BRINAVESS infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

1 ml konsentraattia sisältää 20 mg vernakalanttihydrokloridia, joka vastaa 18,1 mg vernakalanttia.

Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg vernakalanttihydrokloridia, joka vastaa 181 mg vernakalanttia.

Yksi 25 ml:n injektiopullo sisältää 500 mg vernakalanttihydrokloridia, joka vastaa 452,5 mg vernakalanttia.

Laimentamisen jälkeen liuos sisältää vernakalanttihydrokloridia 4 mg/ml.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 200 mg:n injektiopullo sisältää noin 1,4 mmol (32 mg) natriumia.

Yksi 500 mg:n injektiopullo sisältää noin 3,5 mmol (80 mg) natriumia.

Yksi ml laimennettua liuosta sisältää noin 3,5 mg natriumia (0,9-prosenttisessa, 9 mg/ml, natriumkloridi-infuusionesteessä), 0,64 mg natriumia (5-prosenttisessa glukoosi-infuusionesteessä) tai 3,2 mg natriumia (Ringerin laktaatti ‑infuusionesteessä).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Brinavess on tarkoitettu aikuispotilaiden äskettäin alkaneen eteisvärinän nopeaan kääntämiseen sinusrytmiin.

• Muut kuin leikkauspotilaat: eteisvärinän kesto ≤ 7 vuorokautta
• Sydänleikatut potilaat: eteisvärinän kesto ≤ 3 vuorokautta

Koulutetun henkilökunnan tulee antaa lääkevalmiste kliinisessä valvontayksikössä, jossa on valmiudet rytminsiirtoon.

Vernakalantti annetaan kliinisessä valvontayksikössä, jossa on valmiudet rytminsiirtoon. Vain hyvin koulutettu terveydenhuollon ammattilainen saa antaa sitä.

Annostus

Vernakalanttiannos määritetään potilaan painon mukaan, ja laskettu enimmäisannos perustuu 113 kg:n painoon.

Suositeltu aloitusinfuusio on 3 mg/kg, joka infusoidaan 10 minuutin aikana. Suurin aloitusannos on 339 mg (84,7 ml liuosta, jonka pitoisuus on 4 mg/ml). Ellei sinusrytmi palaudu 15 minuutin kuluessa ensimmäisen infuusion päättymisestä, voidaan antaa toinen 10 minuutin infuusio annoksella 2 mg/kg. (Toisen infuusion enimmäisannos on 226 mg (56,5 ml liuosta, jonka pitoisuus on 4 mg/ml)). Kumulatiivinen vuorokausiannos ei saa olla yli 5 mg/kg.

Ensimmäinen infuusio annetaan 10 minuutin aikana annoksella 3 mg/kg. Sen aikana potilasta on valvottava tarkasti äkillisen verenpaineen tai syketiheyden alenemisen merkkien tai oireiden varalta. Jos tällaisia merkkejä huomataan, infuusio on keskeytettävä välittömästi riippumatta siitä, onko potilaalla oireista hypotensiota tai bradykardiaa vai ei.

Jos sinusrytmi ei ole palautunut, potilaan elintoimintoja ja sydämen rytmiä on tarkkailtava vielä 15 minuuttia.

Jos sinusrytmi ei palautunut aloitusinfuusion eikä 15 minuutin tarkkailujakson aikana, on annettava toinen 10 minuutin infuusio annoksella 2 mg/kg.

Jos sinusrytmi palautuu ensimmäisen tai toisen infuusion aikana, kyseinen infuusio jatketaan loppuun asti. Toinen infuusio voidaan antaa, jos ensimmäisen infuusion jälkeen havaitaan hemodynaamisesti vakaa eteislepatus, sillä potilaan sinusrytmi saattaa palautua (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

> 113 kg painavat potilaat

Vernakalantista käytetään kiinteää annosta potilaille, jotka painavat yli 113 kg. Aloitusannos on 339 mg (84,7 ml liuosta, jonka pitoisuus on 4 mg/ml). Ellei sinusrytmi palaudu 15 minuutin kuluessa ensimmäisen infuusion päättymisestä, voidaan antaa toinen 10 minuutin infuusio annoksella 226 mg (56,5 ml liuosta, jonka pitoisuus on 4 mg/ml). Yli 565 mg:n kumulatiivisia annoksia ei ole tutkittu.

Sydänleikatut

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat

Vernakalantti ei sovellu lasten eikä alle 18-vuotiaiden nuorten äskettäin alkaneen eteisvärinän nopeaan kääntämiseen sinusrytmiin, joten sitäei pidä käyttää tässä potilasryhmässä.

Antotapa

Laskimoon.

Vernakalanttia ei tule antaa nopeana injektiona tai boluksena laskimoon.

Injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten, ja konsentraatti on laimennettava ennen antamista.

