Vertaa PF-selostetta

LITAK injektioneste, liuos 2 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

1 ml liuosta sisältää 2 mg kladribiinia (2-CdA). Jokainen Litak-injektiopullo sisältää 10 mg kladribiinia 5 ml:ssa liuosta.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Litak on tarkoitettu karvasoluleukemian hoitoon.

Ehto

Hoito on aloitettava solunsalpaajahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Annostus
Karvasoluleukemiassa suositusannostus on yksi subkutaaninen Litak-injektio päivittäisenä kerta-annoksena 0,14 mg/painokilo viitenä peräkkäisenä päivänä kertaalleen.

Yllä olevasta lääkkeen annostuksesta ei ole syytä poiketa.

Iäkkäät potilaat
Yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidosta on kokemusta rajoitetusti. Iäkkäiden potilaiden hoito tulee arvioida yksilöllisesti. Veriarvoja sekä munuaisten ja maksan toimintoa on tarkkailtava huolella. Riski on tarkoin arvioitava tapauksittain (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta
Kladribiinin käytöstä potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, ei ole tietoja. Litak on vasta-aiheinen potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiinipuhdistuma ≤ 50 ml/min) tai joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh aste > 6) (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Käyttö lapsille
Litakia ei saa antaa alle 18-vuotiaille potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Antotapa
Litak annetaan käyttövalmiina injektionesteenä, liuos. Suositeltu annos imetään suoraan ruiskulla ja pistetään subkutaani-injektiona laimentamatta. Litakin ulkonäkö tulisi tarkastaa mahdollisten hiukkasten tai poikkeavan värin varalta ennen antoa. Anna Litakin lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen käyttöä.

Lääkkeen anto itse potilaan toimesta
Potilas voi itse antaa Litakin. Potilaille tulee antaa asianmukainen ohjeistus ja opastus. Yksityiskohtaiset ohjeet ovat pakkausselosteessa.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille
  • Raskaus ja imetys
  • Alle 18-vuotiaat potilaat
  • Kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiinipuhdistuma ≤ 50 ml/min) tai kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh aste > 6) (katso myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • Muiden myelosuppressiivisten lääkkeiden samanaikainen käyttö.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kladribiini on antineoplastinen ja immunosuppressiivinen lääkeaine, joka voi aiheuttaa huomattavia toksisia haittavaikutuksia, esim. myelo- ja immunosuppressiota, pitkään kestävää lymfosytopeniaa ja opportunistisia infektioita. Kladribiinihoitoa saavia potilaita on seurattava tarkoin hematologisen ja ei-hematologisen lääketoksisuuden varalta.

Erityinen varovaisuus on paikallaan ja haitta-/hyötysuhde on tarkoin arvioitava, jos kladribiinihoitoa ollaan harkitsemassa potilaille, joilla on suurentunut infektioriski, ilmeinen luuytimen toiminnanvajaus tai luuydininfiltraatio, edeltäviä myelosuppressiivisia hoitoja tai epäilty tai todettu munuaisten ja maksan vajaatoiminta. Aktiivista infektiota sairastavat potilaat on syytä hoitaa infektion syyn mukaisesti ennen kladribiinihoidon aloittamista. Vaikkei infektion vastaista profylaksia yleensä suositella, se saattaa olla ennen kladribiinihoidon aloittamista hyödyllistä potilaille, joilla on heikentynyt immuunijärjestelmä tai agranulosytoosi.

Jos potilaalle ilmaantuu vakavia merkkejä toksisuudesta, on lääkärin syytä harkita lääkkeen annon siirtämistä tai lopettamista, kunnes vakavat komplikaatiot ovat väistyneet. Jos potilaalle ilmaantuu infektio, on syytä tarvittaessa aloittaa mikrobilääkehoito.

Kladribiinia saaville potilaille suositellaan annettavaksi säteilytettyjä verituotteita transfuusiosta johtuvan käänteishyljintäsairauden (graft-versus-host) ehkäisemiseksi (Ta-GVHD).

