Vertaa PF-selostetta

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA tabletti, kalvopäällysteinen 20/10 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg enalapriilimaleaattia (vastaa 15,29 mg:aa enalapriilia) ja 10 mg lerkanidipiinihydrokloridia (vastaa 9,44 mg:aa lerkanidipiinia).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 307 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Essentiaalin verenpainetaudin hoito tapauksissa, jolloin verenpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan pelkällä 20 mg:n enalapriiliannoksella.

Kiinteää Enalapril/Lercanidipine Krka 20 mg/10 mg ‑yhdistelmää ei tule käyttää verenpainetaudin hoidon aloitukseen.

Annostus ja antotapa

Annostus

Jos potilaan verenpainetta ei saada riittävän hyvin hallintaan pelkällä 20 mg:n enalapriiliannoksella, hänen enalapriiliannostaan voidaan suurentaa tai pelkkä enalapriilihoito voidaan korvata Enalapril/Lercanidipine Krka 20 mg/10 mg -yhdistelmähoidolla.

Yksilöllistä vaikuttavien aineiden annostitrausta voidaan suositella. Suoraa siirtymistä monoterapiasta yhdistelmähoitoon voidaan harkita, jos se on kliinisesti tarkoituksenmukaista.

Suositeltu annos on yksi tabletti kerran vuorokaudessa vähintään 15 minuuttia ennen ateriaa.

Iäkkäät potilaat

Annos riippuu potilaan munuaisten toiminnasta (ks. ”Käyttö munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä”).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Enalapril/Lercanidipine Krka -valmistetta pediatristen potilaiden verenpainetaudin hoidossa.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Enalapril/Lercanidipine Krka ‑valmisteen käyttö on vasta-aiheista, jos potilas sairastaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) tai jos potilas saa hemodialyysihoitoa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Erityinen varovaisuus on tarpeen, kun lievää tai kohtalaista (kreatiniinipuhdistuma: 30-60 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoa aloitetaan.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Enalapril/Lercanidipine Krka ‑valmisteen käyttö on vasta-aiheista, jos potilas sairastaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa. Erityinen varovaisuus on tarpeen, kun lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoa aloitetaan.

Antotapa

Varotoimet, joita tulee noudattaa ennen lääkevalmisteen käsittelyä tai annostelua:

  • Tabletti tulisi mieluiten ottaa aamulla vähintään 15 minuuttia ennen aamiaista.
  • Tätä valmistetta ei saa ottaa greippimehun kanssa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Enalapril/Lercanidipine Krka ‑valmistetta ei saa käyttää seuraavissa tapauksissa:

  • Yliherkkyys ACE:n estäjille tai dihydropyridiiniryhmän kalsiuminestäjille tai jollekin tämän valmisteen aineosista
  • Aiemmin sairastettu ACE:n estäjähoitoon liittynyt angioedeema
  • Perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema
  • Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys)
  • Vasemman kammion ulosvirtauseste, mukaan lukien aorttastenoosi
  • Hoitamaton kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Epästabiili angina pectoris
  • Sydäninfarkti kuukauden sisällä
  • Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), mukaan lukien hemodialyysihoitoa saavat potilaat
  • Vaikea maksan vajaatoiminta
  • Samanaikainen seuraavien aineiden käyttö:
    • voimakkaat CYP3A4:n estäjät (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
    • siklosporiini (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
    • greippimehu (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
  • Enalapril/Lercanidipine Krka -valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Symptomaattinen hypotensio

Symptomaattinen hypotensio on harvinaista komplisoitumatonta hypertensiota potevilla. Enalapriilia käyttäville hypertensiopotilaille tulee symptomaattista hypotensiota todennäköisemmin silloin, kun potilaalla on ollut volyymivaje esim. diureettihoidon, suolarajoituksen, dialyysin, ripulin tai oksentelua takia (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Symptomaattista hypotensiota on havaittu sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla riippumatta siitä, onko potilaalla myös munuaisten vajaatoimintaa. Symptomaattista hypotensiota ilmenee todennäköisemmin potilailla, joilla on vaikea sydämen vajaatoiminta, johon liittyysuurien loop-diureettiannoksien käyttö, hyponatremia tai munuaisten vajaatoiminta. Näiden potilaiden hoito tulee aloittaa lääkärin valvonnassa ja potilaiden tilaa tulee seurata tarkasti aina kun enalapriili- ja/tai diureettiannosta muutetaan. Samat toimenpiteet ovat mahdollisesti tarpeen, jos potilaalla on iskeeminen sydänsairaus tai aivoverisuonisairaus, jolloin liiallinen verenpaineen aleneminen saattaa aiheuttaa sydäninfarktin tai aivohalvauksen.

Jos hypotensiota ilmenee, potilas tulee asettaa makuuasentoon ja hänelle tulee tarvittaessa antaa tavallista keittosuolaliuosta laskimoinfuusiona. Ohimenevä hypotensiivinen vaste ei ole hoidon jatkamisen vasta-aihe; hoitoa voidaan tavallisesti jatkaa ongelmitta sen jälkeen kun verenpaine on kohonnut volyymin lisäämisen jälkeen

Joidenkin sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden, joiden verenpaine on normaali tai alhainen, verenpaine voi alentua edelleen enalapriilihoidon aikana. Tämä vaikutus on odotettu eikä sen takia tavallisesti tarvitse lopettaa hoitoa. Jos hypotensio muuttuu symptomaattiseksi, annoksen pienentäminen ja/tai diureetti- ja/tai enalapriilihoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Primaarinen aldosteronismi:

Potilailla, joilla on primaarinen hyperaldosteronismi, ei yleensä saavuteta hoitovastetta reniiniangiotensiinijärjestelmän toimintaa estävillä verenpainelääkkeillä. Tämän vuoksi tämän valmisteen käyttöä ei suositella.

Sairas sinus -oireyhtymä

Erityistä varovaisuutta suositellaan annettaessa lerkanidipiinia potilaille, joilla on sairas sinus ‑oireyhtymä (ilman tahdistinta).

Vasemman kammion vajaatoiminta ja iskeeminen sydänsairaus

Vaikka kontrolloiduissa hemodynamiikkatutkimuksissa ei todettu kammiotoiminnan heikentymistä, varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa kalsiumkanavan salpaajilla potilaita, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö. On esitetty, että jos potilaalla on iskeeminen sydänsairaus, kardiovaskulaarinen riski suurenee, kun heitä hoidetaan lyhytvaikutteisilla dihydropyridiineillä. Vaikka lerkanidipiini on pitkävaikutteinen, varovaisuus on suositeltavaa hoidettaessa näitä potilaita.

Harvinaisissa tapauksissa jotkut dihydropyridiinit saattavat aiheuttaa kipua sydänalassa tai angina pectorista. Hyvin harvoin angina pectorista sairastaville potilaille saattaa tulla kohtauksia useammin tai kohtaukset saattavat olla pitkäkestoisia tai vaikeampia. Yksittäisiä sydäninfarkteja saattaa esiintyä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Käyttö munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä

Erityistä varovaisuutta vaaditaan aloitettaessa enalapriilihoitoa lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Rutiiniomainen seerumin kalium - ja kreatiniinipitoisuuksienseuranta seuranta on osa näiden potilaiden normaalia hoitoa.

Enalapriilin käytön yhteydessä on raportoitu ilmenneen munuaisten vajaatoimintaa, erityisesti potilaille, joilla on vaikea sydämen vajaatoiminta tai perussairautena munuaissairaus, mukaan lukien munuaisvaltimon ahtauma. Jos enalapriilihoidon aikana ilmenevä munuaisten vajaatoiminta diagnosoidaan nopeasti ja hoidetaan asianmukaisesti, se on tavallisesti korjaantuvaa.

Joillakin hypertensiivisillä potilailla, joilla ei ole aiempaa munuaissairautta, enalapriilin ja diureetin samanaikainen käyttö on suurentanut veren urea- ja kreatiniinipitoisuutta. Enalapriiliannoksen pienentäminen ja/tai diureettihoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen. Näissä tapauksissa tulee ottaa huomioon taustalla olevan munuaisvaltimon ahtauman mahdollisuus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Renovaskulaarinen hypertensio).

Renovaskulaarinen hypertensio

ACE:n estäjät saattavat suurentaa hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan riskiä potilailla, joilla on molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai ainoan toimivan munuaisen valtimon ahtauma. Munuaisten toiminta saattaa heiketä ilman, että seerumin kreatiniinipitoisuudessa havaitaan merkittävää muutosta. Näiden potilaiden hoito tulee aloittaa lääkärin huolellisessa valvonnassa pienillä annoksilla. Annos tulee titrata huolellisesti ja munuaisten toimintaa tulee seurata.

