Vertaa PF-selostetta

TEPADINA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 15 mg, 100 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Tepadina 15 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta sisältää 15 mg tiotepaa.

Kun kuiva-aine on sekoitettu käyttövalmiiksi lisäämällä siihen 1,5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, yksi millilitra liuosta sisältää 10 mg tiotepaa (10 mg/ml).

Tepadina 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta sisältää 100 mg tiotepaa.

Kun kuiva-aine on sekoitettu käyttövalmiiksi lisäämällä siihen 10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, yksi millilitra liuosta sisältää 10 mg tiotepaa (10 mg/ml).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Tepadinan käyttöaiheita yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa käytettynä ovat

  • kokokehosädetyksen kanssa tai ilman sitä allogeenista tai autologista hematopoieettista kantasolusiirtoa (HPCT) edeltävänä valmisteluhoitona aikuisten ja lasten verisairauksien hoidossa;
  • kun suuriannoksinen kemoterapia ja HPCT-hoito ovat tarkoituksenmukaisia aikuisten ja lasten kiinteiden kasvainten hoidossa.

Ehto

Valmiste on annettava sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta ennen verta muodostavien kantasolujen siirtämistä annettavasta valmisteluhoidosta.

Annostus ja antotapa

Tepadina on annettava hematopoieettista kantasolusiirtoa edeltävään valmisteluhoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Tepadinaa käytetään erisuuruisina annoksina yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa ennen HPCT-hoitoa potilailla, joilla on jokin verisairaus tai kiinteitä kasvaimia.

Tepadinan annostus aikuisilla ja pediatrisilla potilailla määritetään HPCT:n tyypin (autologinen vai allogeeninen) ja sairauden mukaan.

Aikuiset

AUTOLOGINEN HPCT

Verisairaudet

Suositusannos verisairauksissa vaihtelee 125 mg:sta/m2/päivä (3,38 mg/kg/päivä) 300 mg:aan/m2/päivä (8,10 mg/kg/päivä) päivittäisenä kertainfuusiona, joka annetaan 2–4 peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 900 mg/m2 (24,32 mg/kg).

LYMFOOMA

Suositusannos vaihtelee 125 mg:sta/m2/päivä (3,38 mg/kg/päivä) 300 mg:aan/m2/päivä (8,10 mg/kg/päivä) päivittäisenä kertainfuusiona, joka annetaan 2–4 peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 900 mg/m2 (24,32 mg/kg).

KESKUSHERMOSTOLYMFOOMA

Suositusannos on 185 mg/m2/päivä (5 mg/kg/päivä) päivittäisenä kertainfuusiona, joka annetaan kahtena peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 370 mg/m2 (10 mg/kg).

MULTIPPELI MYELOOMA

Suositusannos vaihtelee 150 mg:sta/m2/päivä (4,05 mg/kg/päivä) 250 mg:aan/m2/päivä (6,76 mg/kg/päivä) päivittäisenä kertainfuusiona, joka annetaan kolmena peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 750 mg/m2 (20,27 mg/kg).

Kiinteät kasvaimet

Suositusannos kiinteiden kasvainten hoidossa vaihtelee 120 mg:sta/m2/päivä (3,24 mg/kg/päivä) 250 mg:aan/m2/päivä (6,76 mg/kg/päivä) jaettuna kerran tai kahdesti päivässä annettavaan infuusioon, joka annetaan 2–5 peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 800 mg/m2 (21,62 mg/kg).

RINTASYÖPÄ

Suositusannos vaihtelee 120 mg:sta/m2/päivä (3,24 mg/kg/päivä) 250 mg:aan/m2/päivä (6,76 mg/kg/päivä) päivittäisenä kertainfuusiona, joka annetaan 3–5 peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 800 mg/m2 (21,62 mg/kg).

KESKUSHERMOSTOKASVAIMET

Suositusannos vaihtelee 125 mg:sta/m2/päivä (3,38 mg/kg/päivä) 250 mg:aan/m2/päivä (6,76 mg/kg/päivä) jaettuna kerran tai kahdesti päivässä annettavaan infuusioon, joka annetaan 3–4 peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 750 mg/m2 (20,27 mg/kg).

MUNASARJASYÖPÄ

Suositusannos on 250 mg/m2/päivä (6,76 mg/kg/päivä) päivittäisenä kertainfuusiona, joka annetaan kahtena peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 500 mg/m2 (13,51 mg/kg).

ITUSOLUKASVAIMET

Suositusannos vaihtelee 150 mg:sta/m2/päivä (4,05 mg/kg/päivä) 250 mg:aan/m2/päivä (6,76 mg/kg/päivä) päivittäisenä kertainfuusiona, joka annetaan kolmena peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 750 mg/m2 (20,27 mg/kg).

ALLOGEENINEN HPCT

Verisairaudet

Suositusannos verisairauksissa vaihtelee 185 mg:sta/m2/päivä (5 mg/kg/päivä) 481 mg:aan/m2/päivä

(13 mg/kg/päivä) jaettuna kerran tai kahdesti päivässä annettavaan infuusioon, joka annetaan 1–3 peräkkäisenä päivänä ennen allogeenista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 555 mg/m2 (15 mg/kg).

LYMFOOMA

Suositusannos lymfooman hoidossa on 370 mg/m2/päivä (10 mg/kg/päivä) jaettuna kahteen päivittäiseen infuusioon ennen allogeenista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 370 mg/m2 (10 mg/kg).

MULTIPPELI MYELOOMA

Suositusannos on 185 mg/m2/päivä (5 mg/kg/päivä) yhtenä kertainfuusiona ennen allogeenista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 185 mg/m2 (5 mg/kg).

LEUKEMIA

Suositusannos vaihtelee 185 mg:sta/m2/päivä (5 mg/kg/päivä) 481 mg:aan/m2/päivä (13 mg/kg/päivä) jaettuna kerran tai kahdesti päivässä annettavaan infuusioon, joka annetaan 1–2 peräkkäisenä päivänä ennen allogeenista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 555 mg/m2 (15 mg/kg).

TALASSEMIA

Suositusannos on 370 mg/m2/päivä (10 mg/kg/päivä) jaettuna kahteen päivittäiseen infuusioon ennen allogeenista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 370 mg/m2 (10 mg/kg).

Pediatriset potilaat

AUTOLOGINEN HPCT

Kiinteät kasvaimet

Suositusannos kiinteiden kasvainten hoidossa vaihtelee 150 mg:sta/m2/päivä (6 mg/kg/päivä)

350 mg:aan/m2/päivä (14 mg/kg/päivä) yhtenä päivittäisenä infuusiona, joka annetaan 2–3 peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on

1 050 mg/m2 (42 mg/kg).