Sekundaarikasvaimet
Kuten muutkin nukleosidianalogit, kladribiinilla hoitoon liittyy myelosuppressio ja voimakas ja pitkäaikainen immunosuppressio. Näillä lääkeaineilla hoidettaessa esiintyy sekundaarikasvaimia. Sekundaarikasvaimet ovat mahdollisia potilailla, jotka sairastavat karvasoluleukemiaa. Esiintymistiheys vaihtelee huomattavasti, yltäen 2 %:sta 21 %:iin. Vaara on suurimmillaan 2 vuoden kuluttua diagnosoimisesta mediaanin ollessa 40 ja 66 kuukauden välillä. Sekundaarikasvaimien kumulatiiviset esiintymistiheydet ovat 5 %, 10−12 % ja 13−14 % vastaavasti 5, 10, ja 15 vuotta karvasoluleukemian diagnosoimisesta. Kladribiinihoidon jälkeen sekundaarikasvainten esiintyminen ylti 0 %:sta 9,5 %:iin, kun tarkkailuajan mediaani oli 2,8−8,5 vuotta. Litak-hoidon jälkeen 232 karvasoluleukemiaa sairastavalla potilaalla, joita hoidettiin 10 vuoden ajan, oli sekundaarikasvaimien esiintyvyys 3,4 %. Suurin esiintymistiheys Litakilla hoidettaessa oli 6,5 % tarkkailuajan mediaanin ollessa 8,4 vuotta. Sen tähden kladribiinilla hoidettavia potilaita tulee tarkkailla säännöllisesti.

Hematologinen toksisuus
Hoitoa seuraavan kuukauden aikana myelosuppressio on voimakkaimmillaan ja potilas saattaa tarvita punasolu- tai verihiutalesiirtoja. Jos potilaalla on luuydinlaman merkkejä, häntä on hoidettava huolella, koska on varauduttava siihen, että luuydinlama vaikeutuu. Jos potilaalla on aktiivinen infektio tai infektiota epäillään, on hoidon hyötyjä ja haittoja punnittava tarkkaan. Vaikean luuytimeen kohdistuvan toksisen vaikutuksen ja pitkään kestävän immunosuppression vaara on suurentunut potilailla, joilla on taudin aiheuttama luuytimen infiltraatio tai jotka ovat aiemmin saaneet myelosuppressiivista hoitoa. Tällaisissa tapauksissa tarvitaan lääkeannoksen pienentämistä ja potilaan säännöllistä seurantaa. Pansytopenia on yleensä palautuvaa ja luuydinaplasian intensiteetti riippuu lääkkeen annoksesta. Kladribiinilla hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan sen päätyttyä on opportunististen infektioiden ilmaantuvuus todennäköisesti suurentunut. Perifeerisen verenkuvan tarkka ja säännöllinen seuranta on välttämätöntä kladribiinihoidon aikana ja vielä 2−4 kuukautta hoidon jälkeenkin mahdollisten haittavaikutusten ja niitä seuraavien komplikaatioiden (anemia, neutropenia, trombosytopenia, infektiot, hemolyysi tai verenvuodot) toteamista ja veriarvojen korjaantumisen seuraamista varten. Karvasoluleukemian hoitoa saavilla potilailla on usein kuumetta tuntemattomasta syystä ja ilmaantuu yleensä ensimmäisen 4 hoitoviikon aikana. Kuumeen syy on tutkittava asianmukaisin laboratorio- ja röntgentutkimuksin. Alle kolmasosaan kaikista kuumetapahtumista liittyy dokumentoitavissa oleva infektio. Kun kyseessä on kuume, joka liittyy infektioihin tai agranulosytoosiin, on mikrobilääkehoito aiheellista.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta
Tutkimustietoa Litakin käytöstä ei ole munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kliinisiä kokemuksia on rajoitetusti, eikä Litakin turvallista käyttöä näillä potilailla ole toteennäytetty (katso kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka). Potilaita, joilla tiedetään olevan tai joilla epäillään munuaisten tai maksan vajaatoimintaa, on hoidettava varoen. Jokaiselta Litak-hoitoa saavalta potilaalta on ajoittain syytä selvittää munuais- ja maksatoiminta, siten kuin se on kliinisesti aiheellista.

Iäkkäät potilaat
Iäkkäiden potilaiden hoito tulee arvioida yksilöllisesti. Veriarvoja sekä munuaisten ja maksan toimintoa on tarkkailtava huolella. Riski on tarkoin arvioitava tapauksittain (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tuumorilyysisyndrooman ehkäisy
Potilaille, joilla on suuri tuumorikuorma, suositellaan profylaktista allopurinolihoitoa 24 tuntia ennen solunsalpaajahoidon aloittamista seerumin virtsahappopitoisuuden pitämiseksi kurissa, yhdessä riittävän tai tehostetun nesteytyksen kanssa. Suositetaan päivittäistä suun kautta otettavaa 100 mg:n allopurinoliannosta 2 viikon ajaksi. Jos seerumin virtsahappopitoisuus ylittää viitearvon, voidaan allopurinolin päivittäinen annos suurentaa 300 mg:aan.