Munuaisensiirto

Lerkanidipiinin tai enalapriilin käytöstä sellaisten potilaiden hoitoon, joille on äskettäin tehty munuaisensiirto, ei ole kokemuksia. Tämän vuoksi näille potilaille ei suositella Enalapril/Lercanidipine Krka ‑hoitoa.

Maksan vajaatoiminta

Lerkanidipiinin verenpainetta alentava vaikutus saattaa voimistua, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta.

ACE:n estäjähoitoon on harvoin liittynyt oireyhtymä, joka alkaa keltaisuudella tai maksatulehduksella ja etenee äkilliseen maksanekroosiin ja johtaa (joskus) kuolemaan. Tämän oireyhtymän mekanismia ei tunneta. Jos ACE:n estäjähoitoa saavalla potilaalla esiintyy keltaisuutta tai huomattavaa maksaentsyymien nousua, tulee ACE:n estäjähoito keskeyttää ja aloittaa asianmukainen seuranta.

Neutropenia/agranulosytoosi

ACE:n estäjähoitoa saavilla potilailla on raportoitu neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa. Neutropeniaa esiintyy kuitenkin harvoin sellaisilla potilailla, joiden munuaiset toimivat normaalisti ja joilla ei ole muita komplisoivia tekijöitä. Enalapriilia tulee antaa erityistä varovaisuutta noudattaen potilaille, joilla on verisuonten kollageenisairaus tai jotka saavat samanaikaisesti immunosupressiivista hoitoa tai allopurinoli- tai prokaiiniamidihoitoa, tai joilla on kaikkia näitä riskitekijöitä, erityisesti, jos potilaan munuaisten toiminta on ennestään heikentynyt. Osalle näistä potilaista kehittyi vakavia infektioita, joihin intensiivinen antibioottihoito ei joissakin tapauksissa tehonnut. Jos enalapriilia annetaan tällaisille potilaille, tulee heidän valkosoluarvoja seurata määräajoin ja kehottaa heitä ilmoittamaan kaikista infektion merkeistä.

Yliherkkyys / angioneuroottinen edeema

Kasvojen, raajojen, huulten, kielen, äänielimen ja/tai kurkunpään angioedeemaa on todettu ACE:n estäjiä, kuten enalapriilia, saavilla potilailla. Angioedeemaa saattaa ilmetä milloin tahansa hoidon aikana. Tällaisissa tapauksissa enalapriilihoito on heti lopetettava ja potilasta on tarkkailtava asianmukaisesti, jotta varmistutaan oireiden täydellisestä häviämisestä ennen potilaan kotiuttamista. Sellaisissakin tapauksissa, joissa turvotus rajoittuu ainoastaan kieleen eikä hengitysvaikeuksia ole, voi potilas olla pidempiaikaisen tarkkailun tarpeessa, sillä antihistamiini- ja kortikosteroidilääkitykset eivät välttämättä yksinään riitä tilanteen hoitoon.

Sellaisen angioedeeman, johon on liittynyt kurkunpään tai kielen turvotusta, on hyvin harvoissa tapauksissa raportoitu johtaneen kuolemaan. Jos potilaalla esiintyy kielen, äänielimen tai kurkunpään turvotusta, hänellä tulee myös todennäköisesti ilmenemään hengitysteiden tukkeutumista (etenkin, jos hänelle on aiemmin tehty hengitysteihin liittynyt leikkaus). Hengitysteiden tukkeutumisen mahdollisesti aiheuttavassa kielen, äänielimen tai kurkunpään angioedeemassa tulee heti aloittaa asianmukainen hoito, esim. adrenaliiniliuoksen (1 mg/ml, 0,3 - 0,5 ml) antaminen ihon alle ja/tai hengitysteiden pitäminen avoinna.

Mustaihoisilla potilailla on raportoitu ilmenneen angioedeemaa ACE:n estäjien käytön yhteydessä useammin kuin ei-mustaihoisilla potilailla.

Jos potilaalla on aiemmin ollut angioedeemaa, joka ei ole aiheutunut ACE:n estäjästä, hänellä saattaa olla suurempi riski angioedeeman kehittymiselle, kun häntä hoidetaan ACE:n estäjällä (ks. kohta Vasta-aiheet).

mTOR-kinaasin estäjien (esim. sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi) samanaikainen käyttö

mTOR-kinaasin estäjiä (esim. sirolimuusia, everolimuusia, temsirolimuusia) käyttävillä potilailla saattaa olla tavanomaista suurempi angioedeeman (esim. hengitysteiden tai kielen turpoaminen, johon saattaa liittyä hengityksen heikkenemistä) riski (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Muiden NEP-estäjien (esim. rasekadotriili) samanaikainen käyttö

Muiden NEP-estäjien (esim. rasekadotriili) ja ACE:n estäjien samanaikainen käyttö saattaa myös suurentaa angioedeemariskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Anafylaktoidiset reaktiot pistiäismyrkkyjä vastaan annettavan siedätvshoidon aikana

Samanaikaisen ACE:n estäjähoidon ja pistiäismyrkkyjä vastaan annettavan Hymenoptera-siedätyshoidon yhteydessä on harvoin todettu henkeä uhkaavia anafylaktisia reaktioita. Reaktiot on voitu välttää pitämällä tauko ACE:n estäjähoidossa ennen siedätyshoitoa.

Anafylaktoidiset reaktiot LDL-afereesin aikana

Henkeä uhkaavia anafylaktoidireaktioita on esiintynyt harvoin, kun ACE:n estäjää on käytetty samanaikaisesti dekstraanisulfaatilla toteutetun LDL-afereesin kanssa. Nämä reaktiot voidaan välttää keskeyttämällä ACE:n estäjähoito ennen kutakin afereesia.

Hypoglykemia

Suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä tai insuliinia käyttävien diabeetikkojen aloittaessa ACE:n estäjähoidon heitä on kehotettava seuraamaan verensokeripitoisuutta hypoglykemian varalta etenkin ensimmäisen yhdistelmähoitokuukauden aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yskä

Yskää on raportoitu ACE:n estäjien käytön yhteydessä. Yskään ei tavallisesti liity limanmuodostusta, se on sitkeää ja se rauhoittuu hoidon lopettamisen jälkeen. ACE:n estäjän aiheuttama yskä tulee myös ottaa huomioon yskän erotusdiagnostiikassa.

Leikkaus/anestesia

Jos potilaalle tehdään suuri leikkaus tai hänet nukutetaan aineilla, jotka alentavat verenpainetta, enalapriili estää kompensatorisen reniinierityksen aiheuttamaa angiotensiini II:n muodostumista. Jos tämän mekanismin seurauksena tulee hypotensiota, se voidaan korjata volyymilisällä.

Hyperkalemia

Joillakin ACE:n estäjähoitoa, kuten enalapriilia, saavilla potilailla on havaittu seerumin kaliumpitoisuuden suurenemista. Hyperkalemian riskitekijöitä ovat munuaisten vajaatoiminta, heikentynyt munuaisten toiminta, ikä (> 70-vuotiaat), diabetes mellitus, muut samanaikaiset sairaustilat (erityisesti dehydraatio, akuutti sydämen vajaatoiminta, metabolinen asidoosi, samanaikainen kaliumia säästävien diureettien (esim. spironolaktoni, eplerenoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisän tai kaliumia sisältävien suolavalmisteiden käyttö sekä muiden seerumin kaliumpitoisuuden suurenemisen (esim. hepariini, kotrimoksatsoli, joka tunnetaan myös nimellä trimetopriimi/sulfametoksatsoli) riskiä lisäävien lääkkeiden käyttö. Kaliumlisien, kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolavalmisteiden käyttö voi etenkin munuaisten vajaatoimintapotilailla johtaa merkittävään seerumin kaliumpitoisuuden suurenemiseen. Hyperkalemia voi aiheuttaa vakavia, joskus jopa kuolemaan johtavia, rytmihäiriöitä. Jos enalapriilin ja jonkin edellä mainitun lääkkeen samanaikaista käyttöä pidetään aiheellisena, on lääkkeiden käytössä noudatettava varovaisuutta ja seerumin kaliumpitoisuus mitattava riittävän usein (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Litium

Litiumin ja enalapriilin yhdistelmää ei yleensä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A4-induktorit

CYP3A4-induktorit, kuten antikonvulsantit (esim. fenytoiini, karbamatsepiini) ja rifampisiini, saattavat pienentää seerumin lerkanidipiinipitoisuutta siten, että lääkkeen teho voi heikentyä odotetusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Etniset erot

Kuten muidenkin ACE:n estäjien, enalapriilin verenpainetta alentava vaikutus on heikompi mustaihoisissa kuin ei-mustaihoisissa potilaissa, mahdollisesti sen vuoksi, että plasman reniinitasot ovat usein alempia mustaihoisilla hypertensiivisillä henkilöillä.