Ohjeet lääkevalmisteen laimentamiseen ennen lääkkeen antamista ovat kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Potilaat, joilla on vaikea aorttastenoosi, potilaat, joiden systolinen verenpaine on < 100 mmHg, ja potilaat, joilla on NYHA III tai NYHA IV ‑luokan sydämen vajaatoiminta.
• Potilaat, joilla on pitkä QT-aika lähtötilanteessa (korjaamattomana > 440 ms) tai vaikea bradykardia, sinussolmukkeen toimintahäiriö tai toisen ja kolmannen asteen eteis‑kammiokatkos ilman tahdistinta.
• Laskimoon annettavien rytminhallintaan tarkoitettujen rytmihäiriölääkkeiden (ryhmä I ja III) käyttö vernakalanttihoitoa edeltävien 4 tunnin aikana ja 4 tunnin aikana vernakalanttihoidon jälkeen.
• Akuutti koronaarisyndrooma (sydäninfarkti mukaan lukien) edellisten 30 vuorokauden aikana.

Potilaan seuranta

Vernakalantti-infuusion aikana ja välittömästi infuusion jälkeen on raportoitu vakavia hypotensiotapauksia. Potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti elintoimintojen tarkkailulla ja jatkuvalla rytmin monitoroinnilla koko infuusion ajan sekä vähintään 15 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen.

Jos potilaalla ilmenee mikä tahansa seuraavista merkeistä tai oireista, vernakalantin annostelu on keskeytettävä ja aloitettava asianmukainen hoito:

• Äkillinen verenpaineen tai syketiheyden aleneminen, johon liittyy tai on liittymättä oireinen hypotensio tai bradykardia
• Hypotensio
• Bradykardia
• EKG-muutoksia (kuten kliinisesti merkittävä sinustauko, täydellinen eteis-kammiokatkos, uusi haarakatkos, merkittävä QRS-kompleksin tai QT-ajan piteneminen, iskemiaan tai infarktiin viittaavia muutoksia ja kammioperäinen rytmihäiriö).

Jos näitä tapahtumia ilmaantuu ensimmäisen vernakalantti-infuusion aikana, potilaalle ei pidä antaa toista annosta.

Potilaan tilaa on lisäksi seurattava 2 tunnin ajan infuusion aloittamisesta ja kunnes kliiniset parametrit ja EKG-parametrit vakaantuvat.

Varotoimet ennen infuusiota

Ennen kuin lääkkeellistä rytminsiirtoa yritetään, potilaalla on oltava hyvä nestetasapaino ja optimoitu hemodynaaminen tila, ja tarvittaessa annettava antikoagulaatiohoitoa hoitosuositusten mukaisesti. Jos potilaalla on korjaamaton hypokalemia (seerumin kalium alle 3,5 mmol/l), kaliumtasapaino on korjattava ennen vernakalantin antoa.

Lääkevalmisteen mukana toimitetaan tarkastuslista. Ennen lääkkeen antamista lääkärin on varmistettava potilaan soveltuvuus toimenpiteeseen käymällä läpi tämä tarkastuslista. Tarkastuslista on kiinnitettävä infuusiopakkaukseen, ja terveydenhuollon ammattilaisen, joka antaa valmisteen, on luettava se.

Hypotensio

Hypotensiota voi esiintyä pienellä osalla potilaista (vernakalantti 5,7 %, lume 5,5 %, ensimmäisten 2 tunnin aikana aloituksesta). Hypotensio ilmaantuu yleensä nopeasti, joko infuusion aikana tai pian infuusion päättymisen jälkeen, ja se voidaan yleensä korjata tavanomaisella tukihoidolla. Vaikeita hypotensiotapauksia on havaittu harvoin. Potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, on havaittu olevan suurempi hypotension riski (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaan tilaa on seurattava äkillisen verenpaineen tai syketiheyden alenemisen merkkien tai oireiden varalta infuusion aikana sekä vähintään 15 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Hypotensiivisten tapahtumien kokonaisilmaantuvuus kahden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen oli suurempi vernakalanttia (13,4 %) kuin lumevalmistetta saaneilla (4,7 %) kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vakavana haittavaikutuksena raportoitua tai lääkevalmisteen käytön lopettamiseen johtanutta hypotensiota esiintyi 1,8 prosentilla vernakalanttia saaneista ja 0,3 prosentilla lumevalmistetta saaneista kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaneista potilaista.

Kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuvuus kahden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen oli suurempi potilailla, joilla oli aikaisemmin todettu kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (6,4 % vernakalanttiryhmässä ja 1,6 % lumeryhmässä). Rytmihäiriöt olivat tyypillisesti oireettomia, monomorfisia, lyhytkestoisia (keskimäärin 3–4 lyöntiä) kammiotakykardioita.

