RILUTEK tabletti, kalvopäällysteinen 50 mg

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg rilutsolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti

RILUTEK on indikoitu potilaille, joilla on amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS), pidentämään elinaikaa tai aikaa ennen mekaanista ventilaatiota.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet RILUTEKin pidentävän ALS-potilaiden elinaikaa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Elinaika määriteltiin siten, että potilas oli elossa ilman intubointia ja mekaanista ventilaatiota ja ilman trakeotomiaa.
Ei ole todisteita siitä, että RILUTEKilla olisi terapeuttista vaikutusta motoriikkaan, keuhkofunktioon, faskikulaatioihin, lihasvoimaan ja motorisiin oireisiin. RILUTEKilla ei ole osoitettu olevan vaikutusta loppuvaiheen ALS:iin.

RILUTEKin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu ainoastaan ALS:ssa. Näin ollen sitä ei tulisi käyttää potilaille, joilla on muita motorisen neuronin sairauksien muotoja.

Vain neurologian erikoislääkäreiden määräyksellä ja heidän aloittamaansa jatkohoitoon.

RILUTEK-hoito tulisi aloittaa ainoastaan erikoislääkäreiden toimesta, joilla on kokemusta motorisen neuronin sairauksien hoidosta.

Annostus
Suositeltu vuorokausiannos aikuisille tai iäkkäille potilaille on 100 mg (50 mg 12 tunnin välein).
Suurempien vuorokausiannosten ei voida olettaa merkittävästi lisäävän saatavaa hyötyä.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
RILUTEKia ei suositella potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, koska tutkimuksia toistuvilla annoksilla ei ole tehty tällä potilasryhmällä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät potilaat
Farmakokineettisten tietojen perusteella ei RILUTEKin käytölle tässä potilasryhmässä ole erityisohjeita.

Maksan vajaatoiminta
Ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka

Pediatriset potilaat
RILUTEKin käyttöä pediatrisille potilaille ei suositella, koska tiedot rilutsolin turvallisuudesta ja tehosta lapsilla tai nuorilla esiintyvissä neurodegeneratiivisissa sairauksissa puuttuvat.

Antotapa
Suun kautta

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Maksasairaus tai aloitusvaiheen transaminaasiarvot ovat 3 kertaa korkeammat kuin viitearvojen ylärajat.

Raskaana olevat ja imettävät potilaat.

Maksan vajaatoiminta
Rilutsolia tulee määrätä varoen potilaille, joilla on ollut maksan vajaatoimintaa, tai potilaille, joilla on lievästi kohonneet seerumin transaminaasi- (ALAT; ASAT; kolminkertaiset arvot viitearvojen ylärajoihin verrattuna), bilirubiini- ja/tai gamma-glutamyylitransferaasiarvot. Useiden maksafunktiotestien (etenkin bilirubiiniarvon) nousu on rilutsolin käytön este (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hepatiitin riskin vuoksi tulee seerumin transaminaasiarvot, mukaan lukien ALAT, määrittää ennen rilutsolihoidon aloittamista ja sen aikana. ALAT tulee määrittää kerran kuukaudessa 3 ensimmäisen kuukauden aikana, sitten 3 kuukauden välein ensimmäisen vuoden loppuun ja sen jälkeen aika ajoin. ALAT-arvoja tulee seurata tiheämmin potilailta, joiden ALAT-arvot nousevat.

Rilutsolin käyttö tulee keskeyttää, jos ALAT-arvo nousee 5-kertaiseksi viitearvojen ylärajaan nähden. Annoksen laskemisesta tai hoidon uudelleen aloittamisesta ei ole kokemusta potilaista, joiden ALAT on noussut 5-kertaiseksi viitearvojen ylärajaan nähden. Rilutsolin antamista uudelleen potilaille ei tässä tilanteessa voida suositella.

Neutropenia
Potilaita on kehotettava ilmoittamaan kaikista kuumetaudeista lääkärilleen. Saatuaan ilmoitukset kuumetaudista lääkärin on heti tutkittava valkosolut ja neutropenian ilmetessä keskeytettävä rilutsolihoito (ks. kohta Haittavaikutukset).

Interstitiaalinen keuhkosairaus
Tapauksia interstitiaalisesta keuhkosairaudesta on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu rilutsolilla. Osa tapauksista on ollut vaikeita (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos kehittyy hengitystieoireita, kuten kuivaa yskää ja/tai hengenahdistusta, on otettava keuhkojen röntgenkuva. Rilutsolin käyttö on keskeytettävä heti, jos löydökset viittaavat interstitiaaliin keuhkosairauteen (esim. molemminpuolinen diffuusi keuhkosamentuma). Suurimmassa osassa raportoiduista tapauksista oireet hävisivät lääkkeen keskeyttämisen ja oireenmukaisen hoidon jälkeen.