KESKUSHERMOSTOKASVAIMET

Suositusannos vaihtelee 250 mg:sta/m2/päivä (10 mg/kg/päivä) 350 mg:aan/m2/päivä (14 mg/kg/päivä) yhtenä päivittäisenä infuusiona, joka annetaan kolmena peräkkäisenä päivänä ennen autologista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 1 050 mg/m2 (42 mg/kg).

ALLOGEENINEN HPCT

Verisairaudet

Suositusannos verisairauksissa vaihtelee 125 mg:sta/m2/päivä (5 mg/kg/päivä) 250 mg:aan/m2/päivä

(10 mg/kg/päivä) jaettuna kerran tai kahdesti päivässä annettavaan infuusioon, joka annetaan 1–3 peräkkäisenä päivänä ennen allogeenista HPCT-hoitoa sen mukaan, mitä muita kemoterapia-aineita hoitoon kuuluu. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 375 mg/m2 (15 mg/kg).

LEUKEMIA

Suositusannos on 250 mg/m2/päivä (10 mg/kg/päivä) jaettuna kahteen päivittäiseen infuusioon ennen peenista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 250 mg/m2 (10 mg/kg).

TALASSEMIA

Suositusannos vaihtelee 200 mg:sta/m2/päivä (8 mg/kg/päivä) 250 mg:aan/m2/päivä (10 mg/kg/päivä) jaettuna kahteen päivittäiseen infuusioon ennen allogeenista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 250 mg/m2 (10 mg/kg).

HOITOON VASTAAMATON SYTOPENIA

Suositusannos on 125 mg/m2/päivä (5 mg/kg/päivä) yhtenä päivittäisenä infuusiona, joka annetaan kolmena peräkkäisenä päivänä ennen allogeenista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 375 mg/m2 (15 mg/kg).

PERINNÖLLISET SAIRAUDET

Suositusannos on 125 mg/m2/päivä (5 mg/kg/päivä) yhtenä päivittäisenä infuusiona, joka annetaan kahtena peräkkäisenä päivänä ennen allogeenista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 250 mg/m2 (10 mg/kg).

SIRPPISOLUANEMIA

Suositusannos on 250 mg/m2/päivä (10 mg/kg/päivä) jaettuna kahteen päivittäiseen infuusioon ennen allogeenista HPCT-hoitoa. Koko valmisteluhoitojakson aikana ei saa ylittää suurinta sallittua kumulatiivista annosta, joka on 250 mg/m2 (10 mg/kg).

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Tutkimuksia lääkevalmisteen käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty. Koska tiotepa ja sen metaboliitit erittyvät heikosti virtsan kautta, annoksen muuttamista ei suositella potilaille, jotka sairastavat lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa. Tämän potilasryhmän hoidossa on joka tapauksessa noudatettava varovaisuutta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Tiotepaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Koska tiotepa metaboloituu pääasiassa maksan kautta, tiotepan käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joiden maksan toimintakyvyn tiedetään heikentyneen. Tämä koskee etenkin vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Annoksen muuttamista ei suositella maksa-arvojen hetkellisten muutosten vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät

Tiotepan käyttöä iäkkäillä potilailla ei ole tutkittu erikseen. Kliinisissä tutkimuksissa tietty määrä yli 65-vuotiaita potilaita sai kuitenkin saman kumulatiivisen annoksen kuin muutkin potilaat. Annoksen muuttamista ei pidetty tarpeellisena.

Antotapa

Tepadina -lääkevalmistetta saa antaa vain hoitoalan ammattilainen 2–4 tuntia kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta.

Jokainen Tepadina -injektiopulloon sekoitettava käyttövalmiiksi lisäämällä siihen 1,5 ml (Tepadina 15 mg) tai 10 ml (Tepadina 100 mg) steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja laimennettava se 500 ml:lla 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteliuosta ennen lääkkeen antoa (1 000 ml:lla, jos annos on suurempi kuin 500 mg). Jos lapsipotilaiden annos ei ylitä 250 mg:aa, 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteliuosta voidaan käyttää sopiva määrä, jotta Tepadinan lopulliseksi pitoisuudeksi saadaan 0,5–1 mg/ml. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen tekemisestä käyttövalmiiksi ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet

Tiotepalle vahingossa altistumisesta saattaa seurata paikallisia reaktioita. Sen vuoksi suojakäsineiden käyttö on suositeltavaa infuusioliuosta valmistettaessa. Jos tiotepa-liuosta joutuu vahingossa kosketuksiin ihon kanssa, iho on pestävä heti huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos tiotepaa joutuu vahingossa kosketuksiin limakalvojen kanssa, ne on huuhdeltava välittömästi vedellä (katso kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle.

Raskaus ja imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Keltakuumerokotteen sekä eläviä viruksia ja bakteereita sisältävien rokotteiden antaminen samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Suositeltujen annosten ja antokertojen mukaiseen tiotepa-hoitoon liittyy voimakas luuytimen toiminnan heikkeneminen, jota ilmenee kaikilla potilailla. Vaikeaa jyvässoluniukkuutta, verihiutaleniukkuutta, anemiaa tai näiden yhdistelmiä voi kehittyä. Sen vuoksi hoidon aikana ja siihen saakka, kunnes potilas on parantunut, on seurattava säännöllisesti täydellistä verenkuvaa, mukaan lukien valkosolujen erittely ja verihiutalepitoisuus. Potilaille on annettava tukihoidoksi verihiutaleita ja punasoluja sekä käytettävä kasvutekijöitä, kuten granulosyyttikasvutekijää (G-CSF), mikäli se on lääketieteellisesti aiheenmukaista. Päivittäisiä valkosolu- ja verihiutalekokeita suositellaan tiotepa-hoidon aikana sekä solusiirron jälkeen vähintään 30 päivän ajan.

Infektiolääkkeiden (bakteeri-, sieni- tai viruslääkkeiden) käyttöä ehkäisevästi tai empiirisesti on harkittava infektioiden estämiseksi ja hoitamiseksi neutropenisen vaiheen ajan.

Tiotepaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Koska tiotepa metaboloituu pääasiassa maksan kautta, tiotepan käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joiden maksan toimintakyvyn tiedetään heikentyneen. Tämä koskee etenkin vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Näiden potilaiden hoidon aikana suositellaan seerumin transaminaasin, alkalisen fosfataasin ja bilirubiinin seurantaa säännöllisesti solusiirron jälkeen, jotta hepatotoksisuus havaittaisiin mahdollisimman varhain.

