FIRDAPSE tabletti 10 mg

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Jokainen tabletti sisältää amifampridiinifosfaattia määrän, joka vastaa 10 mg:aa amifampridiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Aikuisten Lambert-Eatonin myasteenisen oireyhtymän (LEMS) oireiden hoitoon.

Hoidon saavat aloittaa valmisteyhteenvedossa mainittuun indikaatioon perehtyneet lääkärit.

Hoito tulee aloittaa sairauden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Firdapse tulee antaa jaettuina annoksina kolme tai neljä kertaa vuorokaudessa. Suositeltava aloitusannos on 15 mg amifampridiinia vuorokaudessa, ja annosta voidaan suurentaa 5 mg kerrallaan joka neljäs tai viides vuorokausi enintään 60 mg:ksi vuorokaudessa. Yksittäinen annos ei saa olla suurempi kuin 20 mg.

Tabletit otetaan ruuan yhteydessä. Kohdassa Farmakokinetiikka on lisätietoa amifampridiinin hyötyosuudesta, kun se otetaan ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Jos hoito keskeytetään, potilaat saattavat saada joitakin LEMS-oireita.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Firdapsen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö. Jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea munuaisten tai maksan toimintahäiriö, amifampridiinihoidon suositeltu aloitusannos on 5 mg (puolikas tabletti) kerran vuorokaudessa. Jos potilaalla on lievä munuaisten tai maksan toimintahäiriö, amifampridiinihoidon suositeltu aloitusannos on 10 mg/vrk (5 mg kahdesti vuorokaudessa). Näille potilaille annosta suurennetaan hitaammin kuin potilaille, joilla ei ole munuaisten tai maksan toimintahäiriötä, eli 5 mg kerrallaan joka seitsemäs vuorokausi. Jos esiintyy haittavaikutuksia, annoksen suurentaminen on keskeytettävä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Firdapsen turvallisuutta ja tehoa 0–17 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille

Epilepsia

Astma, joka ei ole hoitotasapainossa

Sultopridin (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka) samanaikainen käyttö

Sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään mahdollisesti aiheuttavan QTc-ajan pidentymistä

Potilaat, joilla on synnynnäinen QT-oireyhtymä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Amifampridiinin farmakokineettisiä vaikutuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on arvioitu vaiheen I yhden annoksen tutkimuksessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Tutkimuksia ei ole suoritettu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Merkittävästi lisääntyneen lääkevalmisteelle altistumisen riskin vuoksi potilaita, joilla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö, on seurattava huolellisesti. Amifampridiinin annosta suurennetaan hitaammin hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö, kuin hoidettaessa potilaita, joilla munuaisten ja maksan toiminta on normaali. Annoksen suurentaminen on keskeytettävä, jos esiintyy haittavaikutuksia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kohtaukset

Amifampridiinille altistumiseen liittyy epileptisten kohtausten riskin lisääntyminen. Kohtausten riski riippuu lääkeannoksesta, ja se kasvaa, jos potilaalla on kouristuskynnystä alentavia riskitekijöitä, mukaan lukien yhteiskäyttö kouristuskynnystä alentavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Kouristuskohtauksen ilmaantuessa hoito on keskeytettävä.

Karsinogeenisuusriski

Kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa amifampridiinia saaneilla rotilla havaittiin hyvän- ja pahanlaatuisia schwannoomia eli neurinoomia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Amifampridiini ei ollut genotoksinen tavanomaisessa in vitro- ja in vivo -testien sarjassa. Amifampridiinin käytön ja ihmisille kehittyvien kasvaimien välistä yhteyttä ei vielä tunneta.