Munuaisten vajaatoiminta
Tutkimuksia toistetuilla annoksilla ei ole tehty munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Natrium
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti, eli sen voidaan sanoa olevan natriumiton.

Kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioitaisiin rilutsolin yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa, ei ole tehty.

In vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomipreparaateilla viittaavat siihen, että CYP1A2 on rilutsolin alkuoksidaatioon osallistuva tärkein isoentsyymi. CYP 1A2:n estäjät (esim. kofeiini, diklofenaakki, diatsepaami, nikergoliini, klomipramiini, imipramiini, fluvoksamiini, fenasetiini, teofylliini, amitriptyliini ja kinolonit) voivat vähentää rilutsolin eliminaationopeutta, kun taas CYP 1A2:n induktorit (esim. tupakansavu, hiiligrillissä valmistettu ruoka, rifampisiini ja omepratsoli) voivat lisätä rilutsolin eliminaationopeutta.

Raskaus
RILUTEK on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Raskauden aikaiset kliiniset kokemukset rilutsolin käytöstä puuttuvat.

Imetys
RILUTEK on vasta-aiheinen imetyksen aikana (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä,erittyykö rilutsolia ihmisen maitoon.

Hedelmällisyys
Rotilla tehdyissä fertiliteettitutkimuksissa havaittiin lievä lisääntymistoimintaa ja fertiliteettiä heikentävä vaikutus annoksilla 15 mg/kg päivässä (joka on suurempi kuin terapeuttinen annos). Luultavasti tämä johtuu sedaatiosta ja letargiasta.

Potilaita tulisi varoittaa mahdollisesti esiintyvästä huimauksesta tai kiertohuimauksesta ja neuvoa olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita, mikäli näitä oireita esiintyy.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Faasin III kliinisissä tutkimuksissa, joissa ALS-potilaita hoidettiin rilutsolilla, yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat astenia, pahoinvointi ja poikkeavat maksan toimintakokeiden tulokset.

Haittavaikutustaulukko
Alla luetellut haittavaikutukset on luokiteltu yleisyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus
Maksa ja sappi
Kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot ilmaantuivat yleensä 3 kuukauden kuluessa rilutsolihoidon aloittamisesta; ne olivat yleensä ohimeneviä ja arvot korjaantuivat alle kaksinkertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden 2–6 kuukauden kuluttua hoitoa jatkettaessa. Arvojen kohoamiseen saattoi liittyä keltaisuutta. Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden (n=20), joiden ALAT-arvo nousi 5-kertaiseksi viitearvojen ylärajaan nähden, hoito keskeytettiin, ja arvot korjaantuivat useimmissa tapauksissa alle kaksinkertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden 2–4 kuukauden kuluessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tutkimustulokset viittaavat siihen, että aasialaiset potilaat voivat olla herkempiä poikkeavuuksille maksan toimintakokeissa – 3,2 % (194/5995) aasialaisista ja 1,8 % (100/5641) kaukaasialaisista potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Yksittäistapauksissa on todettu neurologisia ja psyykkisiä oireita, akuuttia toksista enkefalopatiaa, johon liittyy horros/jäykkyys, koomaa ja methemoglobinemiaa.

Yliannostuksen sattuessa hoito on oireiden mukaista ja elintoimintoja tukevaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi N07XX02.

Vaikutusmekanismi
Vaikkei ALS:n patogeneesi ole täysin selvillä, on epäilty, että glutamaatilla (keskushermoston primaarinen eksitatorinen välittäjäaine) on osuutta solun kuolemaan tässä sairaudessa.

Rilutsolin oletetaan vaikuttavan glutamaattiprosessien estoon. Vaikutusmekanismi on epäselvä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tutkimuksessa 155 potilasta satunnaistettiin saamaan rilutsolia 100 mg/päivä (50 mg kahdesti päivässä) tai plaseboa ja potilaita seurattiin 12−21 kuukauden ajan. Elinaika, kuten se on määritetty kohdan Käyttöaiheet toisessa kappaleessa, piteni merkitsevästi potilailla, jotka saivat rilutsolia verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin. Keskimääräinen elinaika oli 17,7 kuukautta rilutsoliryhmässä ja 14,9 kuukautta plaseboryhmässä.

Annos-vastetutkimuksessa 959 ALS-potilasta satunnaistettiin yhteen neljästä hoitoryhmästä: rilutsoli 50, 100 tai 200 mg/päivä tai plasebo. Potilaita seurattiin 18 kuukauden ajan. Potilailla, jotka saivat rilutsolia 100 mg/päivä, elinaika oli merkittävästi pidempi verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin. Vaikutus rilutsolia 50 mg päivässä saaneessa ryhmässä ei ollut tilastollisesti merkitsevä verrattuna plaseboon ja vaikutus 200 mg:n ryhmässä oli lähes sama kuin ryhmässä, joka sai 100 mg päivässä. Keskimääräinen elinaika oli liki 16,5 kuukautta rilutsoliryhmässä annoksella 100 mg/päivä ja 13,5 kuukautta plaseboryhmässä.