Aikaisemmin sädehoitoa, vähintään kolme hoitojaksoa kemoterapiaa tai jo yhden kantasolusiirron saaneilla potilailla voi olla suurempi riski saada maksan veno-okklusiivinen tauti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidettaessa potilaita, joilla on sydänsairauksia, on noudatettava varovaisuutta, ja tiotepaa saavien potilaiden sydämen toimintaa on seurattava säännöllisesti.

Hoidettaessa potilaita, joilla on munuaissairauksia, on noudatettava varovaisuutta, ja tiotepaa saavien potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava säännöllisesti.

Tiotepa saattaa aiheuttaa keuhkotoksisuutta, joka voi lisätä muiden soluille myrkyllisten valmisteiden (busulfaanin, fludarabiinin ja syklofosfamidin) aiheuttamia vaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Aikaisempi aivojen sädetys tai kallon ja selkärangan sädetys saattaa aiheuttaa vaikeita toksisia reaktioita (esimerkiksi aivosairauksia).

Tiotepa on ihmisille tunnetusti syöpää aiheuttava aine, ja siihen liittyvä kohonnut riski saada sekundaarisyöpä on selvitettävä potilaalle.

Eläviä heikennettyjä viruksia (paitsi keltakuumerokotteet), fenytoiinia ja fosfenytoiinia sisältävien rokotteiden antamista tiotepa-hoidon aikana ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tiotepaa ei saa antaa samanaikaisesti syklofosfamidin kanssa, jos molempia lääkevalmisteita käytetään saman valmisteluhoidon aikana. Tepadina on annettava syklofosfamidi-infuusion jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tiotepan ja CYP2B6:n tai CYP3A4:n samanaikaisen käytön aikana potilaat on pidettävä huolellisessa kliinisessä seurannassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kuten useimmat alkyloivat aineet, tiotepa saattaa heikentää sekä miehen että naisen hedelmällisyyttä. Miespotilaiden olisi harkittava siemennesteen talteenottoa ja jäädyttämistä ennen hoidon aloittamista, eivätkä he saa siittää lasta hoidon aikana eivätkä vuoteen hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Yhteisvaikutukset

Erityisesti tiotepaan liittyvät yhteisvaikutukset

Immuunivastetta heikentäviä kemoterapia-aineita saavalle potilaalle ei saa antaa eläviä viruksia ja bakteereita sisältäviä rokotteita. Potilaan saa rokottaa aikaisintaan kolmen kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.

Tiotepa vaikuttaa metaboloituvan CYP2B6- ja CYP3A4-entsyymien kautta. Samanaikainen CYP2B6-estäjien (esimerkiksi klopidogreelin ja tiklopidiinin) tai CYP3A4-estäjien (esimerkiksi atsoli-ryhmän sienilääkkeiden, makrolidien kuten erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin ja proteaasinestäjien) käyttö saattaa suurentaa tiotepan plasmapitoisuutta sekä mahdollisesti heikentää aktiivisen TEPA-metaboliitin pitoisuuksia. Sytokromi P450:n indusorien (kuten rifampisiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin) samanaikainen käyttö saattaa voimistaa tiotepan metaboliaa, mikä suurentaa plasmapitoisuuksia aktiivisen metaboliitin osalta. Sen vuoksi tiotepaa ja näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti saavia potilaita on pidettävä huolellisessa kliinisessä seurannassa.

Tiotepa on CYP2B6-entsyymin heikko estäjä, joten se saattaa suurentaa CYP2B6-entsyymin kautta metaboloituvien aineiden plasmapitoisuuksia. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi ifosfamidi, tamoksifeeni, bupropioni, efavirentsi ja syklofosfamidi. CYP2B6 katalysoi syklofosfamidin metabolista muuttumista sen aktiiviseen muotoon eli 4-hydroksisyklofosfamidiksi (4-OHCP). Tiotepan samanaikainen käyttö voi siksi heikentää aktiivisen 4-OHCP:n pitoisuuksia. Sen vuoksi tiotepaa ja näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti saavat potilaat vaativat huolellista kliinistä seurantaa.

Samanaikaisen käytön vasta-aiheet

Keltakuumerokotus: rokotteesta johtuvan yleisen, kuolemaan johtavan sairauden riski.

Immuunivastetta heikentäviä kemoterapia-aineita saavalle potilaalle ei yleensäkään saa antaa eläviä viruksia ja bakteereita sisältäviä rokotteita. Potilaan saa rokottaa aikaisintaan kolmen kuukauden kuluttua hoidon päätyttyä.

Lääkevalmisteet, joiden samanaikaista käyttöä ei suositella

Eläviä heikennettyjä viruksia sisältävät rokotteet (paitsi keltakuumerokote): systeemisen, mahdollisesti kuolemaan johtavan sairauden riski. Riski on erityisen suuri niillä potilailla, joiden immuunivaste on jo heikentynyt perussairauden vuoksi.

Aina kun mahdollista (poliomyeliitti), on käytettävä inaktivoituja viruksia sisältävää rokotetta.

Fenytoiini: kouristusten pahenemisen riski, joka johtuu siitä, että fenytoiinin imeytyminen ruoansulatuskanavassa heikkenee soluille myrkyllisen lääkevalmisteen vuoksi, tai toksisuuden voimistumisen riski ja soluille myrkyllisen lääkevalmisteen tehokkuuden heikentyminen, joka johtuu fenytoiinin aiheuttamasta lisääntyneestä metaboloitumisesta maksassa.

Huomioitavaa samanaikaisen käytön osalta

Siklosporiini, takrolimuusi: voimistavat immuunivasteen heikentymistä, lymfoproliferaation riski.

Alkyloivat kemoterapia-aineet, mukaan luettuna tiotepa, estävät plasman pseudokoliiniesteraasia 35–70 prosenttia. Suksinyylikoliinin vaikutus voi pidentyä 5–15 minuuttia.

Tiotepaa ei saa antaa samanaikaisesti syklofosfamidin kanssa, jos molempia lääkevalmisteita käytetään saman valmisteluhoidon aikana. Tepadina on annettava syklofosfamidi-infuusion jälkeen.

Tiotepan ja muiden luuytimen toimintaa heikentävien tai luuytimelle myrkyllisten lääkevalmisteiden (esimerkiksi syklofosfamidin, melfalaanin, busulfaanin, fludarabiinin tai treosulfaanin) samanaikainen käyttö saattaa suurentaa hematologisten haittavaikutusten riskiä, mikä johtuu näiden lääkevalmisteiden osittain päällekkäisistä toksisuusprofiileista.

