Vertaa PF-selostetta

NORVIR tabletti, kalvopäällysteinen 100 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg ritonaviiria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Ritonaviiri on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä antiretroviraalisten aineiden kanssa HIV-1 –infektion hoitoon (aikuiset ja vähintään 2 vuoden ikäiset lapset).

Ehto

Ritonaviiria saavat määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtyneet lääkärit.

Annostus ja antotapa

Ritonaviiria saavat määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtyneet lääkärit.

Kalvopäällysteiset ritonaviiritabletit otetaan suun kautta ruoan kanssa (katso kohta Farmakokinetiikka).

Norvir –tabletit pitää niellä kokonaisina, eikä niitä saa pureskella, jakaa tai murskata.

Annostus

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana muiden proteaasinestäjien kanssa, pitää tutustua kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvetoon.

Ritonaviiria saa käyttää seuraavien HIV-1-proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana alla kuvattuina annoksina.

Aikuiset

  • Amprenaviiri 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa
  • Atatsanaviiri 300 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa
  • Fosamprenaviiri 700 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa
  • Lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmävalmiste (lopinaviiri/ritonaviiri) 400 mg/100 mg tai 800 mg/200 mg
  • Sakinaviiri 1000 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa.
    Aloitusannos potilaille, jotka eivät aikaisemmin ole saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa: sakinaviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäisten 7 päivän ajan. Sen jälkeen sakinaviiri 1000 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille.
  • Tipranaviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 200 mg kahdesti vuorokaudessa (tipranaviiria yhdessä ritonaviirin kanssa ei saa käyttää potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu).
  • Darunaviiri 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa. Darunaviiri 800 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa voidaan käyttää joillekin potilaille, jotka ovat saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa aiemmin. Katso tarkemmat tiedot darunaviirin valmisteyhteenvedosta kerran päivässä tapahtuvasta annostelusta potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa.
    Darunaviiri 800 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa

Lapset ja nuoret

Ritonaviiria suositellaan 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille.Tarkemmat annossuositukset, ks. muiden sellaisten proteaasinestäjien valmisteyhteenvedot, jotka on hyväksytty yhteiskäyttöön ritonaviirin kanssa.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Ritonaviiri metaboloituu pääosin maksassa, joten sen varovainen käyttö farmakokinetiikan tehostajana saattaa olla mahdollista munuaisten vajaatoimintapotilailla riippuen siitä, minkä spesifisen proteaasinestäjän kanssa sitä käytetään. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on kuitenkin häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Tarkemmat annostusohjeet munuaisten vajaatoimintapotilailla, ks. samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Maksan vajaatoiminta

Ritonaviiria ei tule käyttää farmakokinetiikan tehostajana, jos potilaalla on maksan vajaatoimintaa (ks. kohta Vasta-aiheet). Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on stabiili vaikea maksasairaus (Child-Pugh luokka C) mutta ei vajaatoimintaa, joten varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä ritonaviiria farmakokinetiikan tehostajana, sillä samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän pitoisuudet voivat nousta. Tarkat suositukset ritonaviirin käytöstä farmakokinetiikan tehostajana maksan vajaatoimintapotilailla riippuvat siitä, minkä proteaasinestäjän kanssa sitä käytetään. Tarkat annostusohjeet tässä potilasryhmässä, ks. samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Aikuiset

Suositeltava annos Norvir kalvopäällysteisiä tabletteja on 600 mg (6 tablettia) kahdesti vuorokaudessa (yhteensä 1200 mg vuorokaudessa) suun kautta.

Ritonaviiriannoksen asteittainen nostaminen hoidon alkuvaiheessa saattaa parantaa sietokykyä.

Aloitusannoksen tulee olla 300 mg (3 tablettia) kahdesti päivässä kolmen päivän ajan ja annosta tulee nostaa korkeintaan 14 päivän ajan kuluessa 100 mg (1 tabletti) kahdesti päivässä kunnes annos on 600 mg kahdesti päivässä. Annostelun 300 mg kahdesti päivässä ei tule kestää 3 päivää kauempaa.

Lapset ja nuoret (vähintään 2-vuoden ikäiset)

Norvirin suositusannos lapsilla on 350 mg/m2 suun kautta kahdesti päivässä ja korkeintaan 600 mg kahdesti päivässä. Norvirin aloitusannos on 250 mg/m2 ja annosta lisätään 2-3 päivän välein 50 mg/m2 kahdesti päivässä (ks. Norvir 100 mg jauhe oraalisuspensiota varten valmisteyhteenveto).

Vanhemmilla lapsilla oraalisuspension vaihtoa ylläpitovaiheessa tableteiksi tulee harkita.

Jauhe oraalisuspensiota varten annoksen muuntaminen tablettiannokseksi:

Jauhe oraalisuspensiota varten

Tablettiannos

176 mg (17,6 ml) kahdesti päivässä

200 mg aamulla ja 200 mg illalla

262,5 mg (26,4 ml) kahdesti päivässä

300 mg aamulla ja 300 mg illalla

350 mg (35,0 ml) kahdesti päivässä

400 mg aamulla ja 300 mg illalla

438 mg (43,8 ml) kahdesti päivässä

500 mg aamulla ja 400 mg illalla

526 mg (52,6 ml) kahdesti päivässä

500 mg aamulla ja 500 mg illalla

Norviria ei suositella alle 2-vuotiaille lapsille, sillä tiedot turvallisuudesta ja tehosta tällä kohderyhmällä puuttuvat.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Farmakokinetiikkatiedot osoittavat, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Tällä hetkellä erityisesti tätä potilasryhmää koskevia tietoja ei ole, eikä spesifisiä annossuosituksia voida antaa. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Koska ritonaviiri sitoutuu erittäin voimakkaasti proteiiniin, on epätodennäköistä, että ritonaviiri poistuisi merkittävässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla.

Maksan vajaatoiminta

Ritonaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääosin maksan kautta. Farmakokinetiikkatiedot osoittavat, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ritonaviiria ei tule antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat

Norvirin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on esitetty kohdissa Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jos ritonaviiria käytetään muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, tarkista vasta-aiheet samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta.

Ritonaviiria ei tule käyttää farmakokinetiikan tehostajana eikä antiretroviraalisena aineena, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta.

In vitro ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että ritonaviiri estää voimakkaasti CYP3A- ja CYP2D6-välitteistä metaboliaa. Seuraavat lääkeaineet ovat vasta-aiheisia ritonaviirihoidon yhteydessä, ja ellei toisin mainita, vasta-aihe perustuu ritonaviirin kykyyn estää kyseisen lääkeaineen metaboliaa, jolloin kyseisen lääkeaineen pitoisuus nousee ja kliinisesti merkitsevien haittavaikutusten riski suurenee.

Ritonaviirin vaikutus metaboliaan saattaa riippua annoksesta. Joidenkin valmisteiden kohdalla vasta-aiheet saattavat olla aiheellisempia jos ritonaviiria käytetään antiretroviraalisena aineena eikä farmakokinetiikan tehostajana (esim. rifabutiini ja vorikonatsoli):

Lääkeryhmä

Ryhmään kuuluvat lääkeaineet

Perustelu

Samanaikaisesti käytettävän lääkkeen suurentunut tai pienentynyt pitoisuus

α1-salpaajat

Alfutsosiini

Plasman alfutsosiinipitoisuuden nousu voi aiheuttaa vaikeaa hypotoniaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kipulääkkeet

Petidiini, piroksikaami, propoksifeeni

Plasman norpetidiini-, piroksikaami- ja propoksifeenipitoisuuksien nousu lisää vaikean hengityslaman, hematologisten poikkeavuuksien ja muiden näille lääkeaineille tyypillisten haittavaikutusten riskiä.

Angina pectoris -lääkkeet

Ranolatsiini

Plasman ranolatsiinipitoisuuden nousu voi lisätä vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden mahdollisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Syöpälääkkeet

Neratinibi

Plasman neratinibipitoisuus nousee, mikä voi lisätä vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden, myös maksatoksisuuden, todennäköisyyttä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Venetoklaksi

Plasman venetoklaksipitoisuus nousee. Kohonnut tuumorilyysioireyhtymän riski venetoklaksihoidon alussa sekä titrausvaiheen aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni, bepridiili, enkainidi, dronedaroni, flekainidi, propafenoni, kinidiini

Plasman amiodaroni-, bepridiili-, dronedaroni-, enkainidi-, flekainidi-, propafenoni- ja kinidiinipitoisuuksien nousu lisää rytmihäiriöiden ja muiden näille lääkeaineille tyypillisten vakavien haittavaikutusten riskiä.

Antibiootit

Fusidiinihappo

Plasman fusidiinihappo- ja ritonaviiripitoisuudet nousevat.

Sienilääkkeet

Vorikonatsoli

Ritonaviirin (400 mg kahdesti päivässä tai yli) ja vorikonatsolin yhteiskäyttö on vasta-aiheista siksi, että plasman vorikonatsolipitoisuudet laskevat, ja lääke saattaa menettää tehonsa (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Antihistamiinit

Astemitsoli, terfenadiini

Plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksien nousu lisää vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Potentiaalinen vakava ja/tai henkeäuhkaava reaktio potilailla, joilla on munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Mykobakteerilääkkeet

Rifabutiini

Antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin (500 mg kahdesti päivässä) ja rifabutiinin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, koska seerumin rifabutiinipitoisuuksien nousu lisää haittavaikutusten kuten uveiitin riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Suositukset ritonaviirin käytöstä farmakokinetiikan tehostajana yhdessä rifabutiinin kanssa on annettu kohdassa Yhteisvaikutukset.

Psykoosilääkkeet/ Neuroleptit

Lurasidoni

Plasman lurasidonipitoisuuden nousu voi lisätä vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden mahdollisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Klotsapiini, pimotsidi

Plasman klotsapiini- ja pimotsidipitoisuuksien lisää suurentaa vakavien hematologisten poikkeavuuksien ja muiden näille lääkeaineille tyypillisten vakavien haittavaikutusten riskiä.

 

Ketiapiini

Ketiapiinin kohonnut plasmapitoisuus voi johtaa koomaan. Samanaikainen käyttö ketiapiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini, ergonoviini, ergotamiini, metyyliergonoviini

Ergotalkaloidien pitoisuudet plasmassa nousevat. Tämä johtaa akuuttiin ergotamiinimyrkytykseen (esim. vasospasmi ja iskemia).

Suolen liikkuvuutta lisäävät lääkkeet

Sisapridi

Plasman sisapridipitoisuuksien nousu lisää vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

Lipidejä muuntavat lääkeaineet

HMG CoA-reduktaasin estäjät

Lovastatiini, simvastatiini

Plasman lovastatiini- ja simvastatiinipitoisuuksien nousu lisää myopatian ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

MTTP:n (mikrosomaalisen triglyseridin kuljetusproteiinin) estäjä

Lomitapidi

Plasman lomitapidipitoisuus nousee (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

PDE5-inhibiittori

Avanafiili

Plasman avanafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Sildenafiili

Käyttö on vasta-aiheista silloin, kun sildenafiilia käytetään kohonneen keuhkovaltimopaineen hoitoon. Sildenafiilin pitoisuus plasmassa nousee. Tällöin sildenafiiliin liittyvien haittatapahtumien (mukaan lukien hypotensio ja pyörtyminen) riski kasvaa. Sildenafiilin yhteiskäyttö erektiohäiriöpotilailla, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. ja Yhteisvaikutukset

Vardenafiili

Plasman vardenafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Rauhoittavat lääkkeet/ unilääkkeet

Kloratsepaatti, diatsepaami, estatsolaami, fluratsepaami, suun kautta otettavamidatsolaami ja triatsolaami

Plasman kloratsepaatti-, diatsepaami-, estatsolaami-, fluratsepaami-, suun kautta otettava midatsolaami- ja triatsolaamipitoisuuksien nousu lisää voimakkaan sedaation ja hengityslaman riskiä. (Varovaisuutta noudatettava parenteraalisesti annostellun midatsolaamin kanssa ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Ritonaviiripitoisuus pienenee

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei tule käyttää ritonaviirin kanssa, koska samanaikainen käyttö voi laskea ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa ja heikentää sen kliinistä tehoa. (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ritonaviiri ei paranna HIV-1-infektiota eikä AIDSia. Ritonaviiria tai mitä tahansa muuta antiretroviraalista hoitoa saaville potilaille voi edelleen kehittyä opportunisti-infektioita ja muita HIV-1-infektioon liittyviä komplikaatioita.