Raskaus

Enalapril/Lercanidipine Krka ‑valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana.

ACE:n estäjien, kuten enalapriilin, käyttöä ei tule aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Myöskään lerkanidipiinin käyttöä ei suositella raskauden aikana tai raskautta suunnitteleville naisille (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Imetys

Enalapril/Lercanidipine Krka ‑valmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Pediatriset potilaat

Tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu lapsilla.

Alkoholi

Alkoholin käyttöä tulisi välttää, sillä alkoholi saattaa voimistaa verisuonia laajentavien verenpainelääkkeiden vaikutusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Laktoosi

Enalapril/Lercanidipine Krka sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Muut verenpainetta alentavat lääkkeet, kuten diureetit, beetasalpaajat, alfasalpaajat ja muut aineet, saattavat voimistaa Enalapril/Lercanidipine Krka ‑valmisteen verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Seuraavia yhteisvaikutuksia on lisäksi havaittu yhdistelmävalmisteen jommankumman vaikuttavan aineen kanssa.

Enalapriilimaleaatti

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmän) kaksoisesto

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Kaliumia säästävät diureetit tai kaliumlisät

ACE:n estäjät vähentävät diureettien aikaansaamaa kaliumin vajausta. Kaliumia säästävät diureetit (esim. spironolaktoni, eplerenoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolavalmisteet saattavat suurentaa seerumin kaliumpitoisuutta huomattavasti. Jos niiden samanaikainen käyttö on tarpeen hypokalemian vuoksi, niitä tulee käyttää varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta tulee seurata usein (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Litium

Seerumin litiumpitoisuuden korjautuvaa suurenemista ja toksisia vaikutuksia on raportoitu, kun litiumia ja ACE:n estäjiä on käytetty samanaikaisesti. Tiatsididiureettien ja ACE:n estäjien samanaikainen käyttö saattaa suurentaa seerumin litiumpitoisuutta ja siten suurentaa litiumtoksisuuden riskiä. Enalapriilin samanaikaista käyttöä litiumin kanssa ei suositella, mutta jos tämän yhdistelmän käyttö on välttämätöntä, seerumin litiumtasoja tulee seurata tarkasti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Diabeteslääkkeet

Epidemiologisten tutkimusten perusteella ACE:n estäjien ja diabeteslääkkeiden (insuliini, suun kautta otettavat diabeteslääkkeet) yhteiskäyttö lisää verensokeria alentavaa vaikutusta, mihin liittyy hypoglykemian riski. Tällaisia tapauksia esiintyy todennäköisemmin yhteiskäytön muutaman ensimmäisen viikon aikana ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Diureetit (tiatsidit tai loop-diureetit)

Aiempi suurten diureettiannosten käyttö saattaa aiheuttaa volyymivajeen ja hypotension riskin enalapriilihoitoa aloitettaessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hypotensiivistä vaikutusta voidaan vähentää lopettamalla diureetin käyttö, korjaamalla volyymivaje tai antamalla suolaa tai aloittamalla enalapriilihoito pienellä annoksella.

Muut verenpainelääkkeet

Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö saattaa voimistaa enalapriilin verenpainetta alentavaa vaikutusta. Samanaikainen nitroglyseriinin ja muiden nitraattien tai vasodilataattorien käyttö saattaa alentaa verenpainetta edelleen.

Tulehduskipulääkkeet mukaan lukien selektiiviset syklo-oksigenaasi 2:n (COX-2) estäjät

Tulehduskipulääkkeet, mukaan lukien selektiiviset syklo-oksigenaasi 2:n estäjät (COX-2:n estäjät), voivat heikentää diureettien ja muiden verenpainelääkkeiden vaikutusta. Angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai ACE:n estäjien verenpainetta alentava vaikutus voi siten heikentyä tulehduskipulääkkeiden, myös selektiivisten COX-2:n estäjien, vaikutuksesta.

Tulehduskipulääkkeiden (COX-2:n estäjät mukaan lukien) ja angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai ACE:n estäjien samanaikaisella käytöllä on additiivinen vaikutus seerumin kaliumpitoisuuden nousuun, ja niiden yhteiskäyttö saattaa huonontaa munuaisten toimintaa. Nämä vaikutukset ovat tavallisesti palautuvia. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa saattaa esiintyä harvoin, erityisesti sellaisilla potilailla, joiden munuaisten toiminta on ennestään heikentynyt, kuten vanhuksilla ja nestevajauksesta kärsivillä potilailla (mukaan lukien diureettihoitoa saavat potilaat). Tätä yhdistelmää tulee siksi antaa varoen potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Potilaiden tulee olla riittävästi nesteytettyjä ja munuaistoiminnan seurantaa on harkittava yhdistelmälääkitystä aloitettaessa sekä määrävälein hoidon aikana.

Alkoholi

Alkoholi voimistaa ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Trisykliset masennuslääkkeet/neuroleptit/anestesia-aineet/nukutusaineet

Tiettyjen anestesia-aineiden, trisyklisten masennuslääkkeiden ja neuroleptien samanaikainen käyttö ACE:n estäjien kanssa saattaa alentaa verenpainetta edelleen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sympatomimeetit

Sympatomimeetit saattavat vähentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Asetyylisalisyylihappo, trombolyytit ja beetasalpaajat

Enalapriilia voidaan käyttää ongelmitta samanaikaisesti asetyylisalisyylihapon (annoksina, jotka sopivat sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn), trombolyyttien ja beetasalpaajien kanssa.

mTOR-kinaasin estäjät (esim. sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi)

mTOR-kinaasin estäjiä samanaikaisesti käyttävillä potilailla saattaa olla tavanomaista suurempi

angioedeeman riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rasekadotriili

ACE:n estäjien (esim. perindopriilin) tiedetään aiheuttavan angioedeemaa. Tämä riski saattaa olla suurempi, jos samanaikaisesti käytetään rasekadotriilia (akuutin ripulin hoitoon käytettävää lääkevalmistetta).

Kotrimoksatsoli (trimetopriimi/sulfametoksatsoli)

Kotrimoksatsolia (trimetopriimi/sulfametoksatsoli) samanaikaisesti käyttävillä potilailla saattaa olla tavanomaista suurempi hyperkalemian riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Kulta

Potilaille, joita hoidetaan kultainjektioilla (natriumaurotiomalaatti) ja samanaikaisesti ACE:n estäjällä, myös enalapriilillä, on raportoitu harvoin ilmenneen nitritoidisia reaktioita (oireita ovat mm. kasvojen punoitus, pahoinvointi, oksentelu ja hypotensio).

Lerkanidipiini

CYP3A4:n estäjät

Koska lerkanidipiini metaboloituu CYP3A4-entsyymin kautta, samanaikaisesti käytetyt CYP3A4:n estäjät ja induktorit saattavat vaikuttaa lerkanidipiinin metaboliaan ja poistumiseen elimistöstä.

Lerkanidipiinin ja voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri, erytromysiini, troleandomysiini) samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kun tutkittiin lerkanidipiinin ja ketokonatsolin, voimakkaan CYP3A4:n estäjän, yhteisvaikutuksia, havaittiin huomattava plasman lerkanidipiinipitoisuuden suureneminen (15-kertainen AUC-käyrän (pitoisuuspinta-alakäyrä) suurenema ja 8-kertainen eutomeerin S-lerkanidipiinin Cmax-arvon suurenema.

Siklosporiini

Siklosporiinia ja lerkanidipiinia ei saa käyttää samanaikaisesti (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yhteiskäytön jälkeen on havaittu molempien lääkkeiden pitoisuuden suurenemista plasmassa. Terveille nuorille vapaaehtoisille tehty tutkimus osoitti, ettei plasman lerkanidipiinipitoisuus muuttunut, jos siklosporiini otettiin 3 tuntia lerkanidipiinin ottamisen jälkeen, mutta siklosporiinin AUC-arvo suureni 27 %:lla. Lerkanidipiinin ja siklosporiinin samanaikainen käyttö suurensi plasman lerkanidipiinipitoisuuden kolminkertaiseksi ja siklosporiinin AUC-arvoa 21 %:lla.