Useimmat neurinoomat ovat hyvänlaatuisia ja oireettomia. Niitä voi olla useissa kohdissa kehossa, mistä syystä niiden kliininen esiintyminen voi vaihdella. Neurinoomadiagnoosia on harkittava potilaille, joilla on oireina esimerkiksi ”patti”, joka on kivulias tunnusteltaessa tai joiden oireet ovat samankaltaisia kuin kompressiivisessa neuropatiassa. Neurinoomat kasvavat yleensä hitaasti, ja ne voivat olla potilaan kehossa vuosia aiheuttamatta oireita. Amifampridiinihoidon jatkamisen hyöty pitää arvioida kaikkien sellaisten potilaiden osalta, joille kehittyy neurinooma.

Amifampridiinia on käytettävä varoen potilailla, joille on kasvanut neurinooman riski, kuten potilailla, joilla on ollut aiemmin tällaisia kasvaimia, tyypin 2 neurofibromatoosi tai schwannomatoosi.

Sydämeen kohdistuvat vaikutukset

Kliininen seuranta ja EKG-seuranta ovat tarpeen hoidon alussa ja sen jälkeen vuosittain. Jos ilmenee sydämen rytmihäiriöön viittaavia merkkejä ja oireita, EKG on tehtävä välittömästi.

Samanaikaiset sairaudet

Potilaille tulee kertoa, että heidän on ilmoitettava jokaiselle heitä hoitavalle lääkärille, että he käyttävät tätä lääkevalmistetta, koska samanaikaisen sairauden, erityisesti astman, tarkka seuranta saattaa olla välttämätöntä.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Lääkevalmisteet, joiden eliminaatiotie on metabolia tai aktiivinen erittyminen

Ei ole tietoja siitä, mitkä ovat amifampridiinin vaikutukset muiden lääkevalmisteiden metaboliaan tai aktiiviseen erittymiseen. Siksi on noudatettava erityistä varovaisuutta hoidettaessa potilaita, jotka saavat samanaikaista hoitoa lääkevalmisteilla, joiden eliminaatiotie on metabolia tai aktiivinen erittyminen. Seurantaa suositellaan, kun se on mahdollista. Tarvittaessa tulee tarkistaa samanaikaisesti annettavan lääkevalmisteen annos. Sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, samanaikainen käyttö on vasta-aihe (ks. kohta Vasta-aiheet).

Aineet, jotka ovat lääkevalmisteita metaboloivien entsyymien tehokkaita estäjiä (ks. kohta Farmakokinetiikka)

Tehokkaat sytokromi P450 (CYP450) -entsyymin estäjät, esimerkiksi simetidiini ja ketokonatsoli, eivät todennäköisesti estä ihmisen N-asetyylitransferaasientsyymien (NAT-entsyymien) katalysoimaa amifampridiinin metaboliaa niin että amifampridiinialtistus lisääntyisi. CYP450-entsyymien estoa koskevan in vitro -tutkimuksen perusteella amifampridiinilla on tuskin merkitystä sellaisten metaboliaan perustuvien kliinisten lääkeaineinteraktioiden kannalta, jotka liittyvät muiden samaan aikaan käytettävien lääkevalmisteiden CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- tai CYP3A4-entsyymin metabolian estoon. Potilaita tulisi silti seurata tarkasti haittavaikutusten varalta aloitettaessa hoitoa tehokkaalla entsyymin tai munuaisten kuljettajaproteiinin estäjällä. Jos hoito tehokkaalla estäjällä keskeytetään, potilaita on seurattava lääkehoidon tehon suhteen, koska voi olla tarpeen suurentaa amifampridiinin annosta.

Aineet, jotka ovat lääkevalmisteita metaboloivien entsyymien tehokkaita induktoreita (ks. kohta Farmakokinetiikka)

In vitro -tutkimusten perusteella amifampridiinin aiheuttama CYP1A2-, CYP2B6- ja CYP3A4-entsyymien induktio tuskin aiheuttaa lääkeaineinteraktioita.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Amifampridiinin farmakodynaamisten ominaisuuksien perusteella sultopridin tai muiden tunnetusti QT-ajan pitenemistä aiheuttavien lääkevalmisteiden (kuten disopyramidi, sisapridi, domperidoni, rifampisiini ja ketokonatsoli) samanaikainen käyttö on vasta-aihe, koska tämä yhdistelmä saattaa johtaa kammiotiheälyöntisyyden, erityisesti kääntyvien kärkien takykardian lisääntyneeseen riskiin (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakodynamiikka).