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Kun ritonaviiria käytetään muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, on kaikki kyseiseen proteaasinestäjään liittyvät varoitukset ja varotoimenpiteet otettava huomioon. Siksi kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvetoon on tutustuttava.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

Potilaat, joilla on krooninen ripuli tai imeytymishäiriö

Potilasta on tarkkailtava erityisen huolellisesti mikäli ripulia esiintyy. Ritonaviirihoidon aikana esiintyy melko usein ripulia, mikä saattaa heikentää ritonaviirin ja muiden samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden imeytymistä ja tehokkuutta (heikentyneen hoitomyöntyvyyden vuoksi). Ritonaviirin käyttöön liittyvä vakava ja itsepintainen oksentelu ja/tai ripuli saattaa myös heikentää munuaistoimintaa. Munuaistoimintaa suositellaan seurattavaksi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Hemofilia

Proteaasinestäjähoitoa saavilla A- tai B-hemofiliapotilailla on ilmoitettu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja mustelmia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin lisäksi annos hyytymistekijää VIII. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasinestäjähoidon jatkaminen tai keskeytetyn hoidon uudelleen aloittaminen oli mahdollista. Syy-yhteys on osoitettu, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa mahdollisesta verenvuodon lisääntymisestä.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Haimatulehdus

Haimatulehduksen mahdollisuus tulee ottaa huomioon, jos potilaalla esiintyy haimatulehdukseen viittaavia kliinisiä oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) tai laboratorioarvojen poikkeavuuksia (esim. kohonneet seerumin lipaasi- tai amylaasiarvot). Jos potilaalla esiintyy näitä merkkejä tai oireita, hänen tilansa tulee arvioida. Jos potilaalla todetaan haimatulehdus, Norvir-hoito tulee lopettaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi laukaista tulehdusreaktion vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla. Opportunististen patogeenien aiheuttama oireeton tai residuaalinen infektio voi muuttua oireiseksi johtaen vakavaan tilanteeseen tai oireet voivat pahentua. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Olennaisia esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa.

Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu elpyvässä immuniteetissa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen.

Maksasairaus

Ritonaviiria ei tule antaa potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kroonista B- tai C-hepatiittia sairastavilla potilailla antiretroviraalinen yhdistelmähoito lisää vaikeiden, mahdollisesti hengenvaarallisten maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riskiä. Jos potilas saa B- tai C-hepatiitin hoitoon samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, on syytä tutustua näiden lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin.

Poikkeavuudet maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen hepatiitti, minkä vuoksi heitä tulee seurata tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemista, tulee harkita hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Munuaissairaus

Ritonaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. myös kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten toiminnan heikentymistä, kohonnutta kreatiniinia, hypofosfatemiaa ja proksimaalisen munuaistiehyen häiriöitä (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) on raportoitu käytettäessä tenofoviiridisoproksiilifumaraattia kliinisessä työssä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

PR-välin piteneminen

Ritonaviirin on osoitettu aiheuttavan lievää ja oireetonta PR-välin pitenemistä joillakin terveillä aikuisilla. Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta on ilmoitettu harvinaisissa tapauksissa ritonaviiria saaneilla potilailla, joilla oli taustalla rakenteellinen sydänvika ja johtoratajärjestelmän poikkeavuuksia tai jotka saivat PR-väliä tunnetusti pidentäviä lääkkeitä (kuten verapamiilia tai atatsanaviiria). Norviria tulee antaa varoen tällaisille potilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Seuraavat varoitukset ja varotoimenpiteet on otettava huomioon, kun ritonaviiria käytetään antiretroviraalisena aineena. Seuraavat varoitukset ja varotoimenpiteet eivät välttämättä päde, jos ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana annostasolla 100 mg tai 200 mg. Jos ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, kaikki kyseistä proteaasinestäjää koskevat varoitukset ja varotoimenpiteet on otettava huomioon. Kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvedon kohdan Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet tietojen perusteella on pääteltävä, pätevätkö seuraavassa annetut tiedot vai eivät.

PDE5:n estäjät

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä sildenafiilia tai tadalafiilia erektiohäiriön hoitoon potilaalle, joka saa ritonaviirihoitoa. Ritonaviirin ja näiden lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön odotetaan suurentavan näiden lääkeaineiden pitoisuuksia huomattavasti, ja tämä voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten hypotensiota tai erektion pitkittymistä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Avanafiilin tai vardenafiilin yhteiskäyttö ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Sildenafiilin yhteiskäyttö ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista potilailla, joilla on kohonnut keuhkovaltimopaine (ks. kohta Vasta-aiheet).

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

HMG-CoA-reduktaasin estäjien simvastatiinin ja lovastatiinin metabolia riippuu paljolti CYP3A-entsyymistä. Ritonaviirin samanaikaista käyttöä simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa ei siksi suositella myopatiariskin (esim. rabdomyolyysiriskin) suurenemisen vuoksi. Varovaisuutta on noudatettava ja annoksen pienentämistä harkittava myös, jos ritonaviiria käytetään samanaikaisesti atorvastatiinin kanssa, joka metaboloituu vähäisemmässä määrin CYP3A:n kautta. Vaikka rosuvastatiinin eliminaatio ei ole riippuvainen CYP3A:sta, suurentuneista rosuvastatiinipitoisuuksista on raportoitu, kun sitä on käytetty yhtäaikaisesti ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismi ei ole selvillä, mutta se saattaa johtua kuljettajaproteiinin inhibitiosta. Kun atorvastatiinia tai rosuvastatiinia annetaan samanaikaisesti farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa, pienimpiä mahdollisia annoksia tulee antaa. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei riipu CYP3A-entsyymistä, eikä niillä odoteta olevan yhteisvaikutuksia ritonaviirin kanssa. Jos hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on aiheellista, suositellaan käytettäväksi pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kolkisiini

Potilaita, joita on hoidettu kolkisiinilla ja voimakkailla CYP3A4:n estäjillä kuten ritonaviirilla on raportoitu henkeäuhkaavia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Digoksiini

Määrättäessä digoksiinihoitoa saavalle potilaalle ritonaviiria, tulee noudattaa erityistä varovaisuutta, koska ritonaviirin ja digoksiinin samanaikaisen käytön odotetaan suurentavan digoksiinipitoisuuksia. Suurentuneet digoksiinipitoisuudet voivat ajan mittaan laskea (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos potilas ritonaviirihoitoa aloitettaessa saa jo digoksiinia, digoksiiniannos tulee pienentää puoleen potilaan normaaliannoksesta ja potilasta on seurattava tavallista tarkemmin useiden viikkojen ajan ritonaviirin ja digoksiinin yhteiskäytön aloittamisen jälkeen.

Jos potilas digoksiinihoitoa aloitettaessa saa jo ritonaviiria, digoksiinihoito on aloitettava tavallista hitaammin. Digoksiinipitoisuuksia tulee seurata tavallista tiheämmin tänä aikana, ja annosta tulee tarpeen mukaan muuttaa kliinisten ja EKG-löydösten ja digoksiinipitoisuuksien perusteella.

Etinyyliestradioli

Estemenetelmiä tai muita ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä tulee harkita, kun ritonaviiria käytetään terapeuttisina tai pieninä annoksina, sillä ritonaviiri todennäköisesti heikentää samanaikaisesti käytettävien estradiolia sisältävien ehkäisyvalmisteiden tehoa ja muuttaa vuotoprofiilia.

Glukokortikoidit

Ritonaviirin ja flutikasonin tai muiden CYP3A4-reitin kautta metaboloituvien glukokortikoidien yhteiskäyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) haitat (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tratsodoni

Määrättäessä ritonaviiria potilaalle, joka saa tratsodonihoitoa, tulee noudattaa erityistä varovaisuutta. Tratsodoni on CYP3A4:n substraatti, ja samanaikaisen ritonaviirihoidon odotetaan suurentavan tratsodonipitoisuuksia. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin kerta-annoksia, on havaittu seuraavia haittavaikutuksia: pahoinvointi, huimaus, hypotensio ja synkopee (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rivaroksabaani

Ritonaviirin käyttöä potilailla, jotka saavat rivaroksabaania, ei suositella johtuen kohonneesta verenvuodon riskistä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Riosiguaatti

Yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa ei suositella, koska ritonaviiri saattaa lisätä riosiguaattialtistusta

(ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vorapaksaari

Yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa ei suositella, koska ritonaviiri saattaa lisätä vorapaksaarialtistusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Bedakiliini

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät kuten proteaasinestäjät voivat suurentaa bedakiliinialtistusta, mikä saattaa suurentaa bedakiliiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä. Bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaista käyttöä on näin ollen vältettävä. Jos hyödyt kuitenkin ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG-seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Delamanidi

Delamanidin samanaikainen käyttö voimakkaan CYP3A:n estäjän (ritonaviiri) kanssa voi suurentaa altistusta delamanidin metaboliitille, mikä on ollut yhteydessä QTc-ajan pidentymiseen. Jos delamanidin samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa katsotaan tarpeelliseksi, suositellaan hyvin tiheää EKG-seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta Yhteisvaikutukset sekä delamanidin valmisteyhteenveto).

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Pieniannoksisen ritonaviirin kanssa samanaikaisesti käytettävien HIV-proteaasinestäjien interaktioprofiilit riippuvat siitä, mitä nimenomaista proteaasinestäjää käytetään.

Kuvaus mekanismeista, jotka vaikuttavat tai saattavat vaikuttaa proteaasinestäjien interaktioprofiileihin, ks. kohta Yhteisvaikutukset. Ks. myös sen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto, jonka farmakokinetiikkaa ritonaviirilla on tarkoitus tehostaa.

Sakinaviiri

Suurin sallittu ritonaviiriannos on 100 mg kahdesti päivässä. Suurempien ritonaviiriannosten on osoitettu aiheuttavan enemmän haittavaikutuksia. Sakinaviirin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on aiheuttanut vaikeita haittavaikutuksia, pääasiassa diabeettista ketoasidoosia ja maksahäiriöitä etenkin potilailla, joilla on jo jokin maksasairaus.

Sakinaviiria/ritonaviiria ei tule käyttää yhdessä rifampisiinin kanssa, sillä mikäli näitä kolmea lääkettä käytetään yhdessä, on olemassa vaikean maksatoksisuuden riski (ilmenee maksan transaminaasiarvojen nousuna) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tipranaviiri

Kun tipranaviirin kanssa käytettiin samanaikaisesti ritonaviiria annoksena 200 mg, seurauksena ilmoitettiin kliinistä hepatiittia ja maksan vajaatoimintaa, myös joitakin kuolemantapauksia. Erityinen tarkkaavaisuus on välttämätöntä, jos potilaalla on krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio, sillä näillä potilailla on suurentunut maksatoksisuuden riski.

Ritonaviiria ei tule käyttää 200 mg kahdesti vuorokaudessa pienempinä annoksina, sillä tämä saattaa vaikuttaa lääkeyhdistelmän tehokkuuteen.