Greippimehu

Lerkanidipiinia ei saa käyttää samanaikaisesti greippimehun kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kuten muidenkin dihydropyridiinien, lerkanidipiinin metabolia saattaa estyä greippimehun käytön takia, jolloin lerkanidipiinin systeeminen hyötyosuus suurenee ja verenpainetta alentava vaikutus lisääntyy

Alkoholi

Alkoholin käyttöä tulisi välttää, sillä alkoholi saattaa voimistaa verisuonia laajentavien verenpainelääkkeiden vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A4:n substraatit

Varovaisuus on tarpeen, jos potilaalle määrätään samanaikaisesti lerkanidipiinia ja muita CYP3A4:n substraatteja, kuten terfenadiinia, astemitsolia, luokan III rytmihäiriölääkkeitä, esim. amiodaronia ja kinidiiniä.

CYP3A4:n induktorit

Lerkanidipiinin ja CYP3A4:n induktorien, kuten antikonvulsanttien (kuten fenytoiini, karbamatsepiini) ja rifampisiinin, samanaikaiseen käyttöön tulisi suhtautua varoen, sillä lerkanidipiinin verenpainetta alentava vaikutus saattaa heikentyä. Siksi verenpainetta tulee seurata tavallista useammin

Digoksiini

Kun beetametyylidigoksiinilla jatkuvasti hoidettaville potilaille annettiin samanaikaisesti 20 mg:n annos lerkanidipiinia, ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Kun terveille vapaaehtoisille annettiin 20 mg:n lerkanidipiiniannoksen jälkeen digoksiinia, digoksiinin Cmax-arvo suureni keskimäärin 33 %, mutta AUC-arvo tai munuaispuhdistuma eivät muuttuneet merkitsevästi. Jos potilaita hoidetaan samanaikaisesti digoksiinilla, heidän tilaansa tulee seurata tarkasti digoksiinitoksisuuden kliinisten merkkien huomaamiseksi.

Midatsolaami

Kun ikääntyneille vapaaehtoisille annettiin suun kautta 20 mg midatsolaamia, lerkanidipiinin imeytyminen tehostui (noin 40 %:lla) ja sen imeytymisnopeus hidastui (tmax piteni 1,75 tunnista 3 tuntiin). Midatsolaamin pitoisuudet eivät muuttuneet.

Metoprololi

Kun lerkanidipiinia annettiin samanaikaisesti metoprololin (beetasalpaaja, joka eliminoituu pääasiassa maksan kautta) kanssa, metoprololin hyötyosuus pysyi muuttumattomana mutta lerkanidipiinin hyötyosuus väheni 50 %:lla. Tämä saattaa johtua beetasalpaajien aikaansaamasta maksaverenkierron vähenemisestä ja saattaa siis esiintyä myös käytettäessä muita saman lääkeaineluokan valmisteita. Lerkanidipiinia voidaan kuitenkin turvallisesti käyttää samanaikaisesti beeta-adrenergisten reseptorien salpaajien kanssa.

Simetidiini

Samanaikainen simetidiinin käyttö (vuorokausiannos 800 mg) ei vaikuta plasman lerkanidipiinipitoisuuksiin merkitsevästi, mutta varovaisuutta on syytä noudattaa käytettäessä suurempia annoksia, sillä lerkanidipiinin biologinen hyötyosuus saattaa suurentua, ja samalla sen verenpainetta alentava vaikutus saattaa tehostua.

Fluoksetiini

Kun tutkittiin yhteisvaikutuksia fluoksetiinin (CYP2D6- ja CYP3A4-estäjä) kanssa terveillä vapaaehtoisilla (ikä 65 ± 7 vuotta, keskiarvo ± s.d.), ei havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia lerkanidipiinin farmakokinetiikassa.

Simvastatiini

Kun toistuvasti annettiin 20 mg:n lerkanidipiiniannos yhdessä 40 mg:n simvastatiiniannoksen kanssa, lerkanidipiinin AUC-arvo ei muuttunut merkitsevästi, mutta simvastatiinin AUC-arvo suureni 56 %:lla ja sen pääasiallisen aktiivisen metaboliitin, beetahydroksihapon, arvo 28 %:lla. Näillä muutoksilla ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä. Yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, jos lerkanidipiini otetaan aamulla ja simvastatiini suositusten mukaisesti illalla.

Varfariini

Kun terveille, paastonneille vapaaehtoisille annettiin 20 mg lerkanidipiinia, varfariinin farmakokinetiikka ei muuttunut.

Pediatriset potilaat

Interaktiotutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Enalapriili

ACE:n estäjien (enalapriili) käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ACE:n estäjien (enalapriili) käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys.

Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Äideillä on ilmennyt lapsiveden vähäisyyttä, jonka oletetaan kuvaavan sikiön heikentynyttä munuaisten toimintaa, joka saattaa aiheuttaa raajojen jäykistymiä, kallon tai kasvojen epämuodostumia ja keuhkojen vajaakehitystä.

Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lerkanidipiini

Lerkanidipiinillä tehdyissä eläinkokeissa ei ole todettu teratogeenisiä vaikutuksia, mutta niitä on havaittu muilla dihydropyridiiniyhdisteillä.

Kliinistä tietoa lerkanidipiinihoidon aikaisista raskauksista ei ole, joten sen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä naisille, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi, ellei samanaikaisesti käytetä tehokasta raskaudenehkäisyä.

Enalapriili ja lerkanidipiini

Enalapriilimaleaatin ja lerkanidipiinin käytöstä raskaina oleville naisille ei ole tietoja tai on vain rajoitetusti tietoa. Eläinkokeista saadut tiedot ovat riittämättömiä lisääntymistoksisuuden osalta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Enalapril/Lercanidipine Krka -valmistetta ei saa käyttää raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Sen käyttö ei ole suositeltavaa raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana eikä naisille, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä ehkäisyä.

Imetys

Enalapriili

Vähäisten farmakokineettisten tutkimustulosten mukaan pitoisuudet rintamaidossa ovat olleet hyvin matalat (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikka nämä pitoisuudet näyttävätkin kliinisesti merkityksettömiltä, Enalapril/Lercanidipine Krka ‑valmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana, jos lapsi on keskosena syntynyt ja ensimmäisinä viikkoina synnytyksen jälkeen, sillä on olemassa teoreettinen riski kardiovaskulaarisille ja munuaisiin kohdistuville vaikutuksille eikä ole riittävästi kliinistä käyttökokemusta. Vanhempia imeväisiä rintaruokkiville äideille voidaan harkita Enalapril/Lercanidipine Krka ‑valmisteen käyttöä, jos hoito on tarpeen äidille ja jos imeväistä seurataan haittavaikutusten varalta

Lerkanidipiini

Ei tiedetä, erittyykö lerkanidipiini ihmisen rintamaitoon.

Enalapriili ja lerkanidipiini

Yllä olevaan viitaten, Enalapril/Lercanidipine Krka ‑valmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Siittiöiden pään korjautuvia biokemiallisia muutoksia on raportoitu kalsiumkanavan salpaajilla hoidetuista potilaista. Nämä muutokset saattavat heikentää hedelmöittämistä. Kun toistuvat koeputkihedelmöitykset epäonnistuvat eikä asialle löydy muuta syytä, tulee ottaa huomioon mahdollisuus, että syynä on kalsiumkanavan salpaajan käyttö.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Enalapril/Lercanidipine Krka -valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Varovaisuutta on kuitenkin syytä noudattaa, sillä heitehuimausta, voimattomuutta, väsymystä ja harvinaisissa tapauksissa uneliaisuutta saattaa esiintyä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lerkanidipiinin turvallisuutta on tutkittu viidessä kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa ja kahdessa pitkäkestoisessa avoimessa jatkotutkimuksessa. Yhteensä 1 141 potilasta sai enalapriilia ja lerkanidipiinia. Yhdistelmähoidossa havaitut haittavaikutukset olivat samanlaisia kuin aiemmin oli havaittu käytettäessä kumpaakin valmistetta erikseen. Yleisimmin ilmoitettuja lerkanidipiinihoidon aikaisia haittavaikutuksia olivat yskä (4,03 %), heitehuimaus (1,67 %) ja päänsärky (1,67 %).

