui neljästä keskeisestä, rinnakkaisesta, satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta lumelääkkeeseen vertailevasta tutkimuksesta, sekä kolmesta tutkimuksesta, joissa tutkittiin Parkinsonin taudin erityispiirteitä.

Kahdessa keskeisessä tutkimuksessa (SP512 osio I ja SP513 osio I) tutkittiin rotigotiinin tehoa idiopaattisen Parkinsonin taudin oireiden ja löydösten hoidossa potilailla, jotka eivät saaneet samanaikaisesti dopamiiniagonistihoitoa ja jotka eivät aiemmin olleet saaneet levodopaa tai joilla aiemman levodopahoidon kesto oli ≤ 6 kuukautta. Ensisijainen arvioinnin vastemuuttuja oli Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ‑asteikon pisteet päivittäistoiminto‑osiosta (Activities of Daily Living (ADL), osio II) ja fyysisen toimintakyvyn osiosta (Motor Examination, osio III). Teho määritettiin potilaan hoitovasteena, joka puolestaan määritettiin hoitoon vastanneiden määrän (Responder Rate) sekä päivittäistoiminto‑ ja fyysisen toimintakyvyn osioiden absoluuttisten pisteiden yhteissumman paranemisena (UPDRS osiot II + III).

SP512-kaksoissokkotutkimuksen I-osiossa 177 potilasta sai rotigotiinia ja 96 potilasta lumelääkettä. Potilaiden rotigotiini- tai lumelääkeannos säädettiin nostamalla annosta viikoittain 2 mg/24 tuntia alkaen annoksella 2 mg/24 tuntia, enimmäisannoksen ollessa 6 mg/24 tuntia. Kunkin ryhmän potilaat pidettiin suotuisimmalla ylläpitoannoksella 6 kuukautta.
Ylläpitohoidon lopussa 91 %:lla rotigotiiniryhmän potilaista suotuisin annos oli suurin sallittu annos eli 6 mg/24 tuntia. 20 %:n paraneminen todettiin 48 %:lla rotigotiinia saaneista potilaista ja 19 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (ero 29 %; CI95% 18 %; 39 %, p < 0,0001). Rotigotiinilla UPDRS (osiot II + III) ‑pisteet paranivat keskimäärin −3,98 pisteellä (lähtötilanne 29,9 pistettä), kun taas lumeryhmässä todettiin 1,31 pisteen huononeminen (lähtötilanne 30,0 pistettä). Ero oli 5,28 pistettä ja tilastollisesti merkitsevä (p < 0,0001).

SP513-kaksoissokkotutkimuksen I-osiossa 213 potilasta sai rotigotiinia, 227 potilasta sai ropinirolia ja 117 potilasta lumelääkettä. Potilaiden rotigotiiniannos säädettiin 4 viikon aikana nostamalla annosta viikoittain 2 mg/24 tuntia alkaen annoksella 2 mg/24 tuntia, enimmäisannoksen ollessa 8 mg/24 tuntia. Ropiniroliryhmässä potilaiden annos säädettiin 13 viikon aikana, enimmäisannoksen ollessa 24 mg/vrk. Kunkin ryhmän potilaat pidettiin suotuisimmalla ylläpitoannoksella 6 kuukautta.
Ylläpitohoidon lopussa 92 %:lla rotigotiiniryhmän potilaista suotuisin annos oli suurin sallittu annos eli 8 mg/24 tuntia. 20 %:n paraneminen todettiin 52 %:lla rotigotiinia saaneista potilaista, 68 %:lla ropinirolia saaneista potilaista ja 30 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (rotigotiinin ja lumelääkkeen välinen ero 21,7 %, CI95% 11,1 %; 32,4 %, ropinirolin ja lumelääkkeen välinen ero 38,4 %, CI95% 28,1 %; 48,6 %, ropinirolin ja rotigotiinin välinen ero 16,6 %, CI95% 7,6 %; 25,7 %). UPDRS‑pisteiden (osiot II + III) keskimääräinen paraneminen oli 6,83 pistettä (lähtötilanne 33,2 pistettä) rotigotiiniryhmässä, 10,78 pistettä ropiniroliryhmässä (lähtötilanne 32,2 pistettä) ja 2,33 pistettä lumeryhmässä (lähtötilanne 31,3 pistettä). Kaikki erot vaikuttavien aineiden ja lumelääkkeen välillä olivat tilastollisesti merkitseviä. Tutkimus ei vahvistanut rotigotiinin yhdenvertaista tehoa ropiniroliin nähden.

