REPAGLINIDE KRKA tabletti 0,5 mg, 1 mg, 2 mg

Repaglinide Krka 0,5 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 0,5 mg repaglinidia.

Repaglinide Krka 1 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 1 mg repaglinidia.

Repaglinide Krka 2 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 2 mg repaglinidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti

Repaglinidi on tarkoitettu aikuisille, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus ja joiden hyperglykemiaa ei onnistuta enää riittävän hyvin hoitamaan ruokavaliolla, laihdutuksella ja liikunnalla. Repaglinidi on myös tarkoitettu käytettäväksi yhdessä metformiinin kanssa aikuisilla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus ja joiden hoitotasapaino ei ole tyydyttävässä kontrollissa pelkällä metformiinihoidolla.

Lääkitys tulee aloittaa ruokavaliohoidon ja liikunnan avuksi alentamaan ateriaan liittyvää verenglukoosia.

Annostus

Repaglinidi annetaan ennen pääaterioita (preprandiaalisesti) ja annos säädetään yksilöllisesti optimaalisen glukoosikontrollin saavuttamiseksi. Potilaan veren ja/tai virtsan sokerin tavallisen omaseurannan lisäksi lääkärin on säännöllisesti seurattava potilaan verenglukoosia pienimmän vaikuttavan annoksen määrittämiseksi potilaalle. Potilaan hoitovasteen tarkkailussa myös glykosyloituneen hemoglobiinin tason seuraamisesta on hyötyä. Määräajoin tehtävä seuranta on tarpeen, jotta voidaan havaita, jos verenglukoosi ei alenekaan riittävästi suositellulla enimmäisannoksella (primääritehottomuus) ja jos riittävästi verenglukoosia alkuvaiheessa alentava vaste heikkenee (sekundaaritehottomuus).

Repaglinidin lyhytaikainen käyttö saattaa riittää väliaikaisessa hoitotasapainon heikkenemisessä tyypin 2 diabeetikoilla, joilla saadaan tavallisesti ruokavaliolla hyvä hoitotasapaino.

Aloitusannos

Lääkäri määrää annostuksen potilaan tarpeen mukaan.

Suositeltu aloitusannos on 0,5 mg. Annoksen säätövälin tulee olla yhdestä kahteen viikkoa (annos määritettynä verenglukoositason muutosten mukaan).

Jos repaglinidihoito tulee muun suun kautta otettavan diabeteslääkkeen tilalle, suositeltu aloitusannos on 1 mg.

Ylläpitoannos

Suositeltu enimmäiskerta-annos on 4 mg otettuna pääaterian yhteydessä.

Suurin päivittäinen kokonaisannos ei saa ylittää 16 mg:aa.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty yli 75-vuotiailla potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaissairaudet eivät vaikuta repaglinidin eritykseen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kahdeksan prosenttia repaglinidin kerta-annoksesta erittyy munuaisten kautta ja valmisteen plasman kokonaispuhdistuma pienenee potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Koska insuliiniherkkyys on suurentunut diabeetikoilla, joilla on munuaisten toiminnan häiriöitä, näiden potilaiden annoksen säätämisessä on noudatettava varovaisuutta.

Maksan vajaatoiminta

Kliinisiä tutkimuksia ei ole maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Heikkokuntoiset tai aliravitut potilaat

Hypoglykemian välttämiseksi heikkokuntoisilla tai aliravituilla potilailla aloitus- ja ylläpitoannosten tulee olla varovaisia ja annoksen säätämisen huolellista.

Potilaat, jotka saavat muita suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä

Potilaat voivat siirtyä muista suun kautta otettavista diabeteslääkkeistä suoraan repaglinidin käyttöön. Repaglinidin ja muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden tarkkaa annossuhdetta ei kuitenkaan ole olemassa. Repaglinidin käyttöön siirtyvien potilaiden suurin suositeltu aloitusannos on 1 mg otettuna ennen pääaterioita.

Repaglinidia voidaan antaa yhdessä metformiinin kanssa, kun metformiini ei yksin riitä korjaamaan verenglukoosia. Tällöin metformiiniannosta muuttamatta aloitetaan rinnalle repaglinidi. Repaglinidin aloitusannos on 0,5 mg otettuna ennen pääaterioita; annos säädetään verenglukoositason mukaan kuten yhtä lääkettä käytettäessä.