Yhdistelmät, jotka vaativat käyttöön liittyviä varotoimia

Lääkevalmisteet, joiden tiedetään alentavan kouristuskynnystä

Amifampridiinin ja sellaisten valmisteiden, joiden tiedetään alentavan kouristuskynnystä, samanaikainen käyttö saattaa johtaa kohtausriskin lisääntymiseen. Kohtauksille altistavien, kouristuskynnystä alentavien lääkeaineiden samanaikaista antamista on harkittava tarkoin ottaen huomioon siihen liittyvien riskien vakavuus. Tällaisia aineita ovat useimmat masennuslääkkeet (trisykliset masennuslääkkeet, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät), psykoosilääkkeet (fentiatsiinit ja butyrofenonit), meflokiini, bupropioni ja tramadoli (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Yhdistelmät, jotka tulee ottaa huomioon

Lääkevalmisteet, joilla on atropiinin kaltaisia vaikutuksia Amifampridiinin ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on atropiinin kaltaisia vaikutuksia, samanaikainen käyttö saattaa vähentää molempien vaikuttavien aineiden vaikutusta, ja tämä on otettava huomioon. Lääkevalmisteita, joilla on atropiinin kaltaisia vaikutuksia, ovat trisykliset masennuslääkkeet, useimmat atropiiniset H1-antihistamiinit, antikolinergit, Parkinson-lääkkeet, atropiiniset spasmolyytit, disopyramidi, fentiatsiinipsykoosilääkkeet ja klotsapiini.

Lääkevalmisteet, joilla on kolinergisiä vaikutuksia

Amifampridiinin ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on kolinergisia vaikutuksia (esimerkiksi suoraan tai välillisesti vaikuttavien koliiniesteraasin estäjien), samanaikainen käyttö saattaa johtaa molempien valmisteiden vaikutuksen kasvamiseen, ja tämä on otettava huomioon.

Lääkevalmisteet, jotka ovat ei-depolarisoivia lihasrelaksantteja

Amifampridiinin ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on ei-depolarisoivia lihasrelaksanttivaikutuksia (esimerkiksi mivakuuri ja piperkuuri), samanaikainen käyttö saattaa johtaa molempien valmisteiden vaikutuksen heikkenemiseen, ja tämä on otettava huomioon.

Lääkevalmisteet, jotka ovat depolarisoivia lihasrelaksantteja

Amifampridiinin ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on depolarisoivia lihasrelaksanttivaikutuksia (esimerkiksi suksametoni), samanaikainen käyttö saattaa johtaa molempien valmisteiden vaikutuksen heikkenemiseen, ja tämä on otettava huomioon.

Raskaus

Firdapsea ei pidä käyttää raskauden aikana. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Firdapse-hoidon aikana. Amifampridiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoitoon ei ole riittävästi kliinistä tietoa. Amifampridiinin ei ole havaittu vaikuttavan kanin alkion tai sikiön elinkelpoisuuteen tai kehitykseen; rotilla kuitenkin on kuolleita poikasia synnyttävien emojen määrän todettu kasvaneen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö amifampridiini ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevien koe-eläimistä saatujen lisääntymistietojen mukaan amifampridiini erittyy imettävän äidin maitoon. Tutkimuksen mukaan rintamaidon kautta tapahtuva altistuminen amifampridiinille ei aiheuttanut haittavaikutuksia imeväisille eläimille. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Firdapse-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Amifampridiinin vaikutuksista lisääntymiseen on olemassa ei-kliinisiä turvallisuustietoja. Hedelmällisyyden heikkenemistä ei ole havaittu amifampridiinia käyttävissä tutkimuksissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Sellaisten haittavaikutusten kuin uneliaisuuden, huimauksen, kohtausten ja näön sumentumisen vuoksi amifampridiinilla saattaa olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat tuntohäiriöt (kuten perifeerinen ja bukkaalinen tuntohäiriö) ja ruoansulatuselimistön häiriöt (kuten epigastralgia, ripuli, pahoinvointi ja vatsakipu). Useimpien haittavaikutusten voimakkuus ja esiintyminen riippuvat annoksesta.

