Vertaa PF-selostetta

LOKELMA jauhe oraalisuspensiota varten 5 g, 10 g

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Lokelma 5 g jauhe oraalisuspensiota varten
Yksi annospussi sisältää 5 g natriumsirkoniumsyklosilikaattia

Lokelma 10 g jauhe oraalisuspensiota varten
Yksi annospussi sisältää 10 g natriumsirkoniumsyklosilikaattia

Lääkemuoto

Jauhe oraalisuspensiota varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Lokelma on tarkoitettu aikuisten hyperkalemian hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset, myös iäkkäät

Korjausvaihe
Suositeltu Lokelma-valmisteen aloitusannos on 10 g, joka annetaan suspensiona vedessä kolme kertaa vuorokaudessa suun kautta. Kun veren normaali kaliumpitoisuus on saavutettu, noudatetaan ylläpitoannostusta (ks. alla).

Tavallisesti normaali kaliumpitoisuus saavutetaan 24–48 tunnin kuluessa. Jos 48 tunnin kuluttua potilaalla todetaan edelleen hyperkalemiaa, samaa annostusta voidaan jatkaa vielä 24 tunnin ajan. Jos veren kaliumpitoisuus ei ole normalisoitunut, kun hoitoa on jatkettu 72 tuntia, on harkittava vaihtoehtoisia hoitomenetelmiä.

Ylläpitovaihe
Kun veren normaali kaliumpitoisuus on saavutettu, on pyrittävä löytämään pienin mahdollinen tehokas annos Lokelma-valmistetta hyperkalemian uusiutumisen ehkäisemiseen. Suositeltu aloitusannos on 5 g kerran vuorokaudessa. Annosta voidaan tarvittaessa suurentaa jopa 10 g:aan tai pienentää joka toinen päivä annettavaan 5 g:aan normaalin kaliumpitoisuuden ylläpitämiseksi. Ylläpitohoidossa ei saa käyttää 10 g vuorokaudessa ylittävää annostusta.

Seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava säännöllisesti hoidon aikana. Seurantatiheys riippuu useista eri tekijöistä, kuten potilaan muusta lääkityksestä, kroonisen munuaissairauden etenemisestä ja ravinnon kautta saadun kaliumin määrästä.

Jos potilaalla ilmenee vaikeaa hypokalemiaa, Lokelma-valmisteen antaminen on keskeytettävä ja potilas arvioitava uudelleen.

Unohtunut annos

Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, häntä on neuvottava ottamaan seuraava annos tavanomaiseen aikaan.

Erityisryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoimintaa
Normaalia annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat
Lokelma-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Annospussin koko sisältö tyhjennetään juomalasiin, jossa on noin 45 ml vettä, ja sekoitetaan hyvin. Jauhe ei liukene. Mauton neste on juotava sen ollessa vielä sameaa. Jos jauhe laskeutuu lasin pohjalle, vesi on sekoitettava uudelleen. Koko annoksen ottaminen on varmistettava.

Suspensio voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Seerumin kaliumpitoisuus
Seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava, jos se on kliinisesti aiheellista, kuten potilaan lääkitykseen tehtyjen seerumin kaliumpitoisuuteen vaikuttavien muutosten jälkeen (koskee esimerkiksi reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjiä ja diureetteja) tai Lokelma-valmisteen annoksen säätämisen jälkeen.

Hypokalemia
Hypokalemiaa saatetaan todeta (ks. kohta Haittavaikutukset). Näissä tapauksissa annoksen säätäminen ylläpitoannostuksen yhteydessä kuvatulla tavalla saattaa olla tarpeen kohtalaisen tai vaikean hypokalemian ehkäisemiseksi. Jos potilaalla todetaan vaikea hypokalemia, Lokelma-valmisteen käyttö on keskeytettävä ja potilaan tilanne arvioitava uudelleen.

QT-ajan pidentyminen
Hyperkalemian korjauksen aikana voidaan havaita QT-ajan pitenemistä, mikä on seerumin pienentyneen kaliumpitoisuuden fysiologinen seuraus.

Yhteisvaikutuksen riski röntgenkuvauksen yhteydessä
Natriumsirkoniumsyklosilikaatti saattaa näkyä samentumana röntgenkuvassa. Röntgenhoitajien on pidettävä tämä mielessä, jos potilaalle suunnitellaan vatsan alueen röntgentutkimusta.