Pediatriset potilaat

Repaglinidin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Repaglinidi tulee ottaa ennen pääaterioita (so. preprandiaalisesti).

Annokset otetaan yleensä 15 minuutin sisällä ennen ateriaa, mutta ajankohta voi vaihdella siten, että lääke otetaan välittömästi ennen ateriaa tai aikaisintaan 30 minuuttia ennen ateriaa (eli 2, 3, tai 4 kertaa päivässä ennen ateriaa). Potilaita, jotka jättävät aterian väliin (tai syövät ylimääräisiä aterioita), tulee ohjeistaa jättämään annoksen väliin (tai ottamaan ylimääräisen annoksen) kyseisen aterian yhteydessä.

Käytettäessä yhdessä muiden vaikuttavien aineiden kanssa, kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset tulee tarkistaa annosta arvioitaessa.

• yliherkkyys repaglinidille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.tyypin 1 diabetes mellitus, C-peptidinegatiivisuus.
• diabeettinen ketoasidoosi, johon liittyy tai ei liity kooma.
• vaikea maksan toimintahäiriö.
• samanaikainen gemfibrotsiilin käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yleistä

Repaglinidia tulee määrätä vain, jos huono verenglukoositaso ja diabetesoireet jatkuvat riittävistä ruokavalioon, liikuntaan ja painonpudotukseen kohdistuvista toimenpiteistä huolimatta.

Kun millä tahansa oraalisella diabeteslääkkeellä tasapainoon saatu potilas altistuu rasitukselle, esim. sairastuu kuumeeseen, saa vamman tai tulehduksen tai joutuu leikkaukseen, verenglukoositasapaino saattaa heiketä. Tällöin saattaa olla välttämätöntä keskeyttää repaglinidihoito ja hoitaa potilasta väliaikaisesti insuliinilla.

Hypoglykemia

Repaglinidi, kuten muutkin insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, voi aiheuttaa hypoglykemiaa.

Yhdistelmähoito muiden insuliinin eritystä lisäävien lääkeaineiden kanssa

Suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden verenglukoosia alentava vaikutus heikkenee monilla potilailla ajan myötä. Tämä saattaa johtua diabeteksen vaikeutumisesta tai heikentyneestä vasteesta lääkevalmisteelle. Ilmiö tunnetaan sekundaaritehottomuutena erotuksena primaaritehottomuudesta, jossa lääkevalmiste on yksittäiselle potilaalle tehoton heti ensimmäisellä antokerralla. Annoksen asianmukaisuus ja sen yhteys ruokavalioon ja liikuntaan tulee arvioida, ennen kuin kyseessä luokitellaan olevan sekundaaritehottomuus.

Repaglinidi vaikuttaa lyhytaikaisesti selvästi erotettavan sitoutumispaikan kautta β-soluihin. Repaglinidin käytöstä ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia potilailla, joilla esiintyy sekundaaritehottomuutta insuliinin eritystä lisääville lääkeaineille.

Tutkimuksia yhdistelmähoidosta muiden insuliinin eritystä lisäävien lääkeaineiden kanssa ei ole tehty.

Yhdistelmähoito NPH-insuliinin (Neutral Protamine Hagedorn) tai tiatsolidiinidionien kanssa

Yhdistelmähoitoa NPH-insuliinin tai tiatsolidiinidionien kanssa on tutkittu. Hyöty/haitta-profiilia toisiin yhdistelmähoitoihin verrattuna ei kuitenkaan ole määritetty.

Yhdistelmähoito metformiinin kanssa

Yhdistelmähoitoon metformiinin kanssa on liittynyt lisääntynyt hypoglykemian riski.