Koska haittavaikutuksena ilmenneiden hypotension ja kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuvuus oli suurempi kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, vernakalantin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa hemodynaamisesti vakaita, NYHA I–II ‑luokan kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Vernakalantin käytöstä on vain rajallisesti kokemuksia niiden potilaiden hoidossa, joilla on aikaisemmin todettu LVEF ≤ 35 %. Sen käyttöä ei suositella näiden potilaiden hoidossa. Sitä ei saa käyttää kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, joilla on NYHA III‑ tai NYHA IV ‑luokkaa vastaava sydämen vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Läppäviat

Läppävikoihin liittyi suurentunut kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuvuus vernakalanttia saaneilla potilailla 24 tunnin kuluessa annostelusta. Kammioperäisiä rytmihäiriöitä ilmaantui 6,4 %:lle vernakalantilla hoidetuista potilaista ja ei yhdellekään lumelääkkeellä hoidetulle potilaalle ensimmäisten 2 tunnin aikana. Näiden potilaiden tilaa on seurattava tarkoin.

Eteislepatus

Vernakalantti ei palauttanut tehokkaasti sinusrytmiä tyypillisessä primaarisessa eteislepatuksessa. Vernakalanttihoitoa saavilla potilailla eteislepatuksen ilmaantuvuus on suurentunut 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen. Tämä riski on suurempi ryhmän I rytmihäiriölääkkeitä käyttävillä potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos hoidosta johtuvaa eteislepatusta havaitaan, infuusion jatkamista on harkittava (ks. kohta Annostus ja antotapa). Valmisteen myyntiin tulon jälkeen on harvoissa tapauksissa havaittu eteislepatusta ja 1:1-eteiskammiojohtumista.

Muut sairaudet ja tilat, joita ei ole tutkittu

Vernakalanttihoitoa on annettu potilaille, joiden korjaamaton QT-aika oli alle 440 ms, eikä hoito suurentanut kääntyvien kärkien takykardian vaaraa.

Sitä ei ole tutkittu potilailla, joilla on kliinisesti merkittävä läppäahtauma, hypertrofis-obstruktiivinen kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia tai konstriktiivinen perikardiitti, eikä sen käyttöä voida suositella näissä tapauksissa. Vernakalantista on vain vähän kokemusta tahdistinpotilaiden hoidossa.

Kliinisissä tutkimuksissa on saatu vain vähän kokemuksia pitkälle edennyttä maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista, joten vernakalanttia ei suositella näille potilaille.

Toistuvista annoksista ensimmäisen ja toisen infuusion jälkeen ei ole kliinistä tutkimustietoa.

Sähköinen rytminsiirto

Sähköistä rytminsiirtoa tasavirtaiskun avulla voidaan harkita, ellei hoitovastetta saavuteta. Sähköisestä rytminsiirrosta ei ole kliinisiä kokemuksia alle 2 tunnin kuluttua annoksesta.

Rytmihäiriölääkkeiden käyttö ennen vernakalanttihoitoa tai sen jälkeen

Tietojen puuttumisen vuoksi vernakalanttia ei voida suositella potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet laskimoon annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III) 4–24 tuntia ennen vernakalanttihoitoa. Sitäei saa antaa potilaille, jotka ovat saaneet laskimoon annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III) vernakalanttihoitoa edeltävien 4 tunnin aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vähäisten kokemusten vuoksi vernakalantin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, jotka saavat suun kautta annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III). Eteislepatuksen riski saattaa olla suurentunut ryhmän I rytmihäiriölääkkeitä saavilla potilailla (ks. edellä).

Kokemukset laskimoon annettavien rytminhallintaan tarkoitettujen rytmihäiriölääkkeiden (ryhmä I ja III) käytöstä 4 tunnin aikana vernakalanttiannoksen jälkeen ovat vähäisiä, joten niitä ei saa käyttää tämän jakson aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Ylläpitohoidon aloittamista tai uudelleenaloitusta suun kautta annettavalla rytmihäiriölääkkeellä voidaan harkita 2 tunnin kuluttua vernakalantin antamisesta.

Valmisteen sisältämä natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää 32 mg natriumia per 200 mg:n injektiopullo, joka vastaa 1,6 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Tämä lääkevalmiste sisältää 80 mg natriumia per 500 mg:n injektiopullo, joka vastaa 4 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Vernakalanttia ei saa antaa potilaille, jotka ovat saaneet laskimoon annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III) vernakalanttihoitoa edeltävien 4 tunnin aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kliinisessä kehitysohjelmassa ylläpitohoitona suun kautta annettu rytmihäiriölääkitys keskeytettiin vähintään 2 tunnin ajaksi vernakalanttiannostelun jälkeen. Ylläpitohoitona käytetyn oraalisen rytmihäiriölääkityksen aloittamista tai jatkamista voidaan harkita tämän ajanjakson jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikka vernakalantti on CYP2D6-entsyymin substraatti, populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, ettei lyhytaikainen vernakalanttialtistus (C_max ja AUC_0–90min) muuttunut merkittävästi, kun heikkoja tai voimakkaita CYP2D6-estäjiä annettiin vernakalantti-infuusiota edeltävän vuorokauden aikana, verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet samanaikaisesti CYP2D6:n estäjiä. Lisäksi CYP2D6-entsyymin suhteen hitaiden metaboloijien lyhytaikainen vernakalanttialtistus poikkeaa vain vähän nopeiden metaboloijien vastaavasta altistuksesta. Vernakalantin annostusta ei tarvitse muuttaa CYP2D6-metabolointistatuksen perusteella eikä silloin, kun vernakalanttia annetaan samanaikaisesti 2D6-estäjien kanssa.

