RAPISCAN injektioneste, liuos 400 mikrog

Yksi 5 ml injektiopullo sisältää 400 mikrogrammaa regadenosonia (80 mikrogrammaa/ml).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain diagnostiseen käyttöön.

Rapiscan on aikuisille tarkoitettu selektiivinen sepelvaltimoita laajentava lääke, jolla saadaan farmakologisesti aikaan rasitustila

• sydänlihasperfuusion kuvauksessa (MPI), jos potilas ei kykene normaaliin rasituskokeeseen
• yksittäisen sepelvaltimon ahtauman painereservin (fractional flow reserve, FFR) mittaamiseksi invasiivisen sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen aikana, kun painereserviä ei oletettavasti mitata toistuvasti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Valmistetta saadaan käyttää ainoastaan hoitoyksikössä, jossa on käytettävissä sydämen toiminnan seurantaan ja elvytykseen vaadittavat välineet.

Rapiscan-hoitoa saa käyttää ainoastaan hoitoyksiköissä, joissa on käytettävissä sydämen toiminnan seurantaan ja elvytykseen vaadittavat välineet.

Suositeltu annos on 400 mikrogrammaa regadenosonia sisältävä injektio (5 ml) perifeeriseen laskimoon. Annoksen muuttaminen painon mukaan ei ole tarpeen.

Annostus

Potilaiden on vältettävä metyyliksantiinia (esim. kofeiinia) sisältävien tuotteiden sekä teofylliiniä sisältävien lääkevalmisteiden käyttöä vähintään 12 tuntia ennen Rapiscanin antamista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos mahdollista, dipyridamolin käyttö on keskeytettävä vähintään kahden vuorokauden ajaksi ennen Rapiscanin antamista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Aminofylliiniä voidaan käyttää regadenosonin vakavien ja/tai pitkittyvien haittavaikutusten lievittämiseksi, mutta sitä ei pidä käyttää pelkästään Rapiscanin aiheuttaman kouristuskohtauksen lopettamiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Regadenosoni nostaa sydämensykettä nopeasti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Potilaiden on pysyteltävä istuma- tai makuuasennossa, ja heidän tilaansa on seurattava säännöllisesti injektion jälkeen, kunnes EKG, sydämensyke ja verenpaine ovat palautuneet annoksen antamista edeltäneelle tasolle.

Toistuva käyttö

Sydänlihasperfuusion kuvaus: Tätä valmistetta saa antaa vain kerran 24 tunnin aikana. Tämän valmisteen turvallisuutta ja siedettävyyttä toistuvassa käytössä 24 tunnin aikana ei ole kuvattu.

FFR-mittaus: Valmistetta saa antaa 24 tunnin aikana enintään kaksi kertaa vähintään 10 minuutin välein. Kun valmistetta annetaan 24 tunnin aikana kaksi kertaa 10 minuutin välein, toisesta Rapiscan-injektiosta ei ole täydellisiä turvallisuutta koskevia tietoja saatavilla.

Pediatriset potilaat

Regadenosonin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Laskimoon.

Sydänlihasperfuusion kuvaus (MPI):

• class="MsoBodyText">Rapiscan on annettava nopeana 10 sekunnin kestoisena injektiona perifeeriseen laskimoon käyttäen halkaisijaltaan 22 gaugen (0,644 mm:n) tai sitä suurempaa katetria tai neulaa.
• class="MsoBodyText">Välittömästi Rapiscan-injektion jälkeen on annettava 5 ml 0,9‑prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi‑injektionestettä.
• class="MsoBodyText">Sydänlihasperfuusion kuvauksen protokollan on noudatettava hoitosuosituksia.

Painereservi (FFR):

• Rapiscan on annettava nopeana 10 sekunnin kestoisena injektiona perifeeriseen laskimoon käyttäen halkaisijaltaan 22 gaugen (0,644 mm:n) tai sitä suurempaa katetria tai neulaa.
• Välittömästi Rapiscan-injektion jälkeen on annettava 10 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi‑injektionestettä.
• Painereservi pitää mitata pienimpänä Pd/Pa-arvona, joka vakaan tilan hyperemian aikana saavutetaan.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (AV-katkos) tai sinussolmukkeen toimintahäiriö, ellei potilaalla ole toimivaa sydämentahdistinta.
• Epästabiili angina pectoris, jota ei ole saatu tasapainoon lääkehoidolla.
• Vaikea hypotensio.
• Kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta.

Regadenosoni voi aiheuttaa vakavia ja hengenvaarallisia reaktioita, mukaan lukien alla luetellut reaktiot (ks. myös kohta Haittavaikutukset). EKG:tä on seurattava jatkuvasti ja elintoimintoja on seurattava säännöllisesti, kunnes EKG, sydämensyke ja verenpaine ovat palautuneet annoksen antamista edeltäneelle tasolle. Regadenosonia on käytettävä harkiten, ja sitä saa antaa ainoastaan hoitoyksikössä, jossa on käytettävissä sydämen toiminnan seurantaan ja elvytykseen vaadittavat välineet. Aminofylliiniä saa antaa 50–250 mg hitaana injektiona laskimoon (50–100 mg 30–60 sekunnissa) regadenosonin vakavien ja/tai pitkittyvien haittavaikutusten lievittämiseksi, mutta sitä ei pidä käyttää pelkästään regadenosonin aiheuttaman kouristuskohtauksen lopettamiseen.

Sydänlihasiskemia

Kuolemaan johtava sydämenpysähdys, hengenvaaralliset kammioperäiset rytmihäiriöt ja sydäninfarkti voivat olla seurausta farmakologisesti indusoidun rasituksen aikaansaamiseksi käytettyjen aineiden, kuten regadenosonin, aiheuttamasta iskemiasta.

Regadenosonia on käytettävä varoen potilaille, joilla on äskettäin ollut sydäninfarkti.

Sydänlihasperfuusion yksifotoniemissiotomografiakuvausta (SPECT) koskeneissa kliinisissä regadenosonitutkimuksissa ei ollut mukana potilaita, joilla oli äskettäin (viimeisten 3 kuukauden kuluessa) ollut sydäninfarkti.

FFR-mittausta koskeneista kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli akuutti sydäninfarkti tai joilla oli ollut akuutti sydäninfarkti edeltäneiden 5 päivän aikana.

Sinussolmuke- ja eteis-kammiosolmukekatkos

Adenosiinireseptorin agonistit, mukaan lukien regadenosoni, voivat heikentää sinussolmukkeen (SA-solmukkeen) ja AV-solmukkeen toimintaa sekä voivat aiheuttaa ensimmäisen, toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen tai sinusbradykardian.

Hypotensio

Adenosiinireseptorin agonistit, mukaan lukien regadenosoni, laajentavat valtimoita ja aiheuttavat hypotensiota. Vaikean hypotension riski voi olla suurempi potilailla, joilla on autonomisen säätelyn toimintahäiriö, hypovolemia, vasemman sepelvaltimon päähaaran ahtauma, sydänläpän ahtauma, perikardiitti, perikardiaalinen effuusio, tai kaulavaltimon ahtauma, johon liittyy aivoverisuonten vajaatoiminta.