Taulukko 1 alla luettelee Amifampridiinin ilmoitetut haittavaikutukset.

Taulukkomuotoinen haittavaikutusten luettelo

Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Jokaisessa esiintymistiheysryhmässä haittavaikutukset esitetään alenevan vakavuuden järjestyksessä.

Haittavaikutukset arvioitiin 30 mg:n tai 60 mg:n yksittäisen amifampridiiniannoksen vaikutusta sydämen repolarisaatioon selvitelleessä kliinisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla.

Taulukko 1: Firdapsen raportoidut haittavaikutukset

¹ Haittavaikutus, joka raportoitiin 30 mg tai 60 mg yksittäisen amifampridiiniannoksen vaikutusta sydämen repolarisaatioon selvitelleessä kliinisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla.

Yksittäisten haittareaktioiden yleisyyttä ei ole mahdollista arvioida, koska käytettävissä olevat tiedot ovat hyvin vähäiset.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavassa luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostuksesta on vain vähän kokemuksia. Akuutteihin yliannoksen oireisiin kuuluvat oksentelu ja vatsakivut. Yliannostustapauksessa potilaan tulee keskeyttää hoito. Erityistä vastalääkettä ei tunneta.

Tukihoitoa tulisi antaa siten kuin kliinisesti näyttää olevan tarvetta, mukaan lukien potilaan elintoimintojen seuranta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: N07XX05.

Vaikutusmekanismi

Amifampridiini aiheuttaa jännitteen säätelemien kaliumkanavien sulkeutumisen ja pidentää näin solukalvon presynaptista depolarisaatiota. Toimintapotentiaalin pidentäminen lisää kalsiumin kuljetusta hermopäätteeseen. Seurauksena on solunsisäisen kalsiumpitoisuuden nousu, joka helpottaa asetyylikoliinia sisältävien rakkuloiden eksosytoosia, mikä puolestaan tehostaa hermoimpulssien siirtymistä lihaksiin.

Se parantaa lihasvoimaa ja levossa mitatun yhdistetyn lihastoimintapotentiaalin (compound muscle action potential, CMAP) amplitudia painotetulla keskiarvoerolla 1,69 mV (95 % CI 0,60–2,77).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Amifampridiinin farmakodynaamista profiilia on tutkittu eri annoksilla. Prospektiivisessa lumekontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa, joka tehtiin 26:lle Lambert-Eatonin myasteenista oireyhtymää (LEMS) sairastavalle potilaalle, raportoitiin amifampridiinilla olevan kliinistä tehoa tavanomaisella suositellulla enimmäisannoksella 60 mg vuorokaudessa (Sanders et al 2000). Kahdessa lisätutkimuksessa, joissa oli yhteensä 57 LEMS-potilasta, on ilmoitettu tietoja suuremmista amifampridiiniannoksista. McEvoy et al 1989 raportoivat 12 LEMS-potilaan lyhytaikaisesta tutkimuksesta, jonka tiedot osoittivat, että amifampridiinin annostus aina 100 mg:aan saakka vuorokaudessa kolmen vuorokauden ajan oli tehokas LEMSin autonomisten ja motoristen oireiden hoidossa. Sanders et al 1998 esittivät tietoja amifampridiinihoidon tehosta ja turvallisuudesta annoksilla 100 mg:aan saakka vuorokaudessa 45 LEMS-potilaalla, joita hoidettiin keskimäärin 31 kuukautta. Tästä syystä poikkeuksellisissa olosuhteissa suuremmat annokset, enintään 80 mg vuorokaudessa, voivat olla hyödyksi, kunhan niitä annettaessa turvallisuutta seurataan asianmukaisesti. On suositeltavaa suurentaa annosta 60 mg:sta vuorokaudessa 80 mg:aan vuorokaudessa 5 mg kerrallaan joka seitsemäs vuorokausi. Annoksen suurentaminen tulee lopettaa, jos havaitaan haittavaikutuksia tai EKG:n epänormaaliutta.