Suolen puhkeaminen
Suolen puhkeamisen riskiä Lokelma-valmisteen käytön yhteydessä ei tällä hetkellä tunneta. Lokelma-valmisteen käytön yhteydessä ei ole raportoitu suolen puhkeamia. Koska maha-suolikanavassa toimivien polymeerien käytön yhteydessä on raportoitu suolen puhkeamia, on kiinnitettävä erityistä huomioita merkkeihin ja oireisiin, jotka liittyvät suolen puhkeamiseen.

Puuttuvat kliiniset tiedot
Dialyysipotilaat
Lokelma-valmistetta ei ole tutkittu dialyysihoitoa saavilla potilailla.

Vaikea hyperkalemia
On vain vähän kokemusta valmisteen käytöstä potilaille, joilla seerumin kaliumpitoisuus on yli 6,5 mmol/l.

Pitkäaikainen altistus
Lokelma-valmistetta arvioineissa kliinisissä tutkimuksissa sitä ei ole käytetty yhtä vuotta pidempään.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset natriumsirkoniumsyklosilikaattiin
Koska natriumsirkoniumsyklosilikaatti ei imeydy tai metaboloidu elimistössä, muilla lääkevalmisteilla ei odoteta olevan vaikutusta natriumsirkoniumsyklosilikaatin farmakologiseen toimintaan.

Natriumsirkoniumsyklosilikaatin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Koska natriumsirkoniumsyklosilikaatti ei imeydy tai metaboloidu elimistössä eikä se merkitsevästi sido muita lääkevalmisteita, sen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin on vähäistä. Natriumsirkoniumsyklosilikaatti voi tilapäisesti suurentaa mahanesteen pH-arvoa absorboimalla vetyioneja. Tämä voi muuttaa samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden liukoisuuteen ja imeytymiseen liittyvää kinetiikkaa, jos niiden hyötyosuus on riippuvainen ympäristön pH-arvosta. Terveillä tutkittavilla tehdyissä kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa natriumsirkoniumsyklosilikaatin samanaikainen anto amlodipiinin, klopidogreelin, atorvastatiinin, furosemidin, glipitsidin, varfariinin, losartaanin tai levotyroksiinin kanssa ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Samalla tavoin kuin annettaessa dabigatraania samanaikaisesti muiden mahahapon eritykseen vaikuttavien lääkeaineiden kanssa, dabigatraanin Cmax- ja AUC-arvot olivat noin 40 % pienempiä myös silloin, kun sitä annettiin samanaikaisesti natriumsirkoniumsyklosilikaatin kanssa.
Annostuksen muuttamista tai antamista eri aikoina ei edellytä millekään näistä lääkevalmisteista.
Natriumsirkoniumsyklosilikaatti on kuitenkin annettava vähintään 2 tuntia ennen suun kautta annettavia lääkkeitä, joiden hyötyosuus riippuu kliinisesti merkitsevästi mahanesteen pH-arvosta, tai vähintään 2 tuntia niiden jälkeen.

Esimerkkejä lääkevalmisteista, jotka kohonneeseen mahanesteen pH-arvoon liittyvien mahdollisten yhteisvaikutusten välttämiseksi on annettava 2 tuntia ennen natriumsirkoniumsyklosilikaattia tai 2 tuntia sen jälkeen, ovat atsoliryhmän sienilääkkeet (ketokonatsoli, itrakonatsoli ja posakonatsoli), HIV-lääkkeet (atatsanaviiri, nelfinaviiri, indinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, raltegraviiri, ledipasviiri ja rilpiviriini) ja tyrosiinikinaasin estäjät (erlotinibi, dasatinibi ja nilotinibi).

Natriumsirkoniumsyklosilikaattia voidaan käyttää samanaikaisesti ja se voidaan ottaa yhtä aikaa suun kautta annettavien lääkkeiden kanssa, joiden hyötyosuus ei riipu pH-arvosta.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja natriumsirkoniumsyklosilikaatin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Lokelma-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys
Synnyttäneillä rotilla tehdyissä kokeissa naaraiden altistus natriumsirkoniumsyklosilikaatille ei vaikuttanut syntyneiden poikasten kehitykseen. Fysikokemiallisten ominaisuuksiensa vuoksi natriumsirkoniumsyklosilikaatti ei imeydy systeemisesti eikä sen odoteta erittyvän ihmisen rintamaitoon. Ei ole odotettavissa vaikutuksia vastasyntyneisiin tai imeväisiin, sillä imettävän naisen systeeminen natriumsirkoniumsyklosilikaattialtistus on merkityksetön. Lokelma-valmistetta voi käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys
Hoidolla ei havaittu haittavaikutuksia rottien tai kanien alkion/sikiön kehitykseen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lokelma-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat hypokalemia (4,1 %) ja edeemaan liittyvät tapahtumat (5,7 %).