Kohonnut verenpaine

Regadenosoni saattaa aiheuttaa kliinisesti merkittävää verenpaineen kohoamista, joka joillakin potilailla saattaa johtaa hypertensiiviseen kriisiin (ks. kohta Haittavaikutukset). Verenpaineen merkittävän kohoamisen riski saattaa olla suurempi potilailla, joilla on hallitsematon korkea verenpaine. Regadenosonin antamisen lykkäämistä olisi harkittava siihen asti, kunnes verenpaine on hyvin hallinnassa.

Liikunnan yhteydessä

Regadenosonin käyttöön rasituksen yhteydessä on liittynyt vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien hypotensio, hypertensio, pyörtyminen ja sydämen pysähdys. Potilailla, joilla on ilmennyt mitä tahansa akuuttiin sydänlihasiskemiaan viittaavia oireita tai merkkejä liikunnan tai toipumisen yhteydessä, on todennäköisesti hyvin suuri vakavien haittavaikutusten riski.

Ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) ja aivoverenkiertohäiriö (CVA)

Regadenosoni voi aiheuttaa ohimenevän aivoverenkierron häiriön (ks. kohta Haittavaikutukset). Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu myös aivoverenkiertohäiriöistä.

Kohtausten riski

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa regadenosonia potilaille, joilla on aikaisemmin ollut kouristuksia tai muita kouristusten riskitekijöitä, mukaan lukien kouristuskynnystä alentavien lääkevalmisteiden samanaikainen annostelu (esim. antipsykootit, masennuslääkkeet, teofylliinit, tramadoli, systeemiset steroidit ja kinolonit).

Aminofylliiniä on käytettävä varoen potilaille, joilla on aikaisemmin ollut kouristuksia tai joilla on muita kouristusten riskitekijöitä, sillä se saattaa pitkittää kohtausta tai aiheuttaa useita kohtauksia sen kouristuskohtauksia lisäävän vaikutuksen vuoksi. Tästä johtuen aminofylliinin antamista pelkästään regadenosonin aiheuttaman kouristuskohtauksen lopettamiseen ei suositella.

Eteisvärinä tai -lepatus

Regadenosonia on käytettävä varoen potilaille, joilla on aikaisemmin ollut eteisvärinä tai ‑lepatus. Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa on havaittu tapauksia eteisvärinän pahenemisesta tai uusiutumisesta regadenosonin annon jälkeen.

Keuhkoputkien supistuminen

Regadenosoni voi aiheuttaa keuhkoputkien supistumista ja hengityksen pysähtymisen (ks. kohta Haittavaikutukset) erityisesti potilailla, joilla on tai epäillään olevan keuhkoputkien supistumista aiheuttava sairaus, krooninen ahtauttava keuhkosairaus tai astma. Asianmukaisen keuhkoputkia avaavan hoidon ja elvytysvälineiden on oltava saatavilla ennen regadenosonin antoa.

Pitkän QT-välin oireyhtymä

Regadenosoni stimuloi sympaattisen hermoston toimintaa ja voi lisätä kammioperäisten takyarytmioiden riskiä potilailla, joilla on pitkän QT-välin oireyhtymä.

Apuaineisiin liittyvät varoitukset

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos. Regadenosonin jälkeen annettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektioneste sisältää kuitenkin 45 mg natriumia. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, on otettava tämä huomioon.

Metyyliksantiinit

Metyyliksantiinit (esim. kofeiini ja teofylliini) ovat epäspesifisiä adenosiinireseptorin salpaajia ja ne voivat heikentää regadenosonin verisuonia laajentavaa vaikutusta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Potilaiden on vältettävä metyyliksantiinia sisältävien lääkevalmisteiden sekä teofylliiniä sisältävien lääkevalmisteiden käyttöä vähintään 12 tuntia ennen regadenosonin antamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Dipyridamoli

Dipyridamoli lisää adenosiinin pitoisuutta veressä ja regadenosonivaste voi muuttua veren adenosiinipitoisuuden kohotessa. Jos mahdollista, dipyridamolin käyttö on keskeytettävä vähintään kahden vuorokauden ajaksi ennen regadenosonin antamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sydämen toimintaan vaikuttavat lääkevalmisteet

Kliinisissä tutkimuksissa regadenosonia annettiin potilaille, jotka saivat muita sydämen toimintaan vaikuttavia lääkevalmisteita (ts. beetasalpaajia, kalsiumsalpaajia, ACE:n estäjiä, nitraatteja, sydänglykosideja ja angiotensiinireseptorin salpaajia). Näillä valmisteilla ei ollut havaittavia vaikutuksia regadenosonin turvallisuus- tai tehokkuusprofiiliin.

Muut yhteisvaikutukset

Regadenosoni ei estä CYP1A2:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai CYP3A4:n substraattien metaboliaa ihmisen maksan mikrosomeissa. Tämä viittaa siihen, että regadenosoni ei todennäköisesti muuta sellaisten lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat näiden sytokromi P450 -entsyymien vaikutuksesta.

Regadenosoni ei estä merkittävästi OAT1:n, OAT3:n, OCT1:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, MATE1:n, MATE2-K:n, BCRP:n, P-gp:n, BSEP:n, ENT 1:n tai ENT2:n kuljettajia pitoisuudella 1 µM, ja tiedot eivät riitä tekemään johtopäätöstä yhteisvaikutusten riskistä näiden kuljettajien tasolla ottaen huomioon sen, että useimmissa tapauksissa arvioitiin yksi pitoisuus.

Regadenosonilla voi olla lievästi estävä vaikutus aktiiviseen munuaisten lääkeaineen kuljettajaproteiiniin, OCT2:een, ja sen on havaittu olevan todennäköinen BCRP-, ENT1- tai ENT2- välitteisen kuljetuksen substraatti. Kun otetaan huomioon ehdotetun käytön kesto, lääkeaineen kuljettajaproteiinien vaikutukset eivät kuitenkaan ole todennäköisesti oleellisia.

Raskaus

Ei ole olemassa riittävästi tietoja regadenosonin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeita koskien prenataalista ja postnataalista kehitystä ei ole suoritettu. Sikiön- ja alkionkehitystä koskevissa tutkimuksissa havaittiin sikiötoksisuutta, mutta ei teratogeenisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Regadenosonia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei sen käyttö ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö regadenosoni ihmisen rintamaitoon. Regadenosonin erittymistä maitoon ei ole tutkittu eläimillä. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko regadenosonin antaminen ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Jos regadenosonia annetaan, naisen on pidättäydyttävä imettämästä vähintään 10 tunnin ajan regadenosonin annon jälkeen (tämä vastaa vähintään 5 kertaa plasmasta mitattua eliminaation puoliintumisaikaa).

Hedelmällisyys

Regadenosonilla ei ole suoritettu hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Regadenosoni voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten huimausta, päänsärkyä ja hengenahdistusta (ks. kohta Haittavaikutukset) pian antamisen jälkeen. Useimmat haittavaikutukset ovat kuitenkin lieviä ja ohimeneviä, ja ne häviävät 30 minuutin kuluessa regadenosonin antamisen jälkeen. Tämän vuoksi regadenosonilla ei odoteta olevan haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, kun hoito on päättynyt ja nämä reaktiot ovat hävinneet.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutukset olivat useimmilla regadenosonia kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla lieviä ja ohimeneviä (häviävät yleensä 30 minuutin kuluessa regadenosonin antamisen jälkeen), eivätkä ne vaatineet lääkehoitoa. Haittavaikutuksia ilmeni noin 80 %:lla potilaista.