Myöhemmin tehdyssä avoimessa monikansallisessa monikeskustutkimuksessa (SP824) arvioitiin yön yli tapahtuvan vaihdon siedettävyyttä ropiniroli-, pramipeksoli- tai kabergoliinihoidosta rotigotiinidepotlaastarihoitoon sekä sen vaikutusta idiopaattista Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden oireisiin. 116 potilaan aiempi suun kautta otettava lääkitys vaihdettiin enintään 8 mg/24 tuntia rotigotiinihoitoon. Potilaista 47 oli saanut ropinirolia enintään 9 mg/vrk, 47 oli saanut pramipeksolia enintään 2 mg/vrk ja 22 oli saanut kabergoliinia enintään 3 mg/vrk. Siirtyminen rotigotiiniin onnistui hyvin ja vähäistä annoksen säätöä (mediaani 2 mg/24 h) tarvittiin vain kahden ropinirolia, viiden pramipeksolia ja neljän kabergoliinia aiemmin saaneen potilaan kohdalla. UPDRS-asteikon I–IV osioissa havaittiin pisteiden paranemista. Turvallisuusprofiili säilyi muuttumattomana aiempiin tutkimuksiin nähden.

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa SP825, johon osallistuvilla oli varhaisvaiheessa oleva Parkinsonin tauti, 25 potilasta satunnaistettiin rotigotiini- ja 26 ropiniroliryhmään. Annokset säädettiin molemmissa hoitohaaroissa optimaaliseen annokseen tai enimmäisannokseen, jotka olivat vastaavasti 8 mg/24 h ja 9 mg/vrk. Molemmilla hoidoilla havaittiin paranemista aikaisen aamun motorisiin toimintoihin ja uneen. Neljän viikon ylläpitohoidon jälkeen motoriset oireet (UPDRS osio III) olivat parantuneet 6,3 ± 1,3 pisteellä rotigotiinia saavien ryhmässä ja 5,9 ± 1,3 pisteellä ropinirolia saavien ryhmässä. Uni (PDSS) oli parantunut rotigotiinihaarassa 4,1 ± 13,8 pisteellä ja ropinirolihaarassa 2,5 ± 13,5 pisteellä. Valmisteiden turvallisuusprofiilit vastasivat toisiaan lukuun ottamatta kiinnityskohdan reaktioita.

Tutkimuksissa SP824 ja SP825, jotka tehtiin varsinaisen vertailevan tutkimuksen jälkeen, rotigotiinin ja ropinirolin osoitettiin vastaavan toisiaan tehon osalta käytettäessä ekvivalentteja annoksia.

Kaksi keskeistä lisätutkimusta (SP650DB ja SP515) tehtiin potilailla, jotka saivat samanaikaisesti levodopahoitoa. Ensisijainen vastemuuttuja oli ”off”-ajan (tuntien) väheneminen. Teho määritettiin potilaan hoitovasteena, joka puolestaan määritettiin hoitoon vastanneiden määrän (Responder Rate) ja ”off”-ajan absoluuttisena paranemisena.

