Vertaa PF-selostetta

GRANOCYTE injektio/infuusiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 0,105 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Lenograstiimi* (rHuG-CSF) 13,4 miljoonaa kansainvälistä yksikköä (vastaten 105 mikrogrammaa)/ml käyttökuntoon saattamisen jälkeen
* Tuotettu yhdistelmä-DNA –tekniikalla CHO-soluissa (Chinese hamster ovary).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: fenyylialaniini.
Täydellinen apuaineluettelo ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektio- /infuusiokuiva-aine ja liuotin liuosta varten, esitäytetty ruisku

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Granocyte on tarkoitettu aikuisten, nuorten ja yli 2-vuotiaiden lasten hoitoon seuraavissa käyttöaiheissa:

  • Neutropenian keston lyhentäminen potilailla (joilla on muu kuin myelooinen maligniteetti), jotka saavat myeloablatiivisen hoidon ja sen jälkeen luuytimen siirron silloin, kun potilaalla katsotaan olevan lisääntynyt pitkittyneen vaikean neutropenian riski
  • Vaikean neutropenian keston lyhentäminen ja siihen liittyvien komplikaatioiden vähentäminen potilailla, jotka saavat vakiintunutta sytostaattihoitoa, johon liittyy merkitsevä kuumeisen neutropenian esiintyvyys
  • Veren esisolujen mobilisaatio (PBPC) potilailla ja terveillä luovuttajilla.

Annostus ja antotapa

Annostus
Granocyte voidaan antaa ihonalaisena injektiona tai infuusiona laskimoon. Tarkemmat ohjeet valmisteen käsittelystä ja käyttökuntoon saattamisesta ovat kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Antotapa
Hoidon voi antaa vain onkologiaan ja/tai hematologiaan perehtyneen keskuksen valvonnassa.

Suositeltu Granocyte-annos on 19,2 milj. IU (150 mikrog)/m2/vrk. Se vastaa terapeuttisesti 0,64 milj. IU (5 mikrog)/kg/vrk -annosta

  • periferaalisten kantasolujen tai luuytimen siirrossa
  • vakiintuneessa sytotoksisessa kemoterapiassa
  • veren esisolujen mobilisaatiossa kemoterapian jälkeen.

Granocyte 13 milj. IU/ml -valmistetta voidaan käyttää potilaille, joiden kehon pinta-ala on ≤ 0,7 m2.

Pelkällä Granocyte-valmisteella tehtävässä veren esisolujen mobilisaatiossa suositusannos on 1,28 milj. IU (10 mikrog)/kg/vrk.

Aikuiset
Periferaalisten kantasolujen tai luuytimen siirto
Granocyte on annettava päivittäin. Suositeltu annos on 19,2 milj. IU (150 mikrog)/m2/vrk isotoniseen keittosuolaliuokseen laimennettuna 30 minuuttia kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona tai ihonalaisena injektiona. Luuytimen siirron jälkeen on pidettävä 24 tunnin väli ennen ensimmäisen annoksen antoa. Annostelua jatketaan päivittäin kunnes odotettu neutrofiilien pohjalukema on ohitettu ja hoidon lopettamiseen sopiva neutrofiilitaso saavutettu. Tarvittaessa hoitoa voidaan jatkaa enintään 28 vuorokauden ajan.
On todennäköistä, että 14 vrk:n kuluttua luuydinsiirrosta 50 %:lla potilaista neutrofiilimäärä on korjaantunut.

Vakiintunut sytotoksinen kemoterapia
Granocyte annetaan suositelluin 19,2 milj. IU (150 mikrog)/m2/vrk -annoksin päivittäin subkutaanisena injektiona. Sytotoksisen kemoterapian jälkeen on pidettävä 24 tunnin väli ennen ensimmäisen annoksen antoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Annostusta jatketaan siihen saakka, kunnes odotettu neutrofiilien pohjalukema on ohitettu ja hoidon lopettamiseen sopiva, vakaa neutrofiilitaso on saavutettu. Tarpeen mukaan hoitoa voidaan jatkaa enintään 28 vuorokauden ajan.
Ohimenevä nousu neutrofiilimäärässä on havaittavissa 2 vrk:n kuluessa hoidon aloittamisesta. Granocyte-hoitoa ei pidä kuitenkaan lopettaa, koska hoitoa jatkettaessa alkuvaihetta seuraava neutrofiilien pohjalukema ilmenee aikaisemmin ja neutrofiilimäärä korjautuu nopeammin.

Veren esisolujen mobilisaatio (PBPC)
Kemoterapian jälkeen Granocyte-valmistetta on annettava päivittäin. Suositeltu annos on 19,2 milj. IU (150 mikrog)/m2/vrk ihonalaisena injektiona alkaen päivien 1–5 aikana kemoterapian päättymisen jälkeen mobilisaatiota varten annetun kemoterapian annosteluohjeen mukaan. Granocyte-hoitoa jatketaan viimeiseen leukafereesin asti.

Leukafereesi tehdään kun leukosyyttien määrä alkaa nousta pohjalukemista tai kun veren CD34+-solut on laskettu jollakin hyväksytyllä menetelmällä. Potilailla, jotka eivät ole saaneet intensiivistä kemoterapiaa, yksi leukafereesi yleensä riittää hyväksyttävän vähimmäiskeruusaaliin saamiseksi (≥ 2,0 x 106 CD34+-solua/kg).