Yksittäistä 30 mg:n tai 60 mg:n amifampridiinifosfaattiannosta käytettiin arvioitaessa farmakokineettisesti lääkeainepitoisuutta ja sen vaikutusta sydämen repolarisaatiovaiheeseen (QTc-aikaan) terveillä vapaaehtoisilla. Arviointi suoritettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaiheen I vaihtovuoroisessa tutkimuksessa. Arvioinnin tarkoituksena oli määrittää amifampridiinifosfaatin vaikutus EKG:hen verrattuna lumelääkkeeseen ja moksifloksasiiniin (positiivinen kontrolli) terveillä miehillä ja naisilla, jotka ovat hitaita asetyloijia (n = 52). Amifampridiinifosfaatilla ei ollut vaikutusta sydämen lyöntitiheyteen, eteis-kammiojohtumiseen eikä sydämen depolarisaatioon pulssin ja PR- ja QRS-aikojen perusteella arvioituna. Amifampridiinifosfaatin annostelu ei aiheuttanut uusia, kliinisesti merkittäviä EKG-muutoksia yhdelläkään tutkittavista. Amifampridiinifosfaatin annostelun jälkeistä vaikutusta sydämen repolarisaatioon (QTc-aikaan) ei myöskään havaittu.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu satunnaistettu vieroitustutkimus amifampridiinifosfaatin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi LEMS‑potilailla suoritettiin vähintään 18‑vuotiailla aikuisilla potilailla (n=26). Potilailla jatkettiin amifampridiinifosfaatin vakioannoksia ja normaalia antoväliävähintään 7 päivän ajan ennen satunnaistamista. Tässä neljän päivät tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan amifampridiinofosfaattia (potilaan optimaalisella annoksella) tai lumelääkettä päivänä 0. Lähtötilannearvioinnit tehtiin päivänä 0. Ensisijaiset mitattavat vasteet olivat muutos lähtötilanteesta (CFB) potilaan kokonaisarvioinnissa (SGI) ja Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) ‑pisteet päivänä 4. Toissijainen tehokkuuden mitattava vaste oli muutos lähtötilanteesta päivänä 4 CGI‑I‑pisteissä, jonka hoitavat lääkärit määrittivät. Potilaiden annettiin käyttää perifeerisesti vaikuttavien koliiniesteraasin estäjien tai kortikostereoiden vakioannoksia. Potilaat, joille oli annettu äskettäin immunomodulaatiohoitoja (esim. atsatiopriinia, mykofenolaattia, siklosporiinia), rituksimabia, suonensisäistä immunoglobuliinia G ja plasmafereesia, suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaiden mediaani‑ikä oli 55,5 vuotta (ikäväli: 31–75 vuotta); heistä 62 % oli naisia ja 38 % miehiä.

Neljän päivän kaksoissokkotutkimuksen lopettamisvaiheen jälkeen amifampridiinifosfaatilla hoidetut potilaat säilyttivät lihasvoimansa verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin, joilla esiintyi lihasvoiman heikkenemistä. Havaittu keskimääräinen ero QMG Total‑ ja SGI‑muutoksessa lähtötilanteen pisteistä hoitojen välillä oli ‑6,54 (95 % CI: ‑9,78, ‑3,29; p=0,0004) ja 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p=0,0003): molemmat tilastollisesti merkitseviä amifampiridiinifosfaatin eduksi. Lisäksi lääkärien päivänä 4 määrittämät CGI‑I‑pisteet osoittivat merkittävää parantumista amifampiridiinifosfaattia edelleen käyttävissä potilaissa lumelääkkeeseen verrattuna (p=0,0020).

