Vertaa PF-selostetta

BRINAVESS infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

1 ml konsentraattia sisältää 20 mg vernakalanttihydrokloridia, joka vastaa 18,1 mg vernakalanttia.

Yksi 25 ml:n injektiopullo sisältää 500 mg vernakalanttihydrokloridia, joka vastaa 452,5 mg vernakalanttia.

Laimentamisen jälkeen liuos sisältää vernakalanttihydrokloridia 4 mg/ml.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi 500 mg:n injektiopullo sisältää noin 3,5 mmol (80 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Aikuispotilaiden äskettäin alkaneen eteisvärinän nopea kääntäminen sinusrytmiin.

  • Muut kuin leikkauspotilaat: eteisvärinän kesto ≤ 7 vuorokautta
  • Sydänleikatut potilaat: eteisvärinän kesto ≤ 3 vuorokautta

Ehto

Koulutetun henkilökunnan tulee antaa lääkevalmiste kliinisessä valvontayksikössä, jossa on valmiudet rytminsiirtoon.

Annostus ja antotapa

Brinavess annetaan infuusiona laskimoon kliinisessä valvontayksikössä, jossa on valmiudet rytminsiirtoon. Vain hyvin koulutettu terveydenhuollon ammattilainen saa antaa Brinavess-infuusion. Koulutetun terveydenhuollon ammattilaisen tulee tarkkailla potilaan tilaa äkillisen verenpaineen tai syketiheyden alenemisen merkkien tai oireiden varalta infuusion aikana sekä vähintään 15 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääkevalmisteen mukana toimitetaan tarkastuslista. Ennen lääkkeen antamista lääkärin on varmistettava potilaan soveltuvuus toimenpiteeseen käymällä läpi tämä tarkastuslista. Tarkastuslista on kiinnitettävä infuusiopakkaukseen, ja terveydenhuollon ammattilaisen, joka antaa Brinavess-valmisteen, on luettava se.

Annostus
Brinavess-annos määritetään potilaan painon mukaan, ja laskettu enimmäisannos perustuu 113 kg:n painoon.
Suositeltu aloitusinfuusio on 3 mg/kg, joka infusoidaan 10 minuutin aikana. Jos potilaan paino on ≥ 113 kg, suurin aloitusannos, jota ei saa ylittää, on 339 mg (84,7 ml liuosta, jonka pitoisuus on 4 mg/ml). Ellei sinusrytmi palaudu 15 minuutin kuluessa ensimmäisen infuusion päättymisestä, voidaan antaa toinen 10 minuutin infuusio annoksella 2 mg/kg. Jos potilaan paino on ≥ 113 kg, toisen infuusion enimmäisannos, jota ei saa ylittää, on 226 mg (56,5 ml liuosta, jonka pitoisuus on 4 mg/ml). Kumulatiivinen vuorokausiannos ei saa olla yli 5 mg/kg. Yli 565 mg:n kumulatiivisia annoksia ei ole tutkittu.

Toistuvista annoksista ensimmäisen ja toisen infuusion jälkeen ei ole kliinistä tutkimustietoa. Vernakalantin pitoisuudet näyttävät olevan merkityksettömän pieniä 24 tunnin kuluttua.

Ensimmäinen Brinavess -infuusio annetaan 10 minuutin aikana annoksella 3 mg/kg. Sen aikana potilasta on valvottava tarkasti äkillisen verenpaineen tai syketiheyden alenemisen merkkien tai oireiden varalta. Jos tällaisia merkkejä huomataan, infuusio on keskeytettävä välittömästi riippumatta siitä, onko potilaalla oireista hypotensiota tai bradykardiaa vai ei.

Jos sinusrytmi ei ole palautunut, potilaan elintoimintoja ja sydämen rytmiä on tarkkailtava vielä 15 minuuttia.

Jos sinusrytmi ei palautunut aloitusinfuusion eikä 15 minuutin tarkkailujakson aikana, on annettava toinen 10 minuutin infuusio annoksella 2 mg/kg.

Jos sinusrytmi palautuu ensimmäisen tai toisen infuusion aikana, kyseinen infuusio jatketaan loppuun asti. Toinen Brinavess -infuusio voidaan antaa, jos ensimmäisen infuusion jälkeen havaitaan hemodynaamisesti vakaa eteislepatus, sillä potilaan sinusrytmi saattaa palautua (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Sydänleikatut potilaat:
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta:
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta:
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat) potilaat:
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat:
Nykyisen käyttöaiheen mukaan Brinavess ei sovellu lasten eikä alle 18-vuotiaiden nuorten hoitoon, joten Brinavessia ei pidä käyttää tässä potilasryhmässä.

Antotapa
Laskimoon.
Infuusiopumpun käyttöä suositellaan. Myös ruiskupumppu on hyväksyttävä, jos laskettu määrä voidaan antaa täsmällisesti määrätyn infuusioajan kuluessa.