Hedelmällisyys
Kladribiinilla hoidettuja miehiä tulisi neuvoa olemaan siittämättä lasta 6 kuukauteen hoidon jälkeen sekä kysymään neuvoa sperman säilömisestä pakastamalla ennen hoitoa, sillä kladribiinihoidossa on olemassa hedelmättömyyden mahdollisuus (katso kohdat Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Yhteisvaikutukset

Koska kladribiini saattaa lisätä hematologista toksisuutta ja pahentaa luuytimen lamaa, sitä ei saa käyttää samanaikaisesti muiden myelosuppressiivisten lääketuotteiden kanssa. Kladribiinin vaikutusta muiden antineoplastisten lääkkeiden toimintaan ei ole todettu in vitro (esim. doksorubisiinin, vinkristiinin, sytarabiinin, syklofosfamiidin) eikä in vivo. Kuitenkin in vitro -tutkimuksissa todettiin ristiresistenssiä kladribiinin ja typpisinapin (kloorimetiinin) välillä; on raportoitu sytarabiinille in vivo ristiinreagoinnista aktiivisuuden häviämättä.

Samanlaisesta solunsisäisestä aineenvaihdunnasta johtuen ristiresistenssiä muiden nukleodisianalogien kanssa, kuten fludarabiini tai 2’-deoksikoformysiini, saattaa ilmetä. Sen tähden ei suositella samanaikaista nukleosidianalogien käyttöä kladribiinin kanssa.

Kortikosteroidien on todettu lisäävän pahanlaatuisten infektioiden riskiä niitä yhdessä kladribiinin kanssa käytettäessä, siksi niitä ei tulisi antaa yhdessä kladribiinin kanssa.

Koska vuorovaikutukset solunsisäisen fosforylaation läpikäyvien lääkeaineiden, kuten antiviraalisten lääkeaineiden tai adenosiinin soluunoton estäjän kanssa ovat mahdollisia, ei niiden käyttöä kladribiinin kanssa suositella.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Kladribiini aiheuttaa vakavia synnynnäisiä epämuodostumia, jos sitä käytetään raskauden aikana. Kladribiini on eläintutkimusten ja ihmissolulinjoilla tehtyjen in vitro -tutkimusten mukaan teratogeeninen ja mutageeninen. Kladribiini on vasta-aiheinen raskauden aikana.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä kladribiinihoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen kladribiiniannoksen jälkeen. Jos raskaus alkaa kladribiinihoidon aikana, on naiselle kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö kladribiini äidinmaitoon. Koska vakavat haittavaikutukset rintaruokituilla lapsilla ovat mahdollisia, imetys on vasta-aiheista kladribiinihoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen kladribiiniannoksen jälkeen.

Hedelmällisyys
Kladribiinin vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole tutkittu eläimillä. Cynomolgus-apinoilla tehdyt toksisuutta selvittäneet tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että kladribiini heikentää nopeasti muodostuvien solujen kypsymistä kivessolut mukaan lukien. Vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei tunneta. DNA-, RNA- ja proteiinisynteesiä haittaavilla antineoplastisilla lääkeaineilla, kuten kladribiini, voidaan mahdollisesti odottaa olevan haittavaikutuksia ihmisen gametogeneesiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kladribiinilla hoidettuja miehiä tulee neuvoa olemaan siittämättä lasta 6 kuukauden aikana hoidon jälkeen ja hakeutumaan ennen hoitoa neuvontaan koskien siittiöiden säilömistä pakastamalla kladribiinihoidon aiheuttaman hedelmättömyyden mahdollisuuden vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Litakilla on suuri vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos potilailla esiintyy tiettyjä haittavaikutuksia, jotka saattavat vaikuttaa suorituskykyyn (esim. huimaus, hyvin yleinen, tai uneliaisuus, jota saattaa esiintyä hyvin yleisen anemian vuoksi), heitä tulee kehottaa olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita.