Fosamprenaviiri

Yli 100 mg kahdesti päivässä annetun ritonaviirin ja fosamprenaviirin yhteiskäyttöä ei ole arvioitu kliinisesti. Suurempien ritonaviiriannosten käyttö saattaa aiheuttaa muutoksia lääkeyhdistelmän turvallisuudessa, eikä sitä siksi suositella.

Atatsanaviiri

Yli 100 mg kerran päivässä annetun ritonaviirin ja atatsanaviirin yhteiskäyttöä ei ole arvioitu kliinisesti. Suurempien ritonaviiriannosten käyttö saattaa aiheuttaa muutoksia atatsanaviirin turvallisuudessa (sydänvaikutukset, hyperbilirubinemia), eikä sitä siksi suositella. Ainoastaan kun atatsanaviiria ja ritonaviiria käytetään yhdessä efavirentsin kanssa, ritonaviiri annoksen nostoa 200 mg kerran päivässä voidaan harkita. Tässä tapauksessa tarkka kliininen seuranta on taattava. Katso lisätietoja atatsanaviirin valmisteyhteenvedosta.

Yhteisvaikutukset

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

Ritonaviirilla on voimakas affiniteetti useisiin sytokromi-P450(CYP)-isoentsyymeihin, ja se voi estää hapettumista seuraavassa järjestyksessä: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonaviirin ja pääasiassa CYP3A-isoentsyymin vaikutuksesta metaboloituvien lääkeaineiden yhteiskäyttö voi suurentaa näiden muiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa ja siten voimistaa tai pidentää niiden hoitovaikutusta ja haittavaikutuksia.Tiettyjen lääkeaineiden (esim. alpratsolaamin) kohdalla ritonaviirin CYP3A4-entsyymiin kohdistuva estovaikutus saattaa heikentyä ajan myötä. Ritonaviirilla on voimakas affiniteetti myös P-glykoproteiiniin, ja se saattaa estää tämän kuljettajaproteiinin toimintaa. Ritonaviirin P-glykoproteiiniin kohdistuva estovaikutus (riippumatta siitä, käytetäänkö sitä yhdessä muiden proteaasinestäjien kanssa vai ei) saattaa heikentyä ajan myötä (esim. digoksiini ja feksofenadiini – ks allaoleva taulukko ”Ritonaviirin vaikutukset ei-antiretroviraali lääkkeisiin). Ritonaviiri saattaa indusoida CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19- isoentsyymejä ja voi siten lisätä näiden reittien kautta metaboloituvien lääkeaineiden biotransformaatiota, pienentää niiden aikaansaamaa systeemistä altistusta ja heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Tärkeitä tietoja lääkkeiden yhteisvaikutuksista, kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, löytyy myös samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista.

Lääkkeet jotka vaikuttavat ritonaviiripitoisuuksiin

Seerumin ritonaviiripitoisuudet voivat pienentyä, jos samanaikaisesti käytetään jotakin mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävää rohdosvalmistetta. Tämä johtuu siitä, että mäkikuisma indusoi lääkeainetta metaboloivia entsyymejä. Siksi mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Jos potilas käyttää entuudestaan mäkikuismaa, on mäkikuisman käyttö lopetettava ja mahdollisuuksien mukaan virusten määrä veressä tarkistettava. Ritonaviirin pitoisuus veressä voi suurentua, kun mäkikuisman käyttö lopetetaan. Ritonaviiriannoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen. Induktiovaikutus saattaa kestää vähintään kaksi viikkoa mäkikuisman käytön lopettamisen jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Seerumin ritonaviiripitoisuudet saattavat muuttua tiettyjen samanaikaisesti käytettävien lääkeaineiden vaikutuksesta (esim. delavirdiini, efavirentsi, fenytoiini ja rifampisiini). Nämä yhteisvaikutukset on mainittu alla olevassa yhteisvaikutustaulukossa.

Ritonaviirin käytön vaikutukset muihin lääkkeisiin

Yhteisvaikutukset ritonaviirin ja proteaasiestäjien, antiretroviraalien, jotka ovat muita kuin proteaasinestäjiä ja muiden ei-antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa on listattu allaolevaan taulukkoon. Luettelon ei ole tarkoitus olla täydellinen eikä kattava. Tiedot on tarkistettava kunkin valmisteen valmisteyhteenvedosta.

Yhteisvaikutukset – ritonaviiri ja proteaasinestäjät

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaisesti annetun lääkeaineen annos (mg)

NORVIR-annos (mg)

Arvioitu lääke

AUC

Cmin

Amprenaviiri

600 12h

100 12h

Amprenaviiri2

↑ 64%

↑ 5-kertainen

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin amprenaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia. Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 600 mg amprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä. Lisätietoa, ks. amprenaviirin valmisteyhteenveto.

Atatsanaviiri

300 24h

100 24h

Atatsanaviiri

↑ 86%

↑ 11-kertainen

   

Atatsanaviiri 1

↑ 2 -kertainen

↑ 3-7-kertainen

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin atatsanaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia. Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 300 mg atatsanaviiria kerran vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä aiemmin hoidetuilla potilailla. Lisätietoa, ks. atatsanaviirin valmisteyhteenveto.

Darunaviiri

600, kerta-annos

100 12h

Darunaviiri

↑ 14 -kertainen

 
 

Ritonaviiri suurentaa seerumin darunaviiripitoisuuksia CYP3A- eston takia. Darunaviiri tulee antaa ritonaviirin kanssa, jotta varmistutaan darunaviirin terapeuttisesta vaikutuksesta. Korkeampia ritonaviiri annoksia kuin 100 mg kahdesti päivässä ei ole tutkittu darunaviirin kanssa. Lisätietoja, ks. darunaviirin valmisteyhteenveto.

Fosamprenaviiri

700 12h

100 12h

Amprenaviiri

↑ 2,4-kertainen

↑ 11-kertainen

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin amprenaviiripitoisuutta (peräisin fosamprenaviirista) CYP3A4-eston takia. Fosamprenaviiria on käytettävä yhdessä ritonaviirin kanssa terapeuttisen vaikutuksen varmistamiseksi. Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä. Ritonaviirin ja fosamprenaviirin yhteiskäyttöä ei ole tutkittu ritonaviiriannoksilla, jotka ovat olleet yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Lisätietoa, ks. fosamprenaviirin valmisteyhteenveto.

Indinaviiri

800 12h

100 12h

Indinaviiri3

↑ 178%

ND

   

Ritonaviiri

↑ 72%

ND

 

400 12h

400 12h

Indinaviiri3

↑ 4-kertainen

   

Ritonaviiri

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin indinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia. Tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen asianmukaisia annoksia ei ole tämän lääkeyhdistelmän kohdalla vahvistettu. Ritonaviirilla saavutettava farmakokinetiikan tehostumisen lisähyöty on minimaalista annoksilla, jotka ovat yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Varovaisuutta on noudatettava, mikäli ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja indinaviiria (800 mg kahdesti vuorokaudessa) käytetään samanaikaisesti, sillä munuaiskivien muodostumisriski saattaa suurentua.

Nelfinaviiri

1250 12h

100 12h

Nelfinaviiri

↑ 20-39%

ND

 

750, kerta-annos

500 12h

Nelfinaviiri

↑ 152%

ND

   

Ritonaviiri

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin nelfinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia. Tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen asianmukaisia annoksia ei ole tämän lääkeyhdistelmän kohdalla vahvistettu. Ritonaviirilla saavutettava farmakokinetiikan tehostumisen lisähyöty on minimaalista annoksilla, jotka ovat yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Sakinaviiri

1000 12h

100 12h

Sakinaviiri4

↑ 15-kertainen

↑ 5-kertainen

   

Ritonaviiri

 

400 12h

400 12h

Sakinaviiri4

↑ 17-kertainen

ND

   

Ritonaviiri

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin sakinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia. Sakinaviiria tulee aina käyttää yhdessä ritonaviirin kanssa. Kun sakinaviiria annoksena 1 000 mg kahdesti vuorokaudessa annetaan yhdessä ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, 24 tunnin systeeminen sakinaviirialtistus on samaa luokkaa tai suurempi, kuin jos sakinaviiria käytettäisiin annoksena 1 200 mg kolmesti vuorokaudessa ilman ritonaviiria.

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin rifampisiinin (600 mg kerran päivässä) ja sakinaviirin (1000 mg) yhteisvaikutuksia ritonaviirin (100 mg kahdesti päivässä) kanssa terveillä vapaaehtoisilla, todettiin vaikeaa maksasolutoksisuutta ja transaminaasiarvojen kohoamista jopa yli 20 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruisiksi, kun valmisteita oli käytetty yhdessä 1–5 päivän ajan. Vaikean maksatoksisuusriskin vuoksi sakinaviiria/ritonaviiria ei tule käyttää yhdessä rifampisiinin kanssa.

Lisätietoa, ks. sakinaviirin valmisteyhteenveto.

Tipranaviiri

500 12h

200 12h

Tipranaviiri

↑ 11-kertainen

↑ 29-kertainen

   

Ritonaviiri

↓ 40%

ND

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin tipranaviiripitoisuuksia CYP3A-eston takia. Tipranaviiria on annettava yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa terapeuttisen vaikutuksen varmistamiseksi. Tipranaviirihoidon yhteydessä ritonaviiria ei tule käyttää 200 mg kahdesti vuorokaudessa pienempinä annoksina, sillä tämä saattaa vaikuttaa lääkeyhdistelmän tehoon. Lisätietoa, ks. tipranaviirin valmisteyhteenveto.

 

ND: Ei määritetty.

1. Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää atatsanaviiria annoksena 400 mg kerran vuorokaudessa.

2. Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää amprenaviiria annoksena 1200 mg kahdesti vuorokaudessa.

3. Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää indinaviiria annoksena 800 mg kolmesti vuorokaudessa.

4. Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää sakinaviiria annoksena 600 mg kolmesti vuorokaudessa.

Yhteisvaikutukset – ritonaviiri ja muut antiretroviraaliset aineet proteaasinestäjiä lukuun ottamatta

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaisesti annetun lääkeaineen annos (mg)

NORVIR-annos (mg)

Arvioitu lääke

AUC

Cmin

Didanosiini

200 12h

600 12h 2 h myöhemmin

Didanosiini

↓ 13%

 

Ritonaviiri tulisi ottaa aterian yhteydessä ja didanosiini tyhjään mahaan, joten annosten välillä tulee pitää 2,5 tunnin tauko. Annoksen muuttaminen ei todennäköisesti ole tarpeen.

Delavirdiini

400 8h

600 12h

Delavirdiini1

   

Ritonaviiri

↑ 50%

↑ 75%

 

Aiemmista tiedoista tehtyjen vertailujen perusteella ritonaviiri ei ilmeisesti vaikuta delavirdiinin farmakokinetiikkaan. Jos ritonaviiria käytetään samanaikaisesti delavirdiinin kanssa, ritonaviiriannoksen pienentämistä voidaan harkita.

Efavirentsi

600 24h

500 12h

Efavirentsi

↑ 21%

 
   

Ritonaviiri

↑ 17%

 
 

Efavirentsin ja antiretroviraalisena aineena käytetyn ritonaviirin samanaikaisen käytön yhteydessä on todettu enemmän haittavaikutuksia (esim. huimausta, pahoinvointia, parestesiaa) ja laboratoriotulosten poikkeavuuksia (maksaentsyymien nousua).

Maraviroki

100 12h

100 12h

Maraviroki

↑ 161%

↑ 28%

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin maravirokipitoisuuksia CYP3A- eston takia.Maravirokia voidaan antaa yhdessä ritonaviirin kanssa suurentamaan maravirokin altistusta. Lisätietoja, ks. maravirokin valmisteyhteenveto.