Kliinisen kehitysvaiheen aikana yhteensä 1 651 potilaalta/vapaaehtoiselta yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat hengenahdistus (29 %), päänsärky (27 %), kasvojen ja kaulan punoitus (23 %), rintakipu (19 %), ST-segmentin muutokset elektrokardiogrammissa (18 %), ruuansulatuskanavan vaivat (15 %) ja huimaus (11 %).

Regadenosoni voi aiheuttaa sydänlihasiskemiaa (johon voi mahdollisesti liittyä kuolemaan johtava sydämenpysähdys, hengenvaarallisia kammioperäisiä rytmihäiriöitä tai sydäninfarkti), pyörtymiseen ja ohimeneviin aivoverenkiertohäiriöihin (TIA) johtavaa hypotensiota, hypertensioon ja hypertensiiviseen kriisiin johtavaa kohonnutta verenpainetta sekä SA/AV-solmukkeen katkoksen, mikä johtaa hoitoa vaativan ensimmäisen, toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen tai sinusbradykardian ilmenemiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Merkkejä yliherkkyydestä (ihottumaa, urtikariaa, angioödeemaa, anafylaksiaa ja/tai kireyttä kurkussa) saattaa esiintyä välittömästi tai ne voivat alkaa myöhemmin. Aminofylliiniä voidaan käyttää regadenosonia vakavien tai pitkittyvien haittavaikutusten lievittämiseksi, mutta sitä ei pidä käyttää pelkästään regadenosonin aiheuttaman kouristuskohtauksen lopettamiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Regadenosonin haittavaikutusten arviointi perustuu kliinisistä tutkimuksista saatuihin turvallisuustietoihin ja markkinoille tulon jälkeen saatuun kokemukseen. Kaikki haittavaikutukset esitetään alla olevassa taulukossa ja ne on lueteltu elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaisesti. Esiintyvyydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) ja harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Tiettyjen haittavaikutusten tarkempi kuvaus

Kuolemaan johtava sydämenpysähdys, hengenvaaralliset kammioperäiset rytmihäiriöt ja sydäninfarkti voivat olla seurausta farmakologisesti indusoidun rasituksen aikaansaamiseksi käytettyjen aineiden aiheuttamasta iskemiasta. Sydämen toiminnan elvytykseen vaadittavien välineiden ja koulutetun henkilökunnan on oltava käytettävissä ennen regadenosonin antamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sinussolmuke- ja eteis-kammiosolmukekatkos

Regadenosoni voi heikentää SA- ja AV-solmukkeen toimintaa sekä aiheuttaa hoitoa vaativan ensimmäisen, toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen tai sinusbradykardian. Kliinisissä tutkimuksissa ensimmäisen asteen AV-katkos (PR-välin pidentyminen > 220 ms) kehittyi 3 %:lle potilaista 2 tunnin kuluessa regadenosonin antamisesta. Ohimenevä toisen asteen AV-katkos, johon liittyi yksi poisjäänyt sydämenlyönti, havaittiin yhdellä regadenosonia saavalla potilaalla. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kolmannen asteen sydänkatkoksia ja asystoliaa muutaman minuutin kuluessa regadenosonin annosta.

Hypotensio

Adenosiinireseptorin agonistit, mukaan lukien regadenosoni, laajentavat valtimoita ja aiheuttavat hypotensiota. Kliinisissä tutkimuksissa todettiin alentunut systolinen verenpaine (> 35 mmHg) 7 %:lla potilaista ja alentunut diastolinen verenpaine (> 25 mmHg) 4 %:lla potilaista 45 minuutin kuluessa regadenosonin annosta. Vaikean hypotension riski voi olla suurempi potilailla, joilla on autonomisen säätelyn toimintahäiriö, hypovolemia, vasemman sepelvaltimon päähaaran ahtauma, sydänläpän ahtauma, perikardiitti, perikardiaalinen effuusio, tai kaulavaltimon ahtauma, johon liittyy aivoverisuonten vajaatoiminta. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pyörtymistä ja ohimeneviä iskeemisiä kohtauksia (TIA).

Korkea verenpaine

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin kohonnut systolinen verenpaine (≥ 50 mmHg) 0,7 %:lla potilaista ja kohonnut diastolinen verenpaine (≥ 30 mmHg) 0,5 %:lla potilaista. Useimmissa tapauksissa kohonneet verenpaineet palautuivat normaaleiksi 10–15 minuutin sisällä, mutta joissakin tapauksissa kohoamista havaittiin vielä 45 minuutin kuluttua annon jälkeen.

Pitkän QT-välin oireyhtymä

Regadenosoni lisää sympaattista tonusta, mikä nopeuttaa sydämen sykettä ja lyhentää QT-välin pituutta. Potilailla, joilla on pitkän QT-välin oireyhtymä, sympatikusstimulaatio voi johtaa normaalia pienempään QT-välin lyhenemiseen ja jopa aiheuttaa QT-välin paradoksaalisen pidentymisen. Näillä potilailla voi ilmetä ”R-aalto T-aallon päällä -oire”, jossa lisälyönti keskeyttää edellisen lyönnin T‑aallon ja tämä lisää kammioperäisen takyarytmian riskiä.

Päänsärky

Regadenosonia kliinisissä tutkimuksissa saaneista henkilöistä 27 %:lla raportoitiin päänsärkyä. Päänsärkyä pidettiin vaikeana 3 %:lla henkilöistä.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä potilailla (≥ 75-vuotiailla; n = 321) oli samankaltainen haittavaikutusprofiili kuin nuoremmilla potilailla (< 65-vuotiaat; n = 1 016), mutta heillä esiintyi useammin hypotensiota (2 % versus < 1 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa kasvojen ja kaulan punoituksen, huimauksen ja sydämensykkeen kiihtymisen oireet arvioitiin sietämättömiksi regadenosoniannosten ollessa yli 0,02 mg/kg.

Hoito

Aminofylliiniä voidaan käyttää regadenosonin vakavien tai pitkittyvien haittavaikutusten lievittämiseksi. Aminofylliinin antamista pelkästään regadenosonin aiheuttaman kouristuskohtauksen lopettamiseen ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sydänlääkkeet, muut sydänlääkkeet, ATC-koodi: C01EB21

Vaikutusmekanismi

Regadenosoni on pienen affiniteetin omaava A2A-adenosiinireseptorin agonisti (K_i ≈ 1,3 µM). Sen affiniteetti on vähintään 10 kertaa heikompi A1-adenosiinireseptoreihin (K_i > 16,5 µM) ja hyvin vähäinen tai olematon A2B- ja A3-adenosiinireseptoreihin. A2A-adenosiinireseptorien aktivoitumisen seurauksena sepelvaltimot laajenevat ja sepelvaltimoverenkierto lisääntyy. Vaikka regadenosonin affiniteetti A2A-adenosiinireseptoriin on heikko, se lisää voimakkaasti sepelvaltimoiden kapasiteettia rottien ja marsujen eristetyissä sydämissä EC₅₀-arvojen ollessa 6,4 nM (rotilla) ja 6,7–18,6 nM (marsuilla). Regadenosoni lisää selektiivisesti (≥ 215-kertainen) sepelvaltimoiden kapasiteettia (A2A-välitteinen vaste) suhteessa AV-solmukkeen johtumisen hidastumiseen (A1-välitteinen vaste) mitattuna AV-johtumisajalla (rotan sydän) tai S-H-välillä (marsun sydän). Regadenosoni lisää verenkiertoa pääasiassa sepelvaltimoissa verrattuna perifeerisiin (eturaajat, aivot, keuhkot) valtimoita huoltaviin verisuoniin nukutetulla koiralla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sepelvaltimoverenkierto