Haittavaikutustaulukko

Allaolevassa taulukossa on luetteloitu MedDRA-järjestelmän elinluokkien ja yleisyyden mukaan kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut enalapriilin ja lerkanidipiinin haittavaikutukset, joilla on syy-seuraussuhde: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Yleisyys

Elinluokka

Yleinen

(≥ 1/100, <1/10)

Melko harvinainen

(≥ 1/1000, <1/100)

Harvinainen

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Veri ja imukudos

Trombosytopenia

Matala hemoglobiiniarvo

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperkalemia

Psyykkiset häiriöt

Ahdistuneisuus

Hermosto

Heitehuimaus

Asentohuimaus

Kuulo ja tasapainoelin

Kiertohuimaus

Tinnitus

Sydän

Sydämentykytys, takykardia

Verisuonisto

Punastuminen, hypotensio

Verenkierron romahtaminen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä

Kurkun kuivuus, suunielun kipu

Ruuansulatuselimistö

 

Vatsakipu, ummetus, pahoinvointi

Dyspepsia, huulten turvotus, kielen sairaus, ripuli, suun kuivuus, ientulehdus

Maksa ja sappi

Kohonnut ALAT-arvo, kohonnut ASAT-arvo

Iho ja ihonalainen kudos

 

Punoitus

Angioedeema, kasvojen turvotus, dermatiitti, ihottuma, urtikaria

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivelkipu

Munuaiset ja virtsatiet

 

Tiheävirtsaisuus

Tihentynyt virtsaamistarve yöllä, runsasvirtsaisuus

Sukupuolielimet ja rinnat

Erektiohäiriöt

Yleisoireet ja antopaikassa

todettavat haitat

Väsymys, voimattomuus, kuumuuden tunne, ääreisturvotus

Haittavaikutukset, joita on ilmennyt vain yhdellä potilaalla, on ilmoitettu harvinaisina haittavaikutuksina.

Lisätietoja yksittäisistä komponenteista

Pelkkä enalapriili

Enalapriilin on raportoitu aiheuttaneen mm. seuraavia haittavaikutuksia:

Veri ja imukudos:

Melko harvinaiset: anemia (myös aplastiset ja hemolyyttiset muodot)

Harvinaiset: neutropenia, hemoglobiinin ja hematokriitin lasku, trombosytopenia, agranulosytoosi, luuytimen vajaatoiminta, pansytopenia, lymfadenopatia, autoimmuunisairaudet

Umpieritys:

Tuntematon: epätarkoituksenmukainen antidiureettisen hormonin eritys (SIADH)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

Melko harvinaiset: hypoglykemia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Psyykkiset häiriöt:

Yleiset: masennus

Melko harvinaiset: sekavuus, uneliaisuus, unettomuus, hermostuneisuus, kiertohuimaus

Harvinaiset: epänormaalit unet, unihäiriöt

Hermosto:

Hyvin yleiset: huimaus

Yleiset: päänsärky

Harvinaiset: tuntoharhat

Silmät:

Hyvin yleiset: näön hämärtyminen

Sydän:

Yleiset: rytmihäiriöt, angina pectoris, takykardia, rintakipu

Melko harvinaiset: sydämentykytys, sydäninfarkti, mahdollisesti liiallisen hypotension takia suuren riskin potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Verisuonisto:

Yleiset: hypotensio (myös ortostaattinen hypotensio), pyörtyminen, aivoverisuonitapahtuma*, mahdollisesti liiallisen hypotension takia suuren riskin potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Melko harvinaiset: punoitus, ortostaattinen hypotensio

Harvinaiset: Raynaud’n oireyhtymä

*Kliinisissä tutkimuksissa esiintymistiheydet olivat verrattavissa esiintymistiheyksiin lumelääke- ja vertailuvalmisteryhmissä.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:

Hyvin yleiset: yskä

Yleiset: hengenahdistus

Melko harvinaiset: voimakas nuha, kurkkukipu ja käheys, bronkospasmi/astma

Harvinaiset: keuhkoinfiltraatio, nuha, allerginen alveoliitti/eosinifiilinen keuhkokuume

Ruuansulatuselimistö:

Hyvin yleiset: pahoinvointi

Yleiset: ripuli, vatsakipu, makuhäiriöt

Melko harvinaiset: ileus, haimatulehdus, oksentelu, dyspepsia, ummetus, ruokahaluttomuus, mahaärsytys, suun kuivuminen, maha- tai pohjukaissuolihaava

Harvinaiset: suutulehdus, aftainen suutulehdus, kielitulehdus

Hyvin harvinaiset: suoliston angioedeema

Maksa ja sappi:

Harvinaiset: maksan vajaatoiminta, maksatulehdus – joko hepatosellulaarinen tai kolestaattinen maksatulehdus mukaanlukien maksakuolio, kolestaasi (myös ikterus)

Iho ja ihonalainen kudos:

Yleiset: ihottuma, yliherkkyys/angioneuroottinen edeema: kasvojen, raajojen, huulten, kielen, äänielimen ja/tai kurkunpään angioneuroottista edeemaa on ilmoitettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Melko harvinaiset: liikahikoilu, kutina, urtikaria, hiustenlähtö

Harvinaiset: erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, eksfoliatiivinen dermatiitti, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, pemfigus, erytroderma

Lisäksi on todettu oireisto, johon saattavat kuulua jotkin tai kaikki seuraavista: kuume, serosiitti, vaskuliitti, lihassärky/lihastulehdus, nivelsärky/niveltulehdus, positiiviset tumavasta-aineet, suurentunut lasko, eosinofilia ja leukosytoosi. Ihottumaa, valoherkkyyttä tai muita ihoreaktioita saattaa myös esiintyä.

Munuaiset ja virtsatiet:

Melko harvinaiset: munuaisten toiminnan heikentyminen, munuaisten vajaatoiminta, proteinuria

Harvinaiset: vähävirtsaisuus

Sukupuolielimet ja rinnat:

Melko harvinaiset: erektiohäiriöt

Harvinaiset: gynekomastia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Hyvin yleiset: voimattomuus

Yleiset: väsymys

Melko harvinaiset: lihaskouristukset, punastuminen, tinnitus, huonovointisuus, kuume

Tutkimukset:

Yleiset: hyperkalemia, kohonnut seerumin kreatiniiniarvo

Melko harvinaiset: kohonnut veren urea-arvo, hyponatremia

Harvinaiset: kohonneet maksaentsyymiarvot, kohonnut seerumin bilirubiiniarvo

Pelkkä lerkanidipiini

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa useimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky, heitehuimaus, ääreisturvotus, takykardia, sydämentykytys ja punoitus, joita kaikkia esiintyi alle 1 %:lla potilaista

Immuunijärjestelmä:

Hyvin harvinaiset: yliherkkyys

Psyykkiset häiriöt:

Harvinaiset: uneliaisuus

Hermosto:

Melko harvinaiset: päänsärky, heitehuimaus

Sydän:

Melko harvinaiset: takykardia, sydämentykytys

Harvinaiset: angina pectoris

Verisuonisto:

Melko harvinaiset: punoitus

Hyvin harvinaiset: pyörtyminen

Ruuansulatuselimistö:

Harvinaiset: pahoinvointi, dyspepsia, ripuli, vatsakipu, oksentelu

Iho ja ihonalainen kudos:

Harvinaiset: ihottuma

Luusto, lihakset ja sidekudos:

Harvinaiset: lihaskipu

Munuaiset ja virtsatiet:

Harvinaiset: runsasvirtsaisuus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Melko harvinaiset: ääreisturvotus

Harvinaiset: voimattomuus, väsymys

Kliinisestä käytöstä on spontaanisti raportoitu seuraavia haittavaikutuksia hyvin harvoin (< 1/10 000): ienten liikakasvu, korjautuva seerumin maksan transaminaasitasojen nousu, hypotensio, tiheävirtsaisuus ja rintakipu.

Jotkut dihydropyridiinit voivat harvoin aiheuttaa kipua sydänalassa tai angina pectorista. Hyvin harvoin angina pectorista sairastaville potilaille saattaa tulla kohtauksia useammin tai kohtaukset saattavat olla pidempikestoisia tai vaikeampia. Yksittäisiä sydäninfarktitapauksia saattaa esiintyä.

Lerkanidipiini ei näytä vaikuttavan verensokeriarvoihin tai seerumin rasva-arvoihin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on ilmoitettu joitakin tahallisia enalapriili/lerkanidipiini-valmisteen yliannostustapauksia, jotka ovat vaatineet sairaalahoitoa. Kummankin lääkkeen annokset ovat olleet 100‑1000 mg. Ilmoitetut oireet (systolisen verenpaineen aleneminen, bradykardia, rauhattomuus, uneliaisuus ja kylkikipu) saattoivat myös johtua muiden lääkkeiden suurten annosten samanaikaisesta annostelusta (esim. beetasalpaajat).