Kaikkia soluille myrkyllisiä lääkevalmisteita koskevat yhteisvaikutukset

Pahanlaatuisuuteen liittyvän verisuonitukosriskin kohoamisen vuoksi veren hyytymistä ehkäisevän lääkityksen käyttö on yleistä. Koska yksilöiden välinen vaihtelu pahanlaatuisuuden aikaisessa hyytymisessä on suurta ja koska suun kautta otettavien, veren hyytymistä estävien lääkkeiden ja syövän hoitoon käytettyjen kemoterapia-aineiden välillä on yhteisvaikutuksia, INR-seurantavälejä (International Normalised Ratio) on lyhennettävä, mikäli potilaalle päätetään antaa suun kautta otettavia veren hyytymistä estäviä lääkkeitä.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset/ehkäisy miehillä ja naisilla

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta raskaudenehkäisyä hoidon aikana, ja ennen hoidon aloittamista on tehtävä raskaustesti. Miesten ei pidä siittää lasta hoidon aikana eikä vuoteen lääkityksen päättymisestä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus

Tiotepan käytöstä raskauden aikana ei ole tietoja. Prekliinisissä tutkimuksissa tiotepan, kuten useimpien alkyloivien aineiden, on osoitettu aiheuttavan alkio- ja sikiökuolleisuutta sekä epämuodostumia (katso kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sen vuoksi raskaus on vasta-aihe tiotepan käytölle.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tiotepa ihmisen rintamaitoon. Tiotepan farmakologisten ominaisuuksien vuoksi ja koska se on mahdollisesti myrkyllistä vastasyntyneille/imeväisille, rintaruokinta on vasta-aiheista tiotepa-hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Kuten useimmat alkyloivat aineet, tiotepa saattaa heikentää sekä miehen että naisen hedelmällisyyttä. Miesten pitää harkita siemennesteen talteenottoa ja jäädyttämistä ennen hoidon aloittamista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tepadinalla on vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Todennäköisesti tiotepan tietyt haittavaikutukset, kuten huimaus, päänsärky ja näön hämärtyminen, voivat vaikuttaa näihin toimintoihin.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tiotepan turvallisuutta on tutkittu tarkastelemalla kliinisistä tutkimuksista julkaistussa aineistossa ilmoitettuja haittavaikutuksia. Näissä tutkimuksissa yhteensä 6 588 aikuista potilasta ja 902 lapsipotilasta sai tiotepaa valmisteluhoitona ennen hematopoieettista kantasolusiirtoa.

Verta muodostavaan järjestelmään, maksaan ja hengityselimiin liittyvien vakavien toksisuusvaikutusten katsottiin olevan valmisteluhoidon ja solusiirron odotuksenmukaisia seurauksia. Näitä ovat infektiot ja käänteishyljintäsairaus (GVHD), jotka olivat pääasiallisia sairastuvuuden ja kuolleisuuden syitä (vaikkakaan eivät suoraan niihin liittyviä) etenkin allogeenisen HPCT-hoidon osalta.

Yleisimmät ilmoitetut haittavaikutukset erilaisista valmisteluhoidoista, joissa on käytetty tiotepaa, ovat seuraavat: infektiot, sytopenia, akuutti ja krooninen käänteishyljintäsairaus, ruuansulatuselimistön häiriöt, hemorraginen virtsarakkotulehdus ja limakalvotulehdus.

Leukoenkefalopatia

Leukoenkefalopatiatapauksia on havaittu tiotepa-hoidon jälkeen aikuisilla ja pediatrisilla potilailla, joilla on ollut useita aikaisempia kemoterapiahoitoja, metotreksaatti ja sädehoito mukaan lukien. Jotkut tapaukset ovat johtaneet kuolemaan.

Haittavaikutusten luettelo

Aikuiset

Ne haittavaikutukset, joita aikuisista potilaista on ilmoitettu yksittäistä tapausta enemmän ja jotka mahdollisesti liittyvät tiotepaa sisältäneeseen valmisteluhoitoon, on lueteltu jäljempänä elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥1/100 - < 1/10), melko harvinainen (≥1/1 000 - < 1/100), harvinainen (≥1/10 000< 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinluokka

 

Hyvin yleinen

 

Yleinen

 

Melko harvinainen

 

Tuntematon

Infektiot

Kohonnut infektioalttius

Sepsis

 

Toksinen sokkioireyhtymä

 

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

 

Hoitoon liittyvä toissijainen syöpä

 

 

Veri ja imukudos

 

Valkosolujen niukkuus

Verihiutale-niukkuus

Kuumeinen neutropenia

Anemia

Aplastinen anemia

Jyvässolujen niukkuus

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Akuutti käänteishyljintä-sairaus

Krooninen käänteishyljintä-sairaus

Yliherkkyys

 

 

 

Umpieritys

 

Aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia

Heikentynyt ruokahalu

Hyperglykemia

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

Sekavuus

Mielentilan muutokset

Ahdistuneisuus

 

Sekavuustila

Hermostuneisuus

Aistiharhat

Levottomuus

 

Hermosto

Heitehuimaus

Päänsärky

Sumentunut näkö

Aivosairaus

Kouristuskohtaukset

Tuntoharhat

Kallonsisäinen valtimonpullistuma

Ekstrapyramidaali-set oireet

Kognitiiviset häiriöt

Aivoverenvuoto

 

Leukoenkefalopatia

Silmät

Sidekalvotulehdus

Kaihi

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

Kuulon heikkeneminen

Ototoksisuus

Tinnitus

 

 

 

Sydän

Rytmihäiriöt

Takykardia

Sydänkohtaus

Sydänlihassairaus

Sydänlihastulehdus

 

Verisuonisto

Lymfedeema

Kohonnut verenpaine

Verenvuoto, veritulppa

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Itsesyntyinen keuhkokuume-oireyhtymä

Nenäverenvuoto

Keuhkopöhö

Yskä

Keuhkotulehdus

Hypoksia

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Suutulehdus

Ruokatorvitulehdus

Oksentelu

Ripuli

Dyspepsia

Vatsakipu

Suolitulehdus

Koliitti

Ummetus

Mahalaukun tai suolen puhkeama

Suolentukkeuma

 

Mahalaukun tai suolen haavauma

 

Maksa ja sappi

Maksalaskimon tukos

Maksan suurentuma

Keltatauti

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

Kutina

Kaljuuntuminen

Eryteema

 

Pigmenttihäiriöt

Erytroderminen psoriaasi

Vaikeat toksiset ihoreaktiot, kuten Stevens-Johnsonin syndrooma ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Selkäkipu

Lihaskipu

Nivelkipu

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Virtsarakkotulehdus, johon liittyy verenvuotoa

Kivulias virtsaaminen

Vähävirtsaisuus

Munuaisten toimintahäiriöt

Virtsarakkotulehdus

Verivirtsaisuus

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

Siittiökato Kuukautisten puuttuminen

Emätinverenvuoto

Vaihdevuosioireet

Naisen hedelmättömyys

Miehen hedelmättömyys

 