Kaksoissokkotutkimuksessa SP650DB 113 potilasta sai rotigotiinia enimmäisannoksen ollessa 8 mg/24 tuntia, 109 potilasta sai rotigotiinia enimmäisannoksen ollessa 12 mg/24 tuntia ja 119 potilasta sai lumelääkettä. Potilaiden rotigotiini- tai lumelääkeannos säädettiin nostamalla annosta viikoittain 2 mg/24 tuntia aloittaen annoksella 4 mg/24 tuntia. Kunkin ryhmän potilaat pidettiin suotuisimmalla ylläpitoannoksella 6 kuukautta. Ylläpitohoidon lopussa vähintään 30 %:n paraneminen todettiin 57 %:lla rotigotiinia 8 mg/24 tunnissa ja 55 %:lla 12 mg/24 tunnissa saaneista potilaista ja 34 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (vastaavat erot 22 % ja 21 %, CI95% 10 %; 35 % ja 8 %; 33 %, p < 0,001 kummallekin rotigotiiniryhmälle). Rotigotiinilla ”off”-aika väheni keskimäärin 2,7 ja 2,1 tuntia, kun taas lumeryhmässä todettiin 0,9 tunnin väheneminen. Erot olivat tilastollisesti merkittäviä (p < 0,001 ja p = 0,003).

Kaksoissokkotutkimuksessa SP515 201 potilasta sai rotigotiinia, 200 pramipeksolia ja 100 potilasta lumelääkettä. Potilaiden rotigotiiniannos säädettiin optimaaliseksi nostamalla annosta viikoittain 2 mg/24 tuntia alkaen annoksella 4 mg/24 tuntia, enimmäisannoksen ollessa 16 mg/24 tuntia. Pramipeksoliryhmässä potilaat saivat ensimmäisenä viikkona 0,375 mg ja toisena viikkona 0,75 mg, minkä jälkeen annosta säädettiin edelleen nostamalla sitä viikoittain 0,75 mg suotuisimpaan annokseen asti enimmäisannoksen ollessa 4,5 mg/vrk. Kunkin ryhmän potilaat pidettiin suotuisimmalla ylläpitoannoksella 4 kuukautta.
Ylläpitohoidon lopussa vähintään 30 %:n paraneminen todettiin 60 %:lla rotigotiinia saaneista potilaista, 67 %:lla pramipeksolia saaneista potilaista ja 35 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (rotigotiinin ja lumelääkkeen välinen ero 25 %; CI95% 13 %; 36 %, pramipeksolin ja lumelääkkeen välinen ero 32 %; CI95% 21 %; 43 %, pramipeksolin ja rotigotiinin välinen ero 7 %; CI95% −2 %; 17 %). Rotigotiinilla ”off”-aika väheni keskimäärin 2,5 tuntia, pramipeksolilla 2,8 tuntia ja lumelääkkeellä 0,9 tuntia. Kaikki aktiivisten hoitojen ja lumelääkkeen väliset erot olivat tilastollisesti merkittäviä.

Monikansalliseen kaksoissokkotutkimukseen SP889 osallistui 287 varhaisvaiheen, tai pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastanutta potilasta, joiden aikaisen aamun motoriset oireet eivät olleet tyydyttävästi hallinnassa. Näistä potilaista 81,5 % sai samanaikaisesti levodopahoitoa. Potilaista 190 sai rotigotiinia ja 97 lumelääkettä. Potilaiden rotigotiini‑ tai lumelääkeannos titrattiin kahdeksan viikon aikana ihanteelliselle tasolle nostamalla annosta viikoittain 2 mg/24 h, alkaen annoksesta 2 mg/24 h enimmäisannokseen 16 mg/24 h, minkä jälkeen kummankin hoitoryhmän potilaat olivat ylläpitohoidossa 4 viikon ajan. Hoitotuloksen kaksi ensisijaista mittaria olivat aikaisen aamun motorinen toiminta (jota arvioitiin UPDRS‑asteikon osiolla III) ja yöaikaiset unihäiriöt (joita mitattiin modifioidulla Parkinsonin taudin uniasteikolla, PDSS-2:lla). Ylläpitohoidon lopussa UPDRS:n osiosta III saatu keskimääräinen pistemäärä oli parantunut rotigotiiniryhmässä 7,0 pistettä (lähtötilanteessa 29,6) ja lumeryhmässä 3,9 pistettä (lähtötilanteessa 32,0). PDSS-2:n keskimääräinen kokonaispistemäärä parani rotigotiiniryhmässä 5,9 pistettä (lähtöpistemäärä 19,3) ja lumeryhmässä 1,9 pistettä (lähtöpistemäärä 20,5). Hoitoerot näiden kahden ensisijaisen muuttujan suhteen olivat tilastollisesti merkitseviä (p = 0,0002 ja p < 0,0001).