Regadenosoni lisää sepelvaltimoverenkiertoa nopeasti ja lyhytkestoisesti. Potilaille, joille suoritettiin sepelvaltimoiden katetrointi, käytettiin pulsoivaa dopplerkaikukuvausta sepelvaltimoverenkierron keskimääräisen huippunopeuden mittaamiseksi ennen regadenosonin (400 mikrogrammaa laskimoon) antamista ja enintään 30 minuuttia sen jälkeen. Sepelvaltimoverenkierron keskimääräinen huippunopeus lisääntyi yli kaksinkertaiseksi lähtötasoon verrattuna 30 sekunnissa ja laski 10 minuutin kuluessa alle puoleen maksimaalisesta vaikutuksesta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Sydänlihakseen kertyneen radiofarmaseuttisen lääkkeen määrä on verrannollinen sepelvaltimoverenkiertoon. Regadenosoni lisää verenkiertoa normaaleissa sepelvaltimoissa, mutta lisää sitä vain vähän tai ei lainkaan ahtautuneissa valtimoissa. Tämän vuoksi regadenosoni aiheuttaa suhteellisen vähäisen radiofarmaseuttisen lääkkeen kertymisen alueille, jonne veri virtaa ahtautuneiden valtimoiden kautta. Radiofarmaseuttisen lääkkeen kertymä sydänlihakseen regadenosonin annon jälkeen on siten suurempi normaalien valtimoiden perfusoimilla alueilla kuin ahtautuneiden valtimoiden alueella. Sama koskee myös FFR-mittausta, jos sepelvaltimon vaikea-asteinen ahtauma vähentää maksimaalista verenvirtausta sydänlihaksessa.

Sydänlihasperfuusion kuvaus (MPI)

Hemodynaamiset vaikutukset

Suurella osalla potilaista sydämensyke nousee nopeasti. Suurin keskimääräinen muutos lähtötasoon nähden (21 lyöntiä minuutissa) tapahtuu noin 1 minuutissa regadenosoniannoksen jälkeen. Kirjallisuudessa on kuitenkin raportoitu sykkeen nousua jopa 42 lyöntiä minuutissa (käsitellään jäljempänä sydänlihasperfuusion magneettikuvaus -osiossa). Syke palautuu lähtötasolle 10 minuutin kuluessa. Systolisen ja diastolisen verenpaineen muutokset vaihtelivat suurimman keskimääräisen muutoksen ollessa systolisessa paineessa ‑3 mmHg ja diastolisessa paineessa ‑4 mmHg noin 1 minuutin kuluttua regadenosonin annosta. Joillakin potilailla on havaittu verenpaineen nousua (korkein systolinen verenpaine 240 mmHg ja korkein diastolinen verenpaine 138 mmHg).

Vaikutukset hengityselimiin

A2B- ja A3-adenosiinireseptorit on liitetty keuhkoputkien supistumisen patofysiologiaan herkillä yksilöillä (esim. astmapotilailla). In vitro -tutkimuksissa regadenosonilla on osoitettu olevan vähäinen affiniteetti A2B- ja A3-adenosiinireseptoreihin. Kolmessa satunnaistetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin FEV1:n vähenemistä > 15 % lähtötasosta regadenosonin annon jälkeen. Ensimmäisessä tutkimuksessa oli mukana 49 kohtalaista tai vakavaa kroonista ahtauttavaa keuhkosairautta sairastavaa potilasta. Tutkimuksessa FEV1:n vähenemistä > 15 % lähtötasosta esiintyi 12 %:lla regadenosonin ja 6 %:lla lumelääkkeen annostelun jälkeen (p = 0,31). Toisessa tutkimuksessa oli mukana 48 lievää tai kohtalaista astmaa sairastavaa potilasta, joilla oli aiemmin todettu keuhkoputkien supistumista adenosiinimonofosfaatin vaikutuksesta. Tässä tutkimuksessa FEV1:n vähenemistä > 15 % lähtötasosta esiintyi saman verran (4 %) sekä regadenosonin että lumelääkkeen annostelun jälkeen. Kolmannessa tutkimuksessa, jossa oli mukana 1009 lievää tai kohtalaista astmaa (n = 537) ja kohtalaista tai vakavaa kroonista ahtauttavaa keuhkosairautta (n = 472) sairastavaa potilasta, FEV1:n vähenemistä > 15 % lähtötasosta esiintyi 1,1 %:lla regadenosonin annon jälkeen ja 2,9 %:lla lumelääkkeen annon jälkeen astmapotilaiden (p = 0,15) ryhmässä, kun taas kroonista ahtauttavaa keuhkosairautta sairastavien ryhmässä (p = 0,58) sitä esiintyi 4,2 %:lla regadenosonin annon jälkeen ja 5,4 %:lla lumelääkkeen annon jälkeen. Ensimmäisessä ja toisessa tutkimuksissa raportoitiin haittavaikutuksena hengenahdistusta regadenosonin annostelun jälkeen (61 %:lla kroonista ahtauttavaa keuhkosairautta sairastavista potilaista; 34 %:lla astmapotilaista), mutta yksikään potilas ei kokenut hengenahdistusta lumelääkkeen annostelun jälkeen. Kolmannessa tutkimuksessa hengenahdistusta raportoitiin useammin regadenosonin annon jälkeen (18 %:lla kroonista ahtauttavaa keuhkosairautta sairastavista potilaista; 11 %:lla astmapotilaista) kuin lumelääkkeen annon jälkeen. Tämä oli kuitenkin vähemmän kuin kliinisen kehitysvaiheen aikana raportoitu esiintyminen (ks. kohta Haittavaikutukset). Yhteys sairauden vaikeutumisen ja hengenahdistuksen lisääntymisen välillä oli ilmeinen astmapotilailla, mutta ei kroonista ahtauttavaa keuhkosairautta sairastavilla potilailla. Keuhkoputkia laajentavan oireenmukaisen hoidon käyttö ei eronnut regadenosonin ja lumelääkkeen ryhmissä. Hengenahdistus ei korreloinut FEV1:n pienenemiseen.

Painereservi (Fractional Flow Reserve, FFR)

Hemodynaamiset vaikutukset

FFR-mittauksessa aika suurimpaan hyperemiahuippuun oli 30 ± 13 sekuntia. Hyperemian tasannevaiheen keskimääräinen kesto oli 163 (± 169) sekuntia, ja 90 %:lla potilaista hyperemia pysyi maksimissa vähintään 19 sekuntia. Hyperemian kesto kuitenkin vaihteli potilailla yksilöllisesti 10 sekunnista yli 10 minuuttiin. Hyperemia voi vaihdella submaksimaalisen ja maksimaalisen välillä, kunnes se häviää hitaasti. Vakaan tilan hyperemian 10 sekunnin aikaikkuna voi olla liian lyhyt, jotta voitaisiin tehdä laajoja painemittauksia (pullback-mittauksia) ja siten arvioida kompleksista tai diffuusia sepelvaltimotautia. 10 minuutin kuluessa toistettu anto (ei potilailla, joilla hyperemia kesti yli 10 minuuttia) vaikutti samalla tavoin hyperemiahuippuun ja maksimihyperemian kestoon.