Brinavessia ei tule antaa nopeana injektiona tai boluksena laskimoon.

Brinavess -injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten, ja konsentraatti on laimennettava ennen antamista.

Suositellut liuottimet ovat 0,9-prosenttinen natriumkloridi-infuusioneste, Ringerin laktaatti -infuusioneste tai 5-prosenttinen glukoosi-infuusioneste.

Ohjeet lääkevalmisteen laimentamiseen ennen lääkkeen antamista ovat kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille (lueteltu kohdassa Apuaineet).
  • Potilaat, joilla on vaikea aorttastenoosi, potilaat, joiden systolinen verenpaine on < 100 mmHg, ja potilaat, joilla on NYHA III tai NYHA IV -luokan sydämen vajaatoiminta.
  • Potilaat, joilla on pitkä QT-aika lähtötilanteessa (korjaamattomana > 440 ms) tai vaikea bradykardia, sinussolmukkeen toimintahäiriö tai toisen ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkos ilman tahdistinta.
  • Laskimoon annettavien rytminhallintaan tarkoitettujen rytmihäiriölääkkeiden (ryhmä I ja III) käyttö Brinavess-hoitoa edeltävien 4 tunnin aikana ja 4 tunnin aikana Brinavess-hoidon jälkeen.
  • Akuutti koronaarisyndrooma (sydäninfarkti mukaan lukien) edellisten 30 vuorokauden aikana.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Brinavess-infuusion aikana ja välittömästi infuusion jälkeen on raportoitu vakavia hypotensiotapauksia. Potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti elintoimintojen tarkkailulla ja jatkuvalla rytmin monitoroinnilla koko infuusion ajan sekä vähintään 15 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen.

Jos potilaalla ilmenee mikä tahansa seuraavista merkeistä tai oireista, Brinavess-annostelu on keskeytettävä ja aloitettava asianmukainen hoito:

  • Äkillinen verenpaineen tai syketiheyden aleneminen, johon liittyy tai on liittymättä oireinen hypotensio tai bradykardia
  • Hypotensio
  • Bradykardia
  • EKG-muutoksia (kuten kliinisesti merkittävä sinustauko, täydellinen eteis-kammiokatkos, uusi haarakatkos, merkittävä QRS-kompleksin tai QT-ajan piteneminen, iskemiaan tai infarktiin viittaavia muutoksia ja kammioperäinen rytmihäiriö).

Jos näitä tapahtumia ilmaantuu ensimmäisen Brinavess-infuusion aikana, potilaalle ei pidä antaa toista Brinavess-annosta.

Potilaan tilaa on lisäksi seurattava 2 tunnin ajan infuusion aloittamisesta ja kunnes kliiniset parametrit ja EKG-parametrit vakaantuvat.

Sähköistä rytminsiirtoa tasavirtaiskun avulla voidaan harkita, ellei hoitovastetta saavuteta. Sähköisestä rytminsiirrosta ei ole kliinisiä kokemuksia alle kahden tunnin kuluttua annoksesta.

Ennen kuin lääkkeellistä rytminsiirtoa yritetään, potilaalla on oltava hyvä nestetasapaino ja optimoitu hemodynaaminen tila, ja tarvittaessa annettava antikoagulaatiohoitoa hoitosuositusten mukaisesti. Jos potilaalla on korjaamaton hypokalemia (seerumin kalium alle 3,5 mmol/l), kaliumtasapaino on korjattava ennen Brinavess-hoitoa.

Hypotensio
Hypotensiota voi esiintyä pienellä osalla potilaista (vernakalantti 7,6 %, lume 5,1 %). Hypotensio ilmaantuu yleensä nopeasti, joko infuusion aikana tai pian infuusion päättymisen jälkeen, ja se voidaan yleensä korjata tavanomaisella tukihoidolla. Vaikeita hypotensiotapauksia on havaittu harvoin. Potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, on havaittu olevan suurempi hypotension riski. (ks. kohta Haittavaikutukset)

Potilaan tilaa on seurattava äkillisen verenpaineen tai syketiheyden alenemisen merkkien tai oireiden varalta infuusion aikana sekä vähintään 15 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
Hypotensiivisten tapahtumien kokonaisilmaantuvuus kahden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen oli suurempi vernakalanttia (16,1 %) kuin lumevalmistetta saaneilla (4,7 %) kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Potilailla, joilla ei ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, hypotension ilmaantuvuus kahden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen ei poikennut vernakalanttia saaneessa ryhmässä (5,7 %) merkitsevästi lumeryhmästä (5,2 %). Vakavana haittavaikutuksena raportoitua tai lääkityksen lopettamiseen johtanutta hypotensiota esiintyi 2,9 prosentilla Brinavessia saaneista ja 0 prosentilla lumevalmistetta saaneista kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaneista potilaista.

Kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuvuus kahden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen oli suurempi potilailla, joilla oli aikaisemmin todettu kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (7,3 % Brinavess-ryhmässä ja 1,6 % lumeryhmässä). Rytmihäiriöt olivat tyypillisesti oireettomia, monomorfisia, lyhytkestoisia (keskimäärin 3–4 lyöntiä) kammiotakykardioita. Sitä vastoin potilailla, joilla ei ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, kammioperäisiä rytmihäiriöitä raportoitiin samassa määrin Brinavess- ja lumeryhmässä (Brinavess 3,2 %, lume 3,6 %).

Koska hypotension ja kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuvuus oli suurempi kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, vernakalantin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa hemodynaamisesti vakaita, NYHA I–II -luokan kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Vernakalantin käytöstä on vain rajallisesti kokemuksia niiden potilaiden hoidossa, joilla on aikaisemmin todettu LVEF ≤ 35 %. Sen käyttöä ei suositella näiden potilaiden hoidossa. Sitä ei saa käyttää kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, joilla on NYHA III tai NYHA IV -luokkaa vastaava sydämen vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Eteislepatus
Brinavess ei palauttanut tehokkaasti sinusrytmiä tyypillisessä primaarisessa eteislepatuksessa. Brinavess-hoitoa saavilla potilailla eteislepatuksen ilmaantuvuus on suurentunut 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen. Tämä riski on suurempi ryhmän I rytmihäiriölääkkeitä käyttävillä potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos hoidosta johtuvaa eteislepatusta havaitaan, infuusion jatkamista on harkittava (ks. kohta Annostus ja antotapa). Valmisteen myyntiin tulon jälkeen on hyvin harvoissa tapauksissa havaittu eteislepatusta ja 1:1-eteiskammiojohtumista.

Rytmihäiriölääkkeiden käyttö ennen Brinavess-hoitoa tai sen jälkeen
Tietojen puuttumisen vuoksi Brinavessia ei voida suositella potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet laskimoon annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III) 4–24 tuntia ennen vernakalanttihoitoa. Brinavessia ei saa antaa potilaille, jotka ovat saaneet laskimoon annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III) vernakalanttihoitoa edeltävien 4 tunnin aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vähäisten kokemusten vuoksi Brinavessin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, jotka saavat suun kautta annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III). Eteislepatuksen riski saattaa olla suurentunut ryhmän I rytmihäiriölääkkeitä saavilla potilailla (ks. edellä).

Kokemukset laskimoon annettavien rytminhallintaan tarkoitettujen rytmihäiriölääkkeiden (ryhmä I ja III) käytöstä 4 tunnin aikana Brinavess-annoksen jälkeen ovat vähäisiä, joten niitä ei pidä käyttää tämän jakson aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Ylläpitohoidon aloittamista tai uudelleenaloitusta suun kautta annettavalla rytmihäiriölääkkeellä voidaan harkita 2 tunnin kuluttua vernakalantin antamisesta.

Läppäviat
Läppävikoihin liittyi suurentunut kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuvuus vernakalanttia saaneilla potilailla. Näiden potilaiden tilaa on seurattava tarkoin.

Muut sairaudet ja tilat, joita ei ole tutkittu
Brinavess-hoitoa on annettu potilaille, joiden korjaamaton QT-aika oli alle 440 ms, eikä hoito suurentanut kääntyvien kärkien takykardian vaaraa.

Brinavess-hoitoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on kliinisesti merkittävä läppäahtauma, hypertrofis-obstruktiivinen kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia tai konstriktiivinen perikardiitti, eikä sen käyttöä voida suositella näissä tapauksissa. Brinavessista on vain vähän kokemusta tahdistinpotilaiden hoidossa.

Kliinisissä tutkimuksissa on saatu vain vähän kokemuksia pitkälle edennyttä maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista, joten vernakalanttia ei suositella näille potilaille.

Valmisteen sisältämä natrium
Yksi 500 mg:n injektiopullo sisältää noin 3,5 mmol (80 mg) natriumia. Tämä on otettava huomioon, jos potilas noudattaa vähänatriumista ruokavaliota.

Yhteisvaikutukset

Vernakalantti-injektionesteellä ei ole tehty varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia.

Brinavessia ei saa antaa potilaille, jotka ovat saaneet laskimoon annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III) vernakalanttihoitoa edeltävien 4 tunnin aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kliinisessä kehitysohjelmassa ylläpitohoitona suun kautta annettu rytmihäiriölääkitys keskeytettiin vähintään 2 tunnin ajaksi Brinavess-annostelun jälkeen. Ylläpitohoitona käytetyn oraalisen rytmihäiriölääkityksen aloittamista tai jatkamista voidaan harkita tämän ajanjakson jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikka vernakalantti on CYP2D6-entsyymin substraatti, populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, ettei lyhytaikainen vernakalanttialtistus (Cmax ja AUC0–90min) muuttunut merkittävästi, kun heikkoja tai voimakkaita CYP2D6-estäjiä annettiin vernakalantti-infuusiota edeltävän vuorokauden aikana, verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet samanaikaisesti CYP2D6:n estäjiä. Lisäksi CYP2D6-entsyymin suhteen hitaiden metaboloijien lyhytaikainen vernakalanttialtistus poikkeaa vain vähän nopeiden metaboloijien vastaavasta altistuksesta. Vernakalantin annostusta ei tarvitse muuttaa CYP2D6-metabolointistatuksen perusteella eikä silloin, kun vernakalanttia annetaan samanaikaisesti 2D6-estäjien kanssa.