Yksittäin otetun enalapriilin tai lerkanidipiinin yliannostuksen oireet:

Huomattavimmat tähän mennessä raportoitujen enalapriilin yliannostustapausten piirteet ovat merkittävä hypotensio (alkoi noin kuusi tuntia tablettien ottamisen jälkeen) ja samanaikainen reniiniangiotensiinijärjestelmän salpaus sekä stupor.

ACE:n estäjien yliannostukseen liittyviä oireita saattavat olla mm. verenkiertosokki, elektrolyyttihäiriöt, munuaisten vajaatoiminta, hyperventilaatio, takykardia, sydämentykytys, bradykardia, heitehuimaus, ahdistuneisuus ja yskä. Tavanomaisiin terapeuttisten annosten jälkeisiin pitoisuuksiin verrattuna 100- ja 200-kertaisia seerumin enalaprilaattipitoisuuksia on raportoitu sen jälkeen kun enalapriilia on otettu 300 mg ja 440 mg. Kuten muidenkin dihydropyridiinien, lerkanidipiinin yliannoksen voidaan olettaa aiheuttavan liiallista perfeeristä verisuonten laajentumista, johon liittyy huomattava hypotensio ja refleksitakykardia.

Yksittäin otetun enalapriilin tai lerkanidipiinin yliannostuksen hoito:

Enalapriilin yliannostuksen suositeltu hoito on laskimonsisäinen keittosuolainfuusio. Jos hypotensiota ilmenee, potilas tulee asettaa sokkiasentoon. Hoitoa angiotensiini II -infuusiolla ja/tai laskimoon annettavilla katekoliamiineilla voidaan myös harkita, jos niitä on käytettävissä. Jos tabletit on otettu lähiaikoina, tulee pyrkiä poistamaan enalapriilimaleaatti elimistöstä (esim. oksentaminen, mahahuuhtelu, absorboivien aineiden tai natriumsulfaatin antaminen). Enalaprilaatti voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tahdistinhoitoa tarvitaan, jos bradykardia ei reagoi hoitoon. Elintoimintoja, seerumin elektrolyytti- ja kreatiniinipitoisuuksia tulee seurata jatkuvasti.

Jos potilaalla on vaikea lerkanidipiinin aiheuttama hypotensio ja bradykardia ja hän on tajuton, sydämen ja verenkierron tukemisesta voi olla apua; tällöin bradykardiaa hoidetaan laskimonsisäisellä atropiinillä.

Koska lerkanidipiinin farmakologinen vaikutus säilyy pitkään, yliannostuspotilaan kardiovaskulaarista tilaa tulee seurata vähintään 24 tuntia. Dialyysin hyödyllisyydestä ei ole tietoa. Koska lääke on erittäin lipofiilinen, ei riskivaiheen kesto todennäköisesti selviä plasman pitoisuuksista eikä dialyysi ehkä tehoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: ACE:n estäjät ja kalsiumkanavan salpaajat: enalapriili ja lerkanidipiini, ATC-koodi: C09BB02

Enalapril/Lercanidipine Krka on ACE:n estäjästä (enalapriili) ja kalsiumkanavan salpaajasta muodostuva (lerkanidipiini) kiinteä yhdistelmävalmiste. Näiden kahden verenpainetta alentavan lääkeaineen vaikutusmekanismit täydentävät toisiaan hoidettaessa essentiaalista verenpainetautia sairastavien potilaiden verenpainetta.

Enalapriili

Enalapriilimaleaatti on enalapriilin maleaattisuola. Enalapriili on kahden aminohapon, L-alaniinin ja L-proliinin johdos. Angiotensiinikonvertaasi (ACE) on peptidyylidipeptidaasi, joka katalysoi angiotensiini I:n muuntamista vasopressori angiotensiini II:ksi. Imeytymisen jälkeen enalapriili hydrolysoituu enalaprilaatiksi, joka estää ACE:n toimintaa. ACE:n esto johtaa angiotensiini II:n pienentyneeseen pitoisuuteen plasmassa, joka johtaa lisääntyneeseen plasman reniiniaktiivisuuteen (reniinin vapautumisesta seuraavan negatiivisen palautteen poistumisen vuoksi).

Koska ACE on identtinen kininaasi II:n kanssa, enalapriili voi myös estää bradykiniinin, voimakkaan vasodepressoripeptidin, hajoamista. Tämän mekanismin merkitystä enalapriilin hoitovaikutuksessa ei kuitenkaan vielä tunneta.

Vaikka enalapriilin verenpainetta alentava mekanismi liittyy etupäässä reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän vaimentamiseen, enalapriili laskee verenpainetta myös potilailla, joiden reniinitasot ovat alhaiset.

Enalapriilin anto potilaille, joilla on korkea verenpaine, alentaa verenpainetta sekä makuu- että seisoma-asennossa ilman että sydämen syketaajuus kasvaa merkittävästi.

Oireinen asentohypotensio on harvinainen. Joillakin potilailla hoito saattaa kestää joitakin viikkoja ennen kuin ihanteellinen verenpainetaso saavutetaan. Äkilliseen enalapriilihoidon lopettamiseen ei liity nopeaa verenpaineen kohoamista.

ACE:n tehokas esto ilmenee tavallisesti 2–4 tuntia suun kautta annostellun enalapriilikerta-annoksen jälkeen. Verenpainetta laskevan vaikutuksen alkaminen havaittiin yleensä tunnin kuluttua ja verenpaineen aleneminen oli suurimmillaan 4–6 tuntia lääkkeen annostelun jälkeen. Vaikutuksen kesto riippuu annoksesta, mutta suositelluilla annoksilla verenpainetta alentavien ja hemodynaamisten vaikutusten on osoitettu säilyvän ainakin 24 tuntia.

Hemodynaamiset tutkimukset essentiaalista verenpainetautia sairastavilla potilailla osoittivat, että verenpaineen alenemiseen liittyi perifeeristen valtimoiden vastuksen väheneminen ja sydämen minuuttitilavuuden lisääntyminen; sydämen syketaajuus ei muuttunut tai se muuttui vain vähän. Enalapriilin annostelun jälkeen munuaisten verenvirtaus lisääntyi, kun taas glomerulusten suodatusnopeus säilyi muuttumattomana. Natriumin tai veden kertymisestä ei havaittu merkkejä. Glomerulusten suodatusnopeus kuitenkin yleensä kasvoi potilailla, joilla oli ennen hoidon aloittamista pieni suodatusnopeus.

Lyhytkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa munuaissairauksia sairastavilla potilailla, joilla oli diabetes tai ei ollut diabetesta, havaittiin enalapriilin annostelun jälkeen albuminurian, IgG:n virtsaan erittymisen ja virtsan kokonaisvalkuaismäärän vähentyneen.

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II -reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D -tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan.

Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II -reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia samanaikaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints,) -tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Lerkanidipiini

Lerkanidipiini on dihydropyridiiniryhmään kuuluva kalsiumkanavan salpaaja, joka estää solukalvon läpi tapahtuvaa kalsiumin sisäänvirtausta sydänlihakseen ja sileään lihakseen. Se alentaa verenpainetta vaikuttamalla suoraan relaksoivasti verisuonten sileään lihakseen, jolloin perifeerinen kokonaisvastus vähenee. Koska lerkanidipiinin jakautumiskerroin solukalvoille on suuri, sen verenpainetta alentava vaikutus jatkuu pitkään eikä siihen liity negatiivista inotrooppista vaikutusta, sillä se on erittäin verisuoniselektiivinen.

Koska lerkanidipiinin aikaansaama vasodilataatio alkaa asteittain, akuuttia hypotensiota ja refleksitakykardiaa on havaittu verenpainepotilailla vain harvoin.

Kuten muillakin asymmetrisillä 1,4-dihydropyridiineillä, lerkanidipiinin verenpainetta laskeva vaikutus johtuu pääasiassa sen (S)-enantiomeeristä.

Enalapriili/Lerkanidipiini

Näiden lääkeaineiden yhdistelmällä on additiivinen verenpainetta alentava vaikutus, verenpaine alenee enemmän kuin kummallakaan komponentilla yksinään.