Pelkällä Granocyte-valmisteella tehtävässä veren kantasolujen mobilisaatiossa Granocyte-valmisteen suositusannos on 1,28 milj. IU (10 mikrog)/kg/vrk ihonalaisena injektiona 4–6 päivän ajan. Leukafereesi tehdään 5. ja 7. päivän välisenä aikana.

Potilailla, jotka eivät ole saaneet intensiivistä kemoterapiaa, yksi leukafereesi riittää usein hyväksyttävän vähimmäiskeruusaaliin saamiseksi (≥ 2,0 x 106 CD34+-solua/kg).

Annettaessa terveille luovuttajille 10 mikrog/kg/vrk subkutaanisesti 5–6 vuorokautta voidaan CD34+-soluja kerätä ≥ 3 x 106/kg yhden leukafereesin aikana 83 %:lla ja kahden leukafereesin aikana 97 %:lla luovuttajista.

Iäkkäät
Koska Granocyte-valmisteella suoritettuihin kliinisiin tutkimuksiin on osallistunut pieni määrä iäkkäitä (≤ 70 v) potilaita eikä tutkimuksia ole suoritettu yksinomaan iäkkäille potilaille, erityisiä annossuosituksia ei voida antaa tälle potilasryhmälle.

Pediatriset potilaat
Yli 2-vuotiaiden lasten ja nuorten annos on sama kuin aikuisten annos käytettäessä neutropenian keston lyhentämiseksi myeloablatiivisen hoidon ja sitä seuraavan luuytimensiirron tai sytostaattihoidon jälkeen.

Veren esisolujen mobilisaatiosta (PBPC) aikuisten annoksella on vain vähän tietoa.
Granocyte-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.
Granocyte 13 milj. IU/ml saattaa olla parempi annosvaihtoehto lapsille, joiden kehon pinta-ala on enintään 0,7 m2.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Granocyte-valmistetta ei pidä käyttää sytotoksisen kemoterapia-annostuksen nostamiseen yli vakiintuneiden annossuositusten. Lääke voi alentaa myelotoksisuutta mutta ei sytotoksisten lääkkeiden yleistä toksisuutta.

Sitä ei saa antaa samanaikaisesti sytotoksisen kemoterapian kanssa.
Sitä ei saa antaa potilaille

  • joilla on muu myelooinen maligniteetti kuin de novo akuutti myelooinen leukemia
  • joilla on de novo myelooinen leukemia ja jotka ovat alle 55-vuotiaita, ja/tai
  • joilla on sytogenetiikaltaan hyvä de novo akuutti myelooinen leukemia, ts. t(8;21), t(15;17) ja inv (16).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Maligni solukasvu
Granulosyyttien kasvutekijä voi edesauttaa myelooisten (malignien) solujen kasvua in vitro ja samankaltaisia vaikutuksia voidaan havaita joissakin ei-myelooisissa soluissa in vitro.

Granocyte-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on myelodysplasia tai sekundaarinen AML tai krooninen myelogeeninen leukemia. Tämän vuoksi sitä ei pidä käyttää näissä indikaatioissa. Erityisen tarkkoja on oltava krooniseen myelooiseen leukemiaan liittyvän blastisolun transformaation erottamiseksi akuutista myelooisesta leukemiasta.

Kliiniset tutkimukset eivät ole osoittaneet, vaikuttaako Granocyte myelodysplastisen oireyhtymän etenemiseen akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä sitä minkä tahansa premalignin myelooisen tilan hoitoon. Koska joissakin tuumoreissa saattaa poikkeuksellisesti ilmentyä G-CSF-reseptori, varovaisuutta on noudatettava odottamattoman tuumorikasvun ilmaantuessa rHuG-CSF -hoidon yhteydessä.

Lapset, joilla on akuutti lymfaattinen leukemia (ALL)
Akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastavilla lapsilla on raportoitu olevan suurentunut riski saada CSF-antoon liittyvä sekundaarinen myelooinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä. Vastaava riski todettiin arvioimalla systemaattisesti 25 satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta, joissa oli 12 804 aikuista potilasta, joilla oli kiinteitä kasvaimia tai lymfoomia. Riskillä ei kuitenkaan ollut negatiivista vaikutusta tutkittujen aikuisten pitkäaikaiseen hoitotulokseen. Siksi Granocyte 13 milj. IU/ml ‑valmistetta tulee antaa lapsille, erityisesti niille joilla taudin pitkäaikainen ennuste on hyvä, vasta kun lyhytaikaisia hyötyjä on huolella verrattu pitkäaikaisiin haittoihin.