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista
Lokelma-valmisteen turvallisuusprofiilia arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 1 760 potilasta. Näistä potilaista 507:n altistusaika oli yksi vuosi.

Kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset on esitetty taulukossa 1. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1.Luettelo kliinisissä tutkimuksissa todetuista haittavaikutuksista

Elinjärjestelmä

Yleinen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hypokalemia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Edeemaan liittyvät tapahtumat


Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hypokalemia
Kliinisissä tutkimuksissa 4,1 %:lle Lokelma-valmistetta saaneista potilaista kehittyi hypokalemia, jossa seerumin kaliumpitoisuus oli alle 3,5 mmol/l. Tämä hoidettiin säätämällä Lokelma-valmisteen annosta tai keskeyttämällä Lokelma-hoito.

Edeemaan liittyvät tapahtumat
Edeemaan liittyviä tapahtumia, kuten nesteylimäärää, nesteretentiota, yleistä turvotusta, hypervolemiaa, paikallista turvotusta, edeemaa, perifeeristä edeemaa ja ääreisosien turvotusta, raportoitiin 5,7 %:lla Lokelma-valmistetta saaneista potilaista. Näitä tapahtumia havaittiin ainoastaan ylläpitovaiheessa, ja ne olivat tavallisempia potilailla, joita hoidettiin 15 g:n annoksella. Näistä tapahtumista jopa 53 % hoidettiin aloittamalla nesteenpoistolääkitys tai säätämällä diureetin annostusta. Muiden potilaiden tila ei edellyttänyt hoitoa.

Pitkäaikainen altistus
Kahdessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, joissa 874 tutkittavaa sai Lokelma-valmistetta enintään 1 vuoden ajan, raportoitiin seuraavia tutkijoiden mukaan Lokelma-valmisteeseen liittyviä tapahtumia: maha-suolikanavaan liittyvät tapahtumat [ummetus (2,9 %), ripuli (0,9 %), vatsakipu tai vatsan turvotus (0,5 %), pahoinvointi (1,6 %) ja oksentelu (0,5 %)] ja yliherkkyysreaktiot [ihottuma (0,3 %) ja kutina (0,1 %)]. Nämä tapahtumat olivat luonteeltaan lieviä tai kohtalaisia eikä minkään niistä raportoitu olleen vakava, ja yleensä ne hävisivät potilaan jatkaessa hoitoa. Avoimen tutkimusasetelman vuoksi syy-yhteyttä näiden tapahtumien ja Lokelma-valmisteen käytön välillä ei voida täysin varmistaa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haitta‐tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Natriumsirkoniumsyklosilikaatin yliannostus voi johtaa hypokalemiaan. Seerumin kaliumpitoisuus on tarkistettava ja potilaalle on tarvittaessa annettava kaliumlisää.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: hyperkalemia- ja hyperfosfatemialääkkeet
ATC-koodi: V03AE10

Vaikutusmekanismi
Natriumsirkoniumsyklosilikaatti on imeytymätön, ei-polymeerinen epäorgaaninen jauhe, jolla on yhdenmukainen mikrohuokosrakenne, joka sitoo kaliumia vaihtamalla sitä vety- ja natriumkationeihin. In vitro tehdyissä tutkimuksissa natriumsirkoniumsyklosilikaatti oli erittäin selektiivinen kaliumionien suhteen, vaikka saatavilla olisi ollut muita kationeja, kuten kalsiumia ja magnesiumia. Natriumsirkoniumsyklosilikaatti sitoo kaliumia maha-suolikanavan kaikissa osissa ja pienentää vapaan kaliumin pitoisuutta maha-suolikanavassa, jolloin seerumin kaliumpitoisuus pienenee ja kaliumin erittyminen ulosteeseen lisääntyy, mikä lievittää hyperkalemiaa.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Natriumsirkoniumsyklosilikaatti alkaa pienentää seerumin kaliumpitoisuutta jo 1 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta, ja normaali kaliumpitoisuus saavutetaan yleensä 24–48 tunnin kuluessa. Natriumsirkoniumsyklosilikaatti ei vaikuta seerumin kalsium- tai magnesiumpitoisuuksiin tai natriumin poistumiseen virtsan mukana. Vaikutuksen suuruudella ja lähtötilanteen seerumin kaliumpitoisuuden välillä on selvä korrelaatio: mitä suurempi potilaan seerumin kaliumpitoisuus on lähtötilanteessa, sitä enemmän seerumin kaliumpitoisuus pienenee. Seerumin kaliumpitoisuuden pienenemisen seurauksena kaliumin erittyminen virtsaan vähenee. Tutkimuksessa, jossa terveille tutkittaville annettiin Lokelma-valmistetta 5 g tai 10 g kerran vuorokaudessa neljän vuorokauden ajan, seerumin kaliumpitoisuuden ja virtsaan erittyneen kaliumin kokonaismäärän annosriippuvaisen pienenemisen yhteydessä todettiin ulosteeseen erittyneen kaliumin määrän keskimäärin suurentuneen. Tilastollisesti merkitseviä muutoksia natriumin erittymisessä virtsaan ei havaittu.