Vernakalantti on CYP2D6:n kohtalainen kilpaileva estäjä. Lyhytaikaisen laskimonsisäisen vernakalanttiannostelun ei kuitenkaan odoteta vaikuttavan merkittävästi pitkäaikaisesti annettavien 2D6-substraattien farmakokinetiikkaan, koska vernakalantin puoliintumisaika on lyhyt ja 2D6-estovaikutus on siten ohimenevä. Infuusiona annetun vernakalantin ei odoteta aiheuttavan merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, koska sen jakautuminen on nopeaa ja altistus on ohimenevä, sitoutuminen proteiineihin on vähäistä eikä se estä muita testattuja sytokromi P450 ‑entsyymejä (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 ja 2E1) eikä P-glykoproteiinia digoksiinin kuljetukseen perustuvassa analyysissä.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja vernakalanttihydrokloridin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu epämuodostumia toistuvan oraalisen altistuksen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varotoimenpiteenä vernakalantin käyttöä on syytä välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö vernakalantti tai sen metaboliitit äidinmaitoon. Vernakalantin ja sen metaboliittien erittymisestä eläinten maitoon ei ole tutkimustietoa. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Varovaisuutta on noudatettava, jos valmistetta annetaan imettäville naisille.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa vernakalantin ei havaittu vaikuttavan hedelmällisyyteen.

Vernakalantilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilailla on esiintynyt huimausta 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimmät raportoidut haittavaikutukset (> 5 %), jotka ilmaantuivat 24 tunnin kuluessa vernakalanttiannoksesta, olivat makuhäiriöt (17,9 %), aivastelu (12,5 %) ja tuntoharhat (6,9 %). Nämä reaktiot tulivat esiin lähellä infuusion ajankohtaa, ne olivat ohimeneviä ja olivat harvoin hoitoa rajoittavia.

Taulukko haittavaikutuksista

Alla esitetty haittavaikutusprofiili perustuu kliinisten tutkimusten yhdistettyyn analyysiin, myyntiluvan myöntämisen jälkeiseen turvallisuustutkimukseen ja spontaaneihin ilmoituksiin. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Taulukko 1: Haittavaikutukset^a

^a Taulukossa luetellut haittavaikutukset ilmaantuivat 24 tunnin kuluessa vernakalanttiannoksesta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Ilmaantuvuus oli vernakalanttipotilailla > 0,1 %, joka oli suurempi kuin lumepotilailla.

^b Ks. jäljempänä alaotsikot eteislepatus ja bradykardia.

^c Havaittu valmisteen markkinoille tulon jälkeen.

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Kliinisissä tutkimuksissa havaittuja kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia olivat hypotensio ja kammioperäiset rytmihäiriöt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Bradykardia

Bradykardiaa havaittiin pääasiassa sinusrytmin palautumisen yhteydessä. Sinusrytmi palautui merkitsevästi suuremmalla osalla vernakalanttihoitoa saaneista potilaista, ja bradykardiatapahtumien ilmaantuvuus 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen oli suurempi vernakalanttia saaneessa ryhmässä (1,6 %) kuin lumeryhmässä (0 %). Niillä potilailla, joilla sinusrytmi ei palautunut, bradykardiatapahtumia esiintyi 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen yhtä yleisesti vernakalanttiryhmässä (3,8 %) ja lumeryhmässä (4,0 %). Bradykardia saatiin yleensä hyvin hallintaan, kun hoito lopetettiin ja/tai annettiin atropiinia.

Eteislepatus

Vernakalanttihoitoa saaneilla eteisvärinäpotilailla esiintyi yleisemmin eteislepatusta 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen (1,2 %, lumeryhmässä 0 %). Sinusrytmi palautuu suurimmalla osalla näistä potilaista, kun infuusiota jatketaan edellä kuvattujen suositusten mukaisesti. Muille potilaille voidaan suositella sähköistä rytminsiirtoa. Tähän mennessä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa potilaille, joille ilmaantui eteislepatus vernakalanttihoidon jälkeen, ei kehittynyt 1:1-eteis-kammiojohtumista. Valmisteen myyntiin tulon jälkeen on kuitenkin harvoissa tapauksissa havaittu eteislepatusta ja 1:1-eteis-kammiojohtumista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yksi potilas sai vernakalanttia 3 mg/kg 5 minuutin aikana (suositellun 10 minuutin sijasta), ja hänelle kehittyi hemodynaamisesti vakaa leveäkompleksinen takykardia, joka korjautui ilman jälkiseurauksia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sydänlääkkeet, rytmihäiriölääkkeet, ryhmät I ja III; ATC-koodi: C01BG11.