 

Yleisoireet ja

antopaikassa todettavat haitat

 

Kuume

Heikkous

Vilunväristykset

Yleistynyt turvotus

Injektiopaikan tulehdus

Injektiopaikan kipu

Limakalvotulehdus

Monien elinten toimintahäiriöt

Kipu

 

 

 

Tutkimukset

 

Painonnousu

Veren bilirubiinipitoisuuden nousu

Transaminaasiarvojen

nousu

Veren amylaasipitoisuuden nousu

Veren kreatiniinipitoisuuden nousu

Veren ureapitoisuuden nousu

Gammaglutamyylitransferaasin pitoisuuden nousu

Veren alkalisen fosfataasin pitoisuuden nousu

Aspartaattiaminotransferaasin pitoisuuden nousu

 

 

Pediatriset potilaat

Ne haittavaikutukset, joita pediatrisista potilaista on ilmoitettu yksittäistä tapausta enemmän ja jotka mahdollisesti liittyvät tiotepaa sisältäneeseen valmisteluhoitoon, on lueteltu jäljempänä elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥1/100 - < 1/10), melko harvinainen (≥1/1 000 - < 1/100), harvinainen (≥1/10 000< 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinluokka

 

Hyvin yleinen

 

Yleinen

 

Tuntematon

 

Infektiot

Kohonnut infektioalttius

Sepsis

Trombosytopeeninen purppura

 

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

 

Hoitoon liittyvä toissijainen syöpä

 

Veri ja imukudos

 

Verihiutale-niukkuus

Kuumeinen neutropenia

Anemia

Aplastinen anemia

Jyvässolujen niukkuus

 

 

Immuunijärjestelmä

Akuutti käänteishyljintä-sairaus

Krooninen käänteishyljintä-sairaus

 

 

Umpieritys

Aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta Hypogonadismi

Kilpirauhasen vajaatoiminta

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia

Hyperglykemia

 

 

Psyykkiset häiriöt

Mielentilan muutokset

Sairaudesta johtuvat mielenterveyden häiriöt

 

Hermosto

Päänsärky

Aivosairaus

Kouristuskohtauk-set

Aivoverenvuoto

Muistin huononeminen Lievä halvaus

Ataksia

Leukoenkefalopatia

Kuulo ja tasapainoelin

Kuulon heikkeneminen

 

 

Sydän

Sydänpysähdys

Sydän- ja verenkiertoelimistön vajaatoiminta

Sydänkohtaus

 

Verisuonisto

Verenvuoto

Kohonnut verenpaine

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Keuhkotulehdus

 

Itsesyntyinen keuhkokuumeoire-yhtymä

Keuhkoverenvuoto

Keuhkopöhö

Nenäverenvuoto

Hypoksia

Hengityspysähdys

Keuhkovaltimoiden verenpainetauti

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Suutulehdus

Oksentelu

Ripuli

Vatsakipu

Suolitulehdus

Suolentukkeuma

 

Maksa ja sappi

Maksalaskimon tukos

Maksan toimintahäiriö

 

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

Ihon punoitus

Ihon hilseily

Pigmenttihäiriöt

 

Vaikeat toksiset ihoreaktiot, kuten Stevens-Johnsonin syndrooma ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Kasvun hidastuminen

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Rakon toimintahäiriöt

Munuaisten toimintahäiriöt

Virtsarakkotulehdus, johon liittyy verenvuotoa

 

Yleisoireet ja

antopaikassa todettavat haitat

 

Kuume

Limakalvotulehdus Kipu

Monien elinten toimintahäiriöt

 

 

Tutkimukset

 

Veren bilirubiinipitoisuuden nousu

Transaminaasipitoisuuden

nousu

Veren kreatiniinipitoisuuden nousu

Aspartaattiaminotransferaasin pitoisuuden nousu

Alaniiniaminotransferaasin pitoisuuden nousu

Veren ureapitoisuuden nousu

Veren epänormaali elektrolyyttipitoisuus

Pidentynyt PT-aika

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Tiotepan yliannostuksesta ei ole kokemusta. Vakavimmat yliannostuksesta odotettavissa olevat haittavaikutukset ovat luuytimen toiminnan estyminen ja aplastinen anemia.

Tiotepalle ei ole tunnettua vastalääkettä.

Potilaan verenkuvaa on seurattava tarkkaan ja tehokkaisiin tukitoimiin on ryhdyttävä, mikäli se on lääketieteellisesti aiheenmukaista.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset aineet, alkyloivat aineet, ATC-koodi: L01AC01

Vaikutusmekanismi

Tiotepa on polyfunktionaalinen soluille myrkyllinen aine, joka on kemiallisesti ja farmakologisesti sukua typpisinappikaasulle. Tiotepan radiomimeettisen toiminnan uskotaan johtuvan etyleeni-imiiniradikaalien vapautumisesta, joka sädehoidon tapaan rikkoo DNA:n sidokset esimerkiksi alkyloimalla guaniinia N7-asemassa, rikkomalla puriiniemäksen ja sokerin välisen sidoksen sekä vapauttamalla alkyloitua guaniinia.

Kliininen turvallisuus ja tehokkuus

Valmisteluhoidon on vähennettävä syöpäsoluja ja ihannetapauksessa hävitettävä sairaus. Tiotepan annosta rajoittava toksinen vaikutus on luuytimen tuhoutuminen, minkä ansiosta annosta voidaan nostaa huomattavasti autologisen HPCT-infuusion yhteydessä. Allogeenisen HPCT:n osalta valmisteluhoidon on heikennettävä immuunivastetta ja estettävä luuytimen toimintaa riittävästi solusiirteen hyljinnän estämiseksi. Koska tiotepalla on voimakkaasti luuytimen toimintaa estäviä ominaisuuksia, se voimistaa solusiirteen vastaanottajan immuunivasteen heikentämistä ja luuytimen toiminnan estämistä, mikä parantaa solusiirron onnistumista. Tämä kompensoi käänteishyljintäsairauteen liittyviä siirre versus leukemia (GVL) -ilmiöitä. Koska tiotepa on alkyloiva aine, se estää kasvainsolun kasvua in vitro kaikkein tehokkaimmin, ja samalla lääkevalmisteen pitoisuus veressä nousee vähiten. Koska ekstramedullaarista toksisuutta ei ilmene, vaikka annosta nostettaisiinkin luuytimelle myrkyllisiä annoksia suuremmaksi, tiotepaa on käytetty jo monen vuosikymmenen ajan muiden kemoterapia-aineiden kanssa ennen autologista ja allogeenista HPCT-hoitoa.