Leukosytoosi
Luuytimen siirron jälkeisessä hoidossa yhdelläkään (n = 174) kliinisten tutkimusten potilaalla, jotka saivat lenograstiimia 5 mikrog/kg/vrk (0,64 milj. IU/kg/vrk), ei todettu 50 x 109/l suurempia leukosyyttimääriä. Sytotoksista kemoterapiaa saaneilla potilailla, jotka saivat Granocyte-valmistetta 5 mikrog/kg/vrk (0,64 milj. IU/kg/vrk) -annostuksella, 70 x 109/l tai sitä suurempia valkosolumääriä todettiin alle 5 %:lla potilaista. Tämänasteiseen leukosytoosiin suoranaisesti liittyviä haittavaikutuksia ei ole raportoitu. Lääkitykseen liittyvän vaikean leukosytoosin mahdollisuus on otettava huomioon. Sen vuoksi valkosolujen määrä on syytä määrittää säännöllisin väliajoin Granocyte-hoidon aikana.

Jos leukosyyttimäärät ylittävät 50 x 109/l odotetun pohjalukeman jälkeen, Granocyte-hoito on keskeytettävä välittömästi.

Granocyte-hoito on keskeytettävä, jos esisolujen mobilisaation aikana leukosyyttipitoisuus nousee arvon 70 x 109/l yläpuolelle.

Pulmonaariset haittavaikutukset
Harvoin (> 0,01 % ja < 0,1 %) on raportoitu keuhkoissa ilmeneviä haittavaikutuksia, erityisesti interstitiaalia pneumoniaa, G-CSF:n annon jälkeen.
Äskettäin keuhkoinfiltraatteja saaneiden tai pneumonian sairastaneiden potilaiden riski saattaa olla suurempi.

Keuhko-oireet, kuten yskä, kuume ja hengenahdistus yhdessä radiologisesti todettujen keuhkoinfiltraattien ja keuhkojen toiminnan huononemisen kanssa, voivat olla aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) varhaisoireita.
Granocyte-hoito on keskeytettävä heti ja annettava asianmukainen hoito.

Luovuttajilla ja potilailla on raportoitu keuhkoihin kohdistuneita haittavaikutuksia (veriyskää, keuhkoverenvuotoa, keuhkoinfiltraatteja, hengenahdistusta ja hypoksiaa) valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Jos keuhkohaittavaikutuksia epäillään tai todetaan, Granocyte-hoidon lopettamista on harkittava ja asianmukaista hoitoa annettava.

Periferaalisten kantasolujen tai luuytimen siirto
Verihiutalemäärän korjaantumiseen on kiinnitettävä erityistä huomiota, koska plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa trombosyyttimäärän keskiarvo oli matalampi Granocyte-valmistetta saaneilla potilailla kuin plaseboa saaneilla.

Granocyte-valmisteen vaikutusta vakaviin akuuttien ja kroonisten käänteishyljintäreaktioiden esiintymistiheyteen ja vaikeusasteeseen ei ole tarkasti määritelty.

Vakiintunut sytotoksinen kemoterapia
Granocyte-hoitoa ei pidä aloittaa 24 tuntia ennen kemoterapiaa eikä 24 tunnin kuluessa kemoterapian lopettamisesta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Granocyte-valmisteen ja niiden antineoplastisten aineiden, joilla on kumulatiivinen tai verihiutalelinjaan liittyvä luuytimen toksisuus (nitrosourea, mitomysiini), yhteiskäytön turvallisuutta ei ole vahvistettu. Granocyte-valmisteen käyttö saattaa voimistaa näiden aineiden erityisesti verihiutaleisiin kohdistuvaa toksisuutta.

Kemoterapia-annosten nostamiseen liittyvät riskit
Granocyte-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu tehostetun kemoterapian yhteydessä. Sitä ei pidä käyttää lyhentämään kemoterapiasyklien välejä vakiintuneiden rajojen alapuolelle ja/tai lisäämään yksittäistä kemoterapia-annostusta. Ei-myelooiset toksiset vaikutukset ovat olleet rajoittavia tekijöitä faasin II kemoterapian tehostamista käsitellyssä Granocyte-tutkimuksessa.

Erityiset varotoimet veren esisolujen mobilisaatiossa

Mobilisaatiomenetelmän valinta
Samalla potilaspopulaatiolla samassa laboratoriossa tehtyjen kliinisten tutkimusten mukaan veren esisolujen mobilisaatio oli voimakkaampaa, kun Granocyte annettiin kemoterapian jälkeen eikä yksinään. Valinta näiden kahden mobilisaatiomenetelmän välillä on kuitenkin tehtävä yksittäisen potilaan hoidon kokonaistavoitteita ajatellen.

Aiempi altistus radioterapeuttisille ja/tai sytotoksisille aineille
Jos potilas on jo aiemmin saanut runsaasti myelosuppressiivista ja/tai radioterapeuttista hoitoa, ei ehkä saavuteta riittävää veren esisolujen mobilisaatiota hyväksyttävän vähimmäiskeruusaaliin saamiseksi (≥ 2x106 CD34+/kg) eikä siis riittävää hematologista toipumista.

Veren esisolujensiirto-ohjelmasta on päätettävä jo hoidon varhaisvaiheessa. Erityistä huomiota on kiinnitettävä mobilisoituneiden veren esisolujen määrään ennen suuriannoksista kemoterapiaa. Jos keruusaaliit ovat pieniä, suuriannoksista kemoterapiaa ei saa antaa ja esisolujensiirto-ohjelma on korvattava muilla hoitomuodoilla.

Esisolusaaliiden arviointi
Erityistä huomiota on kiinnitettävä esisolujen keruusaaliiden laskentamenetelmään, koska CD34+-solujen virtaussytometristen analyysien tulokset vaihtelevat laboratorioittain.