Kiinnittyminen ihoon

Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kaksisuuntaisessa ja vaihtovuoroisessa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 52 avohoitopotilasta ja jossa käytettiin 8 mg/24 h rotigotiinilaastaria, verrattiin parannellun huoneenlämmössä säilytettävän laastarin ja kylmässä säilytettävän laastarin kiinnittymistä ihoon. Kiinnittymistä ihoon mitattiin käyttämällä laastaria 24 tunnin ajan 2 perättäisenä päivänä. Paranneltu huoneenlämmössä säilytettävä laastari pysyi ihossa kiinni paremmin kuin kylmässä säilytettävä laastari: huoneenlämmössä säilytettävistä laastareista > 90 % pysyi kiinni riittävällä tavalla (ts. > 70 % laastarin pinta-alasta kiinnittynyt) verrattuna < 83 %:iin kylmässä säilytettävistä laastareista. Ilmoitusten mukaan kummankin laastarivalmisteen siedettävyys iholla oli toisiinsa verrattavaa. Havaittu punoitus oli enimmäkseen lievää eikä yhdessäkään tapauksessa vaikeaa.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kiinnittämisen jälkeen vapautuu rotigotiinia depotlaastarista jatkuvasti, ja se imeytyy ihon läpi. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan, kun laastaria on pidetty 1−2 vuorokautta, ja ne pysyvät vakaina, kun laastari kiinnitetään kerran vuorokaudessa 24 tunniksi. Rotigotiinin plasmakonsentraatio lisääntyy annoksesta riippuvasti annosvälillä 1 mg/24 tuntia – 24 mg/24 tuntia.

Noin 45 % laastarissa olevasta vaikuttavasta aineesta vapautuu iholle 24 tunnissa. Absoluuttinen hyötyosuus depotlaastarin kiinnittämisen jälkeen on noin 37 %.

Laastarin kiinnityskohdan vaihtelu saattaa aiheuttaa päiväkohtaisia eroja plasmapitoisuuksissa. Erot rotigotiinin hyötyosuudessa vaihtelivat 2 %:n (käsivarren yläosa vs. kylki) ja 46 %:n välillä (olkapää vs. reisi). Ei kuitenkaan ole viitteitä siitä, että tällä olisi oleellista vaikutusta kliiniseen tulokseen.

Jakautuminen

Noin 92 % rotigotiinista sitoutuu in vitro plasman proteiineihin.
Näennäinen jakautumistilavuus ihmisillä on noin 84 l/kg.

Biotransformaatio

Rotigotiini metaboloituu suuressa määrin. Rotigotiini metaboloituu N‑dealkylaation kautta sekä suoran että sekundäärisen konjugaation kautta. In vitro ‑tulokset viittaavat siihen, että eri CYP‑isoentsyymit kykenevät katalysoimaan rotigotiinin N‑dealkylaatiota. Päämetaboliitit ovat kanta‑aineen sulfaatteja ja glukuronidikonjugaatteja sekä N‑desalkyylimetaboliitteja, jotka ovat biologisesti inaktiivisia.
Tiedot metaboliiteista ovat epätäydellisiä.

Eliminaatio

Noin 71 % rotigotiiniannoksesta erittyy virtsaan ja pienempi osa, noin 23 %, erittyy ulosteisiin.
Rotigotiinin puhdistuma ihon kautta annon jälkeen on noin 10 l/min, ja sen eliminaation koko puoliintumisaika on 5−7 tuntia. Farmakokineettisen profiilin mukaan rotigotiinilla on kaksivaiheinen eliminaatio, jossa ensimmäinen puoliintumisaika on noin 2–3 tuntia.

Koska laastarin sisältämä lääkeaine imeytyy suoraan ihosta verenkiertoon, ruoalla ja ruoansulatuskanavan sairauksilla ei odoteta olevan mitään vaikutuksia.