Vaikutusmekanismi

Vernakalantti on rytmihäiriölääke, joka vaikuttaa ensisijaisesti eteisissä ja pidentää eteisten refraktaarisuutta ja hidastaa impulssinjohtumista nopeudesta riippuvasti. Näiden värinää estävien refraktaarisuuteen ja johtumiseen kohdistuvien vaikutusten uskotaan estävän kiertoaktivaatiota, ja ne voimistuvat eteisissä eteisvärinän aikana. Vernakalantilla on kammioiden sijasta eteisten refraktaarisuuteen kohdistuva suhteellisen selektiivinen vaikutus, jonka oletetaan perustuvan eteisissä, mutta ei kammioissa ilmentyvien, ionikanavien säätelemien sähkövirtojen estymiseen sekä värisevien eteisten erityiseen sähköfysiologiseen tilaan. Kationivirtojen, myös HERG-kanavien ja kammioissa olevien sydämen jänniteherkkien natriumkanavien, salpautumista on kuitenkin dokumentoitu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Prekliinisissä tutkimuksissa vernakalantti estää sähkövirtoja eteisten aktiopotentiaalin kaikissa vaiheissa, myös erityisesti eteisissä ilmentyvät kaliumvirrat (esim. ultranopeat ”delayed rectifier” ‑virrat ja asetyylikoliinista riippuvat kaliumvirrat). Eteisvärinän aikana taajuus- ja jänniteohjautuva natriumkanavien salpaus kohdentaa edelleen lääkkeen vaikutuksen nopeasti aktivoituvan ja osittain depolarisoituneen eteiskudoksen suuntaan eikä normaalisti polarisoituneeseen kammioon, jonka syke on hitaampi. Lisäksi vernakalantin kyky estää natriumvirran myöhäistä komponenttia rajoittaa kammion repolarisaatioon kohdistuvia vaikutuksia, jotka johtuvat kaliumvirtausten estymisestä kammiossa. Eteiskudokseen kohdistuvat täsmävaikutukset ja myöhäisen natriumvirtauksen salpaus viittaavat siihen, että vernakalantin proarytminen vaikutus on vähäinen. Kaiken kaikkiaan sydämen kalium- ja natriumvirtoihin kohdistuvien vaikutusten yhdistelmän ansiosta vernakalantilla on huomattavia rytmihäiriöitä ehkäiseviä vaikutuksia, jotka keskittyvät pääasiassa eteisiin.

Potilaiden elektrofysiologisessa tutkimuksessa vernakalantti pidensi merkitsevästi eteisten efektiivistä refraktaariaikaa annoksesta riippuvasti, mihin ei liittynyt merkitsevää kammioiden efektiivisen refraktaariajan pitenemistä. Faasin 3 tutkimusten koko tutkimusjoukossa syketaajuuden mukaan korjattu QT-aika (Friderician menetelmällä korjattu, QTcF) oli pidentynyt vernakalanttia saaneilla potilailla lumevalmistetta saaneisiin verrattuna (ero lumearvoihin verrattuna ensimmäisen infuusion jälkeen 22,1 ms ja toisen infuusion jälkeen 18,8 ms). Kun infuusion alkamisesta oli kulunut 90 minuuttia, tämä ero oli enää 8,1 ms.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinisen tutkimuksen asetelma: vernakalantin kliinistä tehoa eteisvärinän hoidossa on arvioitu kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumevertailututkimuksessa (ACT I, ACT II ja ACT III) sekä vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä tutkimuksessa, jossa vertailuaineena oli laskimoon annettu amiodaroni (AVRO). ACT II- ja ACT III ‑tutkimuksiin otettiin mukaan joitakin potilaita, joilla oli tyypillinen eteislepatus. Vernakalantti ei palauttanut sinusrytmiä eteislepatustapauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa antikoagulaation tarpeen ennen vernakalanttihoitoa arvioi hoitava lääkäri hoitokäytännön mukaisesti. Välitön rytminsiirto sallittiin alle 48 tuntia kestäneessä eteisvärinässä. Jos eteisvärinä oli kestänyt yli 48 tuntia, antikoagulaatio oli toteutettava hoitosuositusten mukaisesti.