Ei ole tehty tutkimuksia, joissa arvioitaisiin natriumsirkoniumsyklosilikaatin farmakodynamiikkaa, kun se otetaan aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Natriumsirkoniumsyklosilikaatin on myös osoitettu sitovan ammoniumia sekä in vitro että in vivo, jolloin ammoniumia poistuu ja seerumin bikarbonaattipitoisuus suurenee. Seerumin bikarbonaattipitoisuus suureni Lokelma-valmistetta 5 g kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla 1,1 mmol/l, 10 g kerran vuorokaudessa saaneilla 2,3 mmol/l ja 15 g kerran vuorokaudessa saaneilla 2,6 mmol/l. Lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmässä seerumin bikarbonaattipitoisuus suureni keskimäärin 0,6 mmol/l. Ympäristössä, jossa muita reniiniin ja aldosteroniin vaikuttavia tekijöitä ei kontrolloitu, Lokelma muutti seerumin keskimääräistä aldosteronipitoisuutta (‑30 – ‑31 %) verrattuna lumelääkeryhmään (+14 %) käytetystä annoksesta riippumatta. Tutkimuksissa ei havaittu johdonmukaisia vaikutuksia systoliseen tai diastoliseen verenpaineeseen.

Lisäksi veren keskimääräisen ureatyppipitoisuuden havaittiin pienentyneen 5 g (1,1 mg/dl) ja 10 g (2,0 mg/dl) kolme kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmissä; pitoisuus sen sijaan suureni hieman sekä lumelääkettä (0,8 mg/dl) että natriumsirkoniumsyklosilikaattia pienellä annoksella saaneiden (0,3 mg/dl) ryhmissä.

Kliininen teho ja turvallisuus
Lokelma-valmisteen kaliumia vähentävä vaikutus on osoitettu kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa hyperkalemiapotilailla. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa arvioitiin Lokelma-hoidon aloitusvaiheen vaikutusta hyperkalemian korjaantumiseen ensimmäisten 48 tunnin aikana, ja kahdessa tutkimuksessa arvioitiin saavutetun normaalin kaliumpitoisuuden ylläpitoa. Ylläpitohoitoa koskeviin tutkimuksiin osallistui potilaita, joilla oli krooninen munuaissairaus (58 %), sydämen vajaatoiminta (10 %), diabetes (62 %) tai jotka saivat lääkehoitoa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjällä (68 %). Näiden lisäksi kahdessa avoimessa ylläpitohoitoa koskeneessa tutkimuksessa arvioitiin Lokelma-valmisteen pitkän aikavälin turvallisuutta. Näihin viiteen tutkimukseen osallistuneista Lokelma-valmistetta saaneista 1 760 potilaasta 507 sai lääkitystä vähintään 360 päivän ajan. Näissä tutkimuksissa Lokelma vähensi seerumin kaliumia ja ylläpiti seerumin normaalia kaliumtasoa riippumatta hyperkalemian aiheuttajasta, potilaan iästä, sukupuolesta, etnisestä taustasta, muista samanaikaisista sairauksista tai reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjän samanaikaisesta käytöstä. Potilaiden ruokavaliota ei rajoitettu, vaan heitä kehotettiin noudattamaan tavanomaista ruokavaliotaan ilman erityisiä muutoksia.

Tutkimus 1
Kaksivaiheinen lumekontrolloitu korjaus- ja ylläpitohoitoa koskeva tutkimus

Kaksiosainen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, johon osallistui 753 potilasta (ikä keskimäärin 66 vuotta, vaihteluväli 22–93 vuotta), joilla oli hyperkalemia (5 – ≤ 6,5 mmol/l, lähtötason kaliumarvo keskimäärin 5,3 mmol/l). Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli krooninen munuaissairaus, sydämen vajaatoiminta tai diabetes tai joita hoidettiin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjällä.
Korjausvaiheessa potilaat satunnaistettiin saamaan Lokelma-valmistetta (1,25 g, 2,5 g, 5 g tai 10 g) tai lumelääkettä, joita annettiin kolme kertaa vuorokaudessa ensimmäisten 48 tunnin ajan (taulukko 2).