Ensi‑ ja toissijaisten tehoa mitattavien vasteiden muutosten yhteenveto lähtötilanteeseen verrattuna

^a QMG‑kokonaispistealue 0–39, 13 kohdetta, 0–3 pistettä kustakin testistä. Enemmän pisteitä = pahemmat oireet.

^b SGI on 7‑pisteinen asteikko, joka arvioi tutkimushoidon vaikutusten yleisvaikutelman (1 = kauhea – 7 = ilahtunut).

^c CGI‑I on 7‑pisteinen asteikko, joka perustuu muutoksiin oireissa, käyttäytymisessä ja toimintakyvyssä (1 = hyvin paljon parantunut – 7 = hyvin paljon huonompi).

^d QMG‑kokonaispisteiden CFB mallinnettiin vasteeksi kiinteillä vaikutustermeillä hoitoa ja QMG:tä varten lähtötilanteessa.

^e p‑arvo perustuu hoitoerojen Wilcoxon Rank Sum ‑testiin.

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa sairauden harvinaisuuden vuoksi. Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Imeytyminen

Nielty amifampridiini imeytyy nopeasti, ja ihmisessä suurin plasman amifampridiinipitoisuus saavutetaan 0,6–1,3 tunnissa (keskiarvoja).

Ihmisessä ruoka vaikuttaa amifampridiinin imeytymisnopeuteen ja imeytyvään määrään (ks. taulukko 2). C_max ja AUC pienenivät ja plasman maksimipitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika piteni, kun amifampridiinifosfaatti annettiin ruokailun yhteydessä eikä tyhjään mahaan. Ruuan kanssa annetun lääkkeen C_max (T_max) -arvon saavuttamiseen kulunut aika kaksinkertaistui verrattuna ravinnotta olleisiin. Vastaavasti C_max ja AUC_0-∞ olivat suurempia ravinnotta olleilla verrattuna ruokailleisiin. Yleisesti ottaen ruoka hidasti ja vähensi amifampiridiinin imeytymistä ja vähensi altistusta (C_max keskimäärin 44 % ja AUC noin 20 %) keskimääräisten geometristen suhteiden perusteella (ravinnon kanssa/ravinnotta).

Ruokailun vaikutusta koskevassa tutkimuksessa näennäinen lopullinen puoliintumisaika plasmassa vaihteli niin, että potilaiden välillä oli 3–4-kertaisia eroja. Hyötyosuus on virtsaan erittyneen metaboloitumattoman amifampridiinin ja 3-N-asetyloituneen amifampridiinin (päämetaboliitti) määrän perusteella noin 93–100 %.

Taulukko 2: Amifampridiinin farmakokineettiset parametrit ruokailleilla ja paastonneilla tutkittavilla heidän saatuaan oraalisen kerta-annoksen amifampridiinifosfaattia

* Runsaasti rasvaa sisältävän vakioaterian syönti

Terveitä vapaaehtoisia koskevassa tutkimuksessa NAT-entsyymien yleinen metabolinen asetylaatiovaikutus ja NAT2-genotyyppi vaikuttivat huomattavasti systeemiseen altistukseen amifampridiinille. NAT-geenit ovat hyvin polymorfisia ja johtavat fenotyyppeihin, joiden asetylointinopeus vaihtelee hitaasta nopeaan. Tutkittaessa terveitä vapaaehtoisia nopeiksi asetyloijiksi määriteltiin ne, joiden kofeiini-metaboliittisuhde oli > 0,3, ja hitaiksi asetyloijiksi ne, joiden kofeiini-metaboliittisuhde oli < 0,2. Amifampridiinialtistus oli merkitsevästi suurempi hitailla kuin nopeilla asetyloijilla. Nopeiden ja hitaiden asetyloijien välillä havaittiin kaikensuuruisia annoksia käytettäessä tilastollisesti merkitseviä eroja amifampridiinin farmakokineettisissä parametreissa, joita olivat C_max, AUC_0‑∞, t_1/2 ja näennäinen puhdistuma. Tässä tutkimuksessa hitaat asetyloijat kokivat enemmän haittavaikutuksia kuin nopeat asetyloijat. Tämän tutkimuksen turvallisuusprofiili on yhdenmukainen niiden haittavaikutusten kanssa, joita on havaittu amifampridiinilla hoidetuilla potilailla.