Vernakalantti on CYP2D6:n kohtalainen kilpaileva estäjä. Lyhytaikaisen laskimonsisäisen vernakalanttiannostelun ei kuitenkaan odoteta vaikuttavan merkittävästi pitkäaikaisesti annettavien 2D6-substraattien farmakokinetiikkaan, koska vernakalantin puoliintumisaika on lyhyt ja 2D6-estovaikutus on siten ohimenevä. Infuusiona annetun vernakalantin ei odoteta aiheuttavan merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, koska sen jakautuminen on nopeaa ja altistus on ohimenevä, sitoutuminen proteiineihin on vähäistä eikä se estä muita testattuja sytokromi P450-entsyymejä (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 ja 2E1) eikä P-glykoproteiinia digoksiinin kuljetukseen perustuvassa analyysissä.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja vernakalanttihydrokloridin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu epämuodostumia toistuvan oraalisen altistuksen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varotoimenpiteenä vernakalantin käyttöä on syytä välttää raskauden aikana.

Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö vernakalantti tai sen metaboliitit äidinmaitoon.
Vernakalantin ja sen metaboliittien erittymisestä eläinten maitoon ei ole tutkimustietoa.
Äidinmaitoa saavaan lapseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois.
Varovaisuutta on noudatettava, jos valmistetta annetaan imettäville naisille.

Hedelmällisyys
Eläinkokeissa vernakalantin ei havaittu vaikuttavan hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Brinavessilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilailla on esiintynyt huimausta kahden ensimmäisen tunnin aikana Brinavess-annoksen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Brinavess-valmisteen turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa, joissa Brinavessia on annettu 1 148 tutkittavalle (potilaille ja terveille vapaaehtoisille). Kahdeksassa 2. ja 3. faasin tutkimuksessa 1 018 potilaasta saatujen tietojen perusteella yleisimmät raportoidut haittavaikutukset (> 5 %), jotka ilmaantuivat 24 tunnin kuluessa Brinavess-annoksesta, olivat makuhäiriöt (16,0 %), aivastelu (12,5 %) ja tuntoharhat (6,9 %). Nämä reaktiot tulivat esiin lähellä infuusion ajankohtaa, ne olivat ohimeneviä ja olivat harvoin hoitoa rajoittavia.

Taulukko haittavaikutuksista
Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1:
Brinavessinhaittavaikutukset*

Hermosto

Hyvin yleinen: Makuhäiriöt
Yleinen: Tuntoharhat, huimaus, päänsärky, heikentynyt tunto
Melko harvinainen: Kirvelyn tunne, hajuaistin häiriöt, uneliaisuus, vasovagaalinen pyörtyminen

Silmät

Melko harvinainen: Silmien ärsytys, lisääntynyt kyynelvuoto, näköhäiriöt

Sydän

Yleinen: Bradykardia,** eteislepatus**
Melko harvinainen: Sinuspysähdys, täydellinen eteis-kammiokatkos, I asteen eteis-kammiokatkos, vasen haarakatkos, oikea haarakatkos, kammiolisälyönnit, sydämentykytys, sinusbradykardia, kammiotakykardia, EKG:ssä leventynyt QRS-kompleksi, EKG:ssä pitkä QT-aika, kardiogeeninen sokki

Verisuonisto

Yleinen: Hypotensio
Melko harvinainen: Kasvojen ja kaulan punoitus, kuumat aallot, kalpeus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen: Aivastelu
Yleinen: Yskä, epämiellyttävä tunne nenässä
Melko harvinainen: Hengenahdistus, tukehtumisen tunne, nenän vuotaminen, kurkun ärsytys, kuristumisen tunne, nenän tukkoisuus

Ruoansulatuselimistö

Yleinen: Pahoinvointi, oksentelu, suun tuntoharhat
Melko harvinainen: Ripuli, ulostamispakko, suun kuivuminen, heikentynyt tunto suun alueella (hypestesia)

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: Kutina, runsas hikoilu
Melko harvinainen: Yleistynyt kutina, kylmä hiki

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen: Raajakipu

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen: Infuusiokohdan kipu, kuumuuden tunne
Melko harvinainen: Infuusiokohdan ärsytys, infuusiokohdan yliherkkyys, infuusiokohdan tuntoharhat, yleinen huonovointisuus, epämiellyttävä tunne rintakehässä, väsymys

* Taulukossa luetellut haittavaikutukset ilmaantuivat 24 tunnin kuluessa Brinavess-annoksesta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).
** ks. seuraava kohta

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus
Kliinisissä tutkimuksissa havaittuja kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia olivat hypotensio ja kammioperäiset rytmihäiriöt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hypotensio, Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).