Vähimmäissaalista (CD34+) ei ole täysin määritetty. Suositeltu vähimmäissaalis (≥ 2,0 x 106 CD34+/kg) perustuu julkaistuihin kokemuksiin riittävästä hematologisesta toipumisesta. Jos saalis on yli ≥ 2,0 x 106 CD34+/kg, toipuminen, myös trombosyyttien palautuminen on nopeampaa, mutta jos saalis on pienempi, toipuminen on hitaampaa.

Terveet luovuttajat

PBPC-mobilisaatiosta ei sinänsä ole suoranaista hyötyä terveelle luovuttajalle. Toimenpiteiden yhteydessä on noudatettava selvästi määriteltyjä ohjeita, jotka ovat myös yhteneväisiä mahdollisten paikallisten säännösten kanssa. PBPC-mobilisaatiossa on huomioitava samat perusedellytykset kuin luuytimen luovutuksen yhteydessä.
Granocyte-valmisteen tehokkuutta ja turvallisuutta ei ole tutkittu yli 60-vuotiailla luovuttajilla ja siksi sitä ei voida suositella. Eräiden paikallisten määräysten perusteella ja tutkimusten puuttuessa alaikäisiä luovuttajia ei pidä harkita.
Veren esisolujen mobilisaatiota on harkittava silloin kun luovuttaja täyttää luuytimen luovutuskelpoisuuden osalta kliiniset ja laboratorioarvoja koskevat kriteerit ja erityisesti hematologiset arvot ovat normaalit.

Huomattavaa leukosytoosia (leuk. ≥ 50 x 109/l) todettiin 24 %:lla tutkituista koehenkilöistä.

Afereesiin liittyvää trombosytopeniaa (trombosyyttiarvo < 100 x 109/l) todettiin 42 %:lla tutkituista koehenkilöistä ja leukafereesin jälkeen mitattiin joskus < 50x109/l arvoja ilman kliinisiä haittavaikutuksia ja ohimenevästi. Kaikki toipuivat. Siksi leukafereesiä ei pidä tehdä luovuttajille, jotka saavat antikoagulanttihoitoa tai joilla tiedetään olevan hemostaasin häiriöitä. Jos tarvitaan enemmän kuin yksi leukafereesi, erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, joiden trombosyyttiarvo ennen afereesia on < 100 x 109/l; yleensä afereesia ei pidä tehdä jos trombosyyttiarvo on < 75 x 109/l.
Keskuslaskimokatetrin laittoa on vältettävä jos mahdollista. Jos luovuttajalla on hyvät laskimosuonet, niitä pitäisi käyttää.

Lyhytaikaisia sytogeneettisia muutoksia on havaittu normaaleilla luovuttajilla G-CSF:n käytön jälkeen. Näiden muutoksien merkitystä ei tunneta.

Luovuttajien pitkäaikaiset turvallisuusseurannat ovat meneillään. Kuitenkaan riskiä malignin myeloidin solukloonin lisääntymisestä ei voida sulkea pois. On suositeltavaa, että kantasolujen luovuttajien kirjaus ja seuranta tehdään afereesikeskuksessa vähintään 10 vuoden ajan, jotta varmistetaan pitkäaikainen turvallisuusseuranta.

Granocyte-valmisteella mobilisoitujen allogeenisten perifeeristen kantasolujen vastaanottajat

Allogeeniseen kantasolunsiirtoon voi liittyä lisääntynyt kroonisen käänteishyljinnän (graft-versus-host) riski ja tiedot siirteen pitkäaikaistoiminnasta ovat niukat.

Muut varotoimet

Granocyte-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten toiminnanvajaus.

Potilailla, joiden luuytimen esisolumäärä on oleellisesti vähentynyt (esim. aikaisemman intensiivisen sädehoidon/kemoterapian johdosta), neutrofiilivaste on joskus heikentynyt ja Granocyte-valmisteen turvallisuutta ei ole vahvistettu.

Yleisiä, mutta yleensä oireettomia tapauksia pernan liikakasvusta ja erittäin harvoja tapauksia pernan repeämisestä on raportoitu terveillä luovuttajilla ja potilailla, joille on annettu granulosyyttejä stimuloivaa tekijää (G-CSF). Siksi pernan kokoa on seurattava tarkasti (esim. kliininen tutkimus, ultraääni). Pernan repeämistä on syytä epäillä, jos luovuttajalla tai potilaalla on ylävatsakipuja vasemmalla tai säteilykipua olkapäähän.

G-CSF:n annon jälkeen on raportoitu kapillaarivuoto-oireyhtymää, jolle on tyypillistä hypotensio, hypoalbuminemia, turvotus ja hemokonsentraatio. Lenograstiimihoito on keskeytettävä, jos potilaalle ilmaantuu kapillaarivuoto-oireyhtymän oireita ja potilasta on hoidettava oireiden mukaan tarvittaessa tehohoidossa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Lenograstiimin käyttöön voi liittyä sirppisolukriisi, jos potilaalla on sirppisolupoikkeavuus tai sirppisolusairaus. Siksi lääkärin on noudatettava varovaisuutta määrätessään Granocyte-valmistetta potilaalle, jolla on sirppisolupoikkeavuus tai sirppisolusairaus.