10 mg:n lerkanidipiiniannokseen vastaamattomille (makuulla mitattu diastolinen verenpaine (SDBP) oli 95–114 mmHg ja makuulla mitattu systolinen verenpaine (SSBP) 140–189 mmHg) 342 potilaalle tehdyssä keskeisessä vaiheen III kaksoissokkoutetussa kliinisessä lisätutkimuksessa matalin SSBP-verenpainearvo pienentyi 12 viikon kaksoissokkoutetun hoidon jälkeen enalapriili 10 mg/lerkanidipiini 10 mg -yhdistelmällä 5,4 mmHg enemmän kuin pelkällä 10 mg:n lerkanidipiiniannoksella (‑7,7 mmHg ja ‑2,3 mmHg, p < 0,001). Myös matalimman SDBP-verenpainearvon pienentymä oli 2,8 mmHg suurempi yhdistelmähoidolla kuin yksilääkehoidolla (‑7,1 mmHg ja ‑4,3 mmHg, p < 0,001). Vasteen saaneiden osuus oli merkitsevästi suurempi yhdistelmähoidossa kuin yksilääkehoidossa: SSBP-verenpainearvojen suhteen 41 % ja 24 % (p < 0,001) ja SDBP-verenpainearvojen suhteen 35 % ja 24 % (p = 0,032). Yksilääkehoitoa saaneisiin potilaisiin verrattuna yhdistelmähoitoa saaneista potilaista merkitsevästi suurempi prosenttiosuus saavutti normalisoituneen SSBP-verenpainearvon (yhdistelmähoidossa 39 % ja yksilääkehoidossa 22 %, p < 0,001) ja SDBP-verenpainearvon (29 % ja 19 %, p = 0,023). Tutkimuksen pitkäkestoisessa avoimessa seurantavaiheessa sallittiin yhdistelmän annoksen titraaminen tasolle enalapriili 20 mg/lerkanidipiini 10 mg, jos verenpaine pysyi yli arvon 140/90 mmHg: titraus tehtiin 133 potilaalle 221:stä, ja SDBP-verenpainearvo normalisoitui titrauksen jälkeen 1/3:lla näistä tapauksista.

20 mg:n enalapriiliannokseen vastaamattomille SDBP oli 95–114 mmHg ja SSBP 140–189 mmHg) 327 potilaalle tehdyssä keskeisessä vaiheen III kaksoissokkoutetussa kliinisessä lisätutkimuksessa enalapriili 20 mg/lerkanidipiini 10 mg -hoitoa saaneet potilaat saavuttivat yksilääkehoitoa saaneita suuremman aleneman matalimmassa SSBP-verenpainearvossa (‑9,8 mmHg ja ‑6,7 mmHg, p = 0,013) ja matalimmassa SDBP-verenpainearvossa (‑9,2 ja ‑7,5 mmHg, p = 0,015). Vasteen saaneiden osuus ei ollut merkitsevästi suurempi yhdistelmähoidolla kuin yksilääkehoidolla (SDBP-arvon suhteen 53 % ja 43 %, p = 0,076 ja SSBP-arvon suhteen 41 % ja 33 %, p = 0,116), eikä normalisoituneen SDBP-arvon (48 % ja 37 %, p = 0,055) ja SSBP-arvon (33 % ja 28 %, p = 0,325) saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus ollut suurempi yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla verrattuna yksilääkehoitoa saaneisiin potilaisiin.

Kohtalaista verenpainetautia sairastaville 1 039 potilaalle (vastaanotolla mitattu SDBP 100–109 mmHg, SSBP < 180 mmHg ja kotona mitattu diastolinen verenpaine ≥ 85 mmHg) tehdyssä satunnaistetussa lume-ja aktiivikontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tekijäkoemallisessa tutkimuksessa vastaanotolla ja kotona mitatut SDBP- ja SSBP-verenpainearvot alenivat enalapriili 20 mg/lerkanidipiini 20 mg -hoitoa saaneilla potilailla merkitsevästi enemmän kuin lumelääkehoitoa saaneilla (p < 0,001). Vastaanotolla mitatussa matalimmassa SDBP-arvossa havaittiin kliinisesti merkittävä ero lähtötasoon nähden 20 mg/20 mg -yhdistelmähoidon (‑15,2 mmHg, n = 113) ja pelkän 20 mg enalapriilihoidon (‑11,3 mmHg, p = 0,004 verrattuna yhdistelmähoitoon, n = 113) tai 20 mg lerkanidipiinihoidon (‑13,0 mmHg, p = 0,092 verrattuna yhdistelmähoitoon, n = 113) välillä. Samoin vastaanotolla mitatussa matalimmassa SSBP-arvossa havaittiin kliinisesti merkittävä ero lähtötasoon nähden 20 mg/20 mg -yhdistelmähoidon (‑19,2 mmHg) ja pelkän 20 mg lerkanidipiinihoidon (‑13,0 mmHg, p = 0,002 verrattuna yhdistelmähoitoon) tai 20 mg enalapriilihoidon (‑15,3 mmHg, p = 0,055 verrattuna yhdistelmähoitoon) välillä. Kliinisesti merkittäviä eroja havaittiin myös kotona mitatussa systolisessa ja diastolisessa verenpaineessa. Vasteen saaneiden osuudessa havaittiin 20 mg/20 mg -yhdistelmähoidossa merkitsevä suureneminen SDBP- (75 %) ja SSBP-arvojen (71 %) osalta lumelääkkeeseen (p < 0,001) ja molempiin yksilääkehoitoihin (p < 0,01) verrattuna. Niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden verenpaine normalisoitui, oli suurempi 20 mg/20 mg -yhdistelmähoidossa (42 %) kuin lumehoidossa (22 %).

Farmakokinetiikka

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu enalapriilin ja lerkanidipiinin yhteiskäytön aikana.

Enalapriilin farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otettu enalapriili imeytyy nopeasti, ja huippupitoisuus seerumissa saavutetaan tunnin sisällä. Virtsasta mitattujen pitoisuuksien perusteella suun kautta enalapriilimaleaatin muodossa otettu enalapriili imeytyy noin 60-prosenttisesti. Ruuansulatuskanavassa oleva ruoka ei vaikuta suun kautta otetun enalapriilin imeytymiseen.

Jakautuminen

Imeytymisen jälkeen suun kautta otettu enalapriili hydrolysoituu nopeasti ja laajamittaisesti enalaprilaatiksi, joka on voimakas angiotensiinikonvertaasin estäjä. Enalaprilaatin huippupitoisuus seerumissa saavutetaan 3–4 tuntia suun kautta otetun enalapriilimaleaattiannoksen jälkeen. Peroraalisen enalapriilin toistuvassa käytössä efektiivinen kumulatiivinen puoliintumisaika on 11 tuntia. Henkilöillä, joiden munuaiset toimivat normaalisti, seerumin vakaan tilan enalapriilipitoisuudet saavutettiin neljän päivän enalapriilihoidon jälkeen.

Terapeuttisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla enalapriili sitoutuu plasman proteiineihin korkeintaan 60-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Enalaprilaatiksi muuttumisen lisäksi enalapriililla ei ole havaittu muuta merkittävää metaboliaa.

Eliminaatio

Enalaprilaatti eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta. Pääasialliset aineosat virtsassa ovat enalaprilaatti, jota on noin 40 % annoksesta, ja muuttumaton enalapriili (noin 20 %).

Munuaisten vajaatoiminta

Enalapriili- ja enalaprilaattialtistus on suurentunut munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Jos potilaalla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 40–60 ml/min), enalaprilaatin vakaan tilan AUC oli noin kaksi kertaa suurempi kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaalia, kun heille oli annettu 5 mg enalapriilimaleaattia kerran vuorokaudessa. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min) yhteydessä AUC suureni noin 8-kertaiseksi. Toistuvien enalapriilimaleaattiannosten ottamisen jälkeen enalaprilaatin tehokas puoliintumisaika pitenee tämänasteisen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä ja vakaan tilan saavuttamiseen kuluva aika pitenee (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Enalaprilaatti voidaan poistaa yleisestä verenkierrosta hemodialyysillä. Dialyysin puhdistuma on 62 ml/min.

Imetys

5 synnyttäneelle naiselle annettiin 20 mg kerta-annokset enalapriilia ja havaittiin sen keskimääräisen huippupitoisuuden rintamaidossa olevan 1,7 mikrog/l (vaihteluväli 0,54–5,9 mikrog/l) 4–6 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Keskimääräinen enalaprilaatin huippupitoisuus oli 1,7 mikrog/l (vaihteluväli 1,2–2,3 mikrog/l) ja se ilmeni vaihtelevasti 24 tunnin aikana. Näistä tiedoista johtaen, pelkästään rintaruokintaa saavan lapsen saama maksimiannos olisi n. 0,16 % äidin painoon suhteutetusta annoksesta. Naiselta, joka oli käyttänyt enalapriilia suun kautta 10 mg 11 kuukauden ajan, mitattiin enalapriilin huippupitoisuudeksi rintamaidossa 2 mikrog/l 4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen ja enalaprilaatin huippupitoisuudeksi rintamaidossa 0,75 mikrog/l n. 9 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Enalapriilin ja enalaprilaatin kokonaismäärät mitattuna rintamaidosta 24 tunnin kuluessa olivat 1,44 mikrog/l ja 0,63 mikrog/l. Enalaprilaatin pitoisuudet rintamaidossa olivat mittaamattomissa (<0,2 mikrog/l) 4 tuntia kerta-annoksen 5 mg jälkeen yhdeltä naiselta ja 10 mg jälkeen kahdelta naiselta; enalapriilin pitoisuuksia ei mitattu.