Kliininen teho ja turvallisuus

Regadenosonin teho ja turvallisuus on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joille farmakologisesti indusoitu rasitus on tarkoituksenmukainen yksifotoniemissiotomografian (SPECT), positroniemissiotomografian (PET), sydämen magneettikuvauksen (CMR) ja monirivisen tietokonetomografian (MDCT) MPI:n ja FFR-mittauksen yhteydessä.

Regadenosonilla indusoitu rasitus sydänlihasperfuusion SPECT-kuvauksessa

Sydänlihasperfuusion SPECT-kuvausta varten rasituksen induktioon annetun regadenosonin teho ja turvallisuus määritettiin suhteessa adenosiiniin kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (ADVANCE MPI 1 ja ADVANCE MPI 2). Tutkimuksessa oli mukana 2 015 potilasta, joilla oli tai epäiltiin olevan sepelvaltimosairaus, ja joille farmakologisesti indusoitu rasitus oli kliinisesti tarkoituksenmukainen MPI:n yhteydessä. Näistä potilaista yhteensä 1 871 potilaasta saatiin kuvia, joita pidettiin hyväksyttävinä primaarisen tehon arviointiin. Potilaista 1 294 (69%) oli miehiä ja 577 (31 %) naisia, ja iän mediaani oli 66 vuotta (vaihteluväli 26–93 vuotta). Jokaiselle potilaalle suoritettiin ensin SPECT-rasituskuvaus (yksifotoniemissiotomografia) adenosiinia käyttäen (6-minuuttinen infuusio annoksella 0,14 mg/kg/min, ei fyysistä kuormitusta). Ensimmäisen kuvauksen jälkeen potilaat satunnaistettiin saamaan joko regadenosonia tai adenosiinia, ja heille suoritettiin toinen rasituskuvaus samalla SPECT-menetelmällä kuin ensimmäisellä kerralla. Kuvausten välisen ajan mediaani oli 7 päivää (vaihteluväli 1–104 päivää).

Yleisimpiä potilailla olleita sydän- ja verisuonisairauksia olivat hypertensio (81 %), koronaariohitussiirre, koronaariangioplastia tai stenttaus (51 %), angina pectoris (63 %) sydäninfarkti (41 %) tai rytmihäiriö (33 %). Muita potilailla olleita sairauksia olivat diabetes (32 %) ja krooninen ahtauttava keuhkosairaus (5 %). Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli äskettäin esiintynyt vaikeita kontrolloimattomia kammioperäisiä rytmihäiriöitä, sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris, vaikeampi kuin ensimmäisen asteen AV-katkos tai symptomaattinen bradykardia, sairaan sinuksen oireyhtymä, sekä potilaat, joille oli tehty sydämensiirto. Monet potilaat käyttivät kuvauspäivänä sydämen toimintaan vaikuttavia lääkevalmisteita, kuten beetasalpaajia (18 %), kalsiumsalpaajia (9 %) ja nitraatteja (6 %).

Regadenosonin avulla otettuja kuvia verrattiin adenosiinin avulla otettuihin kuviin seuraavalla tavalla. 17-segmenttistä mallia käyttäen laskettiin sellaisten segmenttien määrä, joissa näkyi korjautuva perfuusiovaurio sekä ensimmäisessä adenosiinitutkimuksessa että satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa käytettiin regadenosonia tai adenosiinia. Yhdistetyssä tutkimusryhmässä 68 %:lla potilaista oli ensimmäisessä kuvauksessa 0–1 segmenttiä, joissa näkyy korjautuvia vaurioita, 24 %:lla oli 2–4 segmenttiä ja 9 %:lla oli ≥ 5 segmenttiä. Regadenosonilla tai adenosiinilla otettujen kuvien yhtäpitävyyskerroin ensimmäisen adenosiinin avulla otetun kuvan kanssa laskettiin määrittämällä, miten usein potilaat sijoittuivat samoihin luokkiin (0–1, 2–4, 5–17 korjautuvaa segmenttiä) ensimmäisessä adenosiinikuvauksessa ja sitä seuranneessa satunnaistetussa kuvauksessa. Regadenosonin ja adenosiinin yhtäpitävyyskertoimet laskettiin ensimmäisessä kuvauksessa määritettyjen kolmen luokan yhtäpitävyyskertoimien keskiarvona. ADVANCE MPI 1- ja ADVANCE MPI 2 -tutkimukset osoittivat sekä erikseen että yhdistettyinä, että regadenosoni vastaa adenosiinia korjautuvien perfuusiopoikkeavuuksien laajuuden arvioinnissa:

ADVANCE MPI 1- ja ADVANCE MPI 2 -tutkimuksissa kolmen sokkoutetun arvioitsijan Cicchetti- Allison ja Fleiss-Cohen mediaanipisteiden painotetut kappa-luvut iskemian kokoluokasta (ottamatta huomioon segmenttejä, joissa on normaali lepokertymä ja lievä/epäselvä rasituskertymän pienenemä iskeemisenä) regadenosonin ja adenosiinikuvauksen yhdistelmätutkimuksissa olivat kohtalaisia: 0,53 ja 0,61. Samoin olivat kahden peräkkäisen adenosiinikuvauksen painotetut kappa-luvut: 0,50 ja 0,55.

Regadenosonilla indusoitu rasitus sydänlihasperfuusion PET-kuvauksessa

Regadenosonia (0,4 mg / 5 ml bolus) ja dipyridamolia (0,57 mg/kg 4 minuutin ajan) verrattiin intraindividuaalisesti prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui 32 tutkittavaa (23 miestä ja 9 naista, iän mediaani 62 ± 12,1). 26 tutkittavalla oli korjautuva perfuusiovaurio, joka oli löydetty jo aiemmassa kliinisesti aiheellisessa dipyridamolilla indusoidun rasituksen PET‑tutkimuksessa, jossa oli käytetty rubidium-82-kloridia. 6 tutkittavalla, joiden ennakkotodennäköisyys sepelvaltimotaudille oli < 5 %, ei todettu vaurioita dipyridamoli-PET-kuvissa. Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joilla oli lievä tai kohtalainen iskemia. Pienellä osalla potilaista iskemia oli kohtalainen tai vaikea. Potilaiden vasemman kammion toiminta oli normaalia tai lähes normaalia.

Tässä tutkimuksessa rubidium-82-kloridi-infuusio aloitettiin pian regadenosoni-injektion jälkeen (eli kuvaus aloitettiin 2 minuuttia rubidium-82-kloridi-infuusion aloituksen jälkeen). PET-kuvien visuaalisessa tulkinnassa ei ollut eroa korjautuvia vaurioita sisältävien segmenttien lukumäärässä regadenosonin ja dipyridamolin välillä 30/32-kuvaparilla.

Tämän tutkimuksen tuloksia ei välttämättä voi yleistää koskemaan potilaita, joiden verenkiertoaika on hidastunut sydämen vasemman tai oikean puolen vajaatoiminnan, pulmonaalihypertension tai sairaalloisen lihavuuden takia. Näillä potilailla merkkiaineen läpikulku saattaa olla hidastunutta, ja merkkiaine saattaa saapua perille huippuvaiheen jälkeen.