Glomerulonefriittiä on raportoitu lenograstiimia saaneilla potilailla ja luovuttajilla. Yleensä glomerulonefriittitapahtumat korjaantuivat annoksen pienentämisen tai G-CSF-hoidon lopettamisen jälkeen. Suositellaan seurantaa virtsatutkimuksilla.

Granocyte sisältää fenyylialaniinia, joka voi olla haitallista potilaille, joilla on fenyyliketonuria.

Esitäytetyn ruiskun neulansuojuksessa on lateksia, joka voi aiheuttaa vaikeita allergisia reaktioita niille alttiille henkilöille.

Aortiittia on raportoitu granulosyyttikasvutekijöiden (G-CSF) antamisen jälkeen terveillä henkilöillä ja syöpäpotilailla. Oireita ovat olleet muun muassa kuume, vatsakipu, huonovointisuus, selkäkipu ja tulehdusmarkkereiden kohoaminen (esim. C-reaktiivisen proteiinin ja valkoisten verisolujen arvot). Aortiitti diagnosoitiin useimmissa tapauksissa CT-kuvauksella, ja se parani yleensä, kun G-CSF:n antaminen lopetettiin. Katso myös kohta Haittavaikutukset.

Yhteisvaikutukset

Jos otetaan huomioon nopeasti jakautuvien luuytimen solujen herkkyys myelosuppressiiviselle sytotoksiselle kemoterapialle, Granocyte-valmisteen käyttöä ei suositella aloitettavaksi 24 tuntia ennen kemoterapiaa eikä 24 tunnin kuluessa kemoterapian lopettamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Mahdollisia interaktioita muiden hematopoieettisten kasvutekijöiden ja sytokiinien välillä ei ole tähän mennessä kliinisissä tutkimuksissa selvitetty.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Lenograstiimin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa.
Eläinkokeissa on osoitettu reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Riskiä ihmisille ei tunneta.

Granocyte-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä.

Imetys
Ei tiedetä erittyykö lenograstiimi ihmisen rintamaitoon. Lenograstiimin erittymistä maitoon ei ole tutkittu eläimillä. Imetys pitää keskeyttää Granocyte-hoidon ajaksi.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiili lapsilla, nuorilla ja aikuisilla on samanlainen.

Periferaalisten kantasolujen tai luuytimen siirto
Kaksoissokkoutetuissa, plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa verihiutalemäärän keskiarvo on ollut hieman alhaisempi Granocyte-hoitoa saaneilla potilailla kuin plaseboa saaneilla. Tämä ei kuitenkaan ole johtanut verenvuotojen lisääntymiseen ja luuytimen siirrosta viimeiseen verihiutaleinfuusioon kulunut aika on keskimäärin ollut yhtä pitkä sekä Granocyte- että plaseboryhmissä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Periferaalisten kantasolujen tai luuytimen siirto ja kemoterapian aiheuttama neutropenia
Kliinisissä tutkimuksissa eniten raportoitujen haittavaikutusten esiintymistiheys (15 %) on ollut sama Granocyte-valmistetta tai plaseboa saaneilla potilailla. Nämä haittatapahtumat olivat niitä, jotka kuuluvat osana hoito-ohjelmaan ja niitä on havaittu syöpäpotilailla kemoterapian aikana. Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat suuontelon infektio-/tulehdustilat, sepsis ja infektio, kuume, ripuli, vatsakipu, oksentelu, pahoinvointi, ihottuma, alopesia ja päänsärky.

Terveiden luovuttajien perifeerisen veren kantasolujen mobilisoiminen
Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat ohimeneviä sekä lieviä tai kohtalaisia: kipu, luukipu, selkäkipu, astenia, kuume, päänsärky ja pahoinvointi, kohonneet ALAT, ASAT-arvot, kohonneet alkalisen fosfataasin ja LDH:n pitoisuudet. Afereesiin liittyvää tromobosytopeniaa havaittiin 42 %:lla tutkimushenkilöistä ja leukosytoosia havaittiin 24 %:lla tutkimushenkilöistä.
Yleisenä haittana on raportoitu yleensä oireetonta splenomegaliaa ja hyvin harvinaisena pernan repeämää.
Lenograstiimin ensimmäisen ihonalaisen annostelun jälkeen on raportoitu hyvin harvinaisina allergisia reaktioita mukaan lukien anafylaksiaa.