Jäljempänä on yhteenveto julkaistujen kliinisten tutkimusten tuloksista, jotka tukevat tiotepan tehokkuutta:

Autologinen HPCT

Verisairaudet

Solusiirto: Sellaiset valmisteluhoidot, joissa on käytetty tiotepaa, ovat osoittautuneet luuydintä tuhoaviksi.

Elinaika ilman sairautta: Arvioiduksi luvuksi viiden vuoden kuluttua on ilmoitettu 43 prosenttia, mikä vahvistaa, että ennen autologista HPCT-hoitoa annetut valmisteluhoidot, joissa on käytetty tiotepaa, ovat tehokkaita hoitostrategioita verisairauksista kärsivien potilaiden hoidossa.

Uusiutuminen: Kaikkien tiotepaa sisältäneiden valmisteluhoitojen osalta uusiutumista koskevaksi luvuksi yli vuoden kuluttua on ilmoitettu 60 prosenttia tai vähemmän, mitä lääkärit ovat pitäneet tehokkuuden osoittamisen kynnysarvona. Joistakin arvioiduista valmisteluhoidoista on ilmoitettu alle 60 prosentin uusiutumislukuja viiden vuoden kuluttua.

Kokonaiseloonjääminen: Kokonaiseloonjääminen oli 29–87 prosenttia; seuranta-aika oli 22–63 kuukautta.

Hoito-ohjelmaan liittyvä kuolevuus ja siirteeseen liittyvä kuolevuus: Hoito-ohjelmaan liittyvästä kuolevuudesta on ilmoitettu 2,5 prosentin ja 29 prosentin välisiä lukuja. Siirteeseen liittyvän kuolevuuden luvut olivat 0–21 prosenttia yhden vuoden kuluttua, mikä vahvistaa tiotepaa sisältävän valmisteluhoidon tehokkuuden autologisen HPCT-hoidon osalta aikuisilla potilailla, joilla on jokin verisairaus.

Kiinteät kasvaimet

Solusiirto: Sellaiset valmisteluhoidot, joissa on käytetty tiotepaa, ovat osoittautuneet luuydintä tuhoavaksi.

Elinaika ilman sairautta Yli vuoden pituisilta seurantajaksoilta ilmoitetut prosenttiluvut vahvistavat, että ennen autologista HPCT-hoitoa annetut valmisteluhoidot, joissa on käytetty tiotepaa, ovat tehokkaita hoitostrategioita kiinteistä kasvaimista kärsivien potilaiden hoidossa.

Uusiutuminen: Kaikkien tiotepaa sisältäneiden valmisteluhoitojen osalta uusiutumista koskevaksi luvuksi yli vuoden kuluttua on ilmoitettu 60 prosenttia tai vähemmän, mitä lääkärit ovat pitäneet tehokkuuden osoittamisen kynnysarvona. Muutamissa tapauksissa on ilmoitettu 35–45 prosentin uusiutumislukuja viiden ja kuuden vuoden kuluttua.

Kokonaiseloonjääminen: Kokonaiseloonjääminen oli 30–87 prosenttia; seuranta-aika oli 11,7–87 kuukautta.

Hoito-ohjelmaan liittyvä kuolevuus ja siirteeseen liittyvä kuolevuus: Hoito-ohjelmaan liittyvästä kuolevuudesta on ilmoitettu nollan ja kahden prosentin välisiä lukuja. Siirteeseen liittyvä kuolevuus oli

0–7,4 prosenttia, mikä vahvistaa tiotepaa sisältävän valmisteluhoidon tehokkuuden autologisen HPCT-hoidon osalta aikuisilla potilailla, joilla on kiinteä kasvain.

Allogeeninen HPCT

Verisairaudet

Solusiirto: Siirto on onnistunut (92–100 prosenttia) kaikissa ilmoitetuissa valmisteluhoidoissa, ja sen vaikutuksen katsottiin ilmenneen odotetussa ajassa. Tällä perusteella voidaan päätellä, että tiotepaa sisältävät valmisteluhoidot vaikuttavat luuydintä tuhoavasti.

GvHD (graft versus host disease eli käänteishyljintäsairaus): kaikissa arvioiduissa valmisteluhoidoissa akuutin käänteishyljintäsairauden (asteet III–IV) esiintymisaste oli matala (4–24 prosenttia).

Elinaika ilman sairautta: Yli vuoden ja enintään viiden vuoden pituisilta seurantajaksoilta ilmoitetut prosenttiluvut vahvistavat, että ennen allogeenista HPCT-hoitoa annetut valmisteluhoidot, joissa on käytetty tiotepaa, ovat tehokkaita hoitostrategioita verisairauksista kärsivien potilaiden hoidossa.

Uusiutuminen: Kaikkien tiotepaa sisältäneiden valmisteluhoitojen osalta uusiutumista koskevaksi luvuksi yli vuoden kuluttua on ilmoitettu 40 prosenttia, mitä lääkärit ovat pitäneet tehokkuuden osoittamisen kynnysarvona. Muutamissa tapauksissa on ilmoitettu alle 40 prosentin uusiutumislukuja viiden ja kymmenen vuoden kuluttua.

Kokonaiseloonjääminen: Kokonaiseloonjääminen vaihteli 31 prosentista 81 prosenttiin; seuranta-aika vaihteli 7,3–120 kuukauden välillä.

Hoito-ohjelmaan liittyvä kuolevuus ja siirteeseen liittyvä kuolevuus: ilmoitetut luvut ovat pieniä, mikä vahvistaa tiotepaa sisältävän valmisteluhoidon tehokkuuden allogeenisen HPCT-hoidon osalta verisairauksista kärsivillä aikuispotilailla.

Pediatriset potilaat

Autologinen HPCT

Kiinteät kasvaimet

Solusiirto: Siirto on onnistunut kaikissa ilmoitetuissa, tiotepaa sisältäneissä valmisteluhoidoissa.

Elinaika ilman sairautta: Seuranta-aika oli 36–57 kuukautta, ja sairaudesta vapaa elinaika vaihteli 46 ja 70 prosentin välillä tarkastelluissa tutkimuksissa. Ottaen huomioon, että kaikilla hoidetuilla potilailla oli erittäin huonoennusteinen kiinteä kasvain, sairaudesta vapaan elinajan tulokset vahvistavat, että ennen autologista HPCT-hoitoa annetut valmisteluhoidot, joissa on käytetty tiotepaa, ovat tehokkaita hoitostrategioita kiinteistä kasvaimista kärsivien lapsipotilaiden hoidossa.