Erityiset potilasryhmät

Koska Neupro‑hoito aloitetaan pienellä annoksella ja annosta nostetaan vähitellen kliinisen siedettävyyden mukaan suotuisimman terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi, annosta ei tarvitse säätää sukupuolen, painon tai iän perusteella.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta tai lievä tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, ei rotigotiinin plasmapitoisuuksien todettu kohoavan oleellisesti. Neuproa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.
Rotigotiinin konjugaattien ja sen desalkyylimetaboliittien plasmapitoisuudet nousevat munuaisten vajaatoiminnassa. On kuitenkin epätodennäköistä, että nämä metaboliitit aiheuttavat kliinisiä vaikutuksia.

Pediatriset potilaat

Niukkojen farmakokineettisten tietojen perusteella, jotka saatiin, kun levottomat jalat ‑oireyhtymää sairastaville nuorille (13-17-vuotiaita, n = 24) oli annettu toistuvasti 0,5-3 mg/vrk rotigotiinia, systeeminen altistus rotigotiinille oli sama kuin aikuisilla. Tehosta/turvallisuudesta ei ole riittävästi tietoa, jotta altistuksen ja vasteen suhde pystyttäisiin määrittämään (ks. myös pediatriset tiedot kohdasta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten ja pitkäaikaisen annon toksisuustutkimuksissa pääasialliset vaikutukset liittyivät dopamiiniagonisteille tyypillisiin farmakodynaamisiin vaikutuksiin ja niistä johtuvaan heikentyneeseen prolaktiinin erittymiseen.
Rotigotiinin kerta‑annoksen jälkeen oli sitoutumista melaniinia sisältäviin kudoksiin (esim. silmät) todettavissa pigmentillisessä rotassa ja apinassa, mutta se hävisi hitaasti 14 vuorokauden tarkkailujakson aikana.
3 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa albiinorotilla todettiin verkkokalvon degeneraatiota transmissiomikroskoopilla annoksella, joka vastasi mg/m2 kehon pinta-alaan suhteutettuna 2,8 kertaa ihmisille suositeltua enimmäisannosta. Vaikutukset olivat korostuneempia naarasrotilla. Lisätutkimuksia patologisten yksityiskohtien selvittämiseksi ei ole tehty. Yhdessäkään toksikologisessa tutkimuksessa ei ole todettu verkkokalvon degeneroitumista rutiininomaisesti suoritetuissa histopatologisissa silmätutkimuksissa millään tutkitulla lajilla. Näiden havaintojen merkitystä ihmiselle ei tiedetä.
Eräässä karsinogeenisuustutkimuksessa kehittyi urosrotilla Leydigin solujen kasvaimia ja hyperplasiaa. Pahanlaatuisia kasvaimia todettiin pääasiassa keskisuuria ja suuria annoksia saaneiden naaraiden kohduissa. Nämä muutokset ovat dopamiiniagonistien yleisesti tunnettuja vaikutuksia rotilla elinikäisen hoidon jälkeen, eikä niillä katsota olevan merkitystä ihmiselle.
Rotigotiinin vaikutusta lisääntymiseen on tutkittu rotilla, kaniineilla ja hiirillä. Rotigotiini ei ollut teratogeeninen millään näistä kolmesta lajista, mutta se oli sikiötoksinen rotilla ja hiirillä emolle toksisilla annoksilla. Rotigotiini ei vaikuttanut urosrottien hedelmällisyyteen, mutta heikensi selvästi rotilla ja hiirillä naaraiden hedelmällisyyttä johtuen vaikutuksista prolaktiinitasoihin, jotka ovat erityisen merkityksellisiä jyrsijöillä.