Henkeä uhkaava haittavaikutus (ADR) myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa
Kapillaarivuoto-oireyhtymää, joka voi olla henkeä uhkaava hoidon viivästyessä, on raportoitu ilmenneen melko harvoin (≥ 1/1 000 < 1/100) myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa useimmiten kemoterapiahoidossa olleille syöpäpotilaille granulosyyttikasvutekijän annon jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan saamisen jälkeisessä seurannassa havaittujen haittatapahtumien yleisyys. Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, ≤ 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000); hyvin harvinainen (≤ 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

MedDRA elinjärjestelmäluokitusHyvin yleinenYleinenMelko harvinainenHarvinainenHyvin harvinainenTuntematon
TutkimuksetLDH:n nousu     
Veri ja imukudosLeukosytoosi
Trombosytopenia
Pernan liikakasvu  Pernan repeäminen (5) 
HermostoPäänsärky
Astenia
     
Verisuonisto  Kapillaari-vuoto
-oireyhtymä (6)
Aortiitti  
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina  Hemoptyysi (8)Keuhkoedeema (3)
Interstitiaali pneumonia
Keuhkoinfiltraatit
Keuhkofibroosi
Keuhkoverenvuoto (8)
  
Ruoansulatuselimistö Vatsakipu    
Iho ja ihonalainen kudos    Kutaaninen vaskuliitti
Sweetin oireyhtymä (4)
Kyhmyruusu
Pyoderma gangrenosum
Lyellin oireyhtymä
 
Luusto, lihakset ja sidekudosMuskuloskeletaalinen kipu (7)Kipu (1)    
Munuaiset ja virtsatiet     Glomerulonefriitti
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Injektiokohdan reaktiot    
Immuunijärjestelmä    Allerginen reaktio
Anafylaktinen sokki
 
Maksa ja sappiASAT-/ALAT -arvojen
nousu (2)
Alkalisen fosfataasin nousu
     

1/ Kivun esiintymisen riski kasvoi tapauksissa, joissa WBC-arvoissa oli korkeita huippuja, etenkin, kun WBC ≥50x 109/l.
2/ Ohimenevää ASAT- ja/tai ALAT-arvojen nousua havaittiin. Useimmissa tapauksissa maksan toimintahäiriöt parantuivat lenograstiimihoidon lopettamisen jälkeen.
3/ Jotkin tapaukset ovat johtaneet hengitysvajaukseen tai aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) kehittymiseen, joka saattaa olla fataali.
4/ Sweetin oireyhtymää, kyhmyruusua ja pyoderma gangrenosumia kuvattiin pääasiassa potilailla, joilla oli hematologisia maligniteetteja, tila joka liittyy neutrofiiliseen dermatoosiin, mutta myös neutropeniaan, joka ei ole maligni.
5/ Pernan repeämistä on raportoitu sekä terveillä luovuttajilla että G-CSF:ää saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
6/ Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on ilmoitettu henkeä uhkaavia kapillaarivuoto-oireyhtymätapauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
7/ Mukaan lukien luukipu, selkäkipu, artralgia, myalgia ja raajakipu.
8/ Keuhkohaittavaikutuksena on raportoitu hengenahdistusta, hypoksiaa tai veriyskää, mukaan lukien hyvin harvinaisena hengitysvaikeusoireyhtymää (ARDS) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta ‑tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Granocyte-valmisteen yliannostuksen vaikutuksia ei ole osoitettu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Granocyte-hoidon keskeyttäminen aiheuttaa tavallisesti kiertävien neutrofiilien määrän laskun 50 %:lla 1–2 lopettamista seuraavan vrk:n aikana. Neutrofiilien määrä palautuu viitearvoihin 1–7 vrk:ssa. Yhdellä kolmesta korkeinta Granocyte-annosta 40 mikrog/kg/vrk (5,12 milj. IU) saaneella potilaalla valkosolumäärä oli keskim. 50 x 109/l viidentenä hoitopäivänä.
Ihmisellä kerta-annoksiin (suurin 40 mikrog/kg/vrk) ei ole liittynyt muskuloskeletaalisia kipuja lukuun ottamatta toksisia vaikutuksia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sytokiinit, ATC-koodi: L03AA10

Lenograstiimi (rHuG-CSF) kuuluu biologisesti aktiivisten proteiinien, sytokiinien ryhmään. Sytokiinit säätelevät solun erilaistumista ja kasvua.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
rHuG-CSF on neutrofiilien kantasoluja stimuloiva tekijä. Sen vaikutus ilmenee CFU-S ja CFU-GM solumäärien lisääntymisenä perifeerisessä veressä.

Granocyte-valmisteen vaikutuksesta neutrofiilien määrä lisääntyy perifeerisessä veressä jo 24 tunnin kuluessa merkittävästi.

Neutrofiilien lisääntyminen on Granocyte-annoksesta riippuvainen 1–10 mikrog/kg/vrk annostasolla. Kun käytetään valmistetta toistuvasti suositelluin annoksin, neutrofiilivaste voimistuu. Granocyte-valmisteen vaikutuksesta syntyneitten neutrofiilien kemotaktiset ominaisuudet ja fagosyyttitoiminta ovat normaaleja.

Muiden hematopoieettisten kasvutekijöiden tapaan G-CSF vaikuttaa stimuloivasti ihmisen endoteelisoluihin in vitro.

Kliininen teho ja turvallisuus
Granocyte-valmisteen käyttö potilaille, joille on tehty luuytimen siirto tai joita on hoidettu solunsalpaajilla, johtaa merkitsevään neutropenian keston lyhentymiseen ja neutropeniaan liittyvien komplikaatioiden vähentymiseen.

Granocyte joko yksinään käytettynä tai kemoterapian jälkeen mobilisoi hematopoieettisia esisoluja ääreisverenkiertoon. Autologisia veren esisoluja voidaan kerätä talteen ja infusoida takaisin potilaaseen suuriannoksisen sytotoksisen kemoterapian jälkeen joko luuytimen siirron sijasta tai sen tukena.