Bradykardiaa havaittiin pääasiassa sinusrytmin palautumisen yhteydessä. Sinusrytmi palautui merkitsevästi suuremmalla osalla Brinavess-hoitoa saaneista potilaista, ja bradykardiatapahtumien ilmaantuvuus 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen oli suurempi vernakalanttia saaneessa ryhmässä (5,4 %) kuin lumeryhmässä (3,8 %). Niillä potilailla, joilla sinusrytmi ei palautunut, bradykardiatapahtumia esiintyi 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen yhtä yleisesti vernakalanttiryhmässä (3,8 %) ja lumeryhmässä (4,0 %). Bradykardia saatiin yleensä hyvin hallintaan, kun Brinavess lopetettiin ja/tai annettiin atropiinia.

Eteislepatus
Brinavess-hoitoa saaneilla eteisvärinäpotilailla esiintyi yleisemmin eteislepatusta 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen (10 %, lumeryhmässä 2,5 %). Sinusrytmi palautuu suurimmalla osalla näistä potilaista, kun lääkeinfuusiota jatketaan edellä kuvattujen suositusten mukaisesti. Muille potilaille voidaan suositella sähköistä rytminsiirtoa. Tähän mennessä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa potilaille, joille ilmaantui eteislepatus Brinavess-hoidon jälkeen, ei kehittynyt 1:1-eteis-kammiojohtumista. Valmisteen myyntiin tulon jälkeen on kuitenkin hyvin harvoissa tapauksissa havaittu eteislepatusta ja 1:1-eteiskammiojohtumista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty−haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yksi potilas sai Brinavessia 3 mg/kg 5 minuutin aikana (suositellun 10 minuutin sijasta), ja hänelle kehittyi hemodynaamisesti vakaa leveäkompleksinen takykardia, joka korjautui ilman jälkiseurauksia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sydänlääkkeet, rytmihäiriölääkkeet, ryhmät I ja III, ATC-koodi: C01BG11.

Vaikutusmekanismi
Vernakalantti on rytmihäiriölääke, joka vaikuttaa ensisijaisesti eteisissä ja pidentää eteisten refraktaarisuutta ja hidastaa impulssinjohtumista nopeudesta riippuvasti. Näiden värinää estävien refraktaarisuuteen ja johtumiseen kohdistuvien vaikutusten uskotaan estävän kiertoaktivaatiota, ja ne voimistuvat eteisissä eteisvärinän aikana. Vernakalantilla on kammioiden sijasta eteisten refraktaarisuuteen kohdistuva suhteellisen selektiivinen vaikutus, jonka oletetaan perustuvan eteisissä, mutta ei kammioissa, ilmentyvien sähkövirtojen estymiseen sekä värisevien eteisten erityiseen sähköfysiologiseen tilaan. Kationivirtojen, myös HERG-kanavien ja kammioissa olevien sydämen jänniteherkkien natriumkanavien, salpautumista on kuitenkin dokumentoitu.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Prekliinisissä tutkimuksissa vernakalantti estää sähkövirtoja eteisten aktiopotentiaalin kaikissa vaiheissa, myös erityisesti eteisissä ilmentyvät kaliumvirrat (esim. ultranopeat ”delayed rectifier” -virrat ja asetyylikoliinista riippuvat kaliumvirrat). Eteisvärinän aikana taajuus- ja jänniteohjautuva natriumkanavien salpaus kohdentaa edelleen lääkkeen vaikutuksen nopeasti aktivoituvan ja osittain depolarisoituneen eteiskudoksen suuntaan eikä normaalisti polarisoituneeseen kammioon, jonka syke on hitaampi. Lisäksi vernakalantin kyky estää natriumvirran myöhäistä komponenttia rajoittaa kammion repolarisaatioon kohdistuvia vaikutuksia, jotka johtuvat kaliumvirtausten estymisestä kammiossa. Eteiskudokseen kohdistuvat täsmävaikutukset ja myöhäisen natriumvirtauksen salpaus viittaavat siihen, että vernakalantin proarytminen vaikutus on vähäinen. Kaiken kaikkiaan sydämen kalium- ja natriumvirtoihin kohdistuvien vaikutusten yhdistelmän ansiosta vernakalantilla on huomattavia rytmihäiriöitä ehkäiseviä vaikutuksia, jotka keskittyvät pääasiassa eteisiin.