Nevirapiini

200 12h

600 12h

Nevirapiini

   

Ritonaviiri

 

Ritonaviirin ja nevirapiinin yhteiskäyttö ei aiheuta kliinisesti relevantteja muutoksia kummankaan lääkeaineen farmakokinetiikassa.

Raltegraviiri

400 kerta-annos

100 12 h

Raltegraviiri

↓ 16%

↓ 1%

 

Ritonaviirin ja raltegraviirin yhteiskäyttö johtaa vähäiseen raltegraviiripitoisuuden laskuun.

Tsidovudiini

200 8h

300 6h

Tsidovudiini

↓ 25%

ND

 

Ritonaviiri saattaa indusoida tsidovudiinin glukuronidaatiota ja siten pienentää tsidovudiinipitoisuuksia hieman. Annoksen muuttaminen ei todennäköisesti ole tarpeen.

 

ND: Ei määritetty

1.Perustuu rinnakkaisryhmillä tehtyihin vertailuihin.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaisesti annetun lääkeaineenannos (mg)

NORVIR-annos (mg)

Vaikutus samanaikaisesti annetun lääkeaineen AUC-arvoon

Vaikutus samanaikaisesti annetun lääkeaineen Cmax -arvoon

α1-adrenergisten reseptorien salpaajat

Alfutsosiini

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman alfutsosiinipitoisuutta, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Amfetamiinijohdokset

Amfetamiini

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri todennäköisesti estää CYP2D6:n toimintaa ja suurentaa siten amfetamiinin ja sen johdosten pitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten ritonaviiriannosten kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kipulääkkeet

Buprenorfiini

16 24 h

100 12h

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorfiini

  

↑ 33%

↑ 108%

Glukuronidi metaboliitit

  

 

Buprenorfiinin ja sen aktiivisten metaboliittien plasmapitoisuuksien nousu ei johtanut kliinisesti merkittäviin farmakodynaamisiin muutoksiin opioiditoleranteilla potilailla. Buprenorfiinin tai ritonaviirin annoksen muuttamista ei tämän vuoksi tarvita annettaessa näitä kahta yhdessä. Kun ritonaviiria käytetään yhdessä toisen proteaasi-inhibiittorin ja buprenorfiinin kanssa tulee erikoisannostus tarkastaa samanaikaisesti annetun proteaasi-inhibiittorin valmisteyhteenvedosta.

Petidiini, piroksikaami, propoksifeeni

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman petidiini-, piroksikaami- ja propoksifeenipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Fentanyyli

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa plasman fentanyylipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten (mukaanlukien hengityslama) huolellista seurantaa suositellaan, jos fentanyyliä käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Metadoni1

5, kerta-annos

500 12h

↓ 36%

↓ 38%

 

Glukuronidaation induktion takia metadoniannoksen suurentaminen voi olla tarpeen, jos samanaikaisesti käytetään ritonaviiria antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana. Annoksen muuttamisessa tulee ottaa huomioon potilaan kliininen vaste metadonihoidolle.

Morfiini

Samanaikaisesti annettu, antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävä ritonaviiri saattaa pienentää morfiinipitoisuuksia glukuronidaation induktion takia.

Angina pectoris -lääkkeet

Ranolatsiini

Ritonaviirin CYP3A-toimintaa estävän vaikutuksen takia ranolatsiinin pitoisuuden oletetaan nousevan. Yhtäaikainen käyttö ranolatsiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni, bepridiili, dronedaroni, enkainidi, flekainidi, propafenoni, kinidiini

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman amiodaroni-, bepridiili-, dronedaroni-, enkainidi-, flekainidi- propafenoni- ja kinidiinipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Digoksiini

0,5 kerta-annos laskimoon

300 12 h, 3 päivää

↑ 86%

ND

 

0,4 kerta-annos suun kautta

200 12 h, 13 päivää

↑ 22%

 

Tämä yhteisvaikutus saattaa johtua siitä, että antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävä ritonaviiri aiheuttaa muutoksia P-glykoproteiinivälitteisessä digoksiinin pumppaamisessa ulos solusta. Ritonaviirihoitoa saaneilla potilailla todettu digoksiinipitoisuuksien nousu saattaa vähentyä ajan myötä induktion kehittyessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Astmalääkkeet

Teofylliini1

3 mg/kg 8h

500 12h

↓ 43%

↓ 32%

 

Samanaikainen ritonaviirihoito voi vaatia teofylliiniannoksen suurentamista CYP1A2:n indusoinnin takia.

Syöpälääkkeet

Afatinibi20 mg kerta-annos

200 12 h /

1 h ennen

↑ 48 %↑ 39 %
 40 mg kerta-annos200 12 h / samanaikaisesti↑ 19 %↑ 4 %
 

40 mg kerta-annos

200 12 h /

6 h jälkeen

↑ 11 %

↑ 5 %

 

Seerumin afatinibipitoisuus saattaa nousta ritonaviirin aiheuttaman rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) sekä akuutin P-gp:n eston seurauksena. AUC- ja Cmax -arvojen nousu riippuu ritonaviiriannoksen ajoituksesta. Varovaisuutta on noudatettava, jos afatinibia käytetään yhdessä Norvirin kanssa (ks. afatinibin valmisteyhteenveto). Tarkkaile afatinibin käyttöön liittyviä haittavaikuksia.

Abemasiklibi

Seerumin pitoisuudet voivat nousta ritonaviirin aiheuttaman CYP3A4:n eston seurauksena.

Abemasiklibin ja Norvirin samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos samanaikaista käyttöä pidetään välttämättömänä, sovita annos abemasiklibin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Tarkkaile abemasiklibin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia.

Apalutamidi

Apalutamidi on keskivahva tai vahva CYP3A4:n indusori, mikä voi johtaa ritonaviirialtistuksen pienenemiseen ja virologisen vasteen mahdolliseen menettämiseen. Samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa voi johtaa myös seerumin apalutamidipitoisuuksien suurenemiseen, mikä aiheuttaa vakavien haittatapahtumien kuten epileptisen kohtauksen riskin.

Ritonaviirin samanaikaista käyttöä apalutamidin kanssa ei suositella.

Seritinibi

Seerumin seritinibipitoisuus voi nousta ritonaviirin aiheuttaman CYP3A:n ja P-gp:n eston seurauksena. Varovaisuutta on noudatettava, jos seritinibia annostellaan yhdessä Norvirin kanssa. Sovita annos seritinibin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Tarkkaile seritinibin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia.

Dasatinibi, nilotinibi, vinkristiini, vinblastiini

Seerumin vinkristiini –tai vinblastiinipitoisuudet saattavat nousta kun niitä annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa. Tämä saattaa johtaa suurentuneisiin haittavaikutusten esiintymistiheyksiin.

EnkorafenibiRitonaviirin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa seerumin enkorafenibipitoisuuksia, mikä voi suurentaa toksisuusriskiä, myös vakavien haittatapahtumien kuten QT-ajan pidentymisen riskiä. Enkorafenibin ja ritonaviirin yhteiskäyttöä on vältettävä. Jos hyödyn katsotaan ylittävän riskit ja ritonaviirin käyttö on välttämätöntä, potilaan turvallisuutta on seurattava huolellisesti.

Ibrutinibi

Seerumin ibrutinibipitoisuudet voivat nousta ritonaviirin aiheuttaman CYP3A:n eston seurauksena, mikä suurentaa toksisuusriskiä, mm. tuumorilyysioireyhtymän riskiä. Ibrutinibin ja ritonaviirin yhteiskäyttöä on vältettävä. Jos hyödyn katsotaan ylittävän riskit ja ritonaviirin käyttö on välttämätöntä, ibrutinibiannos pienennetään 140 mg:aan ja potilasta seurataan tiiviisti toksisuuden varalta.

Neratinibi

Seerumin pitoisuudet voivat nousta ritonaviirin aiheuttaman CYP3A4:n eston seurauksena.

Neratinibin ja Norvirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden, myös maksatoksisuuden, mahdollisuuden vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Venetoklaksi

Seerumin venetoklaksipitoisuus saattaa nousta ritonaviirin aiheuttaman CYP 3A:n eston takia, minkä seurauksena tuumorilyysioireyhtymän riski kasvaa hoidon alussa ja annostitrausvaiheen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet sekä venetoklaksin valmisteyhteenveto).

Potilaiden, joiden annostitrausvaihe on päättynyt ja venetoklaksia annostellaan tasaisesti päivittäin, venetoklaksiannosta tulee pienentää vähintään 75 % käytettäessä yhdessä vahvojen CYP3A:n estäjien kanssa (ks. annosohjeet venetoklaksin valmisteyhteenvedosta).

Antikoagulantit

Rivaroksabaani

10, kerta-annos

600 12 h

↑ 153 %

↑ 55 %

 

CYP3A-entsyymin ja p-glykoproteiinin estyminen johtaa rivaroksabaanin plasmapitoisuuden nousuun ja farmakodynaamisiin vaikutuksiin, jotka voivat johtaa kohonneeseen verenvuodon riskiin. Tämän vuoksi ritonaviirin käyttöä ei suositella potilailla, jotka saavat rivaroksabaania.

Vorapaksaari

Seerumin vorapaksaaripitoisuus voi nousta ritonaviirin aiheuttaman CYP3A:n eston seurauksena. Vorapaksaarin ja Norvirin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä vorapaksaarin valmisteyhteenveto).

Varfariini
S-varfariini
R-varfariini

5, kerta-annos

400 12h

↑ 9% ↓ 33%

↓ 9% ↔

 

CYP1A2:n ja CYP2C9:n indusointi pienentää R-varfariinin pitoisuuksia, mutta S-varfariiniin kohdistuvat farmakokineettiset vaikutukset jäävät vähäisiksi samanaikaisen ritonaviirihoidon aikana. R-varfariinipitoisuuksien lasku voi heikentää antikoagulanttivaikutusta, joten antikoagulaatioparametreja tulisi seurata, mikäli varfariinia annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa.

Antikonvulsantit

Karbamatsepiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa plasman karbamatsepiinipitoisuutta. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos karbamatsepiinia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Natriumvalproaatti, lamotrigiini, fenytoiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri indusoi CYP2C9:n vaikutuksesta tapahtuvaa hapettumista sekä glukuronidaatiota, joten se todennäköisesti pienentää antikonvulsanttien pitoisuuksia plasmassa. Seerumin lääkeainepitoisuuksien ja hoitovaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Fenytoiini voi alentaa ritonaviirin seerumipitoisuuksia.

Masennuslääkkeet

Amitriptyliini, fluoksetiini, imipramiini, nortriptyliini, paroksetiini, sertraliini

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri todennäköisesti estää CYP2D6:n toimintaa, joten sen voidaan odottaa suurentavan imipramiini-, amitriptyliini-, nortriptyliini-, fluoksetiini-, paroksetiini- ja sertraliinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten ritonaviiriannosten kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Desipramiini

100 kerta-annos suun kautta

500 12h

↑ 145%

↑ 22%

 

2-hydroksimetaboliitin AUC-arvo pieneni 15% ja Cmax-arvo 67%. Desipramiiniannoksen pienentämistä suositellaan, jos desipramiinia käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa.

Tratsodoni

50, kerta-annos

200 12h

↑ 2,4-kertainen

↑ 34%

 

Tratsodonihoitoon liittyvien haittavaikutusten todettiin lisääntyvän, kun tratsodonia annettiin samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa. Varovaisuutta on noudatettava, jos tratsodonia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Tratsodonihoito on aloitettava pienimmällä mahdollisella annoksella, ja kliinistä vastetta ja siedettävyyttä on seurattava.

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Kolkisiinipitoisuuden voidaan olettaa suurentuvan kun sitä käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa.

Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joita on hoidettu kolkisiinilla ja ritonaviirilla (CYP3A4 ja P-glykoproteiinivälitteinen estäjä) on raportoitu henkeäuhkaavia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohta Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisätietoja ks. kolkisiinin valmisteyhteenveto.

Antihistamiinit

Astemitsoli, terfenadiini

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Feksofenadiini

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävä ritonaviiri saattaa aiheuttaa muutoksia P-glykoproteiinivälitteisessä feksofenadiinin pumppaamisessa ulos solusta ja suurentaa feksofenadiinipitoisuuksia. Feksofenadiinipitoisuuksien nousu saattaa vähentyä ajan myötä induktion kehittyessä.

Loratadiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa plasman loratadiinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos loratadiinia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Infektiolääkkeet

Fusidiinihappo

Jos ritonaviiria ja fusidiinihappoa käytetään samanaikaisesti, seurauksena on todennäköisesti plasman fusidiinihappo- ja ritonaviiripitoisuuden nousu, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Rifabutiini1150 päivässä500 12h,↑ 4-kertainen↑ 2,5-kertainen

25-O-desasetyylirifabutiinimetaboliitti

  

↑ 38-kertainen

↑ 16-kertainen

 

Rifabutiinin AUC-arvo nousee huomattavasti, joten rifabutiinin ja antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet). Rifabutiiniannoksen pienentäminen tasolle 150 mg kolmesti viikossa saattaa olla aiheellista tiettyjen proteaasinestäjien kohdalla, jos proteaasinestäjän farmakokinetiikan tehostajana käytetään samanaikaisesti ritonaviiria. Spesifiset suositukset tulee tarkistaa kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta. Viralliset ohjeet HIV-infektoituneiden potilaiden tuberkuloosi-infektion asianmukaisesta hoidosta tulee ottaa huomioon.

Rifampisiini

Vaikka rifampisiini voi kiihdyttää ritonaviirin metaboliaa rajattu tieto osoittaa, että korkeita ritonaviiriannoksia (600 mg kahdesti päivässä) annettaessa samanaikaisesti rifampisiinin kanssa, sen lisääntynyt kiihdyttävä vaikutus on vähäistä (verrattavissa ritonaviirin omaan metaboliaan). Korkea-annoksisessa ritonaviirihoidossa rifampisiinin annolla ei välttämättä ole kliinisesti merkittävää vaikutusta ritonaviiripitoisuuksiin. Ritonaviirin vaikutus rifampisiiniin ei ole tiedossa.

Vorikonatsoli

200 12h

400 12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 12h

100 12h

↓ 39%

↓ 24%

 

Antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin ja vorikonatsolin samanaikainen anto on vasta-aiheista vorikonatsolipitoisuuksien pienenemisen vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). Vorikonatsolin ja farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin samanaikaista antoa tulee välttää, ellei hyöty/riskiarviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä.

Atovakoni

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri indusoi glukuronidaatiota, joten se todennäköisesti pienentää plasman atovakonipitoisuuksia. Seerumin lääkeainepitoisuuksien tai hoitovaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos atovakonia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Bedakiliini

Pelkkää ritonaviiria koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa annettiin kerta-annos bedakiliinia ja toistuvia annoksia lopinaviiria/ritonaviiria, bedakiliinin AUC-arvo suureni 22 %. Arvon suureneminen johtuu todennäköisesti ritonaviirista, ja vaikutus saattaa korostua, jos valmisteiden samanaikainen käyttö on pitkäaikaista. Bedakiliiniin liittyvien haittatapahtumien riskin vuoksi samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos hyödyt ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG-seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Klaritromysiini

500 12h,

200 8h

↑ 77%

↑ 31%

14-OH-klaritromysiinimetaboliitti  ↓ 100%↓ 99%
 

Klaritromysiinin terapeuttinen ikkuna on suuri, joten annoksen pienentäminen ei todennäköisesti ole tarpeen, jos potilaan munuaiset toimivat normaalisti. Jos klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa, ei klaritromysiiniannos saa olla yli 1 g/vrk. Jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta, klaritromysiiniannoksen pienentämistä tulee harkita: jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on 30-60 ml/min, annosta pienennetään 50%, ja jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, annosta pienennetään 75%.

Delamanidi

Pelkkää ritonaviiria koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Terveillä koehenkilöillä toteutetussa yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa koehenkilöt saivat 100 mg delamanidia kahdesti vuorokaudessa ja lopinaviiria/ritonaviiria 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa 14 vrk ajan, altistus delamanidin metaboliitille DM-6705 suureni 30 %. Jos delamanidin samanaikaista käyttöä ritonaviirin kanssa pidetään tarpeellisena, DM 6705-metaboliittiin liittyvän QTc-ajan pidentymisriskin vuoksi suositellaan hyvin tiheää EKG-seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä delamanidin valmisteyhteenveto).

Erytromysiini, itrakonatsoli

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa plasman erytromysiini- ja itrakonatsolipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos erytromysiiniä tai itrakonatsolia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Ketokonatsoli

200 päivässä

500 12h

↑ 3,4-kertainen

↑ 55%

 

Ritonaviiri estää CYP3A-välitteistä ketokonatsolin metaboliaa. Ruoansulatuskanavaan ja maksaan kohdistuvat haittavaikutukset lisääntyvät, joten ketokonatsoliannoksen pienentämistä tulee harkita, jos samanaikaisesti annetaan antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävää ritonaviiria.

Sulfametoksatsoli/Trimetopriimi2

800/160, kerta-annos

500 12h

↓ 20% / ↑ 20%

 

Sulfametoksatsolin/trimetopriimin annoksen muuttaminen ei todennäköisesti ole tarpeen samanaikaisen ritonaviirihoidon yhteydessä.

Psykoosilääkkeet/neuroleptit

Klotsapiini, pimotsidi

Samanaikainen ritonaviirihoito todennäköisesti suurentaa plasman klotsapiini- ja pimotsidipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Haloperidoli, risperidoni, tioridatsiini

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri todennäköisesti estää CYP2D6:n toimintaa, joten sen voidaan odottaa suurentavan haloperidoli-, risperidoni- ja tioridatsiinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten ritonaviiriannosten kanssa.

Lurasidoni

Ritonaviirin CYP3A-toimintaa estävän vaikutuksen takia lurasidonin pitoisuuden oletetaan nousevan. Yhtäaikainen käyttö lurasidonin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Ketiapiini

Ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, jonka seurauksena ketiapiinin konsentraatio voi nousta. Norvirin ja ketiapiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, koska ketiapiiniin liittyvä toksisuus voi lisääntyä (ks. kohta Vasta-aiheet).

β2-salpaajat (pitkävaikutteiset)

Salmeteroli

Ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten voimakasta nousua salmeterolin plasmapitoisuudessa on odotettavissa. Tämän vuoksi yhteiskäyttöä ei suositella.

Kalsiumkanavan salpaajat

Amlodipiini, diltiatseemi, nifedipiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa kalsiuminestäjien pitoisuuksia plasmassa. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Endoteeli antagonistit

Bosentaani

Bosentaanin Cmax ja AUC saattavat suurentua kun sitä käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa.

Riosiguaatti

Seerumin riosiguaattipitoisuus voi nousta ritonaviirin aiheuttaman CYP3A:n sekä P-gp:n eston seurauksena. Riosiguaatin sekä Norvirin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä riosiguaatin valmisteyhteenveto).

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini, ergonoviini, ergotamiini, metyyliergonoviini

Ritonaviirin samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa ergotalkaloiden pitoisuuksia plasmassa, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Suolen liikkuvuutta lisäävät lääkkeet

Sisapridi

Ritonaviirin samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa sisapridin pitoisuuksia plasmassa, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Virusspesifiset HCV-lääkkeet

Glekapreviiri/ pibrentasviiri

Seerumin pitoisuudet voivat nousta ritonaviirin aiheuttaman P-glykoproteiinin, BCRP:n ja OATP1B:n toiminnan eston seurauksena.

Glekapreviirin/pibrentasviirin ja Norvirin samanaikaista käyttöä ei suositella, sillä suurentuneeseen glekapreviirialtistukseen liittyy suurentunut ALAT-arvon nousun riski.

HCV-proteaasin estäjät

 

Simepreviiri

200 kerran päivässä

100 12h

↑ 7,2-kertainen

↑ 4,7-kertainen

 

Ritonaviiri nostaa simepreviirin plasmapitoisuutta CYP3A4:n eston välityksellä. Ritonaviirin ja simepreviirin yhteiskäyttöä ei suositella.

HMG CoA-reduktaasin estäjät

 

Atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini, simvastatiini

Suurelta osin CYP3A-metaboliasta riippuvaisten HMG-CoA-reduktaasin estäjien, kuten lovastatiinin ja simvastatiinin, pitoisuuden plasmassa odotetaan suurenevan voimakkaasti, kun näitä aineita annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa. Koska suuret lovastatiini- ja simvastatiinipitoisuudet voivat aiheuttaa myopatiaa, esim. rabdomyolyysia, näiden lääkevalmisteiden ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Atorvastatiinin metabolia riippuu vähemmän CYP3A-entsyymistä. Vaikka rosuvastatiinin eliminaatio ei ole riippuvainen CYP3A:sta, suurentuneista rosuvastatiini- pitoisuuksista on raportoitu, kun sitä on käytetty yhtäaikaisesti ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismi ei ole selvillä, mutta se saattaa johtua kuljettajaproteiinin inhibitiosta. Kun atorvastatiinia tai rosuvastatiinia annetaan samanaikaisesti farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa, pienimpiä mahdollisia annoksia tulee antaa. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei riipu CYP3A-entsyymistä, eikä niillä odoteta olevan yhteisvaikutuksia ritonaviirin kanssa. Jos hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on aiheellista, suositellaan käytettäväksi pravastatiinia tai fluvastatiinia.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Etinyyliestradioli

50 µg kerta-annos

500 12h

↓ 40%

↓ 32%

 

Etinyyliestradiolin pitoisuudet pienenevät, joten estemenetelmien tai muiden ei-hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttöä tulee harkita, jos samanaikaisesti käytetään antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävää ritonaviiria. Ritonaviiri todennäköisesti muuttaa vuotoprofiilia ja heikentää estradiolia sisältävien ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunosuppressantit

Siklosporiini, takrolimuusi, everolimuusi

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa siklosporiinin, takrolimuusin ja everolimuusin pitoisuuksia plasmassa. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Lipidejä muuntavat lääkeaineet

Lomitapidi

CYP3A4:n estäjät suurentavat lomitapidialtistusta, ja voimakkaat estäjät suurentavat altistuksen noin 27‑kertaiseksi. Koska ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, lomitapidipitoisuus todennäköisesti nousee. Norvirin ja lomitapidin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. lomitapidin valmisteyhteenveto) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Fosfodiesteraasin (PDE5) estäjät

Avanafiili

50, kerta-annos

600 12 h

↑ 13-kertainen

↑ 2,4-kertainen

 

Avanafiilin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Sildenafiili

100, kerta-annos

500 12h

↑ 11-kertainen

↑ 4-kertainen

 

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin ja erektiohäiriön hoitoon käytettävän sildenafiilin yhteiskäytössätulee noudattaa varovaisuutta, eikä 48 tunnin sisällä otettava sildenafiiliannos saa missään tilanteessa olla yli 25 mg (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sildenafiilin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, jos potilaan keuhkovaltimopaine on koholla (katso kohta Vasta-aiheet).

Tadalafiili

20, kerta-annos

200 12h

↑ 124%

 

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin ja tadalafiilin (erektiohäiriön hoitoon) yhteiskäytössä tulee noudattaa varovaisuutta. Tadalafiiliannos tulee pienentää tasolle max. 10 mg tadalafiilia 72 tunnin välein, ja haittavaikutuksia on seurattava huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kun tadalafiilia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, tulee tadalafiilin valmisteyhteenvetoon tutustua.

Vardenafiili

5, kerta-annos

600 12h

↑ 49-kertainen

↑ 13-kertainen

 

Vardenafiilin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Rauhoittavat lääkkeet/unilääkkeet

Kloratsepaatti, diatsepaami, estatsolaami, fluratsepaami, suun kautta ja parenteraalisesti annettu midatsolaami

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman kloratsepaatti-, diatsepaami-, estatsolaami ja fluratsepaamipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Midatsolaami metaboloituu suuressa määrin CYP3A4:n kautta. Sen käyttäminen samanaikaisesti Norvirin kanssa saattaa suurentaa tämän bentsodiatsepiinin pitoisuuksia huomattavasti. Norvirin ja bentsodiatsepiinien samanaikaisesta käytöstä ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Muita CYP3A4-estäjiä koskevien tietojen pohjalta voidaan olettaa, että suun kautta otetun midatsolaamin pitoisuudet suurenevat merkitsevästi. Tästä syystä Norviria ei tule käyttää samanaikaisesti suun kautta annetun midatsolaamin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). Norvirin ja parenteraalisen midatsolaamin samanaikaisessa käytössä tulee noudattaa varovaisuutta. Parenteraalisen midatsolaamin ja muiden proteaasinestäjien samanaikaisesta käytöstä saadut tiedot viittaavat siihen, että plasman midatsolaamipitoisuudet saattavat suurentua 3–4-kertaisiksi. Norviria saadaan antaa samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa vain teho-osastolla tai muissa vastaavanlaisissa olosuhteissa, joissa tarkka kliininen seuranta ja mahdollisen hengityslaman ja/tai pitkittyneen sedaation asianmukainen lääketieteellinen hoito on mahdollista. Midatsolaamiannostuksen muuttamista tulee harkita etenkin, jos potilas saa useampia kuin yhden midatsolaamiannoksen.

Triatsolaami

0,125 kerta-annos

200, 4 annosta

↑ > 20-kertainen

↑ 87%

 

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman triatsolaamipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Petidiini

50 kerta-annos suun kautta

500 12h

↓ 62%

↓ 59%

Norpetidiinimetaboliitti  ↑ 47%↑ 87%
 

Petidiinin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, sillä norpetidiinimetaboliitin pitoisuudet nousevat. Norpetidiinillä on sekä analgeettista että keskushermostoa stimuloivaa vaikutusta. Norpetidiinipitoisuuksien nousu saattaa suurentaa keskushermostoon kohdistuvien haittavaikutusten (esim. kouristusten) riskiä, ks. kohta Vasta-aiheet.

Alpratsolaami

1, kerta-annos

200 12h, 2 vrk

↑2,5-kertainen

  

500 12h,10 vrk

↓ 12%

↓ 16%

 

Ritonaviirin käytön aloittaminen esti alpratsolaamin metaboliaa. Kun ritonaviiria oli käytetty 10 vuorokauden ajan, ei estovaikutuksia todettu. Varovaisuutta on noudatettava alpratsolaamin ja antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin yhteiskäytön ensimmäisinä päivinä ennen kuin alpratsolaamin metabolian induktiovaikutus kehittyy.

Buspironi

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa plasman buspironipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos buspironia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Unilääkkeet

Tsolpideemi

5

200, 4 annosta

↑ 28%

↑ 22%

 

Tsolpideemia ja ritonaviiria voidaan käyttää samanaikaisesti, mutta potilasta on seurattava huolellisesti liiallisen sedaation varalta.

Nikotiiniriippuvuuden hoitoon käytettävät lääkkeet

Bupropioni

150

100 12h

↓ 22%

↓ 21%

 

150

600 12h

↓ 66%

↓ 62%

 

Bupropioni metabolisoituu ensisijaisesti CYP2B6:n kautta. Vähentyneet bupropionitasot ovat odotettavissa, kun sitä käytetään yhdessä toistuvien ritonaviiriannosten kanssa. Tämän vaikutuksen on ajateltu johtuvan bupropionin metabolian induktiosta. Koska ritonaviirin on osoitettu myös estävän CYP2B6:ta in vitro, bupropionin suositeltuja annoksia ei tulisi suurentaa. Päinvastoin kuin pitkäkestoisesti annetun ritonaviirin, bupropionin ja lyhytkestoisesti annetun pienten ritonaviiriannosten (200 mg kaksi kertaa päivässä kahden päivän ajan) välillä ei havaittu merkittävää yhteisvaikutusta. Tämä antaa viitteitä siitä, että bupropionin pitoisuuden aleneminen alkaa vasta useita päiviä yhtäaikaisesti annetun ritonaviirin aloituksen jälkeen.

Steroidit

Inhaloitava, injektoitava tai intranasaalinen flutikasonipropionaatti, budesonidi, triamsinoloni

Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, mukaan lukien Cushingin oireyhtymää ja lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa (edellä mainitussa tutkimuksessa plasman kortisolipitoisuuksien todettiin pienentyneen 86%), on raportoitu potilailla, jotka saivat ritonaviiria samanaikaisesti hengitetyn tai nenän kautta annostellun flutikasonipropionaatin kanssa. Samankaltaiset vaikutukset ovat mahdollisia myös muiden CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budesonidi ja triamsinolonin, käytön yhteydessä. Siksi antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin ja näiden glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta odotettava hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten vaara (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). On harkittava glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Lisäksi, kun glukokortikoidi päätetään lopettaa, annosta voi olla tarpeen pienentää vähitellen pidemmän ajan kuluessa.

Deksametasoni

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa plasman deksametasonipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos deksametasonia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Prednisoloni

20

200 12h

↑ 28%

↑ 9%

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos prednisolonia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Prednisoloni metaboliitin AUC-arvo suureni 37% 4 päivän ja 28% 14 päivän ritonaviiri annon aikana.

Kilpirauhashormonikorvaushoito

Levotyroksiini

Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tapauksia, jotka viittasivat mahdolliseen yhteisvaikutukseen ritonaviiria sisältävien valmisteiden ja levotyroksiinin välillä. Levotyroksiinihoitoa saavien potilaiden tyreotropiiniarvoja (TSH) on seurattava vähintään kuukauden ajan ritonaviirihoidon aloituksen ja/tai lopetuksen jälkeen.

 

ND: Ei määritetty

1. Perustuu rinnakkaisryhmillä tehtyihin vertailuihin.

2. Sulfametoksatsolia annettiin samanaikaisesti trimetopriimin kanssa.

Sydämeen kohdistuvia vaikutuksia ja neurologisia vaikutuksia on ilmoitettu silloin, kun ritonaviiria on käytetty samanaikaisesti disopyramidin, meksiletiinin tai nefatsodonin kanssa. Lääkeyhteisvaikutuksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

Yllä lueteltujen yhteisvaikutusten lisäksi on syytä muistaa, että koska ritonaviiri sitoutuu suuressa määrin proteiineihin, samanaikaisesti käytettävien muiden lääkeaineiden syrjäyttäminen proteiiniinsitoutumiskohdasta saattaa voimistaa terapeuttisia ja toksisia vaikutuksia.

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Tärkeitä tietoja lääkeyhteisvaikutuksista, kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, löytyy myös samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista.

Protonipumpun estäjät ja H2-reseptorin salpaajat

Protonipumpun estäjät ja H2-reseptorin salpaajat (esim. omepratsoli ja ranitidiini) voivat pienentää samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien pitoisuuksia elimistössä. Tarkemmat tiedot haponeritystä vähentävien lääkkeiden vaikutuksista löytyvät samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta. Ritonaviirilla tehostettavilla proteaasinestäjillä (lopinaviiri/ritonaviiri, atatsanaviiri) tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa omepratsolin ja ranitidiinin ei todettu vaikuttavan merkitsevässä määrin ritonaviirin tehoon näiden lääkkeiden farmakokinetiikan tehostajana, vaikka altistus muuttuikin hieman (noin 6–18 %).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Suuri määrä naisia on altistunut ritonaviirille raskauden aikana (6100 elävänä syntynyttä lasta). Näistä lapsista 2800 altistui ritonaviirille raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Tiedot on saatu pääasiassa tapauksista, joissa ritonaviiria käytettiin yhdistelmähoidon osana eli terapeuttisia annoksia pienempinä annoksina muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostamiseen. Näiden tietojen perusteella ritonaviiri ei lisää synnynnäisten vaurioiden määrää verrattuna väestöseurannassa todettuihin lukuihin. Eläinkokeissa on osoitettu reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Norviria voi käyttää raskauden aikana, jos se on kliinisesti tarpeen.

Ritonaviiri vaikuttaa haitallisesti suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa. Sen vuoksi pitäisi käyttää vaihtoehtoista, tehokasta ja turvallista ehkäisymenetelmää hoidon aikana.

Imetys

Vähäisten julkaistujen tietojen perusteella ritonaviiri erittyy äidinmaitoon.

Ritonaviirin vaikutuksista rintaruokitulle lapselle tai vaikutuksesta maidontuotantoon ei ole olemassa tietoja. 1) HIV:n tartuntariskin (HIV-negatiivisilla imeväisillä), 2) virusresistenssin kehittymisen mahdollisuuden (HIV-positiivisilla imeväisillä) ja 3) imeväiseen kohdistuvien vakavien haittavaikutusten mahdollisuuksien takia HIV-positiivisten äitien ei tule missään tapauksessa imettää lapsiaan, jos he käyttävät Norviria.

Hedelmällisyys

Ritonaviirin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla kliinistä tutkimustietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ritonaviiria käytettäessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Koska huimaus on tiedossa oleva haittavaikutus, se on otettava huomioon liikenteessä ja koneiden käytössä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, hoitoon liittyvät haittatavaikutukset riippuvat siitä, mitä proteaasinestäjää käytetään. Tietoja haittavaikutuksista, ks. kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Kliinisissä tutkimuksissa esiin tulleet haittavaikutukset ja myyntiluvan myöntämisen jälkeinen kokemus aikuisilla potilailla

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat ritonaviiria yksin tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa, olivat maha-suolikanavaan liittyviä (mukaan lukien ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu (ylä-ja alavatsa)), neurologisia häiriötä (mukaan lukien parestesia ja suun parestesia) sekä väsymys tai heikkous.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia keskivaikeita tai vaikeita haittavaikutuksia, joilla on mahdollinen tai todennäköinen yhteys ritonaviiriin, on ilmoitettu. Kunkin luokan haittavaikutukset esitetään vakavuuden suhteen alenevassa järjestyksessä: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Tapahtumat, joiden esiintymistiheydeksi on ilmoitettu tuntematon, havaittiin markkinoilletulon jälkeisessä turvallisuusseurannassa.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen aikuispotilailla todetut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veren ja imunestejärjestelmän häiriötYleisetValkosolumäärän pieneneminen, hemoglobiinipitoisuuden pieneneminen, neutrofiilimäärän pieneneminen, eosinofiilimäärän suureneminen, trombosytopenia
 

Melko harvinaiset

Neutrofiilimäärän suureneminen

Immuunijärjestelmän häiriöt

Yleiset

Yliherkkyys, mukaan lukien nokkosihottuma ja kasvojen turvotus

 HarvinaisetAnafylaksia

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt

Yleiset

Hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, kihti, turvotus ja perifeerinen turvotus, nestehukka (yleensä maha-suolikanavan oireiden yhteydessä)

 Melko harvinaisetDiabetes mellitus
 HarvinaisetHyperglykemia

Hermoston häiriöt

Hyvin yleiset

Dysgeusia, suun ja ääreisosien parestesia, päänsärky, heitehuimaus, perifeerinen neuropatia

 YleisetUnettomuus, ahdistuneisuus, sekavuustila, tarkkaavaisuuden häiriö, synkopee, kouristuskohtaus

Silmät

Yleiset

Näön hämärtyminen

Sydän

Melko harvinaiset

Sydäninfarkti

Verisuonistohäiriöt

Yleiset

Kohonnut verenpaine, hypotensio mukaan lukien ortostaattinen hypotensio, perifeerinen kylmyys

Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt

Hyvin yleiset

Nielutulehdus, suunielun kipu, yskä

Ruoansulatuskanavan häiriöt

Hyvin yleiset

Vatsakipu (ylä- ja alavatsa), pahoinvointi, ripuli (mukaan lukien vaikea ripuli, johon liittyy elektrolyyttitasapainon häiriö), oksentelu, dyspepsia

 YleisetRuokahaluttomuus, ilmavaivat, suun haavaumat, ruoansulatuskanavan verenvuoto, ruokatorven refluksitauti, pankreatiitti

Maksa- ja sappihäiriöt

Yleiset

Hepatiitti (mukaan lukien kohonnut ASAT, ALAT, GT), kohonnut veren bilirubiinipitoisuus (mukaan lukien keltaisuus)

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt

Hyvin yleiset

Kutina, ihottuma (mukaan lukien erytematoottinen ja makulopapulaarinen)

 YleisetAkne
 HarvinaisetStevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN)

Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudoksen häiriöt

Hyvin yleiset

Nivelkipu ja selkäkipu

 YleisetLihastulehdus, rabdomyolyysi, lihaskipu, myopatia/kohonnut kreatiinifosfokinaasi (CPK)

Munuais- ja virtsatiehäiriöt

Yleiset

Lisääntynyt virtsaaminen, munuaisten toimintahäiriö (esim. oliguria, kohonnut kreatiniini)

 Melko harvinaisetAkuutti munuaisten vajaatoiminta

Sukuelinten ja rintojen häiriöt

Yleiset

Menorragia

Yleisluontoiset ja antopaikan häiriöt

Hyvin yleiset

Väsymys mukaan lukien astenia, punastuminen, kuumuuden tunne

 YleisetKuume, painon lasku

Tutkimukset

Yleiset

Kohonnut amylaasi, vapaan ja kokonaistyroksiinin (T4) lasku

 Melko harvinaisetKohonnut glukoosi, kohonnut magnesium, kohonnut alkalinen fosfataasi

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Normaaliarvon ylärajaan verrattuna yli viisinkertaisia maksan transaminaasiarvoja, kliinistä hepatiittia ja keltaisuutta on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet ritonaviiria yksinään tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen. (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pankreatiittia on havaittu ritonaviirihoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien myös potilaat, joille oli kehittynyt hypertriglyseridemia. Myös joitakin kuolemantapauksia on havaittu. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV, on riski veren kohonneeseen triglyseridipitoisuuteen sekä pankreatiittiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks.kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Norvirin turvallisuusprofiili alle 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille on samanlainen kuin aikuisille.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Oireet

Kokemukset ritonaviirin akuutista yliannostuksesta ihmisellä ovat vähäiset. Kliinisessä tutkimuksessa yksi potilas otti ritonaviiria 1 500 mg/vrk kahden päivän ajan ja ilmoitti tuntohäiriöstä, jotka hävisivät, kun annosta pienennettiin. Yksi munuaisten vajaatoimintatapaus ja siihen liittyvä eosinofilia on ilmoitettu.

Eläimillä (hiiri ja rotta) havaittuja toksisuusoireita olivat aktiviteetin lasku, ataksia, dyspnea ja vapina.

Hoito

Ritonaviirin yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Ritonaviirin yliannostuksen hoidon tulee muodostua yleisistä tukitoimenpiteistä mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Lääkkeen liukoisuuden ja mahdollisen suolen seinämän läpi tapahtuvan eliminaation vuoksi voidaan yliannostuksen hoitoon mahdollisesti käyttää vatsahuuhtelua ja aktiivihiiltä. Koska ritonaviiri metaboloituu suureksi osaksi maksassa ja sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, ei dialyysillä todennäköisesti pystytä poistamaan merkittäviä lääkemääriä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiseen käyttöön tarkoitettu viruslääke, proteaasin estäjä ATC-koodi: J05A E03

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Ritonaviirin teho farmakokinetiikan tehostajana johtuu siitä, että se on voimakas CYP3A-välitteisen metabolian estäjä. Tehostusvaikutuksen voimakkuus riippuu samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metaboliareiteistä ja vaikutuksista ritonaviirin metaboliaan. Samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metabolian maksimaalinen estovaikutus saavutetaan yleensä ritonaviiriannoksilla, jotka vaihtelevat tasolta 100 mg vuorokaudessa tasolle 200 mg kahdesti vuorokaudessa, ja se riippuu samanaikaisesti käytettävästä proteaasinestäjästä. Lisätietoa ritonaviirin vaikutuksista samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metaboliaan, ks. kohta Yhteisvaikutukset sekä kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Ritonaviiri on oraalisesti vaikuttava HIV-1- ja HIV-2-aspartyyliproteaasin peptidomimeettinen estäjä. HIV-proteaasin esto saa aikaan sen, että entsyymi ei pysty prosessoimaan gag-pol polyproteiinin esiastetta, jolloin muodostuu sellaisia morfologialtaan epäkypsiä viruksia, jotka eivät pysty infektoimaan uusia soluja. Ritonaviirilla on selektiivinen affiniteetti HIV-proteaasiin ja sillä on vain vähäinen ihmisen aspartyyliproteaasia estävä vaikutus.

Ritonaviiri oli ensimmäinen proteaasinestäjä (myyntilupa myönnettiin vuonna 1996), jonka teho todistettiin kliinisiä lopputapahtumia hyödyntäneessä tutkimuksessa. Kliinisessä työssä ritonaviiria käytetään kuitenkin lähinnä muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, koska sillä on muiden lääkeaineiden metaboliaa estäviä vaikutuksia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

QTcF-väliä arvioitiin satunnaistetussa lume- ja aktiivilääkekontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg kerran vuorokaudessa) vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 45 terveellä aikuisella. Päivänä 3 tehtiin yhteensä 10 mittausta 12 tunnin aikana. QTcF-välin suurin keskimääräinen (95% ylempään luottamusväliin sidottu) ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 5,5 (7,6) annoksella 400 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Päivänä 3 mitattu ritonaviirialtistus oli noin 1,5-kertainen verrattuna annostuksella 600 mg kahdesti vuorokaudessa saavutettavaan vakaan tilan altistukseen. Yhdenkään tutkittavan QTcF-aika ei pidentynyt ≥ 60 ms lähtöarvosta eikä ylittänyt mahdollisesti kliinisesti merkityksellistä raja-arvoa 500 ms.

Samassa tutkimuksessa ritonaviiria saaneilla tutkittavilla havaittiin myös lievää PR-välin pitenemistä päivänä 3. PR-välin keskimääräinen muutos lähtöarvosta oli 11,0–24,0 ms 12 tunnin aikana lääkkeenannon jälkeen. Suurin todettu PR-väli oli 252 ms, eikä yhdelläkään potilaalla todettu toisen eikä kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Resistenssi

Ritonaviiriresistenttejä HIV-1-kantoja on muodostunut in vitro, ja niitä on eristetty terapeuttisia ritonaviiriannoksia saaneilta potilailta.

Ritonaviirin antiretroviraalisen vaikutuksen heikkeneminen liittyy pääosin proteaasimutaatioihin V82A/F/T/S ja I84V. Myös muiden proteaasigeenin mutaatioiden kertyminen (myös kohdissa 20, 33, 36, 46, 54, 71 ja 90) voi vaikuttaa ritonaviiriresistenssin kehittymiseen. Yleensä ritonaviiriresistenssiin liittyvien mutaatioiden kertyminen voi ristiresistenssin takia johtaa myös tiettyjen muiden proteaasinestäjien tehon heikkenemiseen. Spesifisiä tietoja proteaasimutaatioista, jotka heikentävät näiden lääkeaineiden aikaansaamaa vastetta, löytyy muiden proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista sekä virallisista päivityksistä.

Kliiniset farmakodynaamiset tiedot

Ritonaviirin vaikutukset (yksinään tai muihin antiretroviraalisiin aineisiin kombinoituna) taudin biologisiin markkereihin, esim. CD4-soluarvoon ja virus-RNA:han, analysoitiin useissa tutkimuksissa HIV-1-positiivisilla potilailla. Seuraavat tutkimukset ovat niistä tärkeimmät.

Käyttö aikuisilla

Vuonna 1996 loppuun viety kontrolloitu tutkimus ritonaviirilla add-on-hoitona HIV-1-positiivisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet perusteellista nukleosidianalogihoitoa ja joilla lähtötason CD4-soluarvo oli ≤ 100 solua/µl, osoitti, että kuolleisuus ja AIDSiin liittyvät tapahtumat vähenivät. Keskimääräinen muutos lähtötasosta 16 viikon aikana HIV-RNA:ssa oli ritonaviiriryhmässä -0,79 log10 (maksimaalinen keskimääräinen lasku oli 1,29 log10) ja kontrolliryhmässä -0,01 log10. Tässä tutkimuksessa yleisimmin käytetyt nukleosidit olivat tsidovudiini, stavudiini, didanosiini ja tsalsitabiini.

Vuonna 1996 loppuun viedyssä tutkimuksessa, johon kuului HIV-1-infektion varhaisemmassa vaiheessa olevia potilaita (CD4 200-500 solua/µl), jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, ritonaviiri tsidovudiiniin kombinoituna tai yksinään vähensi viruskuormaa plasmassa ja suurensi CD4-arvoa. Keskimääräinen muutos lähtötasosta 48 viikon aikana HIV-RNA:ssa oli ritonaviiriryhmässä -0,88 log10, ritonaviiri + tsidovudiiniryhmässä -0,66 log10 ja tsidovudiiniryhmässä -0,42 log10.

Ritonaviirihoidon jatkamista tulee punnita viruskuorman perusteella resistenssimahdollisuuden vuoksi, kuten on kuvattu kohdassa Käyttöaiheet.

Käyttö lapsilla

Vuonna 1998 loppuun viedyssä avoimessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin HIV-positiivisia, kliinisesti stabiileja lapsia, saatiin merkitsevä ero (p=0.03) määritettävissä RNA-tasoissa kolmoishoidon (ritonaviiri, tsidovudiini ja lamivudiini) eduksi 48 viikon hoidon jälkeen.

Vuonna 2003 loppuun viedyssä tutkimuksessa 50 HIV-1-infektoitunutta lasta (ikä 4 viikkoa – 2 vuotta), jotka eivät olleet aiemmin saaneet proteaasinestäjiä tai lamivudiinia, saivat ritonaviiria annoksena 350 tai 450 mg/m2 aina 12 tunnin välein, tsidovudiinia annoksena 160 mg/m2 aina 8 tunnin välein ja lamivudiinia annoksena 4 mg/kg aina 12 tunnin välein. Hoitoaikomusanalyyseissä (ITT), 72%:lla potilaista plasman HIV-1 RNA-arvo oli vähentynyt ≤400 kopiolla/ml viikon 16 kohdalla ja 36%:lla potilaista viikon 104 kohdalla. Vaste oli samankaltainen molemmissa ritonaviiriryhmissä, eikä potilaan iällä ollut siihen vaikutusta.

Vuonna 2000 loppuun viedyssä tutkimuksessa 76 HIV-1-infektoitunutta lasta (ikä 6 kuukautta – 12 vuotta), jotka eivät olleet aiemmin saaneet proteaasinestäjiä eikä lamivudiinia ja/tai stavudiinia, saivat ritonaviiria annoksena 350 tai 450 mg/m2 aina 12 tunnin välein yhdessä lamivudiinin ja stavudiinin kanssa. Hoitoaikomusanalyyseissä (ITT) plasman HIV-1 RNA-arvo laski viikkoon 48 mennessä tasolle ≤ 400 kopiota/ml 50 %:lla 350 mg/m2 saaneista ja 57 %:lla 450 mg/m2 saaneista potilaista.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen:

Koska ritonaviirista ei ole olemassa parenteraalista valmistemuotoa, imeytymisastetta ja absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole voitu määritellä. Ritonaviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin toistoannoksilla ei-paastoavilla, vapaaehtoisilla HIV-positiivisilla aikuisilla. Toistettuina annoksina ritonaviirin kumuloituminen on hieman vähäisempää kuin mitä kerta-annoksen perusteella voisi päätellä, mikä johtuu aikaan ja annokseen liittyvästä puhdistuman lisääntymisestä (Cl/F). Ritonaviirin minimipitoisuuden havaittiin pienenevän ajan kuluessa johtuen mahdollisesti entsyymi-induktiosta, mutta se näytti vakiintuvan kahden viikon kuluessa. Huippupitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika (Tmax) oli noin neljä tuntia annoksen suurentamisesta huolimatta. Keskimääräinen munuaispuhdistuma oli alle 0,1 l/h ja pysyi lähes vakiona eri annoksilla.

Eri ritonaviiriannostuksilla todetut farmakokineettiset parametrit on esitetty seuraavassa taulukossa. Ritonaviirin pitoisuudet plasmassa yksittäisen 100 mg tablettiannoksen jälkeen ovat samanlaiset kuin yksittäisen 100 mg kapseliannoksen (pehmeä liivatekapseli) jälkeen, kun lääke otetaan ruokailun jälkeen.

Ritonaviiriannostus

100 mg kerran päivässä

100 mg kahdesti päivässä1

200 mg kerran päivässä

200 mg kahdesti päivässä

600 mg kahdesti päivässä

Cmax (µg/ml)

0,84 ± 0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Cmin (µg/ml)

0,08 ± 0,04

0,22

0,16 ± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7 ± 2,6

AUC12 tai 24 (µg•h/ml)

6,6 ± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ± 6,48

77,5 ± 31,5

t½ (h)

~5

~5

~4

~8

~3–5

Cl/F (l/h)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ± 3,2

8,8 ± 3,2

1 Arvot matemaattisina keskiarvoina. Huom: ritonaviiri annettiin kaikissa taulukon vaihtoehdoissa aterian jälkeen.

Ruoan vaikutukset suun kautta otettavan valmisteen imeytymiseen

Ruoka alentaa hieman Norvir –tabletin biologista hyötyosuutta. Kun annosteltiin 100 mg Norvir –tabletti kohtuullisen rasvaisen (857 kcal, 31 % energiasta rasvasta) tai rasvaisen (907 kcal, 52 % energiasta rasvasta) aterian kanssa, havaittiin keskimäärin 20-23 % aleneminen ritonaviirin AUC- ja Cmax-arvoissa.

Jakautuminen

Ritonaviirin näennäinen jakautumistilavuus (VB/F) on noin 20 – 40 l yhden 600 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Noin 98 – 99% ritonaviirista sitoutuu ihmisellä plasman proteiineihin. Sitoutuminen plasman proteiineihin on vakio pitoisuusalueella 1,0 – 100 μg/ml. Ritonaviiri sitoutuu ihmisen alfa-1-hapan glykoproteiiniin (AAG) ja seerumin albumiiniin (HSA) vastaavalla affiniteetillä.

Rotilla suoritetuissa tutkimuksissa 14C-merkityn ritonaviirin jakautumisesta kudoksiin suurimmat ritonaviiripitoisuudet todettiin maksassa, lisämunuaisissa, haimassa, munuaisissa ja kilpirauhasessa. Rotan imusolmukkeista mitattiin kudos/plasma-suhteeksi noin 1, mikä tarkoittaa, että ritonaviiri jakautuu imukudoksiin. Ritonaviirin kulkeutuminen aivoihin on vähäistä.

Metabolia

Ritonaviirin todettiin metaboloituvan suureksi osaksi maksan sytokromi-P450-järjestelmässä, pääasiassa CYP3A-isoentsyymiryhmän ja vähemmässä määrin myös CYP2D6-isoformin vaikutuksesta. Sekä eläinkokeet että in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että ritonaviiri metaboloituu pääasiassa oksidatiivisesti. Ihmisestä on löydetty neljä ritonaviirin metaboliittia. Tärkein metaboliitti on isopropyylitiatsolin oksidatiivinen metaboliitti (M-2), jolla on samantyyppinen antiviraalinen vaikutus kuin kanta-aineella. M-2:n AUC-arvo oli kuitenkin noin 3% kanta-aineen AUC-arvosta.

Pienillä ritonaviiriannoksilla on osoitettu olevan huomattavia vaikutuksia muiden proteaasinestäjien (sekä muiden CYP3A4:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkkeiden) farmakokinetiikkaan, ja muut proteaasinestäjät saattavat vaikuttaa ritonaviirin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Eliminaatio

Ihmisellä tehdyt tutkimukset radioaktiivisesti merkityllä ritonaviirilla osoittivat, että ritonaviiri eliminoitui pääasiassa hepatobiliaarisesti; noin 86% radioaktiivisuudesta mitattiin ulosteesta. Osa tästä lienee imeytymätöntä ritonaviiria. Näissä tutkimuksissa munuaisten ei todettu olevan merkittävä ritonaviirin eliminaatiotie. Tämä tulos on yhtäpitävä eläinkokeiden tulosten kanssa.

Erityisryhmät

Naisten ja miesten AUC- ja Cmax -arvojen välillä ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja. Ritonaviirin farmakokineettisillä parametreillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ruumiinpainoon eikä kehon rasvattomaan massaan. Ritonaviirin plasmapitoisuudet 50-70 vuotiailla potilailla, kun annoksena oli 100 mg yhdistettynä lopinaviiriin tai suuremmilla annoksilla ilman toista proteaasinestäjää, olivat samanlaiset kuin nuorilla aikuisilla.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Kun ritonaviiria annettiin toistuvina annoksina terveille vapaaehtoisille (500 mg kahdesti vuorokaudessa) ja potilaille, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh Class A ja B, 400 mg kahdesti vuorokaudessa), ei ritonaviirialtistuksessa annoksen normalisoimisen jälkeen havaittu merkitsevää eroa näiden kahden ryhmän välillä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Ritonaviirin farmakokineettisiä parametreja ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintapotilailla. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on kuitenkin häviävän pieni, joten munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole odotettavissa kokonaispuhdistuman muutoksia.

Pediatriset potilaat

Ritonaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametreja arvioitiin HIV-tartunnan saaneilla yli 2-vuotiailla lapsilla, joiden annostus oli 250 – 400 mg/m2 kahdesti päivässä. Lapsipotilailla, jotka saivat 350 – 400 mg/m2 ritonaviiria kahdesti päivässä, oli vastaavat ritonaviiripitoisuudet kuin aikuisilla, jotka saivat 600 mg (noin 330 mg/m2) kahdesti päivässä. Kaikissa annosryhmissä ritonaviirin oraalinen puhdistuma (CL/F/m2) oli yli 2-vuotiailla lapsipotilailla 1,5–1,7 kertaa nopeampi kuin aikuisilla.

Ritonaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametreja arvioitiin HIV-tartunnan saaneilla alle 2-vuotiailla lapsilla, joiden annostus oli 350 – 450 mg/m2 kahdesti päivässä. Tässä tutkimuksessa ritonaviiripitoisuudet vaihtelivat huomattavasti ja olivat hieman pienempiä kuin aikuisilla, jotka saivat 600 mg (noin 330 mg/m2) kahdesti päivässä. Kaikissa annosryhmissä ritonaviirin oraalinen puhdistuma (CL/F/m2) pieneni iän myötä siten, että mediaaniarvot olivat alle 3 kuukauden ikäisillä lapsilla 9,0 l/h/m2, 3–6 kuukauden ikäisillä lapsilla 7,8 l/h/m2 ja 6–24 kuukauden ikäisillä lapsilla 4,4 l/h/m2.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläimillä tehdyissä kroonisissa toksisuuskokeissa tärkeimmiksi kohde-elimiksi todettiin maksa, verkkokalvo, kilpirauhanen ja munuainen. Maksamuutoksissa nähtiin hepatosellulaarisia, biliaarisia ja fagosyyttisiä elementtejä ja niihin liittyi maksa-arvojen nousua. Verkkokalvon pigmenttiepiteelin (RPE) hyperplasiaa ja verkkokalvon degeneraatiota on havaittu kaikissa jyrsijöillä ritonaviirilla tehdyissä kokeissa, mutta koirilla tätä ei ole havaittu. Mikroskooppitutkimus osoitti, että nämä verkkokalvomuutokset ovat sekundaarisia fosfolipidoosille. Kliinisissä tutkimuksissa ei kuitenkaan ollut viitteitä lääkkeen aiheuttamista silmämuutoksista ihmisillä. Kaikki kilpirauhasen muutokset korjaantuivat lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Kliiniset humaanitutkimukset eivät osoittaneet kliinisesti merkittäviä muutoksia kilpirauhasen toimintakokeissa. Munuaismuutoksia mukaan lukien tubulaarinen degeneraatio, krooninen tulehdus ja proteinuria havaittiin rotilla ja niiden uskotaan johtuvan lajille ominaisesta spontaanista sairaudesta. Kliinisissä tutkimuksissa ei myöskään havaittu kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia munuaisissa.

Rotilla sikiönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia (alkiokuolemat, sikiöiden pienikokoisuus, luutumisen viivästyminen ja sisäelinmuutokset, mm. kivesten laskeutumisen viivästyminen) todettiin pääasiassa emolle toksisella annostuksella. Kaneilla sikiönkehitykseen kohdistuvat toksiset vaikutukset (alkiokuolemat, poikuekoon pieneneminen ja sikiöiden pienikokoisuus) ilmenivät emolle toksisella annostuksella.

Ritonaviirilla ei kuitenkaan todettu mutageenisuutta eikä klastogeenisuutta in vitro- ja in vivo -testisarjoissa, joihin kuului Amesin takaisinmutaatiotutkimus S. typhimurium ja E. coli -bakteereilla, hiiren lymfoomatutkimus, hiiren mikrotumatesti ja kromosomiaberraatiotestit ihmisen lymfosyyteillä.

Ritonaviirilla suoritetuissa pitkäaikaisissa karsinogeenisissa tutkimuksissa hiirillä ja rotilla on havaittu tuumorisoluja, jotka ovat mahdollisesti ominaisia näille lajeille, mutta tällä ei näytä olevan vaikutusta ihmisiin.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletti:

kopovidoni

sorbitaanilaureaatti

vedetön kalsiumvetyfosfaatti

kolloidinen vedetön piidioksidi

natriumstearyylifumaraatti

Kalvopäällyste:

hypromelloosi

titaanidioksidi (E171)

makrogoli

hydroksipropyyliselluloosa

talkki

kolloidinen vedetön piidioksidi

polysorbaatti 80

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NORVIR tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 30 kpl (65,71 €)

PF-selosteen tieto

Norvir-tabletit toimitetaan valkoisessa polypropyleenisulkimella varustetussa HDPE-purkissa.

Norvir tabletteja on saatavana kolmessa eri pakkauskoossa

  • Yksi 30 tabletin purkki
  • Yksi 60 tabletin purkki
  • Monipakkaus sisältää 90 (kolme 30 tabletin purkkia) kalvopäällysteistä tablettia

Kaikki pakkauskoot eivät välttämättä ole markkinoilla.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, soikea, tablettiin on merkitty [Abbott logo] ja ”NK”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisohjeita.

Korvattavuus

NORVIR tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AE03

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

19.09.2019

Yhteystiedot

ABBVIE OY
Pihatörmä 1 B
02240 Espoo

010 2411 200
www.abbvie.fi