Takaisin potilaaseen infusoidut Granocyte-mobilisaation jälkeen kerätyt veren esisolut edistävät kiistatta hematopoieesin palautumista ja nopeuttavat luuytimen toiminnan elpymistä, mikä puolestaan nopeuttaa huomattavasti itsenäisen trombosyyttituotannon alkamista autologiseen luuytimen siirtoon verrattuna.

Kolmeen plasebokontrolloituun kaksoissokkotutkimukseen osallistui 861 potilasta, joista 411 oli 55-vuotiaita tai sitä vanhempia. Kun näistä tutkimuksista kootut tiedot yhdistettiin ja analysoitiin, ne osoittivat, että lenograstiimin käyttöön liittyi myönteinen hyöty/riskisuhde yli 55-vuotiailla potilailla, jotka saivat tavanomaista kemoterapiaa de novo akuutin myelooisen leukemian hoitoon. Poikkeuksen muodosti sytogenetiikaltaan hyvä AML, ts. t(8;21), t(15;17) ja inv (16).

Hyödyt yli 55-vuotiaiden alaryhmässä ilmenivät lenograstiimin aiheuttamana neutrofiilien toipumisen nopeutumisena, ilman infektioepisodia selviytyneiden potilaiden prosentuaalisen määrän kasvuna, sairaalassaoloajan ja iv-antibioottihoidon keston lyhenemisenä. Näihin edullisiin tuloksiin ei kuitenkaan liittynyt vakavien ja hengenvaarallisten infektioiden esiintymistiheyden eikä infektioihin liittyvän kuolleisuuden väheneminen.

Tiedot 446 potilaalla (joilla oli de novo AML) suoritetusta kaksoissokkoutetusta plasebokontrolloidusta tutkimuksesta osoittivat, että 99 sytogenetiikaltaan hyvän potilaan alaryhmässä, eloonjäänti oli merkitsevästi alhaisempi lenograstiimi- kuin plaseboryhmässä ja että lenograstiimiryhmässä oli havaittavissa suuntausta alhaisempaan kokonaiseloonjääntiin verrattuna tietoihin alaryhmästä, jossa sytogenetiikka ei ollut hyvä.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen ja jakautuminen
Granocyte-valmisteen farmakokinetiikka on suhteessa annoksen suuruuteen ja hoitoaikaan.

Kun Granocyte-valmistetta annetaan toistuvasti (iv-ja sc-antotapa), huippupitoisuudet seerumissa (välittömästi iv-infuusion jälkeen tai sc-injektion lopussa) ovat suhteessa käytettyyn annokseen. Granocyte-valmisteen toistuvassa annostelussa ei havaittu lääkkeen kumuloitumista kummallakaan antotavalla.

Suositelluin annoksin Granocyte-valmisteen absoluuttinen hyötyosuus on 30 %. Lääkkeen jakautumistila (Vd) on keskimäärin 1 l/kg ja keskimääräinen viipymäaika elimistössä n. 7 tuntia subkutaanisen käytön jälkeen.

Eliminaatio
Granocyte-valmisteen eliminaation puoliintumisaika seerumissa (sc-antotapa) on noin 3–4 tuntia vakiotilassa (toistuva anto), toistuvien iv-infuusioiden yhteydessä lyhyempi (1–1,5 tuntia).

rHuG-CSF:n plasmapuhdistuma kasvaa 3-kertaiseksi (50 ml:sta/min 150 ml:aan/min) toistuvan subkutaanisen annon seurauksena. Alle 1 % lenograstiimista erittyy virtsaan muuttumattomana ja loppuosan katsotaan metaboloituvan peptideiksi. Lenograstiimin huippupitoisuudet seerumissa ovat keskimäärin 100 pg/ml/painokilo -tasolla annettaessa suositeltuja toistuvia ihonalaisia annoksia. Granocyte-annoksen ja seerumikonsentraation välillä on positiivinen vastaavuussuhde samoin kuin neutrofiilivasteen ja seerumista todetun lenograstiimin kokonaismäärän välillä.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Koe-eläimillä akuuttia toksisuutta käsitelleissä tutkimuksissa (maksimissaan 1 000 mikrog/kg/vrk hiirille) ja subakuuteissa toksisuustutkimuksissa (maksimissaan 100 mikrog/kg/vrk apinoille) yliannosten vaikutukset rajoittuivat ylivoimakkaaseen ja reversiibeliin farmakologiseen vaikutukseen.
Rotilla ja kaniineilla suoritetuissa tutkimuksissa ei ole havaittu viitteitä Granocyte-valmisteen teratogeenisuudesta. Kaniineilla on havaittu sikiöiden määrän vähentymistä, mutta epämuodostumia ei ole todettu.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kuiva-aine: arginiini, fenyylialaniini, metioniini, mannitoli (E421), polysorbaatti 20, laimea kloorivetyhappo (pH:n säätämiseen).

Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

30 kuukautta.
Käyttökuntoon saattamisen tai laimentamisen jälkeen suositellaan käytettäväksi välittömästi.
Kuitenkin liuoksen on osoitettu säilyvän käyttökelpoisena 24 tuntia 2 ºC–8 ºC:ssa (jääkaapissa).