Sepelvaltimotautikohtaus

Repaglinidin käyttö saattaa olla yhteydessä sepelvaltimotautikohtauksen (esim. sydäninfarkti) kohonneeseen esiintymistiheyteen, ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Samanaikainen käyttö

Repaglinidia tulee käyttää varoen tai sen käyttöä tulee välttää potilailla, jotka käyttävät repaglinidin metaboliaan vaikuttavia lääkevalmisteita (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, verenglukoosin huolellinen seuranta ja kliinisen tilan tarkka valvonta on järjestettävä.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Monien lääkevalmisteiden tiedetään vaikuttavan repaglinidin metaboliaan. Lääkärin tulee ottaa huomioon mahdolliset yhteisvaikutukset:

In vitro –tutkimukset osoittavat, että repaglinidi metaboloituu pääasiallisesti CYP2C8-entsyymin, mutta myös CYP3A4-entsyymin välityksellä. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista saadut tulokset tukevat CYP2C8-entsyymin merkitystä tärkeimpänä entsyyminä repaglinidin metaboliassa ja CYP3A4-entsyymin vähäisempää merkitystä, mutta CYP3A4-entsyymin suhteellinen osuus voi kasvaa, jos CYP2C8-entsyymi estyy. Siksi metabolia ja siten myös repaglinidin puhdistuma voi muuttua aineilla, jotka vaikuttavat näihin sytokromi P-450 –entsyymeihin joko inhiboivasti tai indusoivasti. Erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun sekä CYP2C8- että CYP3A4-estäjiä annetaan samanaikaisesti repaglinidin kanssa.

In vitro –tulosten perusteella repaglinidi näyttää olevan maksan aktiivisen soluunoton substraatti (orgaaninen anionikuljettajaproteiini OATP1B1). Aineet, jotka estävät OATP1B1:a saattavat niin ikään lisätä repaglinidin pitoisuuksia plasmassa, kuten siklosporiinin kohdalla on osoitettu (ks. alla).

Seuraavat aineet voivat voimistaa ja/tai pidentää repaglinidin verenglukoosia alentavaa vaikutusta: gemfibrotsiili, klaritromysiini, itrakonatsoli, ketokonatsoli, trimetopriimi, siklosporiini, deferasiroksi, klopidogreeli, muut diabeteslääkkeet, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, tulehduskipulääkkeet, oktreotidi, alkoholi ja anaboliset steroidit.

Samanaikaisesti annettu gemfibrotsiili (CYP2C8-entsyymin estäjä; 600 mg 2 kertaa päivässä) ja repaglinidi (kerta-annos 0,25 mg) kasvattivat terveillä vapaaehtoisilla repaglinidin AUC-arvon 8,1-kertaiseksi ja huippupitoisuuden 2,4-kertaiseksi. Puoliintumisaika pidentyi 1,3 tunnista 3,7 tuntiin johtaen mahdolliseen repaglinidin tehostuneeseen ja pidentyneeseen verenglukoosia alentavaan vaikutukseen. Plasman repaglinidipitoisuus oli 7 tunnin kuluttua kasvanut 28,6-kertaiseksi gemfibotsiilia käytettäessä. Gemfibrotsiilin ja repaglinidin samanaikainen käyttö on tämän vuoksi vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikaisesti annettu trimetopriimi (kohtalainen CYP2C8-entsyymin estäjä; 160 mg 2 kertaa päivässä) ja repaglinidi (kerta-annos 0,25 mg) suurensivat repaglinidin AUC-arvoa (1,6-kertaiseksi), huippupitoisuutta (1,4-kertaiseksi) ja puoliintumisaikaa (1,2-kertaiseksi), mutta näillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta verenglukoosiarvoihin. Tämä farmakodynaamisen vaikutuksen puute havaittiin repaglinidin terapeuttista annosta pienemmällä annoksella. Koska tämän yhdistelmän turvallisuusprofiilia ei ole osoitettu suuremmilla annoksilla kuin 0,25 mg repaglinidia ja 320 mg trimetopriimia, trimetopriimin ja repaglinidin samanaikaista käyttöä tulee välttää. Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, potilaan verenglukoosia ja kliinistä tilaa on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rifampisiini, tehokas CYP3A4-entsyymin samoin kuin CYP2C8-entsyymin induktori, toimii repaglinidin metaboliassa sekä induktorina että inhibiittorina. Seitsemän päivän rifampisiiniesihoidon (600 mg) jälkeen samanaikaisesti seitsemäntenä päivänä annettu repaglinidi (kerta-annos 4 mg) johti 50 % matalampaan AUC-arvoon (yhdistynyt induktio- ja inhibitiovaikutus). Kun repaglinidia annettiin 24 tuntia viimeisen rifampisiiniannoksen jälkeen, 80 % alenema havaittiin repaglinidin AUC-arvossa (vain induktiovaikutus). Sen vuoksi rifampisiinin ja repaglinidin samanaikaisesta käytöstä saattaa aiheutua tarve säätää repaglinidin annosta. Annoksen säätämisen tulee perustua huolelliseen verenglukoosiseurantaan sekä rifampisiinihoidon aloituksessa (akuutti inhibitio), aloitusta seuraavassa annoksessa (yhdistetty inhibitio ja induktio), hoidon lopettamisessa (vain induktio) sekä noin kaksi viikkoa rifampisiinihoidon lopettamisen jälkeen, jolloin rifampisiinin indusoivaa vaikutusta ei enää ole. Ei voida pois sulkea, etteikö muilla induktoreilla, esim. fenytoiinilla, karbamatsepiinilla, fenobarbitaalilla tai mäkikuismalla olisi samanlaista vaikutusta.