Lerkanidipiinin farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otettu lerkanidipiini imeytyy täydellisesti ja huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 1,5–3 tunnissa.

Lerkanidipiinin kahdella enantiomeerilla on samanlainen plasman pitoisuuden profiili: huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa kuluu sama aika ja huippupitoisuus plasmassa ja AUC ovat keskimäärin 1,2 kertaa suuremmat (S)-enantiomeerillä. Kahden enantiomeerin eliminaation puoliintumisajat ovat käytännössä samat. Kahden enantiomeerin interkonversiota ei ole havaittu ”in vivo”.

Runsaan ensikierron metabolian takia suun kautta otetun lerkanidipiinin absoluuttinen hyötyosuus ei-paasto-olosuhteissa on noin 10 %. Biologinen hyötyosuus pienenee kuitenkin kolmannekseen, kun terveet vapaaehtoiset ottavat valmistetta paasto-olosuhteissa.

Suun kautta otetun lerkanidipiinin hyötyosuus suurenee 4-kertaiseksi kun se otetaan 2 tuntia runsaasti rasvaa sisältävän aterian jälkeen. Näin ollen lääke tulisi ottaa ennen ateriaa.

Jakautuminen

Jakautuminen plasmasta kudoksiin ja elimiin on nopeaa ja laajamittaista.

Lerkanidipiini sitoutuu plasman proteiiniin yli 98-prosenttisesti. Koska plasman proteiinitasot ovat alempia vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, lääkkeen vapaa osuus saattaa olla suurempi.

Biotransformaatio

Lerkanidipiini metaboloituu suureksi osaksi CYP3A4:n avulla; kanta-ainetta ei löydy virtsasta eikä ulosteesta. Se muuttuu pääasiassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi ja noin 50 % annoksesta erittyy virtsaan.

In vitro ‑kokeissa, joissa on käytetty ihmisen maksan mikrosomeja, on osoitettu, että lerkanidipiini estää vähän CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymejä pitoisuuksilla, jotka ovat 160 ja 40 kertaa suurempia kuin 20 mg:n annoksen jälkeen saavutettavat plasman huippupitoisuudet.

Lisäksi ihmisillä tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa on osoitettu, että lerkanidipiini ei muuta plasman midatsolaami- tai metoprololitasoja. Midatsolaami on tyypillinen CYP3A4:n substraatti ja metoprololi tyypillinen CYP2D6:n substraatti. Siksi ei ole odotettavissa, että terapeuttisia annoksia käytettäessä lerkanidipiini estäisi CYP3A4:n- ja CYP2D6:n kautta metaboloituvien lääkkeiden biotransformaatiota.

Eliminaatio

Eliminaatio tapahtuu pääasiassa biotransformaation kautta.

Keskimääräiseksi terminaaliseksi eliminaation puoliintumisajaksi laskettiin 8–10 tuntia, ja koska lääke sitoutuu vahvasti lipidikalvoihin, terapeuttinen vaikutus kestää 24 tuntia. Toistuvaisannosten yhteydessä ei havaittu kertymistä elimistöön.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Lerkanidipiinin käyttö suun kautta saa aikaan sellaiset pitoisuudet plasmassa, jotka eivät ole suorassa suhteessa annokseen (epälineaarinen kinetiikka). 10, 20 ja 40 mg:n annosten jälkeen pitoisuudet plasmassa olivat suhteessa 1:3:8 ja plasman AUC-arvot suhteessa 1:4:18, mikä viittaa ensikierron metabolian progressiiviseen saturoitumiseen. Tämän perusteella hyötyosuus kasvaa annosta suurennettaessa.

Lisätietoja erityisväestöryhmistä

On osoitettu, että lerkanidipiinin farmakokinetiikka on iäkkäiden potilaiden ja lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa tai lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden elimistössä samanlaista kuin potilasväestössä yleensä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavissa tai dialyysihoidosta riippuvaisissa potilaissa lääkeaineen pitoisuudet olivat suurempia (noin 70 %). Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavissa lerkanidipiinin systeeminen hyötyosuus on todennäköisesti suurempi, koska lääkeaine metaboloituu yleensä laajamittaisesti maksan kautta

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Enalapriili/lerkanidipiini-yhdistelmä

Enalapriilin ja lerkanidipiinin kiinteän yhdistelmän mahdollista toksisuutta tutkittiin rotilla 3 kuukautta kestäneen oraalisen käytön jälkeen sekä kahdessa genotoksisuustestissä. Yhdistelmän toksikologinen profiili ei eronnut yksittäisten komponenttien profiileista.

Seuraavat tiedot ovat olemassa eri komponenteista, enalapriilista ja lerkanidipiinista.

Enalapriili

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien ei-kliinisten konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymistoksisuustutkimusten perusteella enalapriililla ei ole vaikutusta hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn rotilla, eikä aine ole teratogeeninen. Tutkimuksessa, jossa naarasrotille annettiin lääkettä ennen parittelua ja raskauden aikana, rotanpoikasten kuolemat lisääntyivät imetysaikana. Valmiste läpäisee istukan ja lääkettä erittyy maitoon. ACE:n estäjien, lääkeryhmänä, on osoitettu aiheuttavan haittavaikutuksia sikiön kehityksen loppuvaiheessa. Seurauksena on ollut sikiökuolemia ja synnynnäisiä vaikutuksia, erityisesti kallossa. Sikiötoksisuutta, kohdunsisäisen kasvun hidastumista ja avoimia valtimotiehyitä on myös raportoitu. Näiden kehityspoikkeavuuksien uskotaan johtuvan osaksi ACE:n estäjien suorasta vaikutuksesta sikiön reniini-angiotensiinijärjestelmään ja osaksi iskemiasta, joka aiheutuu äidin hypotensiosta ja sikiön ja istukan välisen verenvirtauksen ja hapen ja ravintoaineiden kulun vähenemisestä

Lerkanidipiini

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevien ei-kliinisten konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Pitkäkestoisissa, rotilla ja koirilla tehdyissä tutkimuksissa havaitut vaikutukset johtuivat, suoraan tai epäsuorasti, suurten kalsiumkanavansalpaaja-annosten tunnetuista vaikutuksista; ne heijastavat pääasiassa liiallista farmakodynaamista vaikutusta.

Lerkanidipiinihoito ei vaikuttanut hedelmällisyyteen tai yleiseen lisääntymiskykyyn rotilla, mutta suuret annokset aiheuttivat alkioiden menetyksiä (ennen ja jälkeen kiinnittymisen) ja viivästyttivät sikiön kehitystä. Rotilla ja kaneilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia, mutta muiden dihydropyridiinien on havaittu olevan teratogeenisia eläimillä. Kun suuria annoksia (12 mg/kg/vrk) lerkanidipiiniä annettiin synnytyksen aikana, aiheutui synnytyshäiriöitä.

Lerkanidipiinin ja/tai sen metaboliittien jakautumista tiineissä eläimissä ja niiden erittymistä rintamaitoon ei ole tutkittu.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tablettiydin

povidoni K30

maleiinihappo

natriumtärkkelysglykolaatti tyyppi A

laktoosimonohydraatti

natriumstearyylifumaraatti

Kalvopäällyste

hypromelloosi

titaanidioksidi (E171)

talkki

makrogoli 6000

keltainen rautaoksidi (E172)

kinoliinikeltainen (E104)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Säilytä alle 30 °C

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
20/10 mg 28 fol (9,60 €), 98 fol (26,64 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaukset (OPA/Al/PVC-Al-folio): 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia kotelossa.

Läpipainopakkaukset (OPA/Al/PVC-Al-folio), kalenteripakkaukset: 14, 28, 56 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia kotelossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kalvopäällysteiset tabletit ovat keltaisia, pyöreitä, hieman kaksoiskuperia, viistoreunaisia tabletteja, joiden halkaisija on 10 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
20/10 mg 28 fol, 98 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

C09BB02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

30.10.2018

Yhteystiedot

KRKA Finland Oy
Bertel Jungin aukio 5
02600 Espoo
Suomi

020-7545330
www.krka.biz
info.fi@krka.biz