Taulukko 2.Korjausvaihe (tutkimus 1): normokaleemisten tutkittavien prosentuaalinen määrä 48 tunnin Lokelma-hoidon jälkeen

  

Lokelma-annostus 3 kertaa vuorokaudessa

 

Lumelääke

1,25 g

2,5 g

5 g

10 g

N

158

154

141

157

143

Seerumin kaliumpitoisuus
lähtötilanteessa, mmol/l

5,3

5,4

5,4

5,3

5,3

Normokaleemisia 48 tunnin kuluttua, %

48

51

68

78

86

p‑arvo vs. lumelääke

 

NS

< 0,001

< 0,001

< 0,001

NS: ei merkitsevä

Lokelma 10 g kolme kertaa vuorokaudessa oli pienentänyt seerumin kaliumpitoisuutta 0,7 mmol/l 48 tunnin kohdalla (p < 0,001 vs. lumelääke); 1 tunnin kuluttua ensimmäisen annoksen ottamisesta kaliumin todettiin vähentyneen tilastollisesti merkitsevästi 14 %. Potilailla, joiden kaliumarvot olivat lähtötilanteessa suuremmat, todettiin parempi hoitovaste Lokelma-hoitoon. Potilailla, joiden kaliumarvot olivat ennen hoidon aloittamista yli 5,5 mmol/l (lähtötason keskiarvo 5,8 mmol/l), kaliumpitoisuus oli 48 tunnin kohdalla pienentynyt keskimäärin 1,1 mmol/l. Vastaavasti potilailla, joiden kaliumarvot olivat enintään 5,3 mmol/l, kaliumpitoisuus oli suurimmalla annostuksella pienentynyt keskimäärin 0,6 mmol/l lähtötasoon verrattuna.

Potilaat, joilla veren kaliumpitoisuus normalisoitui Lokelma-valmisteen saamisen jälkeen korjausvaiheen aikana, satunnaistettiin uudelleen saamaan kerran vuorokaudessa joko lumelääkettä tai Lokelma-valmistetta samalla annoksella, jota he olivat saaneet kolme kertaa vuorokaudessa korjausvaiheen aikana (Taulukko 3).

Taulukko 3. Ylläpitovaihe (12 päivää, tutkimus 1): normokaleemisten päivien keskimääräinen lukumäärä

 

Hoito ylläpitovaiheessa (kerran vuorokaudessa)

 

Lumelääke

Lokelma

p‑arvo vs.
lumelääke

Lokelma-annos korjausvaiheessa

n

Päiviä

n

Päiviä

 

Tutkittavat, jotka saivat 1,25 g
kolme kertaa vuorokaudessa

41

7,6

49

7,2

NS

Tutkittavat, jotka saivat 2,5 g
kolmekertaa vuorokaudessa

46

6,2

54

8,6

0,008

Tutkittavat, jotka saivat 5 g
kolme kertaa vuorokaudessa

68

6,0

64

9,0

0,001

Tutkittavat, jotka saivat 10 g
kolme kertaa vuorokaudessa

61

8,2

63

10,2

0,005

NS: ei merkitsevä

Lokelma-hoidon päätyttyä ylläpitovaiheen lopussa potilaiden keskimääräiset kaliumarvot nousivat lähelle lähtötilanteen arvoja.

Tutkimus 2
Monivaiheinen lumekontrolloitu ylläpitohoitoa koskeva tutkimus ja sen avoin vaihe

Tutkimuksen korjausvaiheessa 258 hyperkalemiapotilaalle (kaliumpitoisuus lähtötilanteessa keskimäärin 5,6, vaihteluväli 4,1–7,2 mmol/l) annettiin 10 g Lokelma-valmistetta kolme kertaa vuorokaudessa 48 tunnin ajan. Kaliumpitoisuuden havaittiin pienentyneen 1 tunnin kuluttua ensimmäisen 10 g:n Lokelma-annoksen ottamisen jälkeen. Mediaaniaika kaliumpitoisuuden normalisoitumiseen oli 2,2 tuntia. 66 % potilaista oli saavuttanut normokalemian 24 tunnin kohdalla ja 88 % potilaista 48 tunnin kohdalla. Vaikeammin hyperkaleemisilla potilailla oli parempi hoitovaste: potilailla, joiden kaliumarvo oli lähtötilanteessa < 5,5, seerumin kaliumpitoisuus pieneni 0,8 mmol/l, potilailla, joiden kaliumarvo oli lähtötilanteessa 5,5–5,9, se pieneni 1,2 mmol/l, ja potilailla, joiden kaliumarvo oli lähtötilanteessa ≥ 6 mmol/l, se pieneni 1,5 mmol/l.