Ketokonatsolin (tyyppiesimerkki CYP3A4-entsyymin tehokkaasta ja kilpailevasta estäjästä) vaikutusta repaglinidin farmakokinetiikkaan on tutkittu terveillä koehenkilöillä. Samanaikaisesti repaglinidin (kerta-annos 4 mg) kanssa annettu ketakonatsoli (200 mg) suurensi repaglinidin AUC-arvoa ja huippupitoisuutta 1,2-kertaiseksi. Tällöin verenglukoosipitoisuudet muuttuivat vähemmän kuin 8 %. Myös samanaikaista itrakonatsolin (CYP3A4-entsyymin estäjä; 100 mg) käyttöä on tutkittu terveillä vapaaehtoisilla. 100 mg:n annos suurensi AUC-arvon 1,4-kertaiseksi. Terveillä vapaaehtoisilla ei havaittu merkitsevää muutosta verenglukoosiarvoissa. Yhteisvaikutustutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla samanaikaisesti annettu klaritromysiini (tehokas, mekanismiin perustuva CYP3A4-entsyymin estäjä; 250 mg) hieman suurensi repaglinidin AUC-arvoa (1,4-kertaiseksi) ja huippupitoisuutta (1,7-kertaiseksi) ja keskimääräistä inkrementaalista seerumin insuliinin AUC-arvoa (1,5-kertaiseksi) ja huippupitoisuutta (1,6-kertaiseksi). Tämän yhteisvaikutuksen tarkka mekanismi on epäselvä.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa samanaikaisesti annettu repaglinidi (yksi 0,25 mg:n annos) ja siklosporiini (toistuva 100 mg:n annos) kasvatti repaglinidin AUC-arvon 2,5-kertaiseksi ja huippupitoisuuden 1,8-kertaiseksi. Koska interaktiota ei ole osoitettu yli 0,25 mg:n repaglinidiannoksella, siklosporiinin ja repaglinidin samanaikaista käyttöä tulisi välttää. Jos yhdistelmän käyttö on välttämätöntä, potilaan kliinistä tilaa ja verenglukoosia on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa repaglinidin (kerta-annos, 0,5 mg) kanssa samanaikaisesti annosteltu deferasiroksi (30 mg/kg/vrk, 4 päivää), kohtalainen CYP2C8- ja CYP3A4-entsyymin inhibiittori, kasvatti vertailuryhmään nähden systeemistä altistumista repaglinidille (AUC) 2,3-kertaiseksi (90 % CI [2.03-2.63]), C_max-arvoa 1,6-kertaiseksi (90 % CI [1.42-1.84]) ja alensi vähän mutta merkitsevästi verenglukoosiarvoja. Koska yhteisvaikutuksia ei ole varmistettu 0,5 mg:aa suuremmilla repaglinidiannoksilla, deferasiroksin samanaikaista käyttöä repaglinidin kanssa tulee välttää. Jos yhdistelmähoito osoittautuu välttämättömäksi, kliinistä tilaa ja verenglukoosiarvoja tulee seurata huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa repaglinidin kanssa samanaikaisesti annosteltu klopidogreeli (300 mg:n alkuannos), CYP2C8-entsyymin inhibiittori, kasvatti repaglinidin altistusta (AUC0–∞) 5,1-kertaiseksi ja jatkuva annos (75 mg:n päivittäinen annos) kasvatti repaglinidin altistusta (AUC0–∞) 3,9-kertaiseksi. Verenglukoosiarvot alenivat vähän, mutta merkitsevästi.

Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet.

Simetidiinin, nifedipiinin, estrogeenin tai simvastatiinin (kaikki CYP3A4-substraatteja) samanaikainen käyttö repaglinidin kanssa ei muuttanut merkitsevästi repaglinidin farmakokineettisiä parametrejä.

Repaglinidilla ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta digoksiinin, teofylliinin eikä varfariinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin vakaassa tilassa, kun lääkkeet annettiin terveille vapaaehtoisille. Sen vuoksi näiden lääkeaineiden annoksen säätäminen ei ole tarpeen annettaessa samanaikaisesti repaglinidia.

Seuraavat lääkeaineet saattavat heikentää repaglinidin verenglukoosia alentavaa vaikutusta: suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, rifampisiini, barbituraatit, karbamatsepiini, tiatsidit, kortikosteroidit, danatsoli, kilpirauhashormonit ja sympatomimeetit.

Kun näitä lääkevalmisteita annetaan tai ne jätetään pois käytöstä repaglinidia saavalla potilaalla, potilasta tulee seurata huolellisesti, jotta havaitaan muutokset verenglukoositasapainossa.

Kun repaglinidia käytetään yhdessä muiden, samalla tavalla pääasiassa sappeen erittyvien lääkevalmisteiden kanssa, yhteisvaikutuksen mahdollisuus tulee ottaa huomioon.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty lapsille ja nuorille.

Raskaus

Repaglinidin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tutkimuksia. Repaglinidin käyttöä raskauden aikana pitää välttää.

Imetys

Tutkimuksia ei ole tehty imettäville naisille. Repaglinidiä ei pidä käyttää imettäville naisille.

Hedelmällisyys

Tiedot eläinkokeista, joissa tutkittiin vaikutuksia sikiön ja poikasten kehittymiseen, ja erittymistä rintamaitoon, on kerrottu kohdassa Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Repaglinide Krka -valmisteella ei ole suoraa vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, mutta se saattaa aiheuttaa hypoglykemiaa.

Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeä niilla diabeetikoilla, joilla varoittavat oireet ovat vähentyneet tai puuttuvat kokonaan tai joilla on usein ollut hypoglykemiaa. Näissä tapauksissa tulee harkita, onko ajaminen viisasta.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat muutokset verenglukoositasossa, toisin sanoen hypoglykemia. Tällaisten reaktioiden esiintyminen riippuu yksilöllisistä tekijöistä, kuten ruokailutottumuksista, annostuksesta, liikunnasta ja stressistä.

Taulukoitu haittavaikutuslista

Repaglinidilla ja muilla verenglukoosia alentavilla lääkeaineilla saadun kokemuksen perusteella on havaittu seuraavia haittavaikutuksia.

Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti:

• yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
• melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100)
• harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000)
• hyvin harvinainen (< 1/10000)
• tuntematon (ei voida arvioida käytettävissä olevan tiedon perusteella)

*katso kohta Tähdellä merkittyjen haittavaikutusten kuvaus alla

Tähdellä (*) merkittyjen haittavaikutusten kuvaus

Allergiset reaktiot

Yleistyneet yliherkkyysreaktiot (esim. anafylaktinen reaktio) tai immunologiset reaktiot, kuten vaskuliitti

Taittohäiriöt

Verenglukoositasojen muutoksien tiedetään aiheuttavan ohimeneviä näköhäiriöitä, erityisesti hoitoa aloitettaessa. Tällaisia häiriöitä on raportoitu hyvin harvoissa tapauksissa repaglinidihoidon aloittamisen jälkeen. Mitkään näistä tapauksista eivät ole johtaneet repaglinidihoidon lopettamiseen kliinisissä tukimuksissa.