Uusiutuminen: Kaikissa ilmoitetuissa valmisteluhoidoissa, joissa käytettiin tiotepaa, uusiutumisluvut

12–57 kuukauden ajalta olivat 33–57 prosenttia. Ottaen huomioon, että kaikilla potilailla tauti on joko uusiutunut tai kiinteiden kasvainten ennuste on huono, nämä luvut tukevat tiotepaa sisältävien valmisteluhoitojen tehokkuutta.

Kokonaiseloonjääminen: Kokonaiseloonjääminen vaihteli 17 prosentista 84 prosenttiin; seuranta-aika vaihteli 12,3–99,6 kuukauden välillä.

Hoito-ohjelmaan liittyvä kuolevuus ja siirteeseen liittyvä kuolevuus: Hoito-ohjelmaan liittyvästä kuolevuudesta on ilmoitettu nollan ja 26,7 prosentin välisiä lukuja. Siirteeseen liittyvän kuolevuuden luvut olivat 0–18 prosenttia, mikä vahvistaa tiotepaa sisältävän valmisteluhoidon tehokkuuden autologisen HPCT-hoidon osalta lapsipotilailla, joilla on kiinteä kasvain.

Allogeeninen HPCT

Verisairaudet

Solusiirto: Siirto on onnistunut kaikissa ilmoitetuissa tiotepaa sisältäneissä valmisteluhoidoissa; onnistumisaste on ollut 96–100 prosenttia. Hematologinen toipuminen on tapahtunut odotetussa ajassa.

Elinaika ilman sairautta: Yli vuoden kestäneeltä seurantajaksolta on ilmoitettu 40–75 prosentin lukuja. Sairaudesta vapaan elinajan tulokset vahvistavat, että ennen allogeenista HPCT-hoitoa annetut valmisteluhoidot, joissa on käytetty tiotepaa, ovat tehokkaita hoitostrategioita verisairauksista kärsivien lapsipotilaiden hoidossa.

Uusiutuminen: Kaikissa ilmoitetuissa valmisteluhoidoissa, joissa käytettiin tiotepaa, uusiutumisluvut olivat 15–44 prosenttia. Nämä tiedot tukevat tiotepaan perustuvien valmisteluhoitojen tehokkuutta kaikkien verisairauksien osalta.

Kokonaiseloonjääminen: Kokonaiseloonjääminen vaihteli 50–100 prosentin välillä; seuranta-aika oli

9,4–121 kuukautta.

Hoito-ohjelmaan liittyvä kuolevuus ja siirteeseen liittyvä kuolevuus: Hoito-ohjelmaan liittyvää kuolevuutta koskevat luvut olivat 0–2,5 prosenttia. Siirteeseen liittyvän kuolevuuden luvut olivat 0–30 prosenttia, mikä vahvistaa tiotepaa sisältävän valmisteluhoidon tehokkuuden allogeenisen HPCT-hoidon osalta verisairauksista kärsivillä lapsipotilailla.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Tiotepan imeytyminen ruoansulatuskanavasta on epäluotettavaa: happoepätasapaino estää tiotepan antamisen suun kautta.

Jakautuminen

Tiotepa on hyvin lipofiilinen yhdiste. Laskimonsisäisen antamisen jälkeen vaikuttavan aineen plasmapitoisuudet sopivat two compartment - malliin, ja jakaantumisvaihe on nopea. Tiotepan jakautumistilavuus on suuri ja sen on ilmoitettu vaihtelevan 40,8 litrasta/m2 75 litraan/m2, mikä viittaa siihen, että valmiste jakautuu kehon kokonaisvesimäärään. Tiotepan näennäinen jakautumistilavuus vaikuttaa määräytyvän annetun annoksen mukaan. Plasman proteiineihin sitoutumaton fraktio on 70–90 prosenttia; tiotepan vähäistä sitoutumista gammaglobuliiniin ja minimaalista sitoutumista albumiiniin (10–30 prosenttia) on ilmoitettu.

Laskimonsisäisen antamisen jälkeen lääkeaineen pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä on lähes sama kuin plasmassa; AUC-keskiarvo aivo-selkäydinnesteessä plasmaan nähden tiotepan osalta on 0,93. Aivo-selkäydinnesteen ja plasman pitoisuudet TEPAn, tiotepasta ilmoitetun ensimmäisen aktiivisen metaboliitin, osalta ovat suuremmat kuin perusaineen pitoisuudet.

Biotransformaatio

Tiotepa metaboloituu nopeasti ja laajamittaisesti maksassa, ja virtsasta on löydetty metaboliitteja tunnin kuluttua infuusion jälkeen. Metaboliitit ovat aktiivisia alkyloivia aineita, mutta niiden merkitystä tiotepan kasvaimia tuhoavassa vaikutuksessa ei tunneta kovin hyvin. Tiotepasta poistetaan rikki hapettamalla sytokromi P450 (CYP2B- ja CYP3A-) -isoentsyymiperheiden kautta, jonka jälkeen se muuttuu pääasialliseksi ja aktiiviseksi metaboliitiksi nimeltä TEPA (trietyleenifosforiamidi). Tiotepan ja sen tunnettujen metaboliittien erittymisen kokonaismäärä on 54–100 prosenttia alkyloivasta kokonaisvaikutuksesta, mikä viittaa siihen, että myös muita alkyloivia metaboliitteja on olemassa. GSH-konjugaattien muuttuessa N-asetyylikysteiinikonjugaateiksi muodostuu GSH:ta, kysteinyyliglysiiniä ja kysteiinikonjugaatteja. Näitä metaboliitteja ei löydy virtsasta, ja jos niitä muodostuu, ne erittyvät todennäköisesti sappeen, tai välimetaboliitteina ne muuttuvat nopeasti tiotepa-merkaptoraatiksi.

Eliminaatio

Tiotepan kokonaispuhdistuma vaihteli välillä 11,4–23,2 l/h/m2. Eliminaation puoliintumisaika oli 1,5–4,1 tuntia. Tunnetut metaboliitit TEPA, monoklorotepa ja tiotepa-merkaptoraatti erittyvät kaikki virtsaan. Tiotepan ja TEPAn erittyminen virtsan kautta on lähes päättynyt kuuden ja kahdeksan tunnin kuluttua. Tiotepan ja sen metaboliittien keskimääräinen poistuminen virtsan kautta on noin 0,5 prosenttia muuttumattoman lääkevalmisteen ja monoklorotepan osalta ja 11 prosenttia TEPAn ja tiotepa-merkaptoraatin osalta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Suurten tiotepa-annosten metabolisten puhdistumamekanismien saturaatiosta ei ole selviä todisteita.

Erityispotilasryhmät

Pediatriset potilaat

Iältään 2–12-vuotiaille lapsille annettujen suurten tiotepa-annosten farmakokinetiikka ei vaikuta muuttuvan verrattuna ilmoitettuihin tietoihin lapsista, joiden saama annos on ollut 75 mg/m2, tai vastaavan suuruisia annoksia saaneista aikuisista.