Rinnakkaisryhmillä tehdyssä tutkimuksessa, jossa tutkittiin rilutsolin tehoa ja turvallisuutta taudin myöhäisvaiheessa, elinaika ja motorinen toiminta rilutsoliryhmässä ei eronnut merkitsevästi plaseboryhmästä. Tässä tutkimuksessa suurimmalla osalla potilaista oli vitaalikapasiteetin suhteellinen osuus pienempi kuin 60 %.

Plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, jossa selvitettiin rilutsolin tehoa ja turvallisuutta japanilaispotilailla, 204 potilasta satunnaistettiin saamaan joko rilutsolia 100 mg/vrk (50 mgx2) tai plaseboa ja heitä seurattiin 18 kuukauden ajan. Tässä tutkimuksessa tehoa arvioitiin seuraavien seikkojen perusteella: kyvyttömyys kävellä yksin, yläraajan toimimattomuus, trakeostomia, hengityslaitteen tarve, ravinto mahaletkun kautta tai kuolema. Ilman trakeostomiaa eläneet rilutsolia saavat potilaat eivät eronneet merkitsevästi plaseboryhmän potilaista. Tämän tutkimuksen erotusvoima hoitoryhmien välillä oli kuitenkin vähäinen. Meta-analyysissä käsiteltiin tämän ja edellä kuvattujen tutkimusten potilaat, ja siinä todettiin vähemmän silmiinpistävä vaikutus rilutsoliryhmän elossaoloaikaan plaseboon nähden, vaikka ero olikin edelleen tilastollisesti merkitsevä.

Rilutsolin farmakokinetiikkaa on tutkittu terveillä vapaaehtoisilla miehillä oraalisen kerta-annon (25−300 mg) ja toistetun oraalisen annon (25−100 mg 2 kertaa vuorokaudessa) jälkeen. Plasman lääkeainepitoisuudet nousevat lineaarisesti annoksen myötä ja farmakokineettinen profiili on annoksesta riippumaton.
Toistetussa annossa (10 päivän hoito 50 mg rilutsolia x 2), muuttumatonta rilutsolia kertyy plasmaan noin kaksinkertaisesti ja vakaa tila saavutetaan alle viidessä päivässä.

Imeytyminen
Rilutsoli imeytyy nopeasti oraalisen annon jälkeen ja enimmäispitoisuudet plasmassa saavutetaan 60-90 minuutin kuluessa (C_max = 173 ± 72 (SD) ng/ml). Noin 90 % annoksesta imeytyy ja absoluuttinen hyötyosuus on 60 ± 18 %.

Imeytymisnopeus ja imeytyvä määrä pienenevät, kun rilutsoli otetaan runsasrasvaisten aterioiden yhteydessä (C_max laskee 44 %, AUC laskee 17 %).

Jakautuminen
Rilutsoli jakautuu laajalti kaikkialle elimistöön ja sen on todettu läpäisevän veri-aivoesteen. Rilutsolin jakautumistilavuus on noin 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Rilutsoli on noin 97 %:sti proteiiniin sitoutuneena ja se sitoutuu pääasiassa seerumin albumiiniin ja lipoproteiineihin.

Biotransformaatio
Rilutsoli on plasmassa enimmäkseen muuttumattomana ja se metaboloituu pääasiassa sytokromi P450-entsyymin ja sitä seuraavan glukuronidoitumisen kautta. In vitro -tutkimuksissa on ihmisen maksapreparaatteja käyttäen osoitettu, että sytokromi P450 1A2 on pääasiallinen isoentsyymi, joka osallistuu rilutsolin metaboliaan. Virtsasta todetut metaboliitit ovat kolme fenolijohdosta, yksi ureidojohdos ja muuttumaton rilutsoli.

Rilutsolin pääasiallinen metaboliareitti on sytokromin P450 1A2 katalysoima alkuvaiheen oksidaatio. Tuotteena syntyy N-hydroksi-rilutsolia (RPR 112512), joka on rilutsolin aktiivinen päämetaboliitti. Glukuronidi konjugoidaan nopeasti tähän metaboliittiin, jolloin muodostuu joko O- tai N-glukuronidia.