Normokalemian saavuttaneet potilaat (kaliumpitoisuus 3,5–5 mmol/l) satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti saamaan kerran vuorokaudessa jotakin kolmesta Lokelma-annoksesta [5 g (n = 45), 10 g (n = 51) tai 15 g (n = 56)] tai lumelääkettä (n = 85) 28 vuorokauden ajan (kaksoissokkoutettu satunnaistettu lääkehoidon lopettamisvaihe).

Niiden tutkittavien osuus, joilla tutkimuspäivinä 8–29 (kolmen viikon jaksolla) mitattu seerumin kaliumpitoisuus oli keskimäärin < 5,1 mmol/l, oli suurempi Lokelma-valmistetta kerran vuorokaudessa saaneilla (5 g saaneiden ryhmässä 80 %, 10 g saaneiden ryhmässä 90 % ja 15 g saaneiden ryhmässä 94 %) kuin lumelääkeryhmässä (46 %). Seerumin kaliumpitoisuus pieneni 5 g kerran vuorokaudessa Lokelma-valmistetta saaneilla keskimäärin 0,77 mmol/l, 71 % näistä potilaista pysyi normokaleemisina, 10 g kerran vuorokaudessa saaneiden seerumin kaliumpitoisuus pieneni keskimäärin 1,10 mmol/l ja 76 % pysyi normokaleemisina, 15 g kerran vuorokaudessa saaneilla seerumin kaliumpitoisuus pieneni keskimäärin 1,19 mmol/l ja 85 % pysyi normokaleemisina. Lumelääkeryhmässä vastaavat luvut olivat 0,44 mmol/l ja 48 %.

Tulokset ylläpitovaihetta arvioineesta (avoimesta) tutkimuksesta, jossa säädettiin Lokelma-annosta: avoimeen 11 kuukautta kestäneeseen vaiheeseen osallistui 123 potilasta. Potilaiden osuus, joiden seerumin keskimääräinen kaliumpitoisuus oli < 5,1 mmol/l, oli 88 % ja seerumin keskimääräinen kaliumpitoisuus oli 4,66 mmol/l. Alle 3,5 mmol/l olevia seerumin kaliumarvoja mitattiin alle 1 %:lla potilaista. 77 %:lla potilaista arvot olivat 3,5–5,5 mmol/l, ja 93 %:lla arvot olivat 3,5–5,5 mmol/l riippumatta muista mahdollisista seerumin kaliumiin vaikuttavista tekijöistä. Hoito lopetettiin tutkimuksen päättyessä (päivä 365).

Kaplan-Meierin menetelmällä arvioidut ajat relapsiin ylläpitovaiheessa osoittivat, että keskimääräinen aika relapsoitumiseen riippui Lokelma-valmisteen annostuksesta: 5 g:n annoksella ajan mediaani oli 4–21 vuorokautta, lähtötilanteen seerumin kaliumarvojen mukaan. Seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava määräajoin ja Lokelma-valmisteen annosta säädettävä kohdan Annostus ja antotapa mukaisesti.

Kuvassa 1 esitetään keskimääräiset seerumin kaliumarvot tutkimuksen korjaus- ja ylläpitovaiheiden aikana.

Kuva 1. Korjaus- ja ylläpitovaiheet (tutkimus 2): seerumin keskimääräinen kaliumpitoisuus ajan funktiona 95 %:n luottamusvälillä