Epänormaali maksan toiminta, kohonneet maksaentsyymiarvot

Yksittäisissä tapauksissa on raportoitu maksaentsyymiarvojen kohoamista repaglinidihoidon aikana. Useimmissa tapauksissa se oli lievää ja ohimenevää, ja vain hyvin harva potilas keskeytti hoidon kohonneiden maksaentsyymiarvojen vuoksi. Vaikeaa maksan toimintavajautta on raportoitu hyvin harvoin.

Yliherkkyys

Ihon yliherkkyysreaktioina saattaa esiintyä punoitusta, kutinaa, ihottumaa ja nokkosrokkoa. Ristiallergiaa sulfonyyliureoiden kanssa ei ole syytä epäillä kemiallisen rakenne-eron vuoksi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Repaglinidia on annettu viikoittain nousevin annoksin 4-20 mg neljästi vuorokaudessa kuuden viikon ajan. Mitään turvallisuuteen liittyviä huolestuttavia seikkoja ei ole ilmennyt. Hypoglykemia vältettiin tässä tutkimuksessa lisääntyneellä energiansaannilla, mutta suhteellinen yliannos saattaa johtaa liialliseen verenglukoosia alentavaan vaikutukseen, jonka yhteydessä saattaa kehittyä hypoglykemian oireita (huimaus, hikoilu, vapina, päänsärky jne).

Hoito

Tällaisten oireiden ilmaantuessa riittäviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä matalan verenglukoosin korjaamiseksi (hiilihydraattien nauttiminen). Vaikeampi hypoglykemia, johon liittyy kouristuskohtaus, tajunnan menetys tai kooma, tulee hoitaa antamalla glukoosia laskimoon.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, muut veren glukoosipitoisuutta pienentävät lääkkeet, lukuun ottamatta insuliineja, ATC-koodi: A10BX02

Vaikutusmekanismi

Repaglinidi on lyhytvaikutteinen, suun kautta otettava, insuliinin eritystä lisäävä aine. Repaglinidi alentaa verenglukoosia äkillisesti stimuloimalla haiman insuliinineritystä. Vaikutus riippuu haiman Langerhansin saarekkeiden β-solujen toiminnasta. Repaglinidi sulkee β-solujen kalvossa olevat ATP:sta riippuvat kaliumkanavat eri proteiinien välityksellä kuin muut eritystä lisäävät lääkeaineet. Tämä depolarisoi β-solun ja johtaa kalsiumkanavien avautumiseen. Tästä aiheutuva lisääntynyt kalsiumin sisäänvirtaus käynnistää insuliinierityksen β-soluista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tyypin 2 diabeetikoilla ateriaan liittyvä insuliinivaste saatiin 30 minuutissa suun kautta otetun repaglinidiannoksen jälkeen. Tämä johti verenglukoosin alentamiseen koko aterioinnin ajaksi. Kohonneet insuliinitasot eivät säilyneet ateria-altistusajan ulkopuolella. Plasman repaglinidipitoisuudet alenivat nopeasti ja 4 tunnin annon jälkeen tyypin 2 diabeetikoilla havaittiin plasmassa alhaisia pitoisuuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Annoksesta riippuva verenglukoosin aleneminen osoitettiin tyypin 2 diabeetikoilla, kun repaglinidia annettiin 0,5 – 4 mg annoksina.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että repaglinidi on optimaalista ottaa pääaterioiden yhteydessä (preprandiaalinen annostelu).

Annokset otetaan yleensä 15 minuuttia ennen ateriaa, mutta ajankohta voi vaihdella siten, että lääke otetaan välittömästi ennen ateriaa tai aikaisintaan 30 minuuttia ennen ateriaa.

Yhdessä epidemiologisessa tutkimuksessa esitettiin, että sepelvaltimotautikohtauksen vaara oli repaglinidilla hoidetuilla potilailla kohonnut verrattuna sulfonyyliureoilla hoidettuihin potilaisiin (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Imeytyminen

Repaglinidi imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta, minkä seurauksena lääkeaineen pitoisuus plasmassa nousee nopeasti. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan tunnin sisällä annon jälkeen. Maksimin saavuttamisen jälkeen pitoisuus plasmassa alenee nopeasti.

Repaglinidin farmakokinetiikalle on tunnusomaista 63 %:n (CV 11 %) keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus.