ACT I- ja ACT III ‑tutkimuksissa tarkasteltiin vernakalanttihoidon tehoa yli 3 tuntia mutta enintään 45 vuorokautta kestäneen eteisvärinän hoidossa. ACT II ‑tutkimuksessa tarkasteltiin vernakalanttihoidon tehoa alle 3 vuorokautta jatkuneen eteisvärinän hoidossa potilailla, joille oli hiljattain tehty sepelvaltimon ohitusleikkaus ja/tai sydämen läppäleikkaus (eteisvärinä ilmaantui yli yhden mutta alle seitsemän vuorokauden kuluttua leikkauksesta). AVRO-tutkimuksessa vernakalantin tehoa verrattiin laskimoon annettuun amiodaroniin potilailla, joilla oli äskettäin alkanut eteisvärinä (3–48 tuntia). Kaikissa tutkimuksissa potilaat saivat BRINAVESS-valmistetta 3,0 mg/kg 10 minuutin infuusiona (tai vastaavaa lumevalmistetta), minkä jälkeen tilaa seurattiin 15 minuutin ajan. Jos 15 minuutin seurantajakson päättyessä esiintyi eteisvärinää tai eteislepatusta, potilaalle annettiin BRINAVESS-valmistetta 2,0 mg/kg toisena 10 minuutin infuusiona (tai vastaavaa lumevalmistetta). Hoidon onnistumisen (hoitovasteen) kriteerinä oli eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin 90 minuutin kuluessa. Ellei hoitovastetta saavutettu, potilasta hoidettiin tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Teho lyhytkestoisessa eteisvärinässä (ACT I ja ACT III)

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli niiden tutkittavien suhteellinen osuus, joiden lyhytkestoinen (3 tuntia – 7 vrk) eteisvärinä kääntyi sinusrytmiin hoidon vaikutuksesta vähintään yhden minuutin ajaksi 90 minuutin kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta. Tehoa tutkittiin yhteensä 390 aikuispotilaalla, joilla oli lyhytkestoinen eteisvärinä ja joiden hemodynaaminen tila oli vakaa. Osalla potilaista oli myös hypertensio (40,5 %), iskeeminen sydänsairaus (12,8 %), sydämen läppävika (9,2 %) ja/tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (10,8 %). Näissä tutkimuksissa vernakalanttihoito käänsi eteisvärinän tehokkaasti sinusrytmiin lumevalmisteeseen verrattuna (ks. taulukko 2). Eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin tapahtui nopeasti (hoitovasteen saavuttaneilla potilailla sinusrytmi palautui keskimäärin 10 minuutissa (mediaani) ensimmäisen infuusion alkamisesta), ja sinusrytmi säilyi 24 tunnin ajan (97 %). Vernakalantin annostelussa suositellaan käytettäväksi titrausta, ja siihen voi liittyä 2 annosteluvaihetta. Tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa toisen annoksen mahdollista additiivista vaikutusta ei voida arvioida itsenäisesti.

† Cochran-Mantel-Haenszelin testi

Vernakalanttihoidon osoitettiin lievittävän eteisvärinän oireita sinusrytmin palautumista vastaavalla tavalla.

Turvallisuudessa tai tehossa ei havaittu merkitseviä ikään, sukupuoleen, sykkeenhallintaan tarkoitettujen lääkkeiden käyttöön, rytmihäiriölääkkeiden käyttöön, varfariinin käyttöön, aikaisemmin todettuun iskeemiseen sydänsairauteen, munuaisten vajaatoimintaan eikä sytokromi P450 2D6 ‑entsyymin ilmentymiseen perustuvia eroja.

Vernakalanttihoito ei vaikuttanut sähköisellä rytminsiirrolla saavutettuun hoitovasteeseen (ei myöskään onnistuneen rytminsiirron vaatimien iskujen mediaanimäärään tai joulemäärään) tapauksissa, joissa sähköistä rytminsiirtoa yritettiin 2–24 tunnin kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta.

Toissijaisena päätetapahtumana arvioitiin sinusrytmin palautumista pitempikestoisessa eteisvärinässä (> 7 vrk ja ≤ 45 vrk) yhteensä 185 potilaalla, eikä vernakalanttihoidon ja lumevalmisteen välillä havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja.

Teho sydänleikkauksen jälkeen kehittyneessä eteisvärinässä (ACT II)

Tehoa arvioitiin sydänleikkauksen jälkeen ilmaantuneen eteisvärinän hoidossa ACT II ‑tutkimuksessa, joka oli 3. faasin rinnakkaisryhmissä tehty kaksoissokkoutettu lumevertailututkimus. Tutkimuksessa oli mukana 150 potilasta, joiden eteisvärinä (kesto 3–72 tuntia) oli alkanut vähintään 24 tuntia ja enintään 7 vuorokautta sepelvaltimon ohitusleikkauksen ja/tai sydämen läppäleikkauksen jälkeen. vernakalanttihoito käänsi eteisvärinän tehokkaasti sinusrytmiin (vernakalantti 47,0 %, lume 14,0 %, p‑arvo = 0,0001). Eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin tapahtui nopeasti (sinusrytmi palautui keskimäärin 12 minuutin (mediaani) kuluttua infuusion alkamisesta).