Tutkimus 3
Tutkimus hyperkalemiapotilailla, joilla oli krooninen munuaissairaus

Tämä tutkimus oli kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu annoksen suurentamista koskeva tutkimus, johon osallistui 90 potilasta (60 potilasta Lokelma-ryhmässä ja 30 verrokkia). Tutkittavilla oli lähtötilanteessa glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 30–60 ml/min/1,73 m2 ja hyperkalemia (seerumin kaliumpitoisuus lähtötilanteessa 5,2 mmol/l, vaihteluväli 4,6–6,0 mmol/l). Potilaat satunnaistettiin saamaan Lokelma-valmistetta suurenevin annoksin (0,3 g, 3 g ja 10 g) tai lumelääkettä kolme kertaa vuorokaudessa aterian yhteydessä 2–4 vuorokauden ajan. Ensisijainen päätemuuttuja oli hoidon ensimmäisten kahden päivän aikana saavutettu seerumin kaliumpitoisuuden muutosnopeus lähtötasoon verrattuna. Tutkimuksessa saavutettiin tehon ensisijainen päätemuuttuja 3 g:n ja 10 g:n Lokelma-annoksilla lumelääkkeeseen verrattuna. Lokelma pienensi seerumin kaliumpitoisuutta 10 g:n annoksella keskimäärin enintään 0,92 mmol/l ja 3 g:n annoksella 0,43 mmol/l. Vuorokausivirtsan keräys osoitti, että Lokelma vähensi kaliumin erittymistä virtsaan lähtötasoon verrattuna 15,8 mmol / 24 tuntia, kun taas lumelääke lisäsi sitä 8,9 mmol / 24 tuntia (p < 0,001). Natriumin erittymisessä ei havaittu muutoksia lumelääkkeeseen verrattuna (10 g: lisäys 25,4 mmol / 24 tuntia, lumelääke: lisäys 36,9 mmol / 24 tuntia (ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä)).

Tutkimus 4
Kaksivaiheinen avoin turvallisuutta ja tehoa koskeva moniannos- ja monikeskustutkimus

Tässä tutkimuksessa arvioitiin Lokelma-valmisteen pitkän aikavälin (enintään 12 kuukautta) vaikutuksia 751 tutkittavalla, joilla oli hyperkalemia (kaliumpitoisuus lähtötilanteessa keskimäärin 5,59 mmol/l, vaihteluväli 4,3–7,6 mmol/l). Muita samanaikaisia sairauksia olivat krooninen munuaissairaus (65 %), diabetes (64 %), sydämen vajaatoiminta (15 %) ja kohonnut verenpaine (83 %). Tutkittavista 51 % ilmoitti käyttävänsä diureetteja ja 70 % reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjiä. Korjausvaiheen aikana annettiin Lokelma-valmistetta 10 g:n annoksella kolme kertaa vuorokaudessa vähintään 24 tunnin ja enintään 72 tunnin ajan. Tutkittavat, jotka saavuttivat normokalemian (3,5–5,0 mmol/l, nämä arvot mukaan lukien) 72 tunnin kuluessa, osallistuivat tutkimuksen ylläpitovaiheeseen. Kaikki ylläpitovaiheeseen osallistuneet tutkittavat saivat Lokelma-valmistetta aloitusannoksella 5 g kerran vuorokaudessa. Tätä annosta voitiin titrausohjelman mukaisesti suurentaa 5 g kerrallaan kerran vuorokaudessa (enimmäisannos 15 g kerran vuorokaudessa) tai pienentää (vähimmäisannos 5 g joka toinen päivä).

Korjausvaiheessa 24 tunnin ajan Lokelma-valmistetta saaneista tutkittavista 494/748 (66 %) saavutti normokalemian, ja 24 tunnin kohdalla seerumin kaliumpitoisuus oli pienentynyt keskimäärin 0,81 mmol/l (n = 748). Korjausvaiheessa 48 tunnin ajan Lokelma-valmistetta saaneista tutkittavista 563/748 (75 %) saavutti normokalemian, ja 48 tunnin kohdalla seerumin kaliumpitoisuus oli pienentynyt keskimäärin 1,02 mmol/l (n = 104). Korjausvaiheessa 72 tunnin ajan Lokelma-valmistetta saaneista tutkittavista 583/748 (78 %) saavutti normokalemian, ja 72 tunnin kohdalla seerumin kaliumpitoisuus oli pienentynyt 1,10 mmol (n = 28). Lähtötilanteen kaliumpitoisuus vaikutti normokalemian saavuttamiseen siten, että kaliumpitoisuus pieneni tutkimuslääkehoidon aloittamisen jälkeen eniten tutkittavilla, joilla oli lähtötilanteessa suurimmat seerumin kaliumpitoisuudet, mutta näillä tutkittavilla normokalemian saavuttaneiden osuus oli pienin. Seerumin kaliumpitoisuus oli 126 potilaalla lähtötilanteessa ≥ 6,0 mmol/l (lähtötason kaliumarvo keskimäärin 6,28 mmol/l). Korjausvaiheen lopussa arvot olivat pienentyneet näillä tutkittavilla keskimäärin 1,37 mmol/l.