Munuaisten vajaatoimintaa t:

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksia tiotepan eliminaatioon ei ole tutkittu.

Maksan vajaatoimintaa:

Maksan vajaatoiminnan vaikutuksia tiotepan metabolismiin ja eliminaatioon ei ole tutkittu.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Lääkevalmisteesta ei ole tehty tavanomaisia tutkimuksia akuutista ja toistetun annoksen toksisuudesta.

Tiotepan on osoitettu olevan genotoksinen in vitro ja in vivo sekä syöpää aiheuttava hiirillä ja rotilla.

Tiotepan on osoitettu heikentävän hedelmällisyyttä ja haittaavan spermatogeneesiä uroshiirillä sekä munasarjojen toimintaa naarashiirillä. Se aiheutti epämuodostumia hiirille ja rotille sekä sikiökuolemia kaneille. Nämä vaikutukset syntyivät annoksilla, jotka olivat pienempiä kuin ihmisillä käytetyt.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Ei ole.

Yhteensopimattomuudet

Tepadina on epävakaa happamissa olosuhteissa.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

2 vuotta.

Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen valmisteenon osoitettu olevan kemialllisesti ja fysikaalisesti stabiili 8 tunnin ajan, kun valmistetta säilytetään 2 °C:n – 8 °C:n lämpötilassa.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys

Laimentamisen jälkeen valmisteen on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 24 tunnin ajan, kun valmistetta säilytetään 2 °C:n – 8 °C:n lämpötilassa, ja neljän (4) tunnin ajan, kun valmistetta säilytetään 25 °C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi laimentamisen jälkeen. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne tavallisesti saa olla edellä mainittuja aikoja pidempiä, jos laimennus on tehty valvotuissa ja hyväksytysti aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Avaamaton injektiopullo:

Säilytä ja kuljeta kylmässä (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Käyttövalmiiksi sekoitettu ja laimennettu lääkevalmiste:

Käyttövalmiiksi sekoitetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TEPADINA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
15 mg 1 kpl (253,13 €), 1 kpl (253,13 €)
100 mg 1 kpl (1341,69 €), 1 kpl (1341,69 €)

PF-selosteen tieto

Tepadina 15 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Tyypin I lasista valmistettu kirkas injektiopullo, klorobutyylinen kumitulppa, sisältää 15 mg tiotepaa.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

Tepadina 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Tyypin I lasista valmistettu kirkas injektiopullo, butyylinen kumitulppa, sisältää 100 mg tiotepaa.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen kiteinen jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Tepadinan valmistus käyttöä varten

Syöpälääkkeiden käsittelyyn ja hävittämiseen liittyviä toimintaohjeita on noudatettava. Kaikissa siirtomenettelyissä on ehdottomasti noudatettava aseptista tekniikkaa ja mieluiten käytettävä pystysuoralla virtauksella varustettua laminaarivirtauskaappia.

Muiden syöpälääkkeiden tavoin myös Tepadina-liuosten käsittelyssä ja käytettäväksi valmistamisessa on noudatettava varovaisuutta, jotta valmiste ei joudu vahingossa kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa. Tiotepalle vahingossa altistumisesta saattaa seurata paikallisia reaktioita. Sen vuoksi suojakäsineiden käyttö on suositeltavaa infuusioliuosta valmistettaessa. Jos tiotepa-liuosta joutuu vahingossa iholle, iho on pestävä heti perusteellisesti saippualla ja vedellä. Jos tiotepaa joutuu vahingossa kosketuksiin limakalvojen kanssa, ne on huuhdeltava välittömästi vedellä.

Käyttövalmiiksi sekoittaminen Tepadina 15 mg

Tepadina on sekoitettava käyttövalmiiksi lisäämällä siihen 1,5 ml steriiliä, injektionesteisiin käytettävää vettä.

Käytä tätä varten ruiskua, jossa on neula, ja vedä sillä ruiskuun aseptisesti 1,5 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä.

Injektoi ruiskussa oleva vesi injektiopulloon kumitulpan läpi.

Poista ruisku ja neula ja sekoita liuos käsin kääntämällä injektiopulloa useamman kerran ylösalaisin.

Vain värittömiä liuoksia, joissa ei ole minkäänlaisia hiukkasia, saa käyttää. Valmiiksi sekoitetut injektionesteet voivat samentua, mutta niitä voidaan edelleenkin käyttää.

Käyttövalmiiksi sekoittaminen Tepadina 100 mg

Tepadina on sekoitettava käyttövalmiiksi lisäämällä siihen 10 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä.

Käytä tätä varten ruiskua, jossa on neula, ja vedä sillä ruiskuun aseptisesti 10 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä.

Injektoi ruiskussa oleva vesi injektiopulloon kumitulpan läpi.

Poista ruisku ja neula ja sekoita liuos käsin kääntämällä injektiopulloa useamman kerran ylösalaisin.

Vain värittömiä liuoksia, joissa ei ole minkäänlaisia hiukkasia, saa käyttää. Valmiiksi sekoitetut injektionesteet voivat värjäytyä, mutta niitä voidaan edelleenkin käyttää.

Laimennus infuusiopussissa

Käyttövalmiiksi sekoitettu liuos on hypotonista, ja se pitää laimentaa ennen potilaalle antamista 500 millilitralla 0,9-prosenttista natriumkloridi-injektionestettä (9 mg/ml) (1 000 millilitralla, jos annos on suurempi kuin 500 mg) tai sopivalla määrällä 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä, jotta Tepadinan lopulliseksi pitoisuudeksi saadaan 0,5–1 mg/ml.

Annostelu

Ennen annostelua Tepadina-injektionesteen koostumus tulee tarkastaa silmämääräisesti. Saostuneet nesteet tulee heittää pois. Ennen jokaista infuusiota ja sen jälkeen kestokatetri on huuhdeltava noin viidellä millilitralla 0,9-prosenttista natriumkloridi-injektionestettä (9 mg/ml).

Infuusioliuos suositellaan annettavaksi potilaalle käyttämällä infuusiovälineitä, joihin kuuluu 0,2 µm:n letkunsisäinen suodatin. Suodatus ei heikennä nesteen vaikutusta.

Hävittäminen

Tepadina-liuos on kertakäyttöistä.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

TEPADINA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
15 mg 1 kpl, 1 kpl
100 mg 1 kpl, 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01AC01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

05.01.2022

Yhteystiedot

ACCORD HEALTHCARE OY
Oksasenkatu 10 A 6
00100 Helsinki
Suomi

010 231 4180