Teho amiodaroniin verrattuna (AVRO)

Vernakalanttia tutkittiin 116 potilaalla, joilla oli eteisvärinä (3–48 tuntia). Osalla potilaista oli myös hypertensio (74,1 %), iskeeminen sydänsairaus (19 %), läppävika (3,4 %) ja/tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (17,2 %). Tutkimukseen ei otettu mukaan NYHA-luokkiin III/IV kuuluvia potilaita. AVRO-tutkimuksessa amiodaroni-infuusio annettiin 2 tunnin aikana (1 tunnin aikana kyllästysannoksena 5 mg/kg, ja sen jälkeen 1 tunnin aikana ylläpitoinfuusiona 50 mg). Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat sinusrytmin (SR) 90 minuutin kuluessa hoidon alkamisesta, joten johtopäätökset rajoittuvat tänä ajanjaksona havaittuihin vaikutuksiin. Sinusrytmi palautui 90 minuutissa 51,7 prosentilla vernakalanttia saaneista ja 5,2 prosentilla amiodaronia saaneista potilaista. Vernakalantti käänsi eteisvärinän sinusrytmiin merkitsevästi nopeammin ensimmäisten 90 minuutin aikana kuin amiodaroni (log-rank p-arvo < 0,0001).

Teho markkinoilletulon jälkeisen havainnoivan tutkimuksen mukaan

Valmisteen tehoa arvioitiin myyntiluvan myöntämisen jälkeen SPECTRUM‑turvallisuustutkimuksessa, johon osallistui 1778 potilasta, joita hoidettiin 2009:llä BRINAVESS‑hoitokerralla. Teho arvioitiin niiden potilaiden osuutena, joille sinusrytmi palautui vähintään yhdeksi (1) minuutiksi 90 minuutin aikana infuusion aloituksesta. Potilaat, joiden rytminsiirtoa yritettiin sähköisellä rytminsiirrolla tai laskimoon annettavalla ryhmän I/III rytmihäiriölääkkeellä noiden 90 minuutin aikana, suljettiin ulos tutkimuksesta. Kaiken kaikkiaan BRINAVESS tehosi 70,2 %:lla (1359/1936) näistä potilaista. Potilailla, joille tutkijan arvion mukaan sinusrytmi palautui, sinusrytmi palautui keskimäärin 12 minuutin (mediaani) kuluttua ja suurimmassa osassa hoitokerroista (60,4 %) annettiin vain yksi infuusio. SPECTRUM‑tutkimuksen suurempi rytminsiirtojen osuus verrattuna kliinisiin faasin 3 tutkimuksiin (70,2 % SPECTRUM‑tutkimuksessa vs. 47–51 % faasin 3 tutkimuksissa) korreloi lyhyemmän eteisvärinän indeksivaiheen keston kanssa (mediaanikesto SPECTRUM‑tutkimuksessa 11,1 tuntia vs. kliinisissä tutkimuksissa 17,7–28,2 tuntia).

Jos hoidon katsotaan epäonnistuneen niillä potilailla, joille tehtiin sähköinen rytminsiirto tai jotka saivat laskimoon annettavaa rytmihäiriölääkettä tai suun kautta otettavaa propafenonia/flekainidia 90 minuutin kuluessa infuusion aloituksesta, niiden potilaiden lisäksi, joille sinusrytmi ei palautunut yhdeksi minuutiksi 90 minuutin aikana, sinusrytmi palautui 67,3 %:lla (1352/2009) BRINAVESS‑hoitoa saaneesta 2009 potilaasta. Merkitsevää eroa ei ollut, kun analyysi ositettiin käyttöaiheen mukaan (eli muut kuin leikkauspotilaat ja sydänleikatut potilaat).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset vernakalantin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien eteisvärinän hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Potilailla vernakalantin huippupitoisuus plasmassa oli keskimäärin 3,9 mikrog/ml, kun vernakalanttihydrokloridia annettiin 3 mg/kg 10 minuutin kertainfuusiona, ja 4,3 mikrog/ml toisena infuusiona annetun 2 mg/kg annoksen jälkeen, kun annosväli oli 15 minuuttia.

Jakautuminen

Vernakalantti jakautuu tehokkaasti ja nopeasti elimistöön, ja jakautumistilavuus on noin 2 l/kg. C_max- ja AUC-arvot olivat suoraan verrannollisia annokseen annosalueella 0,5–5 mg/kg. Vernakalantin tyypillisen kokonaispuhdistuman arvioitiin olevan potilailla 0,41 l/h/kg. Vernakalantin vapaa fraktio ihmisen seerumissa on 53–63 % pitoisuusalueella 1–5 mikrog/ml.

Eliminaatio

Vernakalantti eliminoituu pääasiassa CYP2D6-välitteisen O-demetylaation kautta CYP2D6-entsyymin suhteen nopeilla metaboloijilla. CYP2D6-entsyymin suhteen hitailla mataboloijilla pääasialliset eliminoitumismekanismit ovat glukuronidaatio ja erittyminen munuaisten kautta. Vernakalantin eliminoitumisen puoliintumisajan keskiarvo oli noin 3 tuntia CYP2D6-entsyymin suhteen nopeilla metaboloijilla ja noin 5,5 tuntia hitailla metaboloijilla. Vernakalantin pitoisuudet näyttävät olevan merkityksettömän pieniä 24 tunnin kuluttua.

