COPRENESSA tabletti 4/1,25 mg

Jokainen tabletti sisältää:

4 mg perindopriili-tert-butyyliamiinia, mikä vastaa 3,34 mg:aa perindopriilia, ja 1,25 mg:aa indapamidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Jokainen tabletti sisältää 67,48 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Essentiaalisen hypertension hoito potilailla, joiden verenpainetta ei saada riittävästi laskemaan pelkällä perindopriililla.

Annostus

Aina, kun mahdollista, yksilöllinen, tehokas annostus on haettava käyttäen kumpaakin lääkeainetta erikseen. Coprenessa 4 mg/1,25 mg -tabletteja käytetään, kun verenpainetta ei saada riittävässä määrin hallintaan Coprenessa 2 mg/0,625 mg - tableteilla (jos niitä on saatavilla). Siirtymistä suoraan monoterapiasta Coprenessa 4 mg/1,25 mg-valmisteeseen voidaan harkita, jos se on kliinisesti asianmukaista.

Tavallinen hoitoannos on yksi Coprenessa 4 mg/1,25 mg -tabletti kerran vuorokaudessa, mieluiten ennen aamupalaa.

Annostus munuaisten vajaatoiminnassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet): Coprenessa 4 mg/1,25 mg -tabletit ovat vasta-aiheisia potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min).

Potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-60 ml/min),perindopriilin enimmäisvuorokausiannoksen ei pidä ylittää 2 mg:aa. Tästä syystä suositellaan, että hoito aloitetaan sopivan pienillä annoksilla kumpaakin lääkeainetta erikseen annostelemalla.

Jos kreatiniinipuhdistuman arvo on >60 ml/min, annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Potilaan tilan seurantaan tulee kuulua tiiviit seerumin kalium- ja kreatiniinipitoisuuksien mittaukset (esim. joka toinen kuukausi).

Annostus maksan vajaatoiminnassa (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja Farmakokinetiikka): Hoito on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, ei annoksen muuttaminen ole tarpeellista.

Pediatriset potilaat: Valmisteen tehoa ja turvallisuutta lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille ei ole selvitetty, eikä valmisteen käyttöä tämän ikäryhmän hoitoon siksi suositella.

Iäkkäät potilaat: Ennen hoidon aloitusta on tarkastettava potilaan verenpainevaste ja munuaisten toiminta.

Antotapa

Suun kautta.

Perindopriiliin liittyvät:

• Yliherkkyys perindopriilille tai muille ACE:n estäjille;
• Aiemman ACE:n estäjähoidon yhteydessä esiintynyt angioedeema (Quincken edeema);
• Perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema;
• Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys)
• Coprenessa 4 mg/1,25 mg ‑valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m²) (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Indapamidiin liittyvät:

• Yliherkkyys indapamidille tai mille tahansa muulle sulfonamidille;
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min);
• Hepaattinen enkefalopatia;
• Vaikea maksan vajaatoiminta;
• Hypokalemia;
• Tätä lääkettä ei yleensä ottaen suositella käytettäväksi yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka eivät ole rytmihäiriölääkkeitä ja jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset);
• Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Sekä perindopriiliin että indapamidiin liittyvät:

• Yliherkkyys kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille

Koska hoitokokemusta ei ole riittävästi, Coprenessa-tabletteja ei tule käyttää:

• dialyysipotilaille
• potilaille, joilla on hoitamaton sydämen dekompensaatio.

Erityisvaroitukset

Litium Litiumin ja perindopriili/indapamidi-yhdistelmän samanaikaista käyttöä ei yleensä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Perindopriiliin liittyvät

Neutropenia/Agranulosytoosi

Neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa on raportoitu ACE:n estäjiä saaneilta potilailta. Jos munuaistoiminta on normaali eikä muita komplisoivia tekijöitä ole, neutropeniaa ilmenee vain harvoin. Perindopriilin käytössä on noudatettava äärimmäistä varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on verisuonten kollageenisairaus, immunosuppressantti-, allopurinoli- tai prokaiiniamidilääkitys tai useampia tällaisia komplisoivia tekijöitä, etenkin, jos potilaalla on munuaisten toimintahäiriö. Joillekin näistä potilaista kehittyi vakavia infektioita, jotka muutamissa tapauksissa eivät reagoineet intensiiviseen antibioottihoitoon. Jos perindopriilia määrätään tällaisille potilaille, valkosolujen säännöllistä seurantaa suositellaan ja potilaita on neuvottama ilmoittamaan kaikista infektioon viittaavista oireista (esim. kurkkukivusta tai kuumeesta).

Yliherkkyys/Angioedeema

Kasvojen, raajojen, huulten, kielen, äänielinten ja/tai kurkunpään angioedeemaa on raportoitu ilmenneen harvoin ACE:n estäjähoitoa, myös perindopriilia, saaneille potilaille. Näitä voi ilmetä missä hoidon vaiheessa tahansa. Tällaisissa tapauksissa perindopriilihoito on lopetettava välittömästi, ja aloitettava potilaan tilan seuranta, jota on jatkettava siihen saakka, kunnes oireet ovat täysin hävinneet. Tapauksissa, joissa turvotus on rajoittunut kasvojen ja huulten alueelle, oireet häviävät tavallisesti ilman hoitoa. Antihistamiineja voidaan kuitenkin antaa oireiden lievittämiseksi.

Kurkunpään turvotukseen liittyvä angioedeema voi johtaa kuolemaan. Kun turvotukseen liittyy kielen, äänielinten tai kurkunpään turvotus, joka voi aiheuttaa ilmateiden tukkeutumisen, riittäviin toimenpiteisiin tulee ryhtyä välittömästi. Näitä voivat olla adrenaliinin 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) antaminen ja/tai potilaan hengitysteiden avoimena pitäminen.

ACE:n estäjiä saavilla mustaihoisilla potilailla on raportoitu useammin angioedeemaa kuin ei mustaihoisilla potilailla.

Potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt angioedeemaa muutoin kuin ACE:n estäjien yhteydessä, angioedeeman riski ACE:n estäjien käytön yhteydessä on suurentunut (ks. kohta Vasta-aiheet).

Suoliston angioedeemaa on raportoitu esiintyneen harvoin potilailla, joita on hoidettu ACE:n estäjillä. Näillä potilailla esiintyi vatsakipua (pahoinvoinnin tai oksentelun kanssa tai niitä ilman); joissakin tapauksissa tilaa ei edeltänyt kasvojen angioedeema, ja C-1 -esteraasipitoisuudet olivat normaaleja. Angioedeema todettiin tutkimusmenetelmillä, kuten vatsa-alueen TT-kuvauksessa tai ultraäänitutkimuksessa, tai kirurgian yhteydessä, ja oireet hävisivät kun hoito ACE:n estäjällä lopetettiin. Suoliston angioedeema tulisi sisällyttää ACE:n estäjällä hoidetun potilaan vatsakivun erotusdiagnostiikkaan.

mTOR-kinaasin estäjien (esim. sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi) samanaikainen käyttö: mTOR-kinaasin estäjiä (esim. sirolimuusia, everolimuusia, temsirolimuusia) samanaikaisesti käyttävillä potilailla saattaa olla tavanomaista suurempi angioedeeman riski (esim. hengitysteiden tai kielen turpoaminen, mihin saattaa liittyä hengityksen vajaatoimintaa) (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Anafylaktoidiset reaktiot siedätyshoidon aikana

Yksittäisiä pitkittyneitä, henkeä uhkaavia anafylaktisia reaktioita on raportoitu ACE:n estäjähoitoa saavilta potilailta, jotka ovat saaneet siedätyshoitoa mehiläisen tai ampiaisen pistoihin liittyvän allergian lievittämiseksi. ACE:n estäjien käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa allergisia siedätyshoitoa saavia potilaita ja käyttöä on vältettävä, jos potilas saa immunoterapiaa. Nämä reaktiot voidaan kuitenkaan välttää keskeyttämällä ACE:n estäjähoito vähintään 24 tunniksi ennen hoitoa silloin, kun potilas tarvitsee sekä ACE:n estäjähoitoa että siedätyshoitoa.

Anafylaktoidiset reaktiot LDL-afereesin aikana

ACE:n estäjiä saaville potilaille kehittyy harvoin hengenvaarallisia anafylaktoidisia reaktioita dekstraanisulfaatilla tehtävän LDL-afereesin aikana. Näiltä reaktioilta on vältytty keskeyttämällä ACE:n estäjähoito ennen kutakin afereesia.

Hemodialyysipotilaat

Anafylaktoidisia reaktioita on raportoitu high-flux-kalvoilla (esim. AN 69®) toteutetun dialyysin yhteydessä potilailta, jotka ovat saaneet samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa. Näissä tapauksissa onharkittava toisenlaista dialyysikalvoa tai toiseen ryhmään kuuluvaa verenpainelääkettä.

Kaliumia säästävät diureetit, kaliumsuolat Perindopriilin ja kaliumia säästävien diureettien tai kaliumsuolojen samanaikaista käyttöä ei yleensä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus

ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Indapamidiin liittyvät

Jos potilaalla on maksan vajaatoimintaa, tiatsididiureettien ja tiatsidityyppisten diureettien käyttö voi aiheuttaa hepaattista enkefalopatiaa. Tässä tapauksessa diureetin käyttö on keskeytettävä heti.

Valoyliherkkyys

Tiatsididiureettien ja tiatsidityyppisten diureettien käytön yhteydessä on ilmoitettu valoyliherkkyystapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos hoidon aikana ilmenee valoyliherkkyyttä, on suositeltavaa lopettaa hoito. Jos kyseisen diureetin aloittamista uudelleen pidetään tarpeellisena, auringonvalolle tai keinotekoiselle UVA-valolle altistuvat ihoalueet on suositeltavaa suojata.

Käyttöön liittyvät varotoimet

Perindopriiliin ja indapamidiin liittyvät

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min), hoito on vasta-aiheista.

Jos hypertensiopotilaalla ei ole ennestään ilmeisiä munuaisvaurioita ja jos verikokeissa näkyy munuaisten vajaatoiminta, hoito voidaan joutua lopettamaan ja mahdollisesti aloitettamaan uudelleen joko pienellä annoksella tai vain yhdellä vaikuttavalla aineella.

Näiden potilaiden kalium- ja kreatiniinipitoisuuksia on seurattava tihein väliajoin tavallisen seurannan yhteydessä: hoidon kestettyä kaksi viikkoa ja tämän jälkeen kahden kuukauden välein, kun hoitotasapaino on hyvä. Munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu erityisesti potilailta, joilla on vaikea sydämen vajaatoiminta tai perussairautena jokin munuaistoiminnan häiriö, mukaanlukien munuaisvaltimostenoosi.

Tämän lääkkeen käyttöä ei yleisesti ottaen suositella, jos potilaalla on molemminpuolinen munuaisvaltimostenoosi tai vain yksi toimiva munuainen.

Hypotensio ja häiriöt neste- ja elektrolyyttitasapainossa

Jos potilaalla on ennestään natriumin vajetta, on olemassa äkillisen hypotension riski (etenkin potilailla, joilla on munuaisvaltimon ahtauma). Näin ollen ripulin tai oksentelun mahdollisesti aiheuttaman neste- ja elektrolyyttihukan kliinisiä merkkejä on seurattava järjestelmällisesti. Tällöin plasman elektrolyyttejä on seurattava säännöllisesti.

Jos verenpaineen lasku on voimakasta, fysiologisen suolaliuoksen anto laskimoinfuusiona voi olla tarpeen.

Lyhytkestoinen verenpaineen lasku ei ole hoidon jatkamisen este. Kun verivolyymi ja verenpaine ovat jälleen tyydyttävällä tasolla, hoito voidaan aloittaa uudelleen joko pienemmällä annoksella tai vain toisella vaikuttavalla aineella.

Kalium

Perindopriilin ja indapamidin yhteiskäyttö ei estä hypokalemiaa etenkään diabeetikoilta eikä munuaisten vajaatoimintapotilailta. Kuten kaikkia diureettia sisältäviä verenpainelääkkeitä käytettäessä, plasman kaliumpitoisuutta on seurattava säännöllisesti.

Apuaineisiin liittyvät erityisvaroitukset

Laktoosi

Coprenessa 4 mg/1,25 mg -tabletit sisältävät laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Perindopriiliin liittyvät

Yskä

ACE:n estäjien käytön yhteydessä on ilmennyt kuivaa yskää. Sille on ominaista sitkeys ja oireen häviäminen hoidon loputtua. Jos tätä oiretta ilmenee, on otettava huomioon, että se voi johtua lääkityksestä. Jos ACE:n estäjähoitoa halutaan silti jatkaa, hoidon jatkamista voidaan harkita.

Pediatriset potilaat

Perindopriilin tehoa ja siedettävyyttä lasten ja nuorten potilaiden hoidossa ei ole selvitetty erillisinä hoitoina eikä yhdistelmävalmisteena.

Valtimohypotension ja/tai munuaisten vajaatoiminnan riski (sydämen vajaatoimintatapauksissa,

vesi- ja elektrolyyttivajaustapauksissa jne.):

Voimakasta reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän stimulaatiota on havaittu erityisesti huomattavan vesi- ja elektrolyyttivajauksen yhteydessä (tiukka natriumiton ruokavalio tai pitkäaikainen diureettihoito) potilailla, joiden verenpaine on ollut alunperin matala tai joilla on munuaisvaltimon ahtauma, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai maksakirroosi, johon liittyy turvotusta ja askitesta.

Kun RAA-järjestelmän toiminta estetään ACE:n estäjällä, seurauksena voi olla verenpaineen äkillinen lasku ja/tai plasman kreatiniinipitoisuuden nousu, joka viittaa funktionaaliseen munuaisten vajaatoimintaan. Tätä voi ilmetä etenkin ensimmäisen lääkkeenoton jälkeen tai kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana. Ilmiö saattaa joskus (vaikkakin harvoin) alkaa äkillisesti ja alkamisaika vaihtelee. Näissä tapauksissa hoito on aloitettava tavallista pienemmällä lääkeannoksella ja sitä on suurennettava vähitellen.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Iäkkäät

Munuaisfunktio ja kaliumpitoisuus on tutkittava ennen hoidon alkua. Tämän jälkeen aloitusannos titrataan verenpainevasteen mukaisesti etenkin jos potilaalla on kuivumaa tai elektrolyyttivajetta äkillisen verenpaineen laskun välttämiseksi.

Potilaat, joilla on ateroskleroosi

Hypotension riski koskee kaikkia potilaita, mutta erityistä varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on iskeeminen sydänsairaus tai aivoverenkierron heikkenemistä. Tällöin hoito on aloitettava tavallista pienemmällä annoksella.

Renovaskulaarinen hypertensio

Renovaskulaarisen hypertension hoito on revaskularisaatio. ACE:n estäjähoito voi kuitenkin olla hyödyksi potilaille, joilla on renovaskulaarinen hypertensio ja jotka odottavat pääsyä korjausleikkaukseen tai kun korjausleikkaus ei ole mahdollinen.

Jos Coprenessaa määrätään potilaille, joilla on tai joilla epäillään olevan munuaisvaltimon ahtauma, on hoito aloitettava sairaalaolosuhteissa, pienellä annoksella ja jatkuvalla munuaisten toiminnan ja kaliumtasojen seurannalla. Joillekin näistä potilaista voi nimittäin kehittyä toiminnallinen munuaisten vajaatoiminta. Vajaatoiminta korjaantuu kuitenkin yleensä, kun hoito lopetetaan.

Muut riskiryhmät

Jos potilaalla on vaikea sydämen vajaatoiminta (luokka IV) tai insuliinista riippuvainen diabetes (spontaani taipumus veren kaliumpitoisuuden nousuun), hoito on aloitettava lääkärin valvonnassa ja tavallista pienemmällä aloitusannoksella. Sepelvaltimotautia sairastavien hypertensiopotilaiden beetasalpaajahoitoa ei pidä lopettaa, vaan ACE:n estäjä lisätään beetasalpaajan rinnalle.

Diabetespotilaat

Aiemmin peroraalista diabeteslääkitystä tai insuliinia käyttäneiden diabetespotilaiden verensokeria on seurattava tarkoin ACE:n estäjähoidon ensimmäisen kuukauden aikana.

Etnisten ryhmien väliset erot

Perindopriilin, kuten muidenkin ACE:n estäjien, verenpainetta alentava vaikutus on mustaihoisilla potilailla ilmeisesti heikompi kuin muissa potilasryhmissä. Tämä saattaa johtua siitä, että pieni reniiniaktiivisuus on mustaihoisilla yleisempää.

Leikkaus/anestesia

ACE:n estäjät voivat aiheuttaa hypotensiota anestesian aikana, etenkin jos käytettävä anestesia-aine voi laskea verenpainetta. Jos mahdollista, pitkävaikutteisen ACE:n estäjän kuten perindopriilin käyttö on suositeltavaa lopettaa vuorokausi ennen leikkausta.

Aortan tai mitraaliläpän ahtauma/hypertrofinen kardiomyopatia

ACE:n estäjien käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on vasemman kammion ulosvirtauseste.

Maksan vajaatoiminta

ACE:n estäjähoitoon on harvoin liittynyt oireyhtymä, joka alkaa kolestaattisena keltaisuutena ja etenee voimakasoireiseksi maksanekroosiksi ja (toisinaan) voi johtaa kuolemaan. Tämän oireyhtymän syntymekanismia ei tunneta. Jos keltaisuutta tai maksaentsyymien selkeää suurentumista ilmenee, on hoito ACE:n estäjillä keskeytettävä ja potilaan tilaa seurattava asianmukaisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hyperkalemia

Suurentuneita seerumin kaliumpitoisuuksia on havaittu joillakin ACE:n estäjähoitoa saavilla potilailla. Näin myös perindopriilihoidon yhteydessä. Riski hyperkalemian kehittymiselle on tavallista suurempi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, munuaisten toiminnan heikentyminen, korkea ikä (yli 70-vuotiaat), diabetes mellitus, hoidon aikana ilmaantuvia tapahtumia, erityisesti nestevajaus, akuutti sydämen vajaatoiminta, metabolinen asidoosi tai jotka käyttävät samanaikaisesti kaliumia säästäviä diureetteja (esim. spironolaktoni, eplerenoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisää tai kaliumia sisältäviä suolankorvikkeita. Riski on suurempi myös potilailla, jotka käyttävät muita lääkkeitä, joiden on todettu voivan suurentaa kaliumpitoisuuksia seerumissa (esim. hepariini ko-trimoksasoli, joka tunnetaan myös nimellä trimetopiimi/sulfametoksasoli). Kaliumlisää, kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolankorvikkeiden käyttö varsinkin munuaisten vajaatoimintapotilaille voi merkittävästi lisätä kaliumpitoisuuksia seerumissa. Hyperkalemia voi aiheuttaa vakavia ja joskus hengenvaarallisia rytmihäiriöitä. Jos edellä mainittujen lääkkeiden samanaikainen käyttö katsotaan aiheelliseksi, niiden käytössä tulee noudattaa varovaisuutta ja seerumin kaliumpitoisuuksia on seurattava säännöllisin väliajoin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Indapamidiin liittyvät

Neste- ja elektrolyyttitasapaino

Natriumarvot

Nämä on tarkistettava ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen säännöllisin väliajoin. Kaikki diureettivalmisteet voivat pienentää natriumpitoisuutta, millä voi olla vakavia seurauksia. Natriumpitoisuuden lasku voi olla aluksi oireeton ja sen vuoksi säännöllinen seuranta on välttämätöntä. Verikokeita on otettava useammin iäkkäillä ja kirroosia sairastavilta potilailta (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Yliannostus).

Kaliumarvot

Tiatsididiureetteihin ja tiatsidisukuisiin diureetteihin liittyvä merkittävä riski on kaliumvaje, johon liittyy hypokalemia. Kalsiumpitoisuuden laskun (alle 3,4 mmol/l) riski on syytä ehkäistä joissakin riskiryhmissä, kuten iäkkäillä ja/tai aliravituilla potilailla riippumatta siitä, käyttävätkö he useita lääkkeitä samanaikaisesti, kirroosia sairastavilla potilailla, joilla esiintyy turvotusta ja askitesta, sepelvaltimotautia sairastavilla sekä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla. Näissä tapauksissa hypokalemia lisää sydänglykosidien sydäntoksisuutta ja sydämen rytmihäiriöden vaaraa.

Pidentynyt QT-aika

Riskiryhmään kuuluvat myös potilaat, joiden QT-aika on pidentynyt, riippumatta siitä, onko tila synnynnäinen vai kehittyykö se hoidon seurauksena. Hypokalemia, kuten myös bradykardia, edistävät vaikeiden sydämen rytmihäiriöiden, erityisesti toisinaan kuolemaan johtavan kääntyvien kärkien takykardian (torsades de pointesin) ilmenemistä.

Näissä tapauksissa on tarpeen seurata kaliumarvoja tiheämmin. Plasman kaliumarvot on syytä mitata ensimmäisen kerran hoidon alkua seuraavalla viikolla. Jos kaliumarvojen todetaan olevan matalat, ne on korjattava.

Kalsiumarvot

Tiatsididiureetit ja tiatsidisukuiset diureetit voivat vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan ja aiheuttaa tilapäisesti plasman kalsiumpitoisuuden vähäisen nousun. Huomattavasti noussut kalsiumpitoisuus voi liittyä diagnosoimattomaan lisäkilpirauhasen liikatoimintaan. Hoito on tällöin lopetettava ennen lisäkilpirauhasen toiminnan selvittämistä.

Veren glukoosi

Veren glukoosin seuranta on tärkeää diabetespotilailla etenkin, jos kaliumtasot ovat alhaiset.

Virtsahappo

Hyperurikemiapotilaiden riski kihtikohtauksille voi olla suurentunut.

Munuaisten toiminta ja diureetit

Tiatsididiureetit ja tiatsidisukuiset diureetit tehoavat täysin vain silloin, kun munuaisten toiminta on normaali tai heikentynyt vain hieman (kreatiniinipitoisuus aikuisilla alle n. 25 mg/l eli 220 µmol/l).

Iäkkäillä potilailla plasman kreatiniiniarvot on sovitettava iän, painon ja potilaan sukupuolen mukaan Cockroftin laskukaavaa käyttäen:

Cl_cr = (140 - ikä) x paino / 0,814 x plasman kreatiniiniarvo

missä: Ikä on vuosina

Paino on kilogrammoina

Plasman kreatiniini on mikromol/l

Tämä laskukaava soveltuu iäkkäille miespotilaille sellaisenaan. Naisten vastaavat arvot saadaan kertomalla tulos luvulla 0,85.

Hoidon alussa diureettien aiheuttamasta neste- ja natriumhukasta johtuva hypovolemia aiheuttaa munuaissuodatuksen vähenemistä, mikä puolestaan voi johtaa veren urea- ja kreatiniinipitoisuuden nousuun. Tällaisesta tilapäisestä munuaisten toiminnallisesta vajaatoiminnasta ei ole haittaa potilaille, joiden munuaisten toiminta on normaali, mutta se voi kuitenkin pahentaa jo aiemmin olemassa olevaa munuaisten vajaatoimintaa.

Urheilijat

Urheilijoiden on huomioitava, että tämä valmiste sisältää vaikuttavaa ainetta, joka saattaa aiheuttaa positiivisen tuloksen dopingtestissä.

Sekä perindopriliin että indapamidiin liittyvät:

Yhteiskäyttöä ei suositella:

Litium ACE:n estäjien ja litiumin samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu korjautuvaa seerumin litiumtason nousua ja toksisuutta. Tiatsididiureettien samanaikainen käyttö voi suurentaa litiumpitoisuuksia entisestään ja lisätä ACE:n estäjien yhteydessä esiintyvien litiumin haittojen riskiä. Perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää ei suositella käytettäväksi yhdessä litiumin kanssa. Jos tämän yhdistelmän käyttö on kuitenkin välttämätöntä, seerumin litiumpitoisuutta on seurattava tarkoin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteiskäyttö, joka vaatii erityistä huolellisuutta:

Baklofeeni Verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistuminen. Verenpainetta ja munuaisten toimintaa on seurattava ja verenpainetta alentavan lääkityksen annosta on tarvittaessa muutettava.

Ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet (NSAID) (suuret asetyylisalisyylihappoannokset mukaan lukien) Kun ACE:n estäjiä annetaan samanaikaisesti ei-steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden (esim. asetyylisalisyylihapon tulehdusta estävien annosten, COX-2-estäjien ja ei-selektiivisten NSAIDien) kanssa, verenpainetta alentava vaikutus saattaa heikentyä. ACE:n estäjien samanaikainen käyttö NSAIDien kanssa saattaa johtaa munuaisten toiminnan heikkenemisen riskin suurenemiseen, myös mahdolliseen äkilliseen munuaisten vajaatoimintaan ja seerumin kaliumpitoisuuden suurenemiseen, etenkin potilailla, joiden munuaisten toiminta on jo ennestään heikko. Tälläistä yhdistelmää on käytettävä varoen etenkin iäkkäiden potilaiden hoidossa. Potilaiden asianmukaisesta nesteytyksestä on huolehdittava ja munuaisten toiminnan seurantaa on harkittava samanaikaisen hoidon aloittamisen yhteydessä sekä ajoittain sen jälkeen.

Yhteiskäyttö, joka vaatii huolellisuutta:

Imipramiinin kaltaiset (trisykliset) masennuslääkkeet, neuroleptit

Verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistuminen ja ortostaattisen hypotension (additiivinen vaikutus) riskin suureneminen.

Kortikosteroidit, tetrakosaktidi Verenpainetta alentavan vaikutuksen heikkeneminen (kortikosteroideista johtuva suolan ja nesteen kertyminen elimistöön).

Muut verenpainelääkkeet Muiden verenpainetta alentavien lääkevalmisteiden käyttäminen perindopriilin ja indapamidin yhdistelmän kanssa voi johtaa verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistumiseen.

Perindopriliin liittyvät

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Samanaikaista käyttöä ei suositella:

Kaliumia säästävät diureetit (spironolaktoni, triamtereeni, yksin tai yhdistelmänä), kaliumsuolat

ACE:n estäjät vähentävät diureettien aiheuttamaa kaliumhukkaa. Kaliumia säästävät diureetit (esim. spironolaktoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolan korvikkeet voivat lisätä kaliumpitoisuutta seerumissa huomattavasti (jopa johtaa kuolemaan). Jos samanaikainen käyttö on tarpeen todetun hypokalemian korjaamiseksi, tällaisia lääkeyhdistelmiä on käytettävä varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta ja EKG:tä on seurattava tiheästi.

Yhteiskäyttö, joka vaatii erityistä huolellisuutta:

Diabeteslääkkeet (insuliini, hypoglykeemiset sulfonamidit) Ilmoitettu kaptopriilin ja enalapriilin yhteydessä. ACE:n estäjien käyttö voi lisätä hypoglykeemistä vaikutusta diabetespotilailla, jotka käyttävät insuliinia tai hypoglykeemisiä sulfonamideja. Hypoglykemiakohtausten ilmeneminen on hyvin harvinaista (glukoosin sietokyvyn paraneminen, joka johtaa insuliinintarpeen vähenemiseen).

Rasekadotriili

ACE:n estäjien (esim. perindopriilin) tiedetään aiheuttavan angioedeemaa. Tämä riski saattaa olla suurempi, jos samanaikaisesti käytetään rasekadotriilia (akuutin ripulin hoitoon käytettävää lääkettä).

mTOR-kinaasin estäjät (esim. sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi):

mTOR-kinaasin estäjiä samanaikaisesti käyttävillä potilailla saattaa olla lisääntynyt angioedeeman riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ko-trimoksasoli (trimetopriimi/sulfametoksasoli):

Potilailla, jotka ottavat samanaikaisesti ko-trimoksasolia (trimetopriimiä/sulfametoksasolia), voi olla kasvanut hyperkalemian riski (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteiskäyttö, joka vaatii huolellisuutta:

Allopurinoli, sytostaatit tai immunosuppressiiviset lääkkeet, systeemiset kortikosteroidit tai prokaiiniamidi Samanaikainen ACE:n estäjien käyttö voi johtaa leukopenian riskin suurenemiseen.

Anesteetit

ACE:n estäjät voivat voimistaa tiettyjen anesteettien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Diureetit (tiatsidi tai loop-diureetit)

Aiempi suurina annoksina toteutettu diureettihoito voi johtaa verivolyymivajeeseen ja hypotension riskiin perindopriilihoitoa aloitettaessa.

Kulta

Nitritoidireaktioita (oireina mm. kasvojen punoitus, pahoinvointi, oksentelu ja hypotensio) on raportoitu harvoin potilailla, jotka saavat samanaikaista kultahoitoa (natriumaurotiomalaattia) injektiona ja ACE:n estäjiä, kuten perindopriilia.

Indapamidiin liittyvät

Erityistä varovaisuutta edellyttävä samanaikainen käyttö

Kääntyvien kärkien takykardiaa (torsades de pointes)aiheuttavat lääkkeet

Hypokalemian riskin vuoksi indapamidi on syytä antaa varoen, kun sitä käytetään yhdessä kääntyvien kärkien takykardia (torsades de pointes) aiheuttavien lääkevalmisteiden, kuten luokkaan IA kuuluvien sydämen rytmihäiriölääkkeiden (kinidiini, hydrokinidiini, disopyramidi), luokkaan III kuuluvien sydämen rytmihäiriölääkkeiden (amiodaroni, dofetilidi, ibutilidi, bretyliini, sotaloli), joidenkin neuroleptien (klooripromatsiini, syamematsiini, levomepromatsiini, tioridatsiini, trifluoriperatsiini), bentsamidien (amisulpridi, sulpiridi, sultopridi, tiapridi), butyrofenoneja (droperidoli, haloperidoli), muiden neuroleptien (pimotsidi) tai muiden lääkkeiden, kuten bepridiilin, sisapridin, difemaniilin, laskimonsisäisen erytromysiinin, halofantriinin, mitsolastiinin, moksifloksasiinin, pentamidiinin, sparfloksasiinin, laskimonsisäisen vinkamiinin, metadonin, astemitsolin tai terfenadiinin kanssa. Matalan kaliumpitoisuuden ehkäisy ja korjaaminen tarvittaessa: QT-ajan seuraaminen.

Kaliumpitoisuutta pienentävät lääkkeet (amfoterisiini B (laskimoon annettuna), glukokortikoidit

ja mineralokortikoidit (systeemisesti annettuina), tetrakosaktidi, suolta stimuloivat laksatiivit):

Matalan kaliumpitoisuuden riskin suureneminen (additiivinen vaikutus). Kaliumpitoisuuden seuranta ja korjattaaminen tarvittaessa: huomioitava erityisesti sydänglykosidien käytön yhteydessä. Laksatiiveina tulisi käyttää valmisteita, jotka eivät stimuloi suolta.

Sydänglykosidit

Matala kaliumpitoisuus edistää sydänglykosidien haittojen ilmenemistä. Kaliumpitoisuutta ja EKG:tä on seurattava ja hoitoa on tarvittaessa harkittava uudelleen.

Yhteiskäyttö, joka vaatii huolellisuutta:

Metformiini Metformiinista aiheutuva laktaattiasidoosi, joka johtuu mahdollisesta munuaisten toiminnallisesta vajaatoiminnasta, liittyy diureetteihin, etenkin loopdiureetteihin.

Metformiinia ei saa käyttää, jos plasman kreatiniiniarvot ylittävät miehillä 15 mg/l (135 mikromol/l) ja naisilla 12 mg/l (110 mikromol/l).

Jodipitoiset varjoaineet Diureettien aiheuttaman nestevajeen yhteydessä akuutin munuaisten vajaatoiminnan riski on tavallista suurempi, etenkin jos käytetään suuria annoksia jodia sisältävää varjoainetta. Potilaalle on annettava nesteytyshoitoa ennen jodia sisältävän valmisteen antamista.

Kalsium(suolat) Kalsiumpitoisuuden suurenemisen riski, koska kalsiumin erittyminen virtsaan vähenee.

Siklosproriini Kreatiniinipitoisuuden suurenemisen riski, johon ei liity muutoksia verenkierron siklosporiinipitoisuuteen, kun potilaalla ei ole suola- eikä nestevajetta.

Coprenessan käyttöä ei suositella raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ottaen huomioon tämän yhdistelmävalmisteen komponenttien vaikutukset raskauteen ja imetykseen. Coprenessa on vasta-aiheinen raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Valmiste on vasta-aiheinen myös imetyksen aikana. Näin ollen Coprenessan käytön tärkeyttä imettävälle äidille on punnittava ja imettämisen lopettamista harkittava.

Raskaus

Perindopriiliin liittyvät:

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys.

Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Indapamidiin liittyvät:

Pitkäaikainen tiatsidien käyttö raskauden kolmannen kolmanneksen aikana voi vähentää äidin plasmatilavuutta sekä kohdun ja istukan verenvirtausta. Nämä haittavaikutukset voivat puolestaan aiheuttaa iskemiaa sikiölle ja istukalle sekä hidastaa sikiön kasvua. Harvoja hypoglykemia- ja trombosytopeniatapauksia on lisäksi raportoitu vastasyntyneillä, kun lääkettä on käytetty lähellä synnytysajankohtaa.

Imetys

Coprenessa-valmistetta ei saa käyttää imetyksen aikana.

Perindopriiliin liittyvät

Koska ei ole olemassa tietoa perindopriilin käytöstä imetyksen aikana, perindopriilin käyttöä ei suositella ja imetyksen aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa.

Indapamidiin liittyvät

Indapamidi erittyy äidinmaitoon. Indapamidi on läheistä sukua tiatsididiureeteille, joiden imetyksenaikaiseen käyttöön tiedetään liittyneen maidonerityksen vähenemistä tai loppumista kokonaan. Yliherkkyyttä sulfonamidijohdannaisille, hypokalemiaa ja kernikterusta voi esiintyä.

Vaikutukset, jotka liittyvät perindopriiliin, indapamidiin tai näiden yhdistelmän käyttöön:

Kummallakaan vaikuttavista aineista (ei monoterapiana eikä yhdistelmähoitonakaan) ei ole vaikutusta tarkkaavaisuuteen. Joillakin potilailla voi kuitenkin esiintyä yksilöllisiä reaktioita, jotka liittyvät verenpaineen alenemiseen. Näitä reaktioita ilmenee etenkin hoidon alussa ja yhdistelmähoidossa jonkun muun verenpainelääkkeen kanssa. Reaktioiden seurauksena ajokyky ja koneiden käyttökyky saattaa heikentyä.

Perindopriilin anto estää reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän toimintaa ja vähentää indapamidin aiheuttamaa kaliumin menetystä. Kliinisissä tutkimuksissa 2 %:lla potilaista, jotka saivat 2 mg/0,625 mg perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää ja 4 %:lla potilaista, jotka saivat 4 mg/1,25 mg samaa yhdistelmää esiintyi hypokalemiaa (kaliumtaso < 3,4 mmol/l).

Seuraavia haittavaikutuksia on ilmennyt perindopriilin ja indapamidin yhdistelmähoidon yhteydessä. Haittavaikutukset esitetään seuraavan yleisyysluokituksen mukaisesti:

• hyvin yleinen (> 1/10)
• yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
• melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
• harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• hyvin harvinainen (< 1/10 000)
• tuntematon (saatavissa oleva tieto eri riitä arviointiin)

Veri ja imukudos:

Hyvin harvinainen:

- trombosytopenia, leukopenia/neutropenia, agranulosytoosi, aplastinen anemia, hemolyyttinen anemia

• anemiaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) on tietyissä olosuhteissa (potilailla, joilla on munuaissiirrännäinen tai joille tehdään hemodialyysi) raportoitu angiotensiinikonvertaasin estäjien käytön yhteydessä.

Psyykkiset häiriöt:

Melko harvinainen:

• mielialahäiriöt tai unihäiriöt.

Hermosto:

Yleinen:

- päänsärky, astenia, pyörrytys, parestesia, kiertohuimaus

Hyvin harvinainen:

- sekavuus

Tuntematon:

- pyörtyminen

Silmät:

Yleinen:

• näköhäiriöt

Kuulo ja tasapainoelin:

Yleinen:

• tinnitus

Sydän:

Hyvin harvinainen:

• rytmihäiriöt mukaan lukien bradykardia, ventrikulaarinen takykardia, eteisvärinä, angina pectoris ja sydäninfarkti voimakkaan hypotension seurauksena riskiryhmään kuuluvilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tuntematon:

• kääntyvien kärkien takykardia (mahdollisesti kuolemaan johtava) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)

Verisuonisto:

Yleinen:

• ortostaattinen tai muunlainen hypotensio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:

Yleinen:

- ACE:n estäjien käytön yhteydessä on ilmoitettu kuivaa yskää. Sille on ominaista itsepintaisuus ja se häviää , kun hoito lopetetaan. Tämän oireen ilmaantuessa on muistettava mahdollinen hoitoperäinen etiologia.

- hengenahdistus

Melko harvinainen:

- bronkospasmi

Hyvin harvinainen:

- eosinofiilinen pneumonia, nuha

Ruoansulatuselimistö:

Yleinen:

- ummetus, kuiva suu, pahoinvointi, oksentelu, ylävatsakivut, ruokahaluttomuus, makuhäiriöt, dyspepsia, ripuli.

Hyvin harvinainen:

- pankreatiitti

Maksa ja sappi:

Hyvin harvinainen:

- sytolyyttinen tai kolestaattinen hepatiitti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Tuntematon:

- maksan vajaatoiminnan yhteydessä hepaattisen enkefalopatian ilmeneminen on mahdollista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Iho ja ihonalainen kudos:

Yleinen:

- ihottuma, kutina, makulopapulaarinen ihottuma

Melko harvinainen:

- kasvojen, raajojen, huulten, limakalvojen, kielen, äänielimen ja/tai kurkunpään turvotus (angioedeema), nokkosrokko (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

- yliherkkyysreaktioita (pääasiassa ihossa) voi esiintyä henkilöillä, joilla on taipumusta allergisiin reaktioihin tai astmaoireisiin

- purppura

- aiemmin ilmenneen akuutin SLE:n mahdollinen paheneminen

Harvinainen:

• Psoriaasin paheneminen

Hyvin harvinainen:

- erythema multiforme, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä

- valoyliherkkyystapauksia on raportoitu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Luusto, lihakset ja sidekudos:

Yleinen:

- lihaskouristukset

Munuaiset ja virtsatiet:

Melko harvinainen:

- munuaisten vajaatoiminta

Hyvin harvinainen:

- akuutti munuaisten vajaatoiminta

Sukupuolielimet ja rinnat:

Melko harvinainen:

- impotenssi

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Yleinen:

- voimattomuus

Melko harvinainen:

- hikoilu

Tutkimukset: Tuntematon:

- QT-ajan piteneminen EKG:ssä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)

- virtsahappopitoisuuden suureneminen ja verensokeriarvojen nousu hoidon aikana.

- maksaentsyymiarvojen nousu

- vähäinen ureapitoisuuden ja plasman kreatiniinipitoisuuden suureneminen, joka korjautuu hoidon lopettamisen jälkeen.

Tämä haittavaikutus on yleisempi munuaisvaltimon ahtaumaa sairastavilla, diureettihoitoa saavilla verenpainepotilailla tai munuaisten vajatoimintaa sairastavilla.

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

Harvinainen:

- hyperkalsemia

Tuntematon:

- kaliumvaje, johon liittyy erityisen vaikea kaliumpitoisuuden lasku joillakin riskiryhmään kuuluvilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

- kaliumpitoisuuden usein tilapäinen suureneminen

- natriumpitoisuuden pieneneminen, johon liittyy hypovolemiaa, mistä aiheutuu nestevaje ja ortostaattista hypotensiota

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostustapauksissa todennäköisin haittavaikutus on hypotensio. Yliannostustapauksiin voi myös liittyä pahoinvointia, oksentelua, lihaskouristuksia, huimausta, unettomuutta, sekavuutta ja oliguriaa, joka saattaa kehittyä jopa anuriaksi (hypovolemiasta johtuen). Suola- ja nestetasapainon häiriöitä saattaa esiintyä (hyponatremia, hypokalemia).

Yliannostustapausten hoito: Mahahuuhtelu ja/tai lääkehiilen anto sekä neste- ja elektrolyyttitasapainon palauttaminen. Jos merkittävää hypotensiota esiintyy, on potilas asetettava makuulleen pääpuoli muuta kehoa alempana. Lisäksi hänelle on annettava isotonista natriumkloridiliuosta laskimonsisäisenä infuusiona tai muuta nesteytyshoitoa. Perindoprilaatti voidaan poistaa elimistöstä dialyysin avulla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: perindopriili ja diureetit

ATC-koodi: C09BA04

Coprenessa on perindopriilin tert-butyyliamiinisuolan (ACE:n estäjä) ja indapamidin (klorosulfamoyylidiureetti) yhdistelmä. Lääkkeen farmakologiset ominaisuudet muodostuvat kummankin komponentin erillisistä ominaisuuksista ja lisäksi näiden kahden aineen additiivisesta, synergistisestä yhteisvaikutuksesta.

Farmakologinen vaikutusmekanismi

Coprenessa -tabletteihin liittyvät Coprenessa-tablettien verenpainetta alentava vaikutus on suurempi kuin sen sisältämien yksittäisten lääkeaineiden yhteenlaskettu vaikutus, jos ne annetaan yksinään.

Perindopriiliin liittyvät

Vaikutusmekanismi

Perindopriili on angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjä (ACE:n estäjä). Tämä entsyymi muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi, joka on verisuonia supistava aine. ACE:n esto pienentää angiotensiini II:n pitoisuutta plasmassa, minkä seurauksena reniiniaktiivisuus lisääntyy (koska negatiivinen palautevaikutus reniinin vapautumiseen estyy) ja aldosteronin eritys vähenee. Näiden vaikutusten myötä perifeerinen kokonaisvastus vähenee (pääosin lihasten ja munuaisten verisuonistossa) pitkäkestoisen hoidon myötä. Tähän vastuksen vähentymiseen ei liity suolojen tai nesteen kertymistä elimistöön, eikä reflektorista takykardiaa. Koska ACE inaktivoi bradykiniiniä, ACE:n esto johtaa myös kallikreiini-kiniinijärjestelmän lisääntyneeseen aktiviteettiin sekä plasmassa että paikallisesti kudoksissa (mikä puolestaan myös aktivoi prostaglandiinijärjestelmää). ACE-estäjien verenpainetta alentava vaikutus voi osittain johtua tästä mekanismista, ja siitä voivat myös osittain johtua ACE-estäjien haittavaikutukset (esim. yskä).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Perindopriilin verenpainetta alentava vaikutus ilmenee myös potilailla, joiden reniinipitoisuus on alhainen tai normaali. Perindopriilin vaikutus perustuu sen aktiiviseen metaboliittiin, eli perindoprilaattiin. Muut metaboliitit ovat inaktiivisia. Perindopriili vähentää sydämen työtä: - laajentamalla verisuonia (vaikutus johtuu todennäköisesti muutoksista prostaglandiinien metaboliassa), jonka seurauksena sydämen esikuormitus vähenee, - vähentämällä perifeeristä kokonaisvastusta, jolloin jälkikuormitus vähenee. Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että: - oikean ja vasemman kammion täyttöpaineet pienenevät, - perifeerinen kokonaisvastus vähenee, - sydämen pumppausteho ja cardiac index -arvo paranevat, - lihasten paikallinen verenvirtaus paranee. Rasituskokeen tulokset ovat myös parantuneet.

Indapamidiin liittyvät Indapamidi on tiatsidiryhmän diureeteille sukua oleva sulfonamidijohdannainen, jossa on indolirengas. Indapamidi estää natriumin tubulaarista takaisinimeytymistä ja lisää natriumin ja kloridien sekä (vähäisemmässä määrin) kaliumin ja magnesiumin erittymistä virtsaan. Näiden vaikutusten myötä virtsaneritys lisääntyy ja verenpaine alenee.

Verenpainetta alentavan vaikutusmekanismin erityispiirteet

Coprenessa-valmisteeseen liittyvät Verenpainepotilaiden iästä riippumatta Coprenessa-valmisteella on annoksesta riippuvainen, diastolista ja systolista valtimopainetta alentava vaikutus sekä makuu- että pystyasennossa. Verenpainetta alentava vaikutus kestää 24 tuntia. Verenpaineen aleneminen ilmenee alle kuukaudessa, eikä toleranssia lääkkeelle kehity. Hoidon lopettamisella ei ole rebound-vaikutusta. Kliinisissä tutkimuksissa perindopriilin ja indapamidin samanaikainen anto sai aikaan verenpainetta alentavan vaikutuksen, joka oli suurempi kuin vaikuttavia aineitaerikseen käytettäessä. Pieniannoksisen perindopriili/indapamidi-yhdistelmän mahdollisia vaikutuksia sydän- ja verisuonitauteihin sairastuvuuteen tai näiden sairauksien aiheuttamaan kuolleisuuteen ei ole tutkittu.

Kliininen teho ja turvallisuus

PICXEL-tutkimuksessa (satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloitu kliininen monikeskustutkimus) arvioitiin kaikukardiografian avulla perindopriili/indapamidi-yhdistelmän vaikutuksia vasemman kammion hypertrofiaan verrattuna yksinään käytettyyn enalapriiliin. PICXEL-tutkimuksessa vasemman kammion hypertrofiaa (LVH) sairastavat potilaat (vasemman sydänkammion painoindeksi, eli LVMI >120 g/m2 miehillä ja vastaavasti >100 g/m2 naisilla) satunnaistettiin saamaan joko perindopriilin (2 mg) ja indapamidin (0,625 mg) yhdistelmää tai enalapriilia yksinään (10 mg). Lääkitys otettiin kerran päivässä ja hoito kesti vuoden ajan. Yksilöllistä annostusta säädettiin potilaiden verenpainevasteen mukaan korkeintaan seuraaviin annoksiin saakka: perindopriilia 8 mg ja indapamidia 2,5 mg tai enalapriilia 40 mg kerran päivässä. Vain 34 % potilaista jatkoivat hoitoa annoksella perindopriili 2 mg/indapamidi 0,625 mg. Enalapriiliryhmän potilaista 20 % jatkoivat hoitoa annoksella 10 mg kerran päivässä. Tutkimushoidon lopussa LVMI oli pienentynyt huomattavasti enemmän kaikissa satunnaistetuissa perindopriili/indapamidi-lääkitysryhmissä (-10.1 g/m2) verrattuna enalapriiliryhmiin (-1.1 g/m2). Vasemman sydänkammion painoindeksin muutoksen ero ryhmien välillä oli -8,3 (luottamusväli 95 % (-11,5; -5,0), p < 0,0001). Teho vasemman sydänkammion painoindeksiin oli parempi Preterax- ja Coversyl Comp -valmisteille hyväksyttyä annostusta suuremmilla perindopriilin ja indapamidin yhdistelmän annoksilla. Verenpaineen osalta eri hoitoryhmiin satunnaistettujen potilasjoukkojen välisen keskimääräisen eron arvioitiin olevan systolisessa verenpaineessa -5,8 mmHg (luottamusväli 95 % