PEYONA infuusioneste, liuos ja oraaliliuos 20 mg/ml

Yksi millilitra sisältää 20 mg kofeiinisitraattia (vastaten 10 mg kofeiinia).
Yksi 1 ml ampulli sisältää 20 mg kofeiinisitraattia (vastaten 10 mg kofeiinia).
Yksi 3 ml ampulli sisältää 60 mg kofeiinisitraattia (vastaten 30 mg kofeiinia).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusioneste, liuos.
Oraaliliuos.

Keskosten primaaristen hengityskatkosten hoito.

Hoidon tulee tapahtua vastasyntyneiden tehohoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Kofeiinisitraattihoito tulee aloittaa kokemusta vastasyntyneiden tehohoidosta omaavan lääkärin valvonnassa. Hoitoa tulee antaa vain vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä, jossa on asianmukaiset tilat potilaiden seurantaan ja valvontaan.

Annostus
Aiemmin hoitamattomille lapsille suositellaan annettavaksi 20 mg/kg aloitusannos kofeiinisitraattia.
Annos annetaan 30 minuuttia kestävänä hitaana infuusiona laskimoon infuusiopumpulla tai jollakin muulla infuusiolaitteella, jossa on laskuri. 24 tunnin kuluttua voidaan antaa 5 mg/kg ylläpitoannoksia hitaana infuusiona laskimoon 10 minuutin kuluessa aina 24 tunnin välein. Vaihtoehtoisesti 5 mg/kg ylläpitoannoksia voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi nenämahaletkulla, aina 24 tunnin välein. Kofeiinisitraatin suositeltava aloitusannos ja suositeltavat ylläpitoannokset esitetään seuraavassa taulukossa, jossa kuvataan myös eri kofeiinisitraattiannosten suhde niitä vastaaviin injektionestemääriin.
Kofeiiniemäksenä ilmaistu annos on puolet kofeiinisitraattina ilmaistusta annoksesta (20 mg kofeiinisitraattia vastaa 10 mg kofeiiniemästä).

* Aloitetaan 24 tunnin kuluttua aloitusannoksesta

Jos vastasyntyneen keskosen kliininen vaste suositeltavaan aloitusannokseen on riittämätön, hänelle voidaan antaa toinen enintään 10–20 mg/kg suuruinen aloitusannos 24 tunnin kuluttua.
Suurempia ylläpitoannoksia (10 mg/kg) voidaan harkita, jos vaste on riittämätön. Tällöin tulee ottaa huomioon kofeiinin kumuloitumisen mahdollisuus. Kofeiinin puoliintumisaika on vastasyntyneillä keskosilla pitkä, ja sen metabolia tehostuu vähitellen, kun äidin viimeisistä kuukautisista kulunut aika pitenee (ks. kohta Farmakokinetiikka). Plasman kofeiinipitoisuuksia tulee seurata, jos se on kliinisesti aiheellista. Keskosuuteen liittyvien hengityskatkosten diagnoosia tulee ehkä harkita uudelleen, jos toisella aloitusannoksella tai 10 mg/kg/vrk ylläpitoannoksella ei saavuteta asianmukaista vastetta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen sovittaminen ja seuranta

Plasman kofeiinipitoisuuksia tulee ehkä seurata säännöllisesti koko hoidon ajan, jos kliininen vaste on riittämätön tai lapsella on toksisuuden merkkejä.

Annosta voidaan myös joutua muuttamaan lääkärin arvion mukaan plasman kofeiinipitoisuuksien rutiininomaisen seurannan perusteella tietyissä riskitilanteissa, esim. seuraavissa:

• hyvin ennenaikaiset pikkukeskoset (< 28 raskausviikkoa ja/tai paino < 1 000 g), etenkin, jos he saavat parenteraalista ravitsemusta
• lapset, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakokinetiikka)
• lapset, joilla on jokin kouristuskohtauksia aiheuttava tila
• lapset, joilla on tiedossa oleva ja kliinisesti merkitsevä sydäntauti
• lapset, jotka saavat samanaikaisesti jotakin lääkevalmistetta, jonka tiedetään häiritsevän kofeiinimetaboliaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• lapset, joiden äidit nauttivat kofeiinia ja lypsävät lapsen ravinnoksi rintamaitoa.

Lähtötilanteen kofeiinipitoisuudet on aiheellista mitata seuraavissa tilanteissa:

• lapset, joiden äidit ovat mahdollisesti nauttineet suuria määriä kofeiinia ennen synnytystä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• lapset, joita on aiemmin hoidettu teofylliinillä, joka metaboloituu kofeiiniksi.

Kofeiinin puoliintumisaika on keskosilla tavallista pidempi, ja aine saattaa kertyä elimistöön, joten lapsen voinnin pitkäaikainen seuranta voi olla tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Seurantaverinäytteet tulee ottaa juuri ennen seuraavaa annosta, jos hoitoteho on riittämätön, ja 2–4 tunnin kuluttua viimeisimmästä annoksesta, jos kyseessä on toksisuusepäily.

Plasman terapeuttisten kofeiinipitoisuuksien vaihteluväliä ei ole määritetty kirjallisuudessa, mutta tutkimuksissa kofeiinin käyttöön liittyi kliinistä hyötyä 8–30 mg/l pitoisuuksilla. Turvallisuusongelmia ei normaalisti ole esiintynyt, kun plasman lääkepitoisuudet ovat olleet alle 50 mg/l.

Hoidon kesto

Hoidon optimikestoa ei ole selvitetty. Vastasyntyneillä keskosilla tehdyssä tuoreessa suuressa monikeskustutkimuksessa hoidon keston mediaanin ilmoitettiin olleen 37 vrk.
Kliinisessä käytännön työssä hoitoa jatketaan yleensä siihen asti, että lapsen ikä on 37 viikkoa äidin viimeisistä kuukautisista. Keskosuuteen liittyvät hengityskatkokset lievittyvät yleensä itsestään tähän ajankohtaan mennessä. Kyseistä rajaa voidaan kuitenkin muuttaa yksittäistapauksissa kliinisen arvion mukaan riippuen lapsen hoitovasteesta, hengityskatkosten jatkumisesta hoidosta huolimatta ja muista kliinisistä seikoista. On suositeltavaa, että kofeiinisitraatin anto lopetetaan, kun lapsella ei ole ollut yhtään merkitsevää hengityskatkosta 5–7 päivään.
Jos lapsen hengityskatkokset uusiutuvat, kofeiinisitraatin anto voidaan aloittaa uudelleen joko ylläpitoannoksella tai puolella aloitusannoksesta riippuen siitä, miten pian kofeiinisitraattihoidon lopettamisen jälkeen hengityskatkokset uusiutuivat.
Kofeiini eliminoituu hitaasti tässä potilasryhmässä, joten annosta ei tarvitse pienentää hoidon lopettamisen yhteydessä.
Hengityskatkokset saattavat uusiutua kofeiinisitraattihoidon lopettamisen jälkeen, joten potilaan tilaa tulee seurata edelleen noin viikon ajan.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Maksan ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vain rajallisesti tietoa. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä turvallisuustutkimuksessa haittavaikutusten esiintyvyys pienellä määrällä munuaisten/maksan vajaatoimintaa sairastavia hyvin ennenaikaisesti syntyneitä lapsia näytti olevan suurempi kuin sellaisilla keskoslapsilla, joilla ei ollut elinten vajaatoimintaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Munuaisten vajaatoiminta suurentaa lääkkeen kumuloitumisen riskiä. Kofeiinisitraatin päivittäistä ylläpitoannosta tulee pienentää, ja annos tulee määrittää plasman kofeiinipitoisuuksien perusteella. Hyvin ennenaikaisilla pikkukeskosilla kofeiinin puhdistuma ei riipu maksan toiminnasta. Maksan kofeiinimetabolia kehittyy vähitellen syntymää seuraavien viikkojen aikana, ja plasman kofeiini­pitoisuuksien seuranta ja annoksen muuttaminen voi olla tarpeen vanhemmilla lapsilla, joilla on maksasairaus (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Kofeiinisitraatti voidaan antaa laskimoinfuusiona tai suun kautta. Lääkevalmistetta ei saa antaa injektiona lihakseen, ihon alle, selkäydinnesteeseen eikä vatsaonteloon.

Jos kofeiinisitraatti annetaan laskimoon, se tulee aina antaa kontrolloituna laskimoinfuusiona infuusiopumpulla tai jollakin muulla infuusiolaitteella, jossa on laskuri. Kofeiinisitraatti voidaan joko antaa laimentamattomana tai laimentaa johonkin steriiliin infuusionesteeseen, esimerkiksi 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuokseen, 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-liuokseen tai 100 mg/ml (10 %) kalsiumglukonaattiliuokseen, heti ampullista vetämisen jälkeen (ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Apnea

Keskosuuteen liittyvät hengityskatkokset ovat poissulkudiagnoosi. Hengityskatkosten muut mahdolliset syyt (esim. keskushermostohäiriöt, primaarinen keuhkosairaus, anemia, sepsis, aineenvaihduntahäiriöt, sydän- ja verisuonistopoikkeavuudet ja obstruktiivinen apnea) tulee sulkea pois tai hoitaa asianmukaisesti ennen kofeiinisitraattihoidon aloittamista. Huono vaste kofeiinihoitoon (tarvittaessa plasman kofeiinipitoisuuksien mittauksin vahvistettuna) saattaa viitata siihen, että hengityskatkokset johtuvat jostakin muusta syystä.

Kofeiinin käyttö

Jos vastasyntyneen äiti nautti suuria määriä kofeiinia ennen synnytystä, plasman lähtötilanteen kofeiinipitoisuudet tulee mitata ennen kofeiinisitraattihoidon aloittamista, sillä kofeiini läpäisee tehokkaasti istukan ja kulkeutuu sikiön verenkiertoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Farmakokinetiikka).
Kofeiinisitraattihoitoa saavia vastasyntyneitä imettävien äitien ei pidä nauttia kofeiinia sisältäviä ruokia, juomia eikä lääkevalmisteita (ks. kohta Hedelmällisyys, raskaus ja imetys), sillä kofeiini erittyy rintamaitoon (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Teofylliini

Jos vastasyntynyt on saanut aiemmin teofylliinihoitoa, plasman lähtötilanteen kofeiinipitoisuudet tulee
mitata ennen kofeiinisitraattihoidon aloittamista, sillä teofylliini metaboloituu keskosen elimistössä kofeiiniksi.

Kouristuskohtaukset

Kofeiini stimuloi keskushermoston toimintaa, ja kofeiiniyliannostuksen yhteydessä on ilmoitettu kouristuskohtauksia. Erittäin suurta varovaisuutta on noudatettava, jos kofeiinisitraattia annetaan lapsille, joilla on jokin kouristuskohtauksia aiheuttava tila.

Sydän- ja verisuonireaktiot

Julkaistuissa tutkimuksissa kofeiinin on osoitettu suurentavan syketiheyttä, vasemman kammion minuuttitilavuutta ja lyöntitilavuutta. Näin ollen kofeiinisitraatin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, jos lapsella tiedetään olevan jokin sydän- tai verisuonitauti. On myös näyttöä siitä, että kofeiini aiheuttaa herkille henkilöille takyarytmioita. Vastasyntyneillä kyseessä on yleensä yksinkertainen sinustakykardia. Kofeiinisitraatin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos kardiotokografiassa (KTG) on havaittu epätavallisia rytmihäiriöitä ennen lapsen syntymää.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Kofeiinisitraatin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta vastasyntyneillä keskosilla, joiden maksa- tai munuaistoiminta on heikentynyt. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä turvallisuustutkimuksessa haittavaikutusten esiintyvyys pienellä määrällä munuaisten/maksan vajaatoimintaa sairastavia hyvin ennenaikaisesti syntyneitä lapsia näytti olevan suurempi kuin sellaisilla keskoslapsilla, joilla ei ollut elinten vajaatoimintaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka). Näiden potilaiden annosta tulee muuttaa plasman kofeiinipitoisuuksien perusteella toksisuuden välttämiseksi.

Nekrotisoiva enterokoliitti

Nekrotisoiva enterokoliitti on vastasyntyneillä keskosilla yleinen sairastavuuden ja kuolleisuuden syy. Metyyliksantiineilla on ilmoitettu olevan mahdollinen yhteys nekrotisoivan enterokoliitin kehittymiseen. Kofeiinin tai muiden metyyliksantiinien käytöllä ei kuitenkaan ole vahvistettu olevan syy-yhteyttä nekrotisoivan enterokoliitin kehittymiseen.
Kofeiinisitraattihoitoa saavia lapsia tulee seurata tarkoin nekrotisoivan enterokoliitin varalta, kuten kaikkia keskosia muutoinkin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kofeiinisitraatin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, jos lapsella on ruokatorven refluksitauti, sillä hoito saattaa pahentaa kyseistä ongelmaa.

Kofeiinisitraatti tehostaa yleisluontoisesti aineenvaihduntaa, joten energian ja ravinnon tarve voi suurentua hoidon aikana.

Kofeiinisitraatin aiheuttama diureesi ja elektrolyyttihukka voivat vaatia neste- ja elektrolyyttihäiriöiden korjaamista.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Kofeiini saattaa metaboloitua teofylliiniksi vastasyntyneiden keskosten elimistössä ja teofylliini vuorostaan kofeiiniksi. Näitä vaikuttavia aineita ei saa käyttää samanaikaisesti.

Sytokromi P450 -järjestelmän 1A2-isoentsyymi (CYP1A2) on tärkein kofeiinimetaboliaan osallistuva entsyymi ihmisellä. Kofeiinilla saattaa näin ollen olla yhteisvaikutuksia CYP1A2:n substraattien kanssa sekä CYP1A2-toimintaa estävien tai indusoivien vaikuttavien aineiden kanssa. Vastasyntyneillä keskosilla kofeiinimetabolia on kuitenkin rajallista maksan entsyymitoiminnan epäkypsyyden vuoksi.

Kofeiinin yhteisvaikutuksista muiden lääkeaineiden kanssa vastasyntyneillä keskosilla on vain vähän tietoa. Kofeiinisitraattiannosta tulee mahdollisesti kuitenkin pienentää, jos samanaikaisesti käytetään lääkeaineita, joiden on ilmoitettu hidastavan kofeiinin eliminaatiota aikuisilla (esim. simetidiini ja ketokonatsoli). Kofeiinisitraattiannoksia tulee ehkä suurentaa, jos samanaikaisesti käytetään kofeiinin eliminaatiota nopeuttavia lääkeaineita (esim. fenobarbitaali ja fenytoiini). Plasman kofeiinipitoisuudet tulee mitata, jos mahdollisia yhteisvaikutuksia epäillään.

Bakteerien liikakasvulla suolistossa on yhteys nekrotisoivan enterokoliitin kehittymiseen, joten kofeiinisitraatin käyttö mahahapon eritystä lamaavien lääkevalmisteiden kanssa (histamiinin H₂-reseptorin salpaajat tai protonipumpun estäjät) voi teoriassa suurentaa nekrotisoivan enterokoliitin riskiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Haittavaikutukset).
Kofeiinin ja doksapraamin samanaikainen käyttö voi tehostaa aineiden sydän- ja hengitystoimintaa ja keskushermoston toimintaa stimuloivaa vaikutusta. Jos samanaikainen käyttö on aiheellista, sydäntoimintaa ja verenpainetta on seurattava tarkoin.

Raskaus

Suuret kofeiiniannokset olivat eläintutkimuksissa alkiotoksisia ja teratogeenisia. Näillä vaikutuksilla ei ole merkitystä, kun valmistetta käytetään lyhytaikaisesti keskosilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Kofeiini erittyy rintamaitoon ja läpäisee tehokkaasti istukan sekä kulkeutuu sikiön verenkiertoon (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Kofeiinisitraattihoitoa saavia vastasyntyneitä imettävät äidit eivät saa nauttia kofeiinia sisältäviä ruokia, juomia eivätkä lääkevalmisteita.
Jos vastasyntyneen lapsen äiti on nauttinut suuria määriä kofeiinia ennen synnytystä, plasman lähtötilanteen kofeiinipitoisuudet on mitattava ennen kofeiinisitraattihoidon aloittamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa havaituilla vaikutuksilla lisääntymiseen ei ole merkitystä, kun valmistetta käytetään tässä käyttöaiheessa vastasyntyneillä keskosilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei merkityksellinen.

Tiivistelmä turvallisuusprofiilista

Kofeiinisitraatin todennäköiset haittavaikutukset voidaan päätellä kofeiinin ja muiden metyyli­ksantiinien farmakologiaa ja toksikologiaa koskevien tietojen pohjalta. Kuvattuja haittoja ovat keskus­hermoston stimulaatio kuten kouristukset, ärtyisyys, levottomuus ja hermostuneisuus, sydämeen kohdistuvat vaikutukset kuten takykardia, arytmia, hypertensio ja lyöntitilavuuden suureneminen ja aineenvaihduntaan ja ravitsemukseen liittyvät häiriöt, kuten hyperglykemia. Kyseiset vaikutukset ovat annosriippuvaisia ja saattavat vaatia plasman lääkepitoisuuksien mittaamista ja annoksen pienentämistä.

Haittavaikutustaulukko

Kofeiinisitraattiin mahdollisesti liittyvät, kirjallisuudessa julkaistut lyhyt- ja pitkäaikaiset haittavaikutukset ja myyntiluvan saamisen jälkeisessä turvallisuustutkimuksessa todetut haittavaikutukset luetellaan alla elinjärjestelmäluokan ja MedDRA-termien mukaisesti.

Yleisyysmääritelmät ovat seuraavat: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Nekrotisoiva enterokoliitti on vastasyntyneillä keskosilla yleinen sairastavuuden ja kuolleisuuden syy. Metyyliksantiineilla on ilmoitettu olevan mahdollinen yhteys nekrotisoivan enterokoliitin kehittymiseen.
Kofeiinin tai muiden metyyliksantiinien käytöllä ei kuitenkaan ole vahvistettu olevan syy-yhteyttä nekrotisoivan enterokoliitin kehittymiseen.
Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kofeiinisitraattitutkimuksessa, johon osallistui 85 keskosta (ks. kohta Farmakodynamiikka), nekrotisoivaa enterokoliittia todettiin tutkimuksen sokkoutetussa vaiheessa kahdella aktiivihoitoa saaneella lapsella ja yhdellä lumeryhmään kuuluneella. Tutkimuksen avoimessa vaiheessa sitä todettiin kolmella kofeiinia saaneella lapsella. Kolme tutkimuksen aikana nekrotisoivaan enterokoliittiin sairastunutta lasta kuoli. Suuressa monikeskustutkimuksessa (n = 2 006), jossa tutkittiin kofeiinisitraattihoitoa saaneiden keskosten pitkäaikaisvointia (ks. kohta Farmakodynamiikka), ei havaittu nekrotisoivan enterokoliitin olevan kofeiiniryhmässä yleisempää kuin lumeryhmässäkään. Kofeiinisitraattihoitoa saavia lapsia tulee seurata tarkoin nekrotisoivan enterokoliitin varalta, kuten kaikkia keskosia muutoinkin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Aivovammoja, kouristuksia ja kuuroutta havaittiin, mutta niitä esiintyi yleisemmin lumeryhmässä.
Kofeiini voi lamata erytropoietiinin synteesiä ja pienentää siten hemoglobiiniarvoja pitkäaikaishoidossa.
Imeväisillä on ilmoitettu hoidon alussa tyroksiiniarvojen (T₄) ohimenevää pienenemistä, mutta ilmiö korjautuu, kun hoitoa jatketaan.
Saatavilla oleva näyttö ei viittaa siihen, että vastasyntyneisyysajan kofeiinihoitoon liittyisi mitään haitallisia pitkäaikaisreaktioita, jotka vaikuttaisivat neurologiseen kehitykseen, kasvuun ja menestymiseen (”failure to thrive”), sydän- ja verenkiertoelimistöön, ruoansulatuselimistöön tai umpieritykseen. Kofeiini ei nähtävästi pahenna aivojen hypoksiaa eikä sen aiheuttamia vaurioita, mutta kyseistä mahdollisuutta ei kuitenkaan voida sulkea pois.

Muut erityispotilasryhmät

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä turvallisuustutkimuksessa, johon osallistui 506 Peyona-valmisteella hoidettavaa keskoslasta, kerättiin turvallisuustiedot 31 hyvin ennenaikaisesti syntyneeltä lapselta, joilla on munuaisten/maksan vajaatoiminta. Haittavaikutuksia näytti esiintyvän yleisemmin tässä elinten vajaatoiminnasta kärsivien alaryhmässä kuin lapsilla, joilla ei ollut elinten vajaatoimintaa. Eniten raportoitiin sydänoireita (takykardiaa, mukaan lukien yksi yksittäinen arytmiatapaus).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannoksen jälkeen plasman kofeiinipitoisuudet ovat kirjallisuuden mukaan olleet noin 50–350 mg/l.

Oireet

Kofeiiniyliannoksen saaneilla keskosilla on ilmoitettu kirjallisuudessa esiintyneen hyperglykemiaa, hypokalemiaa, raajojen pieniliikkeistä vapinaa, levottomuutta, hypertoniaa, opistotonusta, toonis-kloonisia liikkeitä, kouristuskohtauksia, tiheää hengitystä, takykardiaa, oksentelua, mahaärsytystä, ruoansulatuskanavan verenvuotoja, kuumetta, hermostuneisuutta, veren urea- ja valkosoluarvojen suurenemista ja tarkoituksettomia leukojen ja huulten liikkeitä. Yhdessä tapauksessa kofeiiniyliannostuksen komplikaatioina ilmoitettiin intraventrikulaarista aivoverenvuotoa ja neurologisia pitkäaikaishaittoja. Keskosilla ei ole ilmoitettu kofeiiniyliannokseen liittyviä kuolemantapauksia.

Hoito

Kofeiiniyliannoksen hoito on ensisijaisesti oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa. Plasman kalium- ja glukoosiarvoja tulee seurata ja hypokalemia ja hyperglykemia korjata. Plasman kofeiinipitoisuuksien on osoitettu pienenevän verenvaihdon jälkeen. Kouristuksia voidaan hoitaa antamalla laskimoon kouristuksia ehkäiseviä lääkkeitä (diatsepaamia tai jotakin barbituraattia, esimerkiksi pentobarbitaalinatriumia tai fenobarbitaalia).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, ksantiinijohdokset, ATC-koodi: N06BC01

Vaikutusmekanismi

Kofeiini muistuttaa rakenteellisesti teofylliiniä ja teobromiinia, jotka kuuluvat metyyliksantiinien ryhmään.
Kofeiinin vaikutusten arvellaan johtuvan valtaosin adenosiinireseptorien (sekä A₁- että A_2A-alatyypin) salpautumisesta, joka on osoitettu reseptoreihin sitoutumista koskevissa testeissä. Ilmiötä on todettu pitoisuuksilla, jotka ovat samaa luokkaa kuin tässä käyttöaiheessa saavutettavat hoitopitoisuudet.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kofeiini on vaikutukseltaan ensisijaisesti keskushermostostimulantti. Sen teho keskosuuteen liittyviin
hengityskatkoksiin perustuu juuri tähän vaikutukseen. Taustalla on esitetty olevan useita eri vaikutusmekanismeja, mm. (1) hengityskeskuksen stimulaatio, (2) hengityksen minuuttitilavuuden suureneminen, (3) hyperkapniakynnyksen aleneminen, (4) hyperkapniaa korjaavien reaktioiden voimistuminen, (5) luustolihastonuksen voimistuminen, (6) pallean väsymisen väheneminen, (7) aineenvaihdunnan nopeutuminen ja (8) hapenkulutuksen lisääntyminen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kofeiinisitraatin kliinistä tehoa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, jossa kofeiinisitraattia verrattiin lumehoitoon 85 keskosella (raskausikä 28–< 33 viikkoa), joilla oli keskosuuteen liittyviä hengityskatkoksia. Lapsille annettiin 20 mg/kg aloitusannos kofeiinisitraattia laskimoon. Tämän jälkeen heille annettiin ylläpitoannoksena 5 mg/kg kofeiinisitraattia vuorokaudessa joko laskimoon tai suun kautta (ruokintaletkulla) enintään 10–12 päivän ajan.
Tutkimussuunnitelmassa sallittiin avoimen kofeiinisitraattihoidon antaminen varahoitona, jos lapsen hengityskatkokset jatkuivat hallitsemattomina. Tällöin lapsille annettiin uusi 20 mg/kg aloitusannos kofeiinisitraattia hoitopäivän 1 jälkeen ja ennen hoitopäivää 8.
Kofeiinisitraattiryhmässä hengityskatkoksettomia päiviä oli enemmän (3,0 vrk, lumeryhmässä 1,2 vrk; p = 0,005), ja niiden lasten prosenttiosuus, joilla ei ollut lainkaan hengityskatkoksia ≥ 8 päivään, oli suurempi (22 % kofeiiniryhmässä ja 0 % lumeryhmässä).
Tuoreessa suuressa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (n = 2 006) tutkittiin kofeiinisitraattihoitoa saaneiden keskosten lyhytaikais- ja pitkäaikaisvointia (18–21 kk). Kofeiinisitraattihoitoon satunnaistetut lapset saivat 20 mg/kg aloitusannoksen laskimoon ja tämän jälkeen 5 mg/kg ylläpitoannoksia päivittäin. Jos hengityskatkoksia esiintyi edelleen, vuorokauden ylläpitoannosta voitiin suurentaa enintään 10 mg/kg kofeiinisitraattiannoksen suuruiseksi. Ylläpitoannoksia muutettiin viikoittain painon muutosten mukaisesti, ja ne voitiin antaa suun kautta, kun lapsi sieti täysin enteraalista ruokintaa. Kofeiinihoito pienensi bronkopulmonaarisen dysplasian esiintymistiheyttä [ristitulosuhde (95 % luottamusväli [lv]) 0,63 (0,52–0,76)] ja suurensi niiden lasten prosenttiosuutta, jotka jäivät eloon ilman neurologisen kehityksen häiriöitä [ristitulosuhde (95 % lv) 0,77 (0,64–0,93)].
Kuolemantapausten ja vammautumisen kohdalla kofeiinin vaikutuksen voimakkuus ja suunta vaihteli riippuen siitä, missä määrin lapset tarvitsivat ventilaatiotukea satunnaistamishetkellä. Ventilaatiotukea saaneet lapset hyötyivät nähtävästi enemmän hoidosta [ristitulosuhde (95 % lv) kuolemantapausten ja vammautumisen suhteen, ks. taulukko alla].
Kuolemantapaukset ja vammautuminen suhteessa ventilaatiotukeen tutkimukseenottohetkellä

Kofeiinisitraatti hajoaa herkästi vesiliuoksessa. Sitraattiosa metaboloituu nopeasti, kun valmiste annetaan infuusiona tai suun kautta.

Imeytyminen

Kofeiinisitraatin sisältämä kofeiini alkaa vaikuttaa muutamien minuuttien kuluessa infuusion aloittamisesta. Kun vastasyntyneille keskosille annettiin suun kautta 10 mg/kg kofeiiniemästä, kofeiinin huippupitoisuudet plasmassa (C_max) vaihtelivat välillä 6–10 mg/l ja huippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluvan ajan (t_max) keskiarvo taas välillä 30 min–2 h. Äidinmaidonkorvikkeen käyttö ruokinnassa ei vaikuta imeytymisprosenttiin, mutta saattaa pidentää t_max-aikaa.

Jakautuminen

Kofeiini jakautuu nopeasti aivoihin kofeiinisitraatin annon jälkeen. Likvorin kofeiinipitoisuudet ovat vastasyntyneillä keskosilla suurin piirtein samaa luokkaa kuin plasman lääkepitoisuudet. Jakautumistilavuuden (V_d) keskiarvo lapsilla (0,8–0,9 l/kg) on hieman suurempi kuin aikuisilla (0,6 l/kg).
Lääkkeen sitoutumisesta vastasyntyneen tai imeväisen plasman proteiineihin ei ole tietoa. Aikuisilla lääkkeen sitoutumisprosentti plasman proteiineihin on ilmoitusten mukaan keskimäärin noin 36 %.
Kofeiini läpäisee tehokkaasti istukan ja kulkeutuu sikiön verenkiertoon sekä erittyy rintamaitoon.

Biotransformaatio

Kofeiinin metabolia vastasyntyneillä keskosilla on hyvin rajallista maksan entsyymijärjestelmän kehittymättömyyden vuoksi, ja valtaosa vaikuttavasta aineesta eliminoituu virtsaan. Maksan sytokromi P450 -järjestelmän 1A2-isoentsyymi (CYP1A2) osallistuu kofeiinin biotransformaatioon vanhemmilla henkilöillä.
Kofeiinin on ilmoitettu metaboloituvan teofylliiniksi vastasyntyneillä keskosilla ja teofylliinin vuorostaan kofeiiniksi.
Teofylliinin annon jälkeen kofeiinipitoisuudet ovat noin 25 % teofylliinipitoisuuksista, ja noin 3–8 % annetusta kofeiinista metaboloituu todennäköisesti teofylliiniksi.

Eliminaatio

Pienillä lapsilla kofeiinin eliminaatio on selvästi hitaampaa kuin aikuisilla maksan ja/tai munuaisten toiminnan epäkypsyyden vuoksi. Vastasyntyneillä kofeiinin puhdistuma tapahtuu lähes täysin munuaisteitse. Kofeiinin keskimääräinen puoliintumisaika (t_1/2) ja virtsaan muuttumattomana erittyvän kofeiinin osuus (A_e) ovat pikkulapsilla käänteisesti yhteydessä lapsen raskausikään / äidin viimeisistä kuukautisista kuluneeseen aikaan. Vastasyntyneillä t_1/2 on noin 3–4 vrk ja A_e noin 86 % (6 vrk kuluessa). Kofeiinin metabolia muuttuu 9 kk ikään mennessä samankaltaiseksi kuin aikuisilla (t_1/2 = 5 tuntia ja A_e = 1 %).
Kofeiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vastasyntyneillä, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta.
Jos lapsella on merkitsevä munuaisten vajaatoiminta, lääkkeen kumuloitumisriski suurenee, joten kofeiinin päivittäistä ylläpitoannosta tulee pienentää ja annokset tulee määrittää veren kofeiinipitoisuuksien perusteella. Keskosilla, joilla on kolestaattinen hepatiitti, kofeiinin eliminaation puoliintumisajan on todettu pitenevän ja plasman kofeiinipitoisuuksien suurenevan normaaliarvojen ylärajaa suuremmaksi. Tämä viittaa siihen, että annostuksessa tulee noudattaa erityistä varovaisuutta näillä potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Toistuvan kofeiinialtistuksen toksisuutta koskevien nonkliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa suureen vaaraan ihmisille. Suurilla annoksilla jyrsijöillä esiintyi kuitenkin kouristuksia.
Hoitoannoksilla vastasyntyneiden rottien käyttäytymisessä esiintyi muutoksia, jotka johtuivat todennäköisimmin adenosiinireseptorien ekspression voimistumisesta. Muutokset säilyivät aikuisikään asti.
Tutkimuksissa todettiin, että kofeiinilla ei ole mutageenistä eikä onkogeenistä vaikutusta. Eläimillä havaitulla teratogeenisuuspotentiaalilla ja lisääntymistoimintoihin kohdistuvilla vaikutuksilla ei ole merkitystä, kun valmistetta käytetään tässä käyttöaiheessa keskosilla.

Sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti ja injektionesteisiin käytettävä vesi.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa eikä myöskään antaa laskimoon samanaikaisesti ja samalla infuusioletkulla muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.

3 vuotta.

Ampullin avaamisen jälkeen lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi.
Laimennetun liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tunnin ajan 25 °C lämpötilassa ja 2–8 °C lämpötilassa.
Jos lääkevalmisteen annossa käytetään infuusionestettä, lääke tulee mikrobiologiselta kannalta ajatellen käyttää heti, kun se on laimennettu aseptisesti.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PEYONA infuusioneste, liuos ja oraaliliuos
20 mg/ml (L:ei) 10 x 1 ml (289,82 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I kirkkaasta lasista valmistettu 1 ml ampulli.
Tyypin I kirkkaasta lasista valmistettu 3 ml ampulli.
Pakkauksessa on 10 ampullia.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön vesiliuos, jonka pH on 4,7ja osmolaalisuus 144–166 mOsm/kg.

Lääkevalmisteen käsittelyssä tulee koko ajan noudattaa tarkoin aseptista tekniikkaa, sillä valmiste ei sisällä säilytysaineita.

Peyona tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Ampullit tulee hävittää, jos liuoksessa on värimuutoksia tai näkyviä hiukkasia.

Peyona voidaan joko antaa laimentamattomana tai laimentaa johonkin steriiliin infuusionesteeseen, esimerkiksi 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuokseen, 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-liuokseen tai 100 mg/ml (10 %) kalsiumglukonaattiliuokseen, heti ampullista vetämisen jälkeen.
Laimennetun liuoksen tulee olla kirkasta ja väritöntä. Laimentamattomat ja laimennetut parenteraaliset liuokset tulee aina tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Liuosta ei saa käyttää, jos siinä on värimuutoksia tai hiukkasia.

Vain yhtä käyttökertaa varten. Ampulliin jäänyt käyttämätön liuos tulee hävittää. Käyttämättä jäänyttä määrää ei saa säästää myöhempää käyttöä varten.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

PEYONA infuusioneste, liuos ja oraaliliuos
20 mg/ml 10 x 1 ml

• Ei korvausta.

N06BC01

27.03.2024