Regadenosonilla indusoitu rasitus sydänlihasperfuusion magneettikuvauksessa

Regadenosonin ja adenosiinin indusoimaa rasitusta sydänlihasperfuusion magneettikuvauksessa verrattiin intraindividuaalisesti prospektiivisessa tutkimuksessa. Vertailussa tutkittiin aineiden aikaansaamaa sepelvaltimoiden hyperemiaa kliinisessä työssä hoidettujen potilaiden erikokoisissa kehoissa. Kaksikymmentäkahdeksan tutkittavaa (12 naista ja 16 miestä) kuvattiin: 43 % oli ylipainoisia ja 25 %:lla oli yksi tai useampi tunnettu sepelvaltimotaudin riskitekijä. Magneettikuvaus (gadobeenihapon kanssa) tehtiin ensin levossa, minkä jälkeen adenosiini-infuusion aikana (140 mikrog/kg/min) ja 30 minuutin kuluttua regadenosonin (0,4 mg 10 sekunnin aikana / 5 ml:n bolus) kanssa. Tutkimus osoitti, että regadenosonilla ja adenosiinilla on samankaltainen sepelvaltimoita laajentava vaikutus (hyvä yhtäpitävyys sydämen perfuusioreservin välillä adenosiinin ja regadenosonin kanssa mitattuna (y = 1,1x - 0,06, r = 0,7)). Tutkimuksessa tutkittu erikokoisten potilaiden populaatio ei luultavasti kata sitä potilaiden laajaa joukkoa, jota tutkitaan päivittäisessä kliinisessä työssä sydänlihasperfuusion magneettikuvauksella.

Regadenosonia ja adenosiinia verrattiin intraindividuaalisesti prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin sepelvaltimoita laajentavien lääkkeiden vaikutusta sydämen magneettikuvauksella testattuihinkammioiden tilavuuksiin ja toimintaan 25 terveellä tutkittavalla. Sydämen magneettikuvaus tehtiin adenosiinin (140 mikrog/kg/min laskimoon 6 minuutin ajan) ja regadenosonin (0,4 mg laskimoon 10 sekunnin aikana) annon yhteydessä lähtötilanteessa, heti annon jälkeen, minkä jälkeen 5 minuutin välein 15 minuuttiin saakka. Huippusyke havaittiin pian sekä adenosiinin että regadenosonin annon jälkeen. Sydämen sykkeen nousu lähtötilanteesta huippusykkeeseen heti sepelvaltimoita laajentavan lääkkeen annon jälkeen oli 64 ± 8 – 96 ± 13 lyöntiä minuutissa adenosiinilla ja 65 ± 13 – 107 ± 10 lyöntiä minuutissa regadenosonilla.Syke palautui lähtötasolle 10 minuutin kuluessa adenosiinin annosta, mutta pysyi kohonneena 15 minuutin kohdalla regadenosonin annon jälkeen. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) suureni välittömästi molempien sepelvaltimoita laajentavien lääkkeiden annon jälkeen ja palautui lähtötasolle adenosiinin annon jälkeen 10 minuutin kuluessa, mutta säilyi regadenosonin annon jälkeen suurentuneena 15 minuutin kohdalla. Regadenosonin annon jälkeen sekä vasemman kammion loppudiastolisen tilavuuden indeksi (LVEDVi) että vasemman kammion loppusystolisen tilavuuden indeksi (LVESVi) olivat yhtäläisesti pienentyneet 15 minuutin kohdalla, kun taas adenosiinin annon jälkeen vasemman kammion loppusystolisen tilavuuden indeksi korjautui 15 minuutin kohdalla ja vasemman kammion loppudiastolisen tilavuuden indeksi pysyi lähtötilanteen arvojen alapuolella.

Regadenosonin (400 mikrog:n bolus), adenosiinin (140 mikrog/kg/min 5–6 minuutin aikana) ja dipyridamolin (0,56 mg/kg 4 minuutin aikana) suhteellista voimakkuutta verrattiin intraindividuaalisesti prospektiivisessa tutkimuksessa kvantifioimalla sydämen perfuusio rasituksessa ja levossa sydämen magneettikuvauksella 50 nuorella terveellä miespuolisella vapaaehtoisella. Tässä tutkimuksessa käytetty levon ja rasituksen kuvauksen protokolla eroaa yleisesti käytössä olevista protokollista: ensin sydämen perfuusion magneettikuvaus levossa, minkä jälkeen kuvataan 20 minuutin kuluttua rasituksessaverisuonien laajenemisen huipputasolla. Regadenosoni aiheutti suuremman sydänlihaksen verenvirtauksen rasituksessa kuin dipyridamoli ja adenosiini (3,58 ± 0,58 vs. 2,81 ± 0,67 vs. 2,78 ± 0,61 ml/min/g, p = 0,0009 ja p = 0,0008). Regadenosonilla sydämen sykkeen vaste oli suurempi kuin adenosiinilla ja dipyridamolilla (95 ± 11 vs. 76 ± 13 vs. 86 ± 12 lyöntiä minuutissa). Kun sydänlihaksen verenvirtaus rasituksessa korjattiin sykkeen mukaan, regadenosonin ja adenosiinin välillä ei ollut eroja (37,8 ± 6 vs. 36,6 ± 4 mikrol/sek/g), mutta regadenosonin ja dipyridamolin väliset erot pysyivät ennallaan (37,8 ± 6 vs. 32,6 ± 5 mikrol/sek/g, p = 0,03).

Regadenosonilla indusoitu rasitus sydänlihasperfuusion kuvauksessa monirivisellä tietokonetomografialla

Vaiheen 2 avoimen, satunnaistetun, vaihtovuoroisen, prospektiivisen monikeskustutkimuksen (tutkimus 3606-CL-2001) tarkoituksena oli määrittää regadenosonilla toteutetun SPECT‑rasituskuvauksen ja regadenosonilla toteutetun TT‑rasituskuvauksen välinen yhtäpitävyyskerroin iskemian havaitsemisessa (määritelty kahdeksi tai useammaksi korjautuvaksi vaurioksi visuaalisesti havainnoituna). Tutkimus toteutettiin 110 potilaalla, joilla oli epäilty tai vahvistettu sepelvaltimotauti, johon yksi näistä diagnostisista testeistä oli kliinisesti indikoitu. Tutkittavat satunnaistettiin yhteen kahdesta kuvaussekvenssistä sekä SPECT‑kuvaukseen levossa ja rasituksessa jamonirivisen tietokonetomografian kuvaukseen levossa ja rasituksessa.Regadenosonia annettiin 0,4 mg 5 ml:n laskimonsisäisenä boluksena ennen jokaista TT-rasitusperfuusiota ja SPECT‑rasituskuvausprotokollaa.

Regadenosonilla indusoidun rasituksen SPECT-kuvauksessa 100 tutkittavalla löydettiin 0–1 korjautuvaa vauriota (eli ei iskemiaa) ja 10 tutkittavalla ≥ 2 korjautuvaa vauriota (eli iskemiaa), ja regadenosonilla indusoidun rasituksen monirivisen tietokonetomografian kuvauksessa 85 tutkittavalla löydettiin 0–1 korjautuvaa vauriota ja 25 tutkittavalla ≥ 2 korjautuvaa vauriota. Regadenosonilla indusoidun rasituksen SPECT-kuvauksen ja regadenosonilla indusoidun rasituksen, monirivisellä tietokonetomografialla toteutetun, sydänlihasperfuusion kuvauksen välinen yhtäpitävyyskerroin oli 87 % (95 %:n luottamusväli: 77 %, 97 %).