Potilaiden elektrofysiologisessa tutkimuksessa vernakalantti pidensi merkitsevästi eteisten efektiivistä refraktaariaikaa annoksesta riippuvasti, mihin ei liittynyt merkitsevää kammioiden efektiivisen refraktaariajan pitenemistä. Faasin 3 tutkimusten koko tutkimusjoukossa syketaajuuden mukaan korjattu QT-aika (Friderician menetelmällä korjattu, QTcF) oli pidentynyt vernakalanttia saaneilla potilailla lumevalmistetta saaneisiin verrattuna (ero lumearvoihin verrattuna ensimmäisen infuusion jälkeen 22,1 ms ja toisen infuusion jälkeen 18,8 ms). Kun infuusion alkamisesta oli kulunut 90 minuuttia, tämä ero oli enää 8,1 ms.

Kliininen teho ja turvallisuus
Kliinisen tutkimuksen asetelma: Brinavess-valmisteen kliinistä tehoa eteisvärinän hoidossa on arvioitu kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumevertailututkimuksessa (ACT I, ACT II ja ACT III) sekä vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä tutkimuksessa, jossa vertailuaineena oli laskimoon annettu amiodaroni (AVRO). ACT II ja ACT III -tutkimuksiin otettiin mukaan joitakin potilaita, joilla oli tyypillinen eteislepatus. Brinavess ei palauttanut sinusrytmiä eteislepatustapauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa antikoagulaation tarpeen ennen vernakalanttihoitoa arvioi hoitava lääkäri hoitokäytännön mukaisesti. Välitön rytminsiirto sallittiin alle 48 tuntia kestäneessä eteisvärinässä. Jos eteisvärinä oli kestänyt yli 48 tuntia, antikoagulaatio oli toteutettava hoitosuositusten mukaisesti.

ACT I ja ACT III -tutkimuksissa tarkasteltiin Brinavess-hoidon tehoa yli 3 tuntia, mutta enintään 45 vuorokautta kestäneen eteisvärinän hoidossa. ACT II -tutkimuksessa tarkasteltiin Brinavess-hoidon tehoa alle 3 vuorokautta jatkuneen eteisvärinän hoidossa potilailla, joille oli hiljattain tehty sepelvaltimon ohitusleikkaus ja/tai sydämen läppäleikkaus (eteisvärinä ilmaantui yli yhden, mutta alle seitsemän vuorokauden kuluttua leikkauksesta). AVRO-tutkimuksessa vernakalantin tehoa verrattiiin laskimoon annettuun amiodaroniin potilailla, joilla oli äskettäin alkanut eteisvärinä (3–48 tuntia). Kaikissa tutkimuksissa potilaat saivat Brinavessia 3,0 mg/kg 10 minuutin infuusiona (tai vastaavaa lumevalmistetta), minkä jälkeen tilaa seurattiin 15 minuutin ajan. Jos 15 minuutin seurantajakson päättyessä esiintyi eteisvärinää tai eteislepatusta, potilaalle annettiin Brinavessia 2,0 mg/kg toisena 10 minuutin infuusiona (tai vastaavaa lumevalmistetta). Hoidon onnistumisen (hoitovasteen) kriteerinä oli eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin 90 minuutin kuluessa. Ellei hoitovastetta saavutettu, potilasta hoidettiin tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Teho lyhytkestoisessa eteisvärinässä (ACT I ja ACT III)
Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli niiden tutkittavien suhteellinen osuus, joiden lyhytkestoinen (3 tuntia – 7 vrk) eteisvärinä kääntyi sinusrytmiin hoidon vaikutuksesta vähintään yhden minuutin ajaksi 90 minuutin kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta. Tehoa tutkittiin yhteensä 390 aikuispotilaalla, joilla oli lyhytkestoinen eteisvärinä ja joiden hemodynaaminen tila oli vakaa. Osalla potilaista oli myös hypertensio (40,5 %), iskeeminen sydänsairaus (12,8 %), sydämen läppävika (9,2 %) ja/tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (10,8 %). Näissä tutkimuksissa Brinavess-hoito käänsi eteisvärinän tehokkaasti sinusrytmiin lumevalmisteeseen verrattuna (ks. taulukko 2). Eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin tapahtui nopeasti (hoitovasteen saavuttaneilla potilailla sinusrytmi palautui keskimäärin 10 minuutissa (mediaani) ensimmäisen infuusion alkamisesta), ja sinusrytmi säilyi 24 tunnin ajan (97 %). Vernakalantin annostelussa suositellaan käytettäväksi titrausta, ja siihen voi liittyä kaksi annosteluvaihetta. Tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa toisen annoksen mahdollista additiivista vaikutusta ei voida arvioida itsenäisesti.

Taulukko 2: Eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin ACT I ja ACT III -tutkimuksissa

Eteisvärinän kestoACT IACT III
BrinavessLumep-arvo†BrinavessLumep-arvo†
> 3 tuntia – ≤ 7 vrk74/145
(51,0 %)
3/75
(4,0 %)
< 0,000144/86
(51,2 %)
3/84
(3,6 %)
< 0,0001

†Cochran-Mantel-Haenszelin testi

Brinavess-hoidon osoitettiin lievittävän eteisvärinän oireita sinusrytmin palautumista vastaavalla tavalla.