Rotigotiini ei aiheuttanut geenimutaatioita Amesin testissä, mutta se osoitti vaikutuksia metabolisesti aktivoidussa hiiren in vitro ‑lymfoomakokeessa ja heikompia vaikutuksia ilman metabolista aktivointia. Tämän mutageenisen vaikutuksen voidaan katsoa liittyvän rotigotiinin klastogeeniseen vaikutukseen. Tätä vaikutusta ei ole in vivo vahvistettu hiiren mikrotumakokeessa eikä rotan UDS (Unscheduled DNA Synthesis) ‑kokeessa. Koska vaikutus oli kutakuinkin samansuuntainen solujen heikentyneen suhteellisen kokonaiskasvun kanssa, se saattaa johtua aineen sytotoksisesta vaikutuksesta. Siitä syystä tämän yhden positiivisen in vitro ‑mutageenisuuskokeen merkitystä ei tunneta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Taustakerros: Polyesterikalvo, joka on silikonoitu, aluminoitu, värjätty pigmentillä [titaanidioksidi (E171), keltainen pigmentti 95, punainen pigmentti 166] ja painatettu (punainen pigmentti 144, keltainen pigmentti 95, musta pigmentti 7).

Itsekiinnittyvä matriksikerros: Poly(dimetyylisiloksaani, trimetyylisilyylisilikaatti)-kopolymerisaatti, povidoni K90, natriummetabisulfiitti (E223), askorbyylipalmitaatti (E304) ja DL-α-tokoferoli (E307).

Suojakalvo: Läpinäkyvä fluoropolymeeripäällysteinen polyesterikalvo.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

30 kuukautta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NEUPRO depotlaastari
2 mg/24 h 7 kpl (23,64 €), 28 kpl (89,93 €)
4 mg/24 h 7 kpl (26,81 €), 28 kpl (101,62 €)
6 mg/24 h 28 kpl (113,67 €)
8 mg/24 h 7 kpl (39,66 €), 28 kpl (142,04 €)

PF-selosteen tieto

Pahvipakkauksessa oleva avattava suojapussi: Yksi puoli koostuu eteenikopolymeeristä (sisin kerros), alumiinikalvosta, pienitiheyksisestä polyeteenikalvosta ja paperista; toinen puoli koostuu polyeteenistä (sisin kerros), alumiinista, eteenikopolymeeristä ja paperista.

Pakkaus sisältää 7 tai 28 depotlaastaria, jotka on yksittäispakattu suojapusseihin.

Valmisteen kuvaus:

Ohut, matriksityyppinen, neliön muotoinen, jossa pyöristetyt reunat ja kolme kerrosta.

Neupro 2 mg/24 h depotlaastari
Taustakerroksen ulkopinta on vaaleanruskea, ja siinä on painatus ’Neupro 2 mg/24 h’.

Neupro 4 mg/24 h depotlaastari
Taustakerroksen ulkopinta on vaaleanruskea, ja siinä on painatus ’Neupro 4 mg/24 h’.

Neupro 6 mg/24 h depotlaastari
Taustakerroksen ulkopinta on vaaleanruskea, ja siinä on painatus ’Neupro 6 mg/24 h’.

Neupro 8 mg/24 h depotlaastari
Taustakerroksen ulkopinta on vaaleanruskea, ja siinä on painatus ’Neupro 8 mg/24 h’.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käytön jälkeen laastari yhä sisältää vaikuttavaa ainetta. Poistamisen jälkeen laastari tulee taittaa kahtia kiinnittyvä pinta sisäänpäin niin, että matriksikerros jää piiloon, asettaa alkuperäiseen suojapussiin ja sen jälkeen hävittää. Käytetyt tai käyttämättömät laastarit tulee hävittää paikallisten vaatimusten mukaisesti tai palauttaa apteekkiin.

Korvattavuus

NEUPRO depotlaastari
2 mg/24 h 7 kpl, 28 kpl
4 mg/24 h 7 kpl, 28 kpl
6 mg/24 h 28 kpl
8 mg/24 h 7 kpl, 28 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Parkinsonin tauti ja siihen verrattavat liikehäiriöt (110).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N04BC09

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

23.07.2018

Yhteystiedot

UCB PHARMA OY FINLAND
Bertel Jungin aukio 5, 6 krs.
02600 Espoo

+358 9 2514 4221
etunimi.sukunimi@ucb.com