Haittavaikutukset

Seuraavat hyvin tavalliset haittavaikutukset on todettu kladribiinilla tehdyissä kolmessa tärkeimmässä kliinisessä tutkimuksessa, joissa oli 279 eri aiheista hoidettua potilasta sekä 62 karvasoluleukemian (hairy cell leukaemia = HCL) vuoksi hoidettua potilasta: myelosuppressio, etenkin vaikea neutropenia (41 %:lla (113/279), HCL 98 %:lla (HCL, 61/62)), vaikea trombosytopenia (21 %:lla (58/279), HCL 50 %:lla (31/62)) ja vaikea anemia (14 %:lla (21/150), HCL 55 %:lla (34/62)) sekä vaikea immunosuppressio/lymfopenia (63 %:lla (176/279), HCL 95 %:lla (59/62)), infektioita (39 %:lla (110/279), HCL 58 %:lla (HCL, 36/62)) ja kuume (jopa 64 %:lla).

Veriviljelynegatiivista kuumeilua ilmaantuu kladribiinihoidon seurauksena keskimäärin 10−40 %:lle karvasoluleukemiapotilaista ja sitä todetaan vain harvoin muita syöpätauteja sairastavilla potilailla. Ihottumaa (2−31 %) on todettu pääasiassa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti muita tunnetusti ihottumia aiheuttavia lääkevalmisteita (antibiootteja ja/tai allopurinolia). Kladribiinihoidon aikana on potilailla todettu ruoansulatuskanavaan kohdistuneita haittavaikutuksia kuten pahoinvointia (5−28 %), oksentelua (1−13 %) ja ripulia (3−12 %) sekä uupumista (2−48 %), päänsärkyä (1−23 %) ja ruokahalun huononemista (1−22 %). Kladribiini ei aiheuta alopesiaa: lievää ja ohimenevää, muutaman päivän kestävää alopesiaa todettiin 4/523 potilaasta, minkä ei kuitenkaan varmasti voitu todeta johtuvan kladribiinin käytöstä.
Raportoidut haittavaikutukset esitetään seuraavassa taulukossa esiintymisluokkineen ja elinjärjestelmineen. Esiintymistiheys on määritelty seuraavalla tavalla: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Ole hyvä ja katso taulukon alapuolelta haittavaikutusten ankaruus.

InfektiotHyvin yleinen: infektiot* (esim. pneumonia*, septikemia*)
Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Yleinen: sekundaarimalignomat*
Harvinainen: tuumorilyysioireyhtymä*

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen: pansytopenia/myelosuppressio*, neutropenia, trombosytopenia, anemia, lymfopenia
Melko harvinainen: hemolyyttinen anemia*
Harvinainen: hypereosinofilia
Hyvin harvinainen: amyloidoosi

ImmuunijärjestelmäHyvin yleinen: immuunisuppressio*
Harvinainen: käänteishyljintä*
Aineenvaihdunta ja ravitsemusHyvin yleinen: heikentynyt ruokahalu
Melko harvinainen: näivetys
HermostoHyvin yleinen: päänsärky, huimaus
Yleinen: unettomuus, levottomuus
Melko harvinainen: uneliaisuus, parestesia, uupumus, polyneuropatia, sekavuus, ataksia
Harvinainen: apopleksia, neurologiset puhe- ja nielemishäiriöt
Hyvin harvinainen: masennus, epileptinen kohtaus
SilmätMelko harvinainen: sidekalvon tulehdus
Hyvin harvinainen: blefariitti
SydänYleinen: takykardia, sydämen sivuääni, hypotensio, nenäverenvuoto, sydänlihasiskemia*
Harvinainen: sydämen vajaatoiminta, eteisvärinä, sydämen dekompensaatio
VerisuonistoHyvin yleinen: purpura
Yleinen: verenpurkaumat, verenvuodot*
Melko harvinainen: flebiitti
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsinaHyvin yleinen: epänormaalit hengitysäänet, epänormaalit rintakehän äänet, yskä
Yleinen: hengenahdistus, interstitiaaliset infiltraatit keuhkoissa yleensä infektiosta johtuen, limakalvontulehdus
Melko harvinainen: faryngiitti
Hyvin harvinainen: keuhkoembolia
RuoansulatuselimistöHyvin yleinen: pahoinvointi, oksentelu, ummetus, ripuli
Yleinen: ruoansulatuskanavan kipu, ilmavaivat
Harvinainen: ileus
Maksa ja sappiYleinen: palautuva, yleensä vähäinen bilirubiiniarvon ja transaminaasien arvon suureneminen
Harvinainen: maksan vajaatoiminta
Hyvin harvinainen: sappirakon tulehdus
Iho ja ihonalainen kudosHyvin yleinen: ihottuma, paikallinen eksanteema, hikoilu
Yleinen: kutina, ihon kipu, punoitus, nokkosihottuma
Melko harvinainen: Stevens-Johnsonin oireyhtymä / Lyellin oireyhtymä
Luusto, lihakset ja sidekudosYleinen: lihaskipu, nivelkipu, niveltulehdus, luukipu
Munuaiset ja virtsatieHarvinainen: munuaisten vajaatoiminta
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitatHyvin yleinen: pistospaikan reaktiot, kuume, väsymys, vilunväristykset, heikotus
Yleinen: pöhöt, pahoinvointi, kipu