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.
Ei saa jäätyä.
Käyttökuntoon saatetun/laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GRANOCYTE injektio/infuusiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
0,105 mg 5 x (0,105 mg + 1 ml) (liuotin esitäytetyssä ruiskussa) (200,71 €)

PF-selosteen tieto

105 mikrog kuiva-ainetta injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on kumitulppa (tyypin I butyylikumia) + 1 ml liuotinta esitäytetyssä ruiskussa (tyypin I lasia), jossa on neulansuojus (sisältää lateksia) + 2 neulaa (19G ja 26G); yhden tai viiden kappaleen pakkauskoko.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

  • Valkoinen kuiva-aine
  • Liuotin: kirkas, väritön liuos

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön valmiste/liuos tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Mikrobiologisen kontaminaatioriskin takia liuotinta sisältävä esitäytetty ruisku on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Valmistusohjeet

Granocyte-injektiopullot ovat tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Granocyte on saatettava käyttökuntoon ennen antoa ihon alle tai laskimoon.

Käyttökuntoon saatetun Granocyte-liuoksen valmistaminen

Vedä aseptisesti ruiskulla, jossa on mitta-asteikko, ja johon on asetettu neula, kaikki yhdestä ampullista saatavissa oleva määrä Granocyte-liuotinta. Injisoi koko ruiskun sisältö vastaavaan Granocyte-injektiopulloon.

Lisää esitäytetystä ruiskusta saatavissa oleva sisältö Granocyte-liuotinta aseptisesti Granocyte-injektiopulloon käyttäen pakkauksen 19G neulaa ja kertakäyttöistä esitäytettyä ruiskua, jossa Granocyte-liuotin on valmiina.

Sekoitetaan varovasti, kunnes kuiva-aine on liuennut täydellisesti. Ei saa ravistaa voimakkaasti.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen parenteraalinen liuos on läpinäkyvä eikä siinä ole hiukkasia.

Käyttökuntoon saatettu liuos tulisi käyttää välittömästi valmistuksen jälkeen. Käyttökuntoon saatetun/liuotetun lääkevalmisteen säilyttämisestä katso kohta Kestoaika.

Valmistus ihonalaista antoa varten

Valmista käyttökuntoon saatettu Granocyte-liuos kuten edellä on kuvattu.

Pidä neula ja ruisku paikallaan injektiopullossa ja vedä tarvittava määrä käyttökuntoon saatettua liuosta injektiopullosta. Poista neula, jota on käytetty käyttökuntoon saattamisessa ja aseta ruiskuun ihonalaiseen injektioon sopiva neula.

Pidä 19G neula ja ruisku paikallaan injektiopullossa ja vedä tarvittava määrä käyttökuntoon saatettua liuosta injektiopullosta. Poista neula, jota on käytetty käyttökuntoon saattamisessa ja aseta ruiskuun 26G-neula, joka on tarkoitettu ihonalaiseen injektioon.

Pistä injektio ihon alle välittömästi (viitaten kohdan Annostus ja antotapa anto-ohjeisiin).

Infuusioliuoksen valmistaminen laskimoon antoa varten

Kun Granocyte-valmistetta annetaan laskimoon, se on laimennettava käyttökuntoon saattamisen jälkeen.
Valmista käyttökuntoon saatettu Granocyte-liuos kuten edellä on kuvattu.

Pidä neula ja ruisku paikallaan injektiopullossa ja vedä tarvittava määrä käyttökuntoon saatettua liuosta injektiopullosta.
Tarvittavaa pitoisuutta varten laimenna käyttökuntoon saatettu Granocyte-liuos injisoimalla tarvittava määrä joko 0,9 %:seen natriumkloridiliuokseen tai 5 %:seen glukoosiliuokseen.

Anna laskimoon (viitaten kohdan Annostus ja antotapa anto-ohjeisiin).

Granocyte on yhteensopiva tavallisesti käytettyjen injektiovälineiden kanssa, kun se liuotetaan joko 0,9 %:seen keittosuolaliuokseen (polyvinyylikloridipusseissa tai lasipulloissa) tai 5 %:seen glukoosiliuokseen (lasipulloissa).

Granocyte 13 milj. IU/ml -injektiopullon laimentamista lopulliseksi pitoisuudeksi alle 0,26 miljoonaa IU/ml (2 mikrog/ml) ei suositella. Yhden käyttökuntoon saatetun Granocyte 13 milj. IU/ml -injektiopullon saa laimentaa korkeintaan 50 ml:aan.

Korvattavuus

GRANOCYTE injektio/infuusiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
0,105 mg 5 x (0,105 mg + 1 ml)

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Rintasyöpä (115), Eturauhassyöpä (116), Leukemiat, muut pahanlaatuiset veri- ja luuydintaudit sekä pahanlaatuiset imukudostaudit (117), Aplastinen anemia (122), Gynekologiset syövät (128), Itsenäinen verihiutaleiden tai granulosyyttien niukkuus (129), Pahanlaatuiset kasvaimet, joita ei ole edellä erikseen mainittu (130).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L03AA10

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

06.07.2018

Yhteystiedot

SANOFI OY
Revontulenkuja 1
02100 Espoo


0201 200 300
www.sanofi.fi