Taulukko 4. Korjausvaihe (tutkimus 4): niiden tutkittavien osuus, joilla seerumin kaliumpitoisuudet olivat 3,5–5,0 mmol/l, nämä arvot mukaan lukien, tai 3,5–5,5 mmol/l, nämä arvot mukaan lukien, korjausvaiheen tutkimuspäivien mukaan – hoitoaiepopulaatio (ITT)

Korjausvaihe

Lokelma 10 g kolme kertaa vuorokaudessa (N = 749)

Seerumin kalium 3,5−5,0 mmol/l,
nämä arvot mukaan lukien

Seerumin kalium 3,5−5,5 mmol/l,
nämä arvot mukaan lukien

n/N

Osuus

95 %:n luottamus-
väli

n/N

Osuus

95 %:n luottamus-
väli

Korjausvaihe,
24 tunnin kohdalla

494/748

0,660

0,625, 0,694

692/748

0,925

0,904, 0,943

Korjausvaihe,
48 tunnin kohdalla

563/748

0,753

0,720, 0,783

732/748

0,979

0,965, 0,988

Korjausvaihe,
72 tunnin kohdalla /
korjausvaihe,
viimeinen arvo

583/748

0,779

0,748, 0,809

738/748

0,987

0,976, 0,994

Huomattava: Yhdellä tutkittavalla annoksen saamisen jälkeinen arvo mitattiin, kun viimeisen annoksen antamisesta oli kulunut yli 1 vuorokausi. Siksi tämä tutkittava soveltui korjausvaiheen hoitoaiepopulaatioon (ITT), mutta mittausajankohta suljettiin pois analyysistä.

Normokalemia säilyi potilaiden jatkaessa lääkehoitoa, ja seerumin keskimääräinen kaliumpitoisuus suureni lääkehoidon keskeyttämisen jälkeen. Lähtötilanteessa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjiä käyttäneistä potilaista 89 % ei keskeyttänyt lääkehoitoa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjillä ja 74 % pystyi jatkamaan samalla annoksella ylläpitovaiheen aikana. Potilaista, jotka eivät käyttäneet reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjiä lähtötilanteessa, 14 % pystyi aloittamaan tämän hoidon. Ylläpitovaiheen aikana 75,6 %:lla tutkittavista kaliumpitoisuus pysyi normaalina reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjien käytöstä huolimatta.

Kuvassa 2 esitetään keskimääräiset seerumin kaliumarvot tutkimuksen korjaus- ja ylläpitovaiheiden aikana.

Kuva 2: Korjaus- ja ylläpitovaiheet 12 kuukauden mittaisessa avoimessa tutkimuksessa (tutkimus 4) – seerumin keskimääräinen kaliumpitoisuus ajan funktiona 95 %:n luottamusvälillä

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Lokelma-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa, kun potilaat ovat 0 – < 18-vuotiaita, hyperkalemiaa sairastavia poikia ja tyttöjä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Natriumsirkoniumsyklosilikaatti on epäorgaaninen, liukenematon yhdiste, joka ei metaboloidu entsymaattisesti. Lisäksi kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, ettei Lokelma imeydy systeemisesti. Eräässä rotilla in vivo tehdyssä massatasapainotutkimuksessa natriumsirkoniumsyklosilikaatin todettiin erittyvän ulosteeseen eikä systeemisestä imeytymisestä saatu näyttöä. Näiden tekijöiden ja Lokelma-valmisteen liukenemattomuuden vuoksi ei ole tehty in vivo tai in vitro tutkimuksia, joissa arvioitaisiin valmisteen vaikutusta sytokromi P450 (CYP) -entsyymeihin tai kuljettajaproteiinien toimintaan.

Eliminaatio
Natriumsirkoniumsyklosilikaatti poistuu ulosteen mukana.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Ei ole.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LOKELMA jauhe oraalisuspensiota varten
5 g 30 x 5 g (330,33 €)
10 g 30 x 10 g (639,00 €)

PF-selosteen tieto

5 g tai 10 g jauhetta PET/LDPE/LLDPE/alumiinifoliolaminaatista valmistetuissa annospusseissa.

Pakkauskoot: 3, 28 tai 30 annospussia

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, irtonainen jauhe, jossa ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan roskia tai hiukkasia.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

LOKELMA jauhe oraalisuspensiota varten
5 g 30 x 5 g
10 g 30 x 10 g

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

V03AE10

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

06.12.2018

Yhteystiedot

ASTRAZENECA OY
Itsehallintokuja 6
02600 Espoo

010 23 010
www.astrazeneca.fi