Eliminaatio
Eliminaation puoliintumisaika on 9-15 tuntia. Rilutsoli eliminoituu pääasiassa virtsaan. Kaikkiaan virtsaan erittyy noin 90 % annoksesta. Glukuronidien osuus on yli 85 % virtsan metaboliiteista. Ainoastaan 2 % rilutsolin annoksesta on löydetty virtsasta muuttumattomana.

Erityispotilasryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Farmakokineettisissä parametreissä ei ole merkitsevää eroa kohtalaisesta tai vaikeasta kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma 10−50 ml/min) kärsivien potilaiden ja terveiden vapaaehtoisten välillä annettaessa 50 mg rilutsolia oraalisena kerta-annoksena.

Iäkkäät potilaat
Rilutsolin farmakokineettiset parametrit iäkkäillä potilailla (> 70 vuotta) eivät muutu annettaessa sitä toistetusti annoksina 50 mg kaksi kertaa päivässä 4,5 päivän ajan.

Maksan vajaatoiminta
Rilutsolin pitoisuuspinta-ala (AUC) 50 mg:n oraalisen kerta-annon jälkeen kasvoi 1,7-kertaiseksi, kun potilailla oli lievä krooninen maksan vajaatoiminta, ja 3-kertaiseksi, kun potilailla oli kohtalainen krooninen maksan vajaatoiminta.

Rotu
Rilutsolin ja sen metaboliitin, N-hydroksirilutsolin, farmakokinetiikkaa arvioitiin kliinisessä tutkimuksessa, jossa rilutsolia annettiin suun kautta kahdesti vuorokaudessa 8 päivän ajan 16 japanilaiselle ja 16 kaukaasialaiselle terveelle, aikuiselle miehelle. Tutkimuksessa kävi ilmi japanilaisryhmän vähäisempi altistuminen rilutsolille (C_max 0,85 [90 % CI 0,68-1,08] ja AUC_inf. 0,88 [90 % CI 0,69-1,13] ja samankaltainen altistuminen metaboliitille. Näiden tulosten kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Rilutsoli ei ole osoittautunut karsinogeeniseksi rotilla eikä hiirillä.

Rilutsolilla tehdyt tavanomaiset genotoksisuustestit olivat negatiivisia. Rilutsolin aktiivisella päämetaboliitilla tehtyjen testien tulokset olivat kahdessa in vitro -testissä positiivisia. Intensiivisessä testaamisessa käyttäen seitsemää muuta tavanomaista in vitro tai in vivo -tutkimusta ei saatu viitteitä metaboliitin genotoksisuudesta. Metaboliitin genotoksista vaikutusta ei pidetä ihmisille merkitsevänä tämän aineiston perusteella ottaen huomioon rilutsolilla saadut negatiiviset karsinogeenisuustulokset hiirillä ja rotilla.

Punasoluarvojen alenemista ja/tai maksa-arvojen muutoksia todettiin epäjohdonmukaisesti subakuuteissa ja kroonisissa toksisuuskokeissa rotalla ja apinalla. Hemolyyttistä anemiaa todettiin koirilla.
Yhdessä toksisuustutkimuksessa keltarauhasen puuttumista todettiin useammin hoidettujen kuin verrokkirottien munasarjoissa. Kyseessä on yksittäinen havainto eikä sitä todettu missään muussa tutkimuksessa eikä muilla lajeilla.

Kaikki tulokset havaittiin annoksilla, jotka olivat 2−10 kertaa korkeammat kuin ihmisillä annoksella 100 mg/päivä.

Raskaana olevalla rotalla ¹⁴C-rilutsolin on todettu kulkeutuvan istukan läpi sikiöön. Rotilla rilutsoli vähensi raskaaksi tulemisen mahdollisuutta ja implantaatioiden määrää annostasolla, joka oli vähintään kaksinkertainen kliinisessä hoidossa ihmisille annettuun systeemiseen annokseen nähden. Eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu epämuodostumia.

¹⁴C-rilutsolia on todettu imettävien rottien maidossa.

Ydin:
Vedetön kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti
Mikrokiteinen selluloosa
Vedetön kolloidinen piidioksidi
Magnesiumstearaatti
Kroskarmelloosinatrium

Päällyste:
Hypromelloosi
Makrogoli 6000
Titaanidioksidi (E171)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RILUTEK tabletti, kalvopäällysteinen
50 mg (L:ei) 56 fol (185,31 €)

PF-selosteen tieto

Tabletit on pakattu läpinäkymättömiin PVC/alumiini-läpipainopakkauksiin.
Jokainen pakkaus sisältää 56 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Tabletit ovat kapselinmuotoisia, valkoisia ja niihin on kaiverrettu "RPR 202" toiselle puolelle.

Ei erityisvaatimuksia.

RILUTEK tabletti, kalvopäällysteinen
50 mg 56 fol

• Peruskorvaus (40 %).

N07XX02

15.11.2023