Taulukko 3: Amifampridiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot terveiden tutkittavien (hitaiden ja nopeiden asetyloijien) saatua oraalisena kerta-annoksena 5–30 mg

Kun näille 12 tutkittavalle annettiin neljä suurenevaa annosta, nopeiden asetyloijien kofeiinin asetylaatiosuhde oli keskimäärin 0,408, hitaiden 0,172.

Jakautuminen

Amifampridiinin jakautumista tutkittiin rotalla. Radioaktiivisesti merkityn [¹⁴C] amifampridiinin oraalisen annon jälkeen radioaktiivinen aine imeytyy nopeasti maha-suolikanavasta ja jakautuu laajalti joka puolelle elimistöä. Pitoisuus kudoksissa on yleensä samaa luokkaa tai suurempi kuin plasmassa ja suurin eritykseen osallistuvissa elimissä (maksa, munuainen ja maha-suolikanava) ja joissain kudoksissa, joissa on rauhastoimintaa (kyynel-, sylki-, lima-, ja kilpirauhanen sekä aivolisäke).

Biotransformaatio

Ihmisille tehtyjen in vitro- ja in vivo -tutkimusten perusteella amifampridiinin metaboloituessa syntyy vain yhtä 3-N-asetyloitunutta päämetaboliittia.

Eliminaatio

Ihmisessä 93,2–100 % amifampridiinistä erittyy 24 tunnin kuluessa annosta virtsaan joko amifampridiinina (19 %) tai sen 3-N-asetyloituneena metaboliittina (74,0–81,7 %). Amifampridiinineliminoitumisen puoliintumisaika plasmassa on noin 2,5 tuntia ja 3-N-asetyloituneen metaboliitin 4 tuntia.

Amifampridiinin kokonaispuhdistuma johtuu etupäässä N-asetylaation metaboliasta, ja asetyloijan fenotyypillä on munuaistoimintaa suurempi vaikutus amifampridiinin metaboloitumiseen ja eliminaatioon (ks. taulukko 4).

Munuaisten vajaatoiminta

Amifampridiinialtistus oli yleisesti suurempi munuaisten toimintahäiriöistä kärsivillä potilailla kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali. NAT2-fenotyypillä oli kuitenkin munuaistoimintaa suurempi vaikutus amifampridiinialtistukseen (ks. taulukko 4). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amifampridiinialtistuksen AUC_0–∞ oli enintään kaksinkertainen hitailla asetyloijilla ja enintään kolminkertainen nopeilla asetyloijilla verrattuna normaaliin munuaistoimintaan. Munuaistoiminnan vaikutus C_max-altistukseen oli marginaalinen asetylaation tilasta riippumatta.

Sen sijaan munuaisten toimintahäiriöllä oli suurempi vaikutus 3-N-asetyylimetaboliitin altistustasoihin verrattuna amifampridiinin vastaaviin arvoihin. Munuaisten toimintahäiriöistä kärsivillä potilailla 3-N-asetyylimetaboliitialtistuksen AUC_0–∞ oli enintään 6,8-kertainen hitailla asetyloijilla ja enintään nelinkertainen nopeilla asetyloijilla verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaistoiminta. Munuaistoiminnan vaikutus C_max -altistukseen oli marginaalinen asetylaation tilasta riippumatta. Vaikka tämä metaboliitti on inaktiivinen kaliumkanavissa, kertymisen aiheuttamia ”off-target”-vaikutuksia ei tunneta.