Repaglinidin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa, kun repaglinidia annosteltiin 0, 15 tai 30 minuuttia ennen ateriaa tai paastotessa.

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu suuri yksilöllinen vaihtelu (60 %) repaglinidin pitoisuuksissa plasmassa. Yksilökohtainen vaihtelu on vähäistä tai kohtalaista (35 %). Koska repaglinidi tulee säätää kliinisen vasteen mukaan, yksilöiden välinen vaihtelu ei vaikuta tehoon.

Jakautuminen

Repaglinidin farmakokinetiikalle on tunnusomaista alhainen jakautumistilavuus 30 l (yhdenmukaisesti solunsisäiseen nestemäärään jakautumisen kanssa), ja se sitoutuu ihmisellä voimakkaasti plasman proteiineihin (yli 98 %)

Eliminaatio

Repaglinidi eliminoituu plasmasta nopeasti 4–6 tunnissa. Eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin yksi tunti.

Repaglinidi metaboloituu lähes täysin eikä metaboliitteja, joilla olisi kliinisesti merkittävä verenglukoosia alentava vaikutus, ole löytynyt.

Repaglinidin metaboliitit erittyvät pääasiassa sappeen. Pieni osuus (alle 8 %) annetusta annoksesta esiintyy virtsassa, pääosin metaboliitteina. Alle 1 % repaglinidista on todettavissa muuttumattomana ulosteessa.

Erityiset potilasryhmät

Alttius repaglinidin vaikutukselle lisääntyy maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja iäkkäillä tyypin 2 diabeetikoilla. 2 mg:n kerta-annoksen jälkeen (4 mg maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla) AUC (SD) terveillä vapaaehtoisilla oli 31,4 ng/ml x h (28,3), maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 304,9 ng/ml x h (228,0) ja iäkkäillä tyypin 2 diabeetikoilla 117,9 ng/ml x h (83,8).

Viisipäiväisen repaglinidihoidon (2 mg x 3/vrk) jälkeen potilailla, joilla oli vakava munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma: 20-39 ml/min), havaittiin merkittävä kaksinkertainen altistuminen (AUC) ja puoliintumisaika (t_1/2) verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaiset toimivat normaalisti.

Pediatriset potilaat

Tietoja ei ole saatavilla.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten prekliiniset tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Eläinkokeissa osoitettiin, että repaglinidi ei ole teratogeeninen. Embryotoksisuutta, epänormaalia raajojen kehitystä rotan sikiöillä ja vastasyntyneillä poikasilla havaittiin naarasrotilla, jotka altistettiin korkeille repaglinidipitoisuuksille tiineyden viimeisessä vaiheessa ja imetyksen aikana. Eläinten rintamaidosta löydettiin repaglinidia.

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Kalsiumvetyfosfaatti

Kroskarmelloosinatrium

Povidoni K25

Glyseroli

Magnesiumstearaatti

Meglumiini

Poloksameeri

Keltainen rautaoksidi (E172) – vain 1 mg tabletit

Punainen rautaoksidi (E172) – vain 2 mg tabletit

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REPAGLINIDE KRKA tabletti
0,5 mg 90 fol (12,69 €)
1 mg 90 fol (12,69 €)
2 mg 90 fol (12,69 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaus (OPA/Alu/PVC-Alu): 30, 60, 90, 120, 270 ja 360 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Repaglinide Krka 0,5 mg tabletit

0,5 mg tabletit ovat valkoisia, pyöreitä, kuperia ja viistoreunaisia.

Repaglinide Krka 1 mg tabletit

1 mg tabletit ovat vaaleankellanruskeita, pyöreitä, kuperia ja viistoreunaisia, joissa mahdollisesti on tummempia pisteitä.

Repaglinide Krka 2 mg tabletit

2 mg tabletit ovat vaaleanpunaisia, marmorinvärisiä, pyöreitä, kuperia ja viistoreunaisia, joissa mahdollisesti on tummempia pisteitä.

Ei erityisvaatimuksia.

REPAGLINIDE KRKA tabletti
0,5 mg 90 fol
1 mg 90 fol
2 mg 90 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Diabetes, muu kuin insuliinihoito (215).
• Peruskorvaus (40 %).

A10BX02

13.12.2022