*katso alapuolen kuvaus

Muut kuin vereen liittyvät haittavaikutukset
Useimmat potilaan muut kuin vereen liittyvät haittavaikutukset ovat lieviä tai kohtalaisia. Pahoinvointilääkettä ei yleensä tarvita. Ihon ja ihonalaisen kudoksen haittavaikutukset ovat useimmiten lieviä tai kohtalaisia ja ohimeneviä ja häviävät tavallisesti 30 päivän kuluessa.

Verenkuva
Koska useimmilla akuuttia karvasoluleukemiaa sairastavilla potilailla on taudin alussa sytopeniaa, etenkin neutropeniaa, on yli 90 %:lla tapauksista ohimeneviä vaikean neutropenian (< 1,0 x 109/l) vaiheita. Hematopoieettisten kasvutekijöiden käyttö ei paranna neutrofiiliarvon korjautumista eikä vähennä kuumeiluvaiheiden ilmaantuvuutta. Noin 20−30 %:lla kaikista potilaista on todettu vaikeaa (< 50 x 109/l) trombosytopeniaa. On odotettavissa, että potilaille ilmaantuu useita kuukausia kestävä lymfosytopenia ja immunosuppressio suurentuneine infektioriskeineen. Sytotoksisten T-lymfosyyttien ja luonnollisten tappajasolujen (natural killer cells) määrät korjautuvat 3−12 kuukauden kuluessa. T-auttajasolujen ja B-lymfosyyttien täydellinen korjautuminen kestää jopa 2 vuotta. Kladribiini vähentää huomattavasti ja pitkään T-lymfosyyttien CD4+ ja CD8+ määrää. Nykyisellään ei ole kokemuksia siitä, millaiset mahdolliset pitkäaikaiset seuraukset tällaisesta immunosuppressiosta saattaisi olla.

Infektiot
Vakavia, pitkään kestäneitä lymfosytopenioita, joita ei kuitenkaan ole voitu yhdistää infektiivisiin myöhäiskomplikaatioihin, on raportoitu harvoin. Hyvin yleiset vakavat komplikaatiot, jotka joissakin tapauksissa päätyvät kuolemaan, ovat opportunistiset infektiot (kuten Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, listeria, candida, herpesvirukset, sytomegalovirus ja atyyppiset mykobakteerit). Kun Litak-hoitoannos oli 0,7 mg/painokilo hoitojaksoa kohti, sai 40 % potilaista infektion. Nämä infektiot olivat keskimäärin vakavampia kuin ne, jotka ilmaantuivat 27 %:lle niistä potilaista, joita hoidettiin pienennetyllä 0,5 mg/painokilon annoksella hoitojaksoa kohden. Standardihoitoannosta saaneista karvasoluleukemiapotilaista 43 % sai infektiokomplikaation. Näistä kolmanneksen on katsottava olleen vakava (esim. septikemia, pneumonia). Ainakin 10 tapausta, joissa potilas on saanut akuutin autoimmuunihemolyyttisen anemian, on raportoitu. Kaikkia potilaita hoidettiin menestyksellisesti kortikosteroideilla.

Harvinaiset vakavat haittavaikutukset
Vakavista haittavaikutuksista kuten ileus, vaikea maksan vajaatoiminta, munuaisen vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, eteisvärinä, sydämen dekompensaatio, aivohalvaus, puhumiseen ja nielemiseen liittyvä neurologinen häiriö, tuumorilyysisyndrooma ja siihen liittynyt munuaisten vajaatoiminta, transfuusioon liittyvä käänteishyljintä, Stevens-Johnsonin oireyhtymä / Lyellin oireyhtymä (toksinen epidermaalinen nekrolyysi), hemolyyttinen anemia sekä hypereosinofilia (johon on liittynyt punoittava ihottuma, kutina ja kasvojen turvotus) on raportoitu harvoin.