Suboptimaalinen rasituskoe

Avoimessa, satunnaistetussa, monen keskuksen EXERRT‑non-inferioriteettitutkimuksessa arvioitiin regadenosonin tehoa ja turvallisuutta potilailla, jotka olivat suorittaneet suboptimaalisen rasituskokeen. Regadenosonia annettiin joko 3 minuutin kohdalla palautumisen yhteydessä (fyysinen kuormitus ja regadenosoni yhdistettyinä) tai levossa 1 tunnin kuluttua (vain regadenosoni).

Kaikille 1404 potilaalle tehtiin aluksi lähtötason sydänlihasperfuusion SPECT-kuvaus levossa ASNC 2009 ‑ohjeiden mukaisesti.

Potilaat aloittivat liikunnan tavanomaisen tai tarkistetun Brucen koejärjestelyn mukaisesti. Potilaat, jotka eivät saavuttaneet ≥ 85 %:a arvioidusta maksimisykkeestä (MPHR) ja/tai ≥ 5 MET:iä (metaboliset ekvivalentit), siirtyivät 3–5 minuutin kävelypalautumiseen, jonka ensimmäisten 3 minuutin aikana potilaat satunnaistettiin 1:1.

Siten 1147 potilasta satunnaistettiin kahteen ryhmään: 578 potilasta ryhmästä, jossa fyysinen kuormitus ja regadenosoni yhdistettiin, ja 569 potilasta ryhmästä, joka sai vain regadenosonia, joko 3 minuutin palautumiseen (ryhmä, jossa fyysinen kuormitus ja regadenosoni yhdistettiin) tai 1 tunnin lepoon (ryhmä, joka sai vain regadenosonia).

Molempien ryhmien potilaille (fyysinen kuormitus ja regadenosoni yhdistettyinä ja vain regadenosoni) tehtiin sydänlihasperfuusion SPECT‑kuvaus 60–90 minuutin kohdalla regadenosonin antamisen jälkeen.

Lähtötason sydänlihasperfuusion kuvaus levossa sekä sydänlihasperfuusion kuvaukset ryhmälle, jossa fyysinen kuormitus ja regadenosoni yhdistettiin, ja ryhmälle, joka sai vain regadenosonia, muodostivat MPI 1 ‑vaiheen.

Molempien ryhmien potilaat palasivat 1–14 päivää myöhemmin suorittamaan toisen sydänlihasperfuusion rasituskuvauksen, jolloin he saivat regadenosonia ilman fyysistä kuormitusta.

Lähtötason sydänlihasperfuusion kuvaukset levossa sekä molemmille ryhmille ilman fyysistä kuormitusta tehdyt kuvaukset 1–14 päivää myöhemmin muodostivat MPI 2 ‑vaiheen.

MPI 1‑ ja MPI 2 ‑vaiheiden kuvia verrattiin mahdollisten perfuusiovajausten toteamiseksi.

MPI 1 (fyysinen kuormitus ja regadenosoni yhdistettyinä)‑ ja MPI 2 ‑arvioiden välinen vastaavuus oli samanlainen kuin MPI 1 (vain regadenosoni)‑ ja MPI 2 ‑arvioiden välinen vastaavuus.

Kahdella potilaalla ryhmässä, jossa fyysinen kuormitus ja regadenosoni yhdistettiin, ilmoitettiin vakava sydänhaittavaikutus. Tapauksia tarkasteltaessa huomattiin, että molemmilla potilailla ilmeni iskeemisiä oireita ja muutoksia EKG:ssä fyysisen kuormituksen tai palautumisen aikana ennen regadenosonin antoa.

Vakavia sydänhaittavaikutuksia ei ilmennyt potilailla, jotka saivat regadenosonia 1 tunnin kuluttua riittämättömäksi jääneestä rasituskokeesta.

FFR-mittaus

FFR-mittauksesta on tehty viisi itsenäistä tutkimusta. Yhteensä 249 potilasta, joille sepelvaltimon varjokuvaus ja sen yhteydessä tehtävä invasiivinen FFR-mittaus olivat kliinisesti aiheellisia, sai regadenosonia. Näistä 88 potilasta sai regadenosonia kaksi kertaa. Painereservi mitattiin sen jälkeen, kun adenosiini oli annettu infuusiona laskimoon ja regadenosoni oli annettu injektiona laskimoon (400 μg). Adenosiini annettiin ensin, ja regadenosoni vasta sen jälkeen, koska siitä aiheutuvan hyperemian kesto voi olla ennakoimaton. Näin mitattuja painereserviarvoja verrattiin.

Yleisimpiä potilailla olleita sydän- ja verisuonisairauksiin liittyneitä tekijöitä olivat aiempi hypertensio, dyslipidemia/hyperkolesterolemia, diabetes mellitus, tupakointi, aiempi perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide ja aiempi sydäninfarkti.

FFR-mittauksessa indusoitavissa olevan iskemian diagnoosi perustui FFR-mittaustulokseen 0,8 (> 0,8 tarkoittaa, ettei iskemia ole indusoitavissa vs ≤ 0,8 tarkoittaa indusoitavissa olevaa iskemiaa). Adenosiinia käytettiin herkkyyden ja spesifisyyden estimaatin sekä tarkkuuden osuuden arvioimisperusteena.

Aminofylliini

Kun aminofylliiniä annettiin (100 mg annettuna hitaana 60 sekunnin kestoisena laskimonsisäisenä injektiona) 1 minuutin kuluttua 400 mikrogramman regadenosoniannoksen jälkeen henkilöille, joille suoritettiin sydämen katetrointi, lyheni sepelvaltimoverenkierron regadenosonivasteen kesto pulsoivalla dopplerkaikukuvauksella mitattuna. Aminofylliiniä on käytetty regadenosonin haittavaikutusten lievittämiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kofeiinin vaikutus

Yhdessä tutkimuksessa, jossa aikuispotilaille tehtiin sydänlihasperfuusion SPECT‑kuvaus, jossa kuormitus saatiin aikaan farmakologisesti regadenosonilla, potilaat satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä (n = 66) tai kofeiinia (200 mg, n = 70 tai 400 mg, n = 71) 90 minuuttia ennen tutkimusta. Kofeiini heikensi diagnostista tarkkuutta korjautuvien perfuusiovaurioiden havaitsemisessa (p < 0,001). Tilastollista eroa ei havaittu kofeiiniannosten 200 mg ja 400 mg välillä regadenosonia käytettäessä. Kofeiiniannokset 200 mg ja 400 mg eivät myöskään vaikuttaneet selvästi regadenosonin pitoisuuksiin plasmassa.