Erityisryhmät

Sukupuoli, aikaisempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta tai beetasalpaajien tai muiden lääkkeiden, esimerkiksi varfariinin, metoprololin, furosemidin ja digoksiinin, samanaikainen käyttö eivät vaikuta merkitsevästi vernakalantin lyhytaikaiseen farmakokinetiikkaan. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla altistus suureni 9–25 %. Annostusta ei tarvitse muuttaa näiden tilojen eikä myöskään iän, seerumin kreatiniinin eikä CYP2D6-metabolointistatuksen perusteella.

Farmakologista turvallisuutta, kerta-altistuksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymistutkimuksissa ei havaittu tiineyteen, alkion- tai sikiönkehitykseen, synnytykseen eikä postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia, kun vernakalanttia annettiin laskimoon annoksina, joiden aikaansaama altistus (AUC) oli yhtä suuri tai pienempi kuin ihmisillä todettu altistus (AUC) vernakalantin laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen. Alkion- ja sikiönkehitystä koskevissa tutkimuksissa vernakalanttia annettiin suun kautta kahdesti vuorokaudessa annoksina, joiden aikaansaama altistus (AUC) oli yleensä suurempi kuin ihmisillä todettu altistus vernakalantin laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen. Rotilla todettiin epämuodostumia (kallon luiden epämuodostumat/puutokset/yhteensulautuminen, myös suulakihalkio, värttinäluun vääntyminen, lapaluun vääntyminen/epämuodostumat, henkitorven ahtauma, kilpirauhasen puuttuminen, laskeutumattomat kivekset) ja kaniineilla alkio- ja sikiökuolleisuuden lisääntymistä, sikiömäärän suurenemista ja rintalastan segmenttien yhteenkasvamista ja/tai ylimääräisiä segmenttejä käytettäessä suurimpia testattuja annoksia.

Sitruunahappo (E330)

Natriumkloridi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Natriumhydroksidi (E524) (pH:n säätöön)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

5 vuotta.

Laimennetun steriilin konsentraatin kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on 12 tuntia enintään 25 °C:ssa.

Mikrobiologisista syistä lääkevalmiste tulisi käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käyttöä edeltävät ja käytönaikaiset olosuhteet ja säilytysajat ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa normaalisti ylittää 24 tuntia 2–8 °C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut valvotusti ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BRINAVESS infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 25 ml (508,66 €)

PF-selosteen tieto

Kertakäyttöiset lasiset (tyypin I lasi) injektiopullot, joissa on klooributyylikumitulppa ja alumiinisuljin.

1 injektiopullon pakkauksessa on joko 10 ml tai 25 ml konsentraattia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas ja väritön tai vaaleankeltainen liuos, jonka pH on noin 5,5.

Lääkevalmisteen osmolaalisuus on säädetty seuraavalle alueelle: 270–320 mOsmol/kg.

Lue kaikki vaiheet ennen lääkkeen antamista.

Infuusiopumpun käyttöä suositellaan. Myös ruiskupumppu on hyväksyttävä, jos laskettu määrä voidaan antaa täsmällisesti määrätyn infuusioajan kuluessa.

BRINAVESS-infuusioliuoksen valmistaminen

1. vaihe:

Tarkista BRINAVESS-injektiopullot silmämääräisesti ennen lääkkeen antamista hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Älä käytä injektiopulloja, joissa on hiukkasia tai värimuutoksia. Huom. BRINAVESS-infuusiokonsentraatti, liuosta varten, voi olla väritöntä tai vaaleankeltaista. Värin vaihtelut tällä värialueella eivät vaikuta valmisteen tehoon.

2. vaihe: Konsentraatin laimentaminen

Jotta varmistetaan, että lääke voidaan antaa asianmukaisesti, riittävä määrä BRINAVESS 20 mg/ml ‑konsentraattia on sekoitettava käyttövalmiiksi ennen hoidon aloittamista sekä ensimmäistä että toista infuusiota varten, siltä varalta, että se osoittautuu tarpeelliseksi.

Valmista alla olevia laimennusohjeita noudattaen liuos, jonka pitoisuus on 4 mg/ml:

Potilaat, joiden paino on ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml ‑konsentraattia lisätään 100 ml:aan liuotinta.

Potilaat, joiden paino on > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml ‑konsentraattia lisätään 120 ml:aan liuotinta.

Suositellut liuottimet ovat 0,9-prosenttinen natriumkloridi-infuusioneste (9 mg/ml), Ringerin laktaatti ‑infuusioneste tai 5-prosenttinen glukoosi-infuusioneste.

3. vaihe: Liuoksen tarkastaminen

Laimennetun steriilin liuoksen pitää olla kirkasta, väritöntä tai vaaleankeltaista. Tarkista liuos uudelleen silmämääräisesti ennen antamista hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BRINAVESS infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 25 ml

• Ei korvausta.

C01BG11

18.10.2023