Kuolemantapaukset
Valtaosa lääkkeeseen liittyvistä kuolemantapauksista johtuu infektiokomplikaatioista. Litak-solunsalpaajahoidon yhteydessä on raportoitu lisäksi muita harvoja kuolemaan johtaneita tapauksia kuten sekundaarikasvaimia, aivo- ja sydäninfarkteja, säteilyttämättömän veren toistuvan antamisen aiheuttamaa käänteishyljintää sekä tuumorilyysisyndroomaa hyperurikemioineen, metabolista asidoosia ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa.

Yliannostus

Yliannostuksen jälkeen usein havaittuja oireita ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vaikea luuydinlama (johon on liittynyt anemia, trombosytopenia, leukopenia ja agranulosytoosi), akuutti munuaisten vajaatoiminta sekä palautumaton hermostoon kohdistunut toksisuus (osittainen alaraajahalvaus / neliraajahalvaus), Guillain-Barrén oireyhtymä sekä Brown-Séquardin oireyhtymä. Akuuttia, palautumatonta neuro- ja nefrotoksisuutta on todettu yksittäisillä potilailla, joita on hoidettu ≥ 4 kertaa karvasoluleukemian suositusannosta suuremmalla annoksella.

Spesifistä antidoottia ei ole. Kladribiinin yliannoksen saaneen potilaan hoito koostuu lääkeannon välittömästä lopettamisesta, tarkasta seurannasta sekä asianmukaisiin tukitoimiin ryhtymisestä (verensiirto, dialyysi, hemofiltraatio, infektioiden hoito jne). Kladribiinin yliannoksen saaneita potilaita on seurattava hematologisesti ainakin neljän viikon ajan.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Puriinianalogit, ATC-koodi: L01BB04.

Kladribiini on puriininukleosidianalogi, joka toimii antimetaboliittina. Kladribiini poikkeaa luonnollisesta vastineestaan 2’-deoksiadenosiinista siten, että kloori on korvattu vetyatomilla molekyylin asemassa 2. Tämä aiheuttaa sen, että kladribiinimolekyylin deaminaatio adenosiinideaminaasin toimesta estyy.

Vaikutusmekanismi
Kladribiini on aihiolääke, joka kulkeutuu soluihin nopeasti parenteraalisen annon jälkeen. Se fosforyloituu solunsisäisesti aktiiviseksi 2-klorodeoksiadenosiini-5’-trifosfaattinukleotidiksi (CdATP)
deoksisytidiinikinaasin (dCK) vaikutuksesta. Aktiivista CdATP:tä kumuloituu ensisijaisesti soluihin, joissa on suuri dCK-aktiivisuus ja pieni deoksinukleotidaasiaktiivisuus, eli etenkin lymfosyytteihin ja
muihin hematopoieettisiin soluihin. Kladribiinin sytotoksisuus on sidoksissa annokseen. Muihin kuin vertamuodostaviin soluihin ei nähtävästi ole vaikutusta, ja tämä selittää miksi kladribiinin toksisten
vaikutusten ilmaantuvuus muissa kuin vertamuodostavien elinten kudoksissa on pieni.

Vastakohtana muille nukleosidianalogeille kladribiini on toksinen niin nopeasti jakautuville kuin lepotilassakin oleville soluille. Kladribiini ei ollut sytotoksinen solidien kasvainten solulinjoissa. Kladribiinin toimintamekanismi on CdATP:n inkorporoituminen DNA-juosteisiin: Uuden DNA:n synteesi jakautuvissa soluissa salpautuu ja DNA:n korjautumismekanismi estyy, ja tästä seuraa että rikkoutuneita DNA-juosteita kumuloituu ja NAD:n (nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi) ja ATP:n pitoisuudet myös lepotilassa olevissa soluissa pienenevät. CdATP estää myös ribonukleotidireduktaasia, entsyymiä, joka huolehtii ribonukleotidien muuntumisesta deoksiribonukleotideiksi. Solunsisäisen energian ehtymisestä ja apoptoosista seuraa solukuolema.

Kliininen tehokkuus
63 karvasoluleukemiaa sairastavaa potilasta (33 vastadiagnosoitua potilasta ja 30 potilasta, joiden sairaus uusiutui tai eteni) hoidettiin kliinisessä tutkimuksessa, jossa Litakia annettiin subkutaanisesti. Kokonaisvaste oli 97 % pitkäaikaisella elpymällä, ja 73 %:lla potilaista täydellinen elpymä jatkui neljä vuotta kestäneen seuranta-ajan.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Parenteraalisen annon jälkeen kladribiini on biologisesti täysin hyödynnettävissä; plasmapitoisuus-aikakäyrän alla olevan pinta-alan (area under the curve = AUC) keskiarvo on samanlainen jatkuvan tai jaksoittaisen 2 tunnin laskimoinfuusion ja subkutaanisesti annetun ruiskeen jälkeen.

Jakautuminen
0,14 mg/kg kladribiiniannoksen subkutaani-injektion jälkeen cmax on 91 ng/ml, joka saavutetaan keskimäärin jo 20 minuutin kuluttua. Toisessa tutkimuksessa, jossa annos oli 0,10 mg/painokilo/vrk,
oli suurin plasmapitoisuus cmax jatkuvan laskimoinfuusion jälkeen 5,1 ng/ml (tmax: 12 tuntia) verrattuna
51 ng/ml:an subkutaani-injektion jälkeen (tmax: 25 minuuttia).

Solunsisäinen kladribiinipitoisuus ylittää sen plasman lääkeainepitoisuuden 128–375-kertaisesti.

Kladribiinin keskimääräinen jakautumistilavuus on 9,2 l/kg. Kladribiini sitoutuu plasman proteiineihin
keskimäärin 25-prosenttisesti, mutta yksilöiden välillä on melkoista vaihtelua (5–50 %).

Metabolia
Aihiolääke kladribiini metaboloituu solunsisäisesti, ensisijaisesti deoksisytidiinikinaasin vaikutuksesta
2-klorodeoksiadenosiini-5’-monofosfaatiksi, joka edelleen fosforyloituu nukleosidimonofosfaattikinaasin vaikutuksesta difosfaatiksi ja nukleosididifosfaattikinaasin vaikutuksesta aktiiviseksi metaboliitiksi, 2-klorodeoksiadenosiini-5’-trifosfaatiksi (CdATP).

Eliminoituminen
Ihmisillä tehdyt farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että plasman kladribiinipitoisuutta kuvaava pitoisuuskäyrä sopii kaksi- tai kolmitilamalliin, jossa puoliintumisaika α on keskimäärin 35 minuuttia ja β 6,7 tuntia. Subkutaani-injektiona annetun kladribiiniannoksen kaksieksponentiaalinen seerumipitoisuuden pieneneminen on verrattavissa eliminaatiomuuttujiltaan kahden tunnin laskimoon annettuun infuusioon, jossa ensivaiheen puoliintumisaika on n. 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika n. 11 tuntia. Kladribiininukleotidien solunsisäinen retentioaika in vivo on selvästi pidempi kuin lääkkeen retentioaika seerumissa: Lääkkeen solunsisäiseksi puoliintumisajaksi t1/2 leukeemisissa soluissa saatiin aluksi 15 tuntia ja myöhemmin yli 30 tuntia.

Kladribiini poistuu elimistöstä pääasiassa munuaisten kautta. Kladribiinin kokonaisannoksesta poistuu metaboloitumattomana munuaisten kautta suoneen annetun kahden tunnin infuusion jälkeen 15 %, ja subkutaanisesti annetun annoksen jälkeen 18 % 24 tunnin kuluessa annosta. Ei tiedetä, mihin loput annoksesta päätyy. Keskimääräinen plasmapuhdistuma on 794 ml/min laskimoon annetun infuusion jälkeen ja 814 ml/min subkutaani-injektion jälkeen, kun annos on 0,10 mg/painokilo/vrk.

Erityisryhmät
Munuaisten ja maksan vajaatoiminta
Ei ole tutkimuksia, joissa munuaisten tai maksan toiminnanvajausta sairastavat potilaat olisivat käyttäneet kladribiinia (ks. myös kohta Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kliinisiä kokemuksia on hyvin rajoitetusti ja Litakin turvallista käyttöä näillä potilailla ei ole vielä näytetty toteen. Litak on vasta-aiheinen potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Käyttö lapsipotilailla
Litakin käyttöä lapsille ei ole tutkittu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät potilaat
Käytöstä yli 65-vuotiailla potilailla on vain rajatusti tietoja. Iäkkäiden potilaiden hoito tulee arvioida yksilöllisesti. Veriarvoja sekä munuaisten ja maksan toimintoa on tarkkailtava huolella.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Hiirille kladribiini todettiin akuutisti kohtalaisen toksiseksi, LD50 oli 150 mg/kg intraperitoneaalisesti annettuna.

Cynomolgus-apinoissa tehdyissä tutkimuksissa annettiin lääkettä jatkuvana laskimoinfuusiona 7−14 vuorokauden ajan. Kohde-eliminä olivat immuunijärjestelmä (≥ 0,3 mg/kg/vrk), luuydin, iho, limakalvot, hermojärjestelmä ja kivekset (≥ 0,6 mg/kg/vrk) sekä munuaiset (≥ 1 mg/kg/vrk). Jolleivät altistukset johtaneet kuolemaan, osoitettiin, että useimmat vaikutukset ovat altistuksen päätyttyä hitaasti palautuvia.

Kladribiini aiheuttaa epämuodostumia hiirissä (annoksilla 1,5−3,0 mg/kg/vrk gestaatiopäivinä 6−15). Vaikutuksia rintalastan luutumiseen ilmeni 1,5 ja 3,0 mg/kg/vrk annoksilla. Lisääntyneet resorptiot, pienentyneet elävät poikueet, sikiön painon aleneminen ja lisääntyneitä pään, kehon, raajojen epämuodostumia todettiin 3,0 mg/kg/vrk annoksilla. Kaneissa kladribiini aiheutti epämuodostumia 3,0 mg/kg/vrk annetuilla annoksilla (gestaatiopäivinä 7−19). Tällä annoksella todettiin sekä vaikeita raajojen epämuodostumia että huomattava sikiön keskiarvopainon aleneminen. Heikentynyt luutuminen todettiin annoksilla 1,0 mg/kg/vrk.

Karsinogeenisuus/mutageenisuus
Kladribiinin mahdollisen karsinogeenisuuden arvioimiseksi ei ole tehty pitkään kestäneitä eläinkokeita. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei kladribiinin karsinogeenisuutta ihmisellä voi arvioida.

Kladribiini on sytotoksinen lääke, joka aiheuttaa mutaatioita viljellyissä nisäkässoluissa. Kladribiini inkorporoituu DNA-juosteisiin ja estää DNA:n synteesiä ja korjautumista. Kladribiinialtistus aiheuttaa DNA:n fragmentoitumista ja solukuolemaa erilaisissa normaaleissa ja leukeemisissa soluissa ja solulinjoissa pitoisuusvälilla 5 nM−20 µM.

Fertiliteetti
Kladribiinin vaikutuksia fertiliteettiin ei ole tutkittu eläinkokeissa. Cynomolgus-apinoissa tehdyissä toksisuustutkimuksessa ilmeni kuitenkin, että kladribiini estää nopeasti lisääntyvien solujen kypsymistä, ja tämä koskee myös kivessoluja. Lääkkeen vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei tiedetä. Kladribiinin kaltaisten antineoplastisten lääkkeiden, jotka puuttuvat DNA:n ja RNA:n ja proteiinien synteesiin, voidaan odottaa vaikuttavan haitallisesti ihmisen sukusolujen kypsymiseen (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumkloridi, natriumhydroksidi (pH:n säätämistä varten), suolahappo (pH:n säätämistä varten), injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Litak-valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

4 vuotta.

Mikäli pullon avaaminen aiheuttaa mikrobiologisen kontaminaatioriskin, valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, ovat säilytys ja käyttöolosuhteet käyttäjän vastuulla.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa 2 °C−8 °C.

Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LITAK injektioneste, liuos
2 mg/ml 5 ml (633,22 €), 5 x 5 ml (2448,22 €)

PF-selosteen tieto

10 ml tyypin I lasipullo, jossa kumitulppa (bromibutyyli) ja alumiininen repäisykansi.

Pakkaukset sisältävät 1 tai 5 injektiopulloa, joista jokainen sisältää 5 ml liuosta.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

On syytä noudattaa asianmukaisia menettelytapoja antineoplastisten lääkevalmisteiden käsittelystä ja hävittämisestä. Sytotoksisia lääkkeitä on käsiteltävä varoen. Raskaana olevien naisten on varottava kosketusta lääkkeeseen.

On suositeltavaa käyttää kertakäyttökäsineitä ja suojavaatteita Litakia käsiteltäessä ja annettaessa. Jos Litakia joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, kyseinen alue on heti huuhdeltava runsaalla vedellä.

Ennen potilaalle antoa parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värjääntymisen varalta.

Pullot ovat kertakäyttöön. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

LITAK injektioneste, liuos
2 mg/ml 5 ml, 5 x 5 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01BB04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

31.12.2009

Yhteystiedot

MEDIFRONT OY
WTC, Veistämönaukio 1-3
20100 Turku

02 469 9254
www.medifront.fi
medifront@medifront.fi