Turvallisuuden ja siedettävyyden testaus

ADVANCE MPI 1- ja ADVANCE MPI 2 -tutkimuksissa todettiin tilastollinen merkittävyys seuraaville regadenosonia ja adenosiinia vertaileville ennalta määritetyille turvallisuuden ja siedettävyyden päätepisteille: (1) Kasvojen ja kaulan punoituksen, rintakivun ja hengenahdistuksen esiintyvyyden ja vakavuuden yhteenlaskettu pistemäärä oli pienempi regadenosonia käytettäessä (0,9 ± 0,03) kuin adenosiinia käytettäessä (1,3 ± 0,05); ja (2) kasvojen ja kaulan punoitus (21 % vs. 32 %), rintakipu (28 % vs. 40 %) sekä ”nielu-, kaula- ja leukakipu” (7 % vs. 13 %) olivat harvinaisempia regadenosonin käytön yhteydessä; päänsäryn esiintyvyys (25 % vs. 16 %) oli yleisempää regadenosonin käytön yhteydessä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset regadenosonin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa sydänlihasperfuusion häiriöissä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Sydänlihasperfuusion kuvausta varten rasituksen farmakologiseen induktioon annettava regadenosoni annetaan injektiona laskimoon. Regadenosonin pitoisuus-aikaprofiili plasmassa terveillä vapaaehtoisilla on luonteeltaan monieksponentiaalinen ja sitä kuvataan parhaiten 3-tilaisella mallilla. Regadenosonin suurin pitoisuus plasmassa saavutetaan 1–4 minuutin kuluessa regadenosoni-injektion jälkeen, joka vastaa farmakodynaamisen vasteen alkamista (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tässä alkuvaiheessa puoliintumisaika on noin 2–4 minuuttia. Seuraavassa eli keskivaiheessa puoliintumisaika on keskimäärin 30 minuuttia, jolloin farmakodynaaminen vaikutus häviää. Loppuvaiheen aikana plasmapitoisuus pienenee puoliintumisajan ollessa noin 2 tuntia. Annosalueella 0,003–0,02 mg/kg (tai noin 0,18–1,2 mg) puhdistuma, loppuvaiheen puoliintumisaika tai jakautumistilavuus eivät ole terveillä henkilöillä annoksesta riippuvaisia.

Jakautuminen

Regadenosoni sitoutuu kohtalaisesti ihmisen plasman proteiineihin (25–30 %).

Biotransformaatio

Regadenosonin metaboliaa ihmisillä ei tunneta. Inkubaatio rotan, koiran ja ihmisen maksan mikrosomeilla sekä ihmisen hepatosyyteillä ei tuottanut havaittavia regadenosonin metaboliitteja. Kun ¹⁴C-merkittyä regadenosonia annettiin rotille ja koirille injektiona laskimoon, suurin osa radioaktiivisuudesta (85–96 %) erittyi muuttumattoman regadenosonin mukana. Nämä tutkimustulokset viittaavat siihen, että regadenosonin metabolialla ei ole suurta merkitystä regadenosonin eliminaatiossa.

Eliminaatio

Terveillä vapaaehtoisilla 57 % regadenosoniannoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan (vaihteluväli 19–77 %) keskimääräisen plasman munuaispuhdistuman ollessa noin 450 ml/min, ts. suurempi kuin glomerulussuodatuksen nopeus. Tämä viittaa siihen, että munuaisten tubulaarisella erityksellä on merkitystä regadenosonin eliminaatiossa.

Toistetut injektiot

Terveillä vapaaehtoisilla on tutkittu enintään kolmea peräkkäistä regadenosoni-injektiota (100 ja 200 μg), ja kahta peräkkäistä 400 μg:n annosta on tutkittu terveillä vapaaehtoisilla sekä potilailla, jotka oli arvioitu FFR-mittausta varten. Kunkin regadenosoniannoksen annon jälkeen esiintyi ohimenevää annosriippuvaista sydämen sykkeen tihenemistä, kun taas yhdenmukaisesti suhteessa annokseen olevia vaikutuksia systoliseen verenpaineeseen ei havaittu. Terveillä vapaaehtoisilla havaittiin, että keskimääräiset pitoisuudet plasmassa suurenivat suhteessa annokseen ja peräkkäisten annosten annon seurauksena.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, johon sisältyi vapaaehtoisten ja potilaiden tietoja, osoitti, että regadenosonin puhdistuma pienenee kreatiniinipuhdistuman (CLcr) pienentyessä ja suurenee painon noustessa. Ikä, sukupuoli ja rotu eivät juuri vaikuta regadenosonin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Regadenosonin ominaisuuksia tutkittiin 18 henkilöllä, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta, ja 6 terveellä henkilöllä. Kun munuaisten vajaatoiminta lisääntyi lievästä (CLcr 50 – < 80 ml/min) kohtalaiseen (CLcr 30 – < 50 ml/min) tai vaikeaan (CLcr < 30 ml/min), muuttumattomana virtsaan erittyvän regadenosonin osuus ja munuaispuhdistuma pienenivät. Tämän seurauksena eliminaation puoliintumisajat pitenivät ja AUC-arvot suurenivat terveisiin henkilöihin (CLcr ≥ 80 ml/min) verrattuna. Suurimmat havaitut pitoisuudet plasmassa sekä arvioidut jakautumistilavuudet olivat kuitenkin samanlaiset kaikissa ryhmissä. Pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa eivät muuttuneet merkittävästi heti annostelun jälkeen, kun seurataan useimpia farmakologisia vaikutuksia. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Regadenosonin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu dialyysihoitoa saavilla potilailla.

Maksan vajaatoiminta

Yli 55 % regadenosoniannoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan. Puhdistumaa pienentävät tekijät eivät vaikuta pitoisuuteen plasmassa heti annostelun jälkeen, kun seurataan kliinisesti merkittäviä farmakologisia vaikutuksia. Regadenosonin farmakokineettisiä parametreja ei ole erityisesti arvioitu henkilöillä, joilla on eriasteinen maksan vajaatoiminta. Kahden faasi 3:n kliinisen tutkimuksen päättymisen jälkeen tutkimuksen tiedoista tehdyt analyysit osoittivat kuitenkin, että regadenosonin farmakokinetiikka ei muuttunut pienellä potilasryhmällä, jossa laboratorioarvot viittasivat maksan vajaatoimintaan (2,5-kertainen transaminaasiarvon suureneminen tai 1,5-kertainen seerumin bilirubiiniarvon suureneminen tai protrombiiniajan piteneminen). Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettiseen analyysiin perustuen iällä on vähäinen vaikutus regadenosonin farmakokinetiikkaan. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäille potilaille.

Pediatriset potilaat

Regadenosonin farmakokineettisiä parametreja ei ole vielä tutkittu pediatrisilla potilailla (< 18‑vuotiailla).

Farmakologista turvallisuutta, kerta-annoksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta tai sikiön- ja alkionkehitystä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Merkkejä emo- ja sikiötoksisuudesta havaittiin rotilla ja kaneilla (alentunut sikiön paino, hidastunut luutuminen [rotat], pienentynyt poikuekoko ja elävien sikiöiden määrä [kanit]). Teratogeenisyydestä ei havaittu merkkejä. Sikiötoksisuutta havaittiin, kun regadenosonia annettiin toistuvasti päivittäin, mutta annokset olivat huomattavasti ihmisille suositeltua annosta suuremmat. Hedelmällisyystutkimuksia tai pre- ja postnataalisia tutkimuksia ei ole suoritettu.

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Propyleeniglykoli

Dinatriumedetaatti

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

4 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RAPISCAN injektioneste, liuos
400 mikrog 1 kpl (5 ml) (129,54 €)

PF-selosteen tieto

5 ml liuos on kertakäyttöisessä injektiopullossa (tyypin 1 lasia), jossa on (butyyli-) kumitulppa ja alumiinisinetti.

Pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos.

Tämän lääkevalmisteen ulkonäkö pitää tarkastaa mahdollisten hiukkasten ja poikkeavan värin varalta ennen antoa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RAPISCAN injektioneste, liuos
400 mikrog 1 kpl

• Ei korvausta.

C01EB21

13.12.2021