Taulukko 4: Amifampridiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot normaalien ja munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien tutkittavien (hitaiden ja nopeiden asetyloijien) saatua oraalisena kerta-annoksena 10 mg

Maksan vajaatoiminta

Amifampridiinin farmakokineettisistä vaikutuksista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole saatavana tietoja (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Tietoja amifampridiinin farmakokinetiikasta lapsipotilaissa ei ole saatavilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iän vaikutusta amifampridiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Rotilla tehdyissä farmakologisissa turvallisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia hengityselimiin (suurin tutkittu annos 10 mg/kg) eikä keskushermostoon (suurin tutkittu annos 40 mg/kg).

Toistetun altistuksen toksisuustutkimuksissa rotilla ja koirilla havaittiin vaikutuksia keskus- ja autonomiseen hermostoon, maksan ja munuaisten painon lisääntymistä sekä vaikutuksia sydämeen (toisen asteen atrioventrikulaarinen katkos). Eläinkokeissa ei saavutettu ihmisen altistuksen turvallisuusmarginaaleja, mikä johtui käytettyjen eläinmallien herkkyydestä.

Kaksi vuotta kestäneessä rottien karsinogeenisuustutkimuksessa amifampridiini aiheutti rotilla vähäisen mutta tilastollisesti merkitsevän annokseen liittyvän kasvun neurinoomien esiintymistiheydessä kummallakin sukupuolella sekä kohdun limakalvon karsinoomien esiintymistiheydessä naarailla. Näiden tulosten kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Amifampridiini ei ollut genotoksinen tavanomaisissa in vitro- ja in vivo -testeissä.

Amifampridiinin lisääntymis- ja kehitystoksisuutta arvioivia eläinkokeita suoritettiin rotilla ja kaneilla annoksilla, jotka olivat suurimmillaan 75 mg/kg/vrk. Amifampridiinilla ei ollut haitallista vaikutusta uros- tai naaraspuolisten rottien hedelmällisyyteen annettuna annoksina, jotka olivat suurimmillaan 75 mg/kg/vrk. Altistettujen eläinten poikueiden kehitykseen tai hedelmällisyyteen ei myöskään havaittu kohdistuvan haitallisia vaikutuksia. Rotilla suoritetussa peri-/postnataalisessa lisääntymistutkimuksessa havaittiin annosriippuvaisesti suureneva kantavien kuolleita poikasia synnyttävien naaraiden osuus (16,7 %–20 %), kun annosten suuruus oli 22,5 mg/kg/vrk ja 75 mg/kg/vrk (1,1 ja 2,7 kertaa 80 mg suuruinen ihmisen vuorokausiannos C_max-arvoon perustuen).

Vastaavassa kaneilla suoritetussa tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu alkion tai sikiön elinkelpoisuuteen kohdistuvia vaikutuksia, kun arvioinnit tehtiin juuri ennen syntymää annoksilla, jotka olivat suurimmillaan 57 mg/kg/vrk.

Mikrokiteinen selluloosa

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Kalsiumstearaatti

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alle 30 °C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle ja kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FIRDAPSE tabletti
10 mg (J) 100 x 1 fol (2402,31 €)

PF-selosteen tieto

Perforoitu yksittäispakattu lämpömuovattu läpipainopakkaus (lämpömuovattu alumiini-PVC/PVDC-laminaattilevy), jossa on 10 tablettia.

Yhdessä laatikossa on 100 tablettia: 10 levyä, joista jokaisessa on 10 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, pyöreä tabletti, toiselta puolelta litteä ja toiselta puolelta uurrettu.

Tabletti voidaan puolittaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

FIRDAPSE tabletti
10 mg 100 x 1 fol

• Ei korvausta.

N07XX05

31.05.2022