Turvallisuudessa tai tehossa ei havaittu merkitseviä ikään, sukupuoleen, sykkeenhallintaan tarkoitettujen lääkkeiden käyttöön, rytmihäiriölääkkeiden käyttöön, varfariinin käyttöön, aikaisemmin todettuun iskeemiseen sydänsairauteen, munuaisten vajaatoimintaan eikä sytokromi P450 2D6 -entsyymin ilmentymiseen perustuvia eroja.

Brinavess-hoito ei vaikuttanut sähköisellä rytminsiirrolla saavutettuun hoitovasteeseen (ei myöskään onnistuneen rytminsiirron vaatimien iskujen mediaanimäärään tai joulemäärään) tapauksissa, joissa sähköistä rytminsiirtoa yritettiin 2–24 tunnin kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta.

Toissijaisena päätetapahtumana arvioitiin sinusrytmin palautumista pitempikestoisessa eteisvärinässä (> 7 vrk ja ≤ 45 vrk) yhteensä 185 potilaalla, eikä Brinavess-hoidon ja lumevalmisteen välillä havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja.

Teho sydänleikkauksen jälkeen kehittyneessä eteisvärinässä (ACT II)
Tehoa arvioitiin sydänleikkauksen jälkeen ilmaantuneen eteisvärinän hoidossa ACT II -tutkimuksessa, joka oli 3. faasin rinnakkaisryhmissä tehty kaksoissokkoutettu lumevertailututkimus. Tutkimuksessa oli mukana 150 potilasta, joiden eteisvärinä (kesto 3–72 tuntia) oli alkanut vähintään 24 tuntia ja enintään 7 vuorokautta sepelvaltimon ohitusleikkauksen ja/tai sydämen läppäleikkauksen jälkeen. Brinavess-hoito käänsi eteisvärinän tehokkaasti sinusrytmiin (Brinavess 47,0 %, lume 14,0 %, p-arvo = 0,0001). Eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin tapahtui nopeasti (sinusrytmi palautui keskimäärin 12 minuutin (mediaani) kuluttua infuusion alkamisesta).

Teho amiodaroniin verrattuna (AVRO)
Vernakalanttia tutkittiin 116 potilaalla, joilla oli eteisvärinä (3–48 tuntia). Osalla potilaista oli myös hypertensio (74,1 %), iskeeminen sydänsairaus (19 %), läppävika (3,4 %) ja/tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (17,2 %). Tutkimukseen ei otettu mukaan NYHA-luokkiin III/IV kuuluvia potilaita. AVRO-tutkimuksessa amiodaroni-infuusio annettiin 2 tunnin aikana (1 tunnin aikana kyllästysannoksena 5 mg/kg, ja sen jälkeen 1 tunnin aikana ylläpitoinfuusiona 50 mg). Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat sinusrytmin (SR) 90 minuutin kuluessa hoidon alkamisesta, joten johtopäätökset rajoittuvat tänä ajanjaksona havaittuihin vaikutuksiin. Sinusrytmi palautui 90 minuutissa 51,7 prosentilla vernakalanttia saaneista ja 5,2 prosentilla amiodaronia saaneista potilaista. Vernakalantti käänsi eteisvärinän sinusrytmiin merkitsevästi nopeammin ensimmäisten 90 minuutin aikana kuin amiodaroni (log-rank p-arvo < 0,0001).

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Brinavessin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien eteisvärinän hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Potilailla vernakalantin huippupitoisuus plasmassa oli keskimäärin 3,9 μg/ml, kun vernakalanttihydrokloridia annettiin 3 mg/kg 10 minuutin kertainfuusiona, ja 4,3 μg/ml toisena infuusiona annetun 2 mg/kg annoksen jälkeen, kun annosväli oli 15 minuuttia.

Jakautuminen
Vernakalantti jakautuu tehokkaasti ja nopeasti elimistöön, ja jakautumistilavuus on noin 2 l/kg. Cmax- ja AUC-arvot olivat suoraan verrannollisia annokseen annosalueella 0,5–5 mg/kg. Vernakalantin tyypillisen kokonaispuhdistuman arvioitiin olevan potilailla 0,41 l/h/kg. Vernakalantin vapaa fraktio ihmisen seerumissa on 53–63 % pitoisuusalueella 1–5 μg/ml.

Eliminoituminen/erittyminen
Vernakalantti eliminoituu pääasiassa CYP2D6-välitteisen O-demetylaation kautta CYP2D6-entsyymin suhteen nopeilla metaboloijilla. CYP2D6-entsyymin suhteen hitailla mataboloijilla pääasialliset eliminoitumismekanismit ovat glukuronidaatio ja erittyminen munuaisten kautta. Vernakalantin eliminoitumisen puoliintumisajan keskiarvo oli noin 3 tuntia CYP2D6-entsyymin suhteen nopeilla metaboloijilla ja noin 5,5 tuntia hitailla metaboloijilla.

Erityisryhmät
Sukupuoli, aikaisempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta tai beetasalpaajien tai muiden lääkkeiden, esimerkiksi varfariinin, metoprololin, furosemidin ja digoksiinin, samanaikainen käyttö eivät vaikuta merkitsevästi lyhytaikaiseen altistukseen. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla altistus suureni 9–25 %. Brinavess-annostusta ei tarvitse muuttaa näiden tilojen eikä myöskään iän, seerumin kreatiniinin eikä CYP2D6-metabolointistatuksen perusteella.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, kerta-altistuksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viitanneet erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymistutkimuksissa ei havaittu tiineyteen, alkion- tai sikiönkehitykseen, synnytykseen eikä postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia, kun vernakalanttia annettiin laskimoon annoksina, joiden aikaansaama altistus (AUC) oli yhtä suuri tai pienempi kuin ihmisillä todettu altistus (AUC) vernakalantin laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen. Alkion- ja sikiönkehitystä koskevissa tutkimuksissa vernakalanttia annettiin suun kautta kahdesti vuorokaudessa annoksina, joiden aikaansaama altistus (AUC) oli yleensä suurempi kuin ihmisillä todettu altistus vernakalantin laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen. Rotilla todettiin epämuodostumia (kallon luiden epämuodostumat/puutokset/yhteensulautuminen, myös suulakihalkio, värttinäluun vääntyminen, lapaluun vääntyminen/epämuodostumat, henkitorven ahtauma, kilpirauhasen puuttuminen, laskeutumattomat kivekset) ja kaniineilla alkio- ja sikiökuolleisuuden lisääntymistä, sikiömäärän suurenemista ja rintalastan segmenttien yhteenkasvamista ja/tai ylimääräisiä segmenttejä käytettäessä suurimpia testattuja annoksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Sitruunahappo (E330)
Natriumkloridi
Injektionesteisiin käytettävä vesi
Natriumhydroksidi (E524) (pH:n säätöön)

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Annostus ja antotapa.

Kestoaika

5 vuotta

Laimennetun steriilin konsentraatin kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on 12 tuntia enintään 25 °C:ssa.

Mikrobiologisista syistä lääkevalmiste tulisi käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käyttöä edeltävät ja käytönaikaiset olosuhteet ja säilytysajat ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa normaalisti ylittää 24 tuntia 2–8 °C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut valvotusti ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BRINAVESS infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 25 ml (510,54 €)

PF-selosteen tieto

Kertakäyttöiset lasiset (tyypin I lasi) injektiopullot, joissa on klooributyylikumitulppa ja alumiinisuljin. 1 injektiopullon pakkauksessa on 10 ml tai 25 ml konsentraattia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas ja väritön tai vaaleankeltainen liuos, jonka pH on noin 5,5.

Lääkevalmisteen osmolaalisuus on säädetty seuraavalle alueelle: 270–320 mOsmol/kg

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Lue kaikki vaiheet ennen lääkkeen antamista.

Brinavess -infuusioliuoksen valmistaminen
1. vaihe: Tarkista Brinavess-injektiopullot silmämääräisesti ennen lääkkeen antamista hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Älä käytä injektiopulloja, joissa on hiukkasia tai värimuutoksia. Huom. Brinavess-infuusiokonsentraatti, liuosta varten, voi olla väritöntä tai vaaleankeltaista. Värin vaihtelut tällä värialueella eivät vaikuta valmisteen tehoon.

2. vaihe: Konsentraatin laimentaminen
Jotta varmistetaan, että lääke voidaan antaa asianmukaisesti, riittävä määrä Brinavess 20 mg/ml konsentraattia on sekoitettava käyttövalmiiksi ennen hoidon aloittamista sekä ensimmäistä että toista infuusiota varten, siltä varalta että se osoittautuu tarpeelliseksi.
Valmista alla olevia laimennusohjeita noudattaen liuos, jonka pitoisuus on 4 mg/ml:
Potilaat, joiden paino on ≤ 100 kg: 25 ml Brinavess 20 mg/ml -konsentraattia lisätään 100 ml:aan liuotinta.
Potilaat, joiden paino on > 100 kg: 30 ml Brinavess 20 mg/ml -konsentraattia lisätään 120 ml:aan liuotinta.

3. vaihe: Liuoksen tarkastaminen
Laimennetun steriilin liuoksen pitää olla kirkasta, väritöntä tai vaaleankeltaista. Tarkista liuos uudelleen silmämääräisesti ennen antamista hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi.


Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

BRINAVESS infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 25 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

C01BG11

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

16.02.2018

Yhteystiedot

CARDIOME UK Limited
Sherborne House, 119-121 Cannon Street, 3rd Floor
EC4N 5AT London
United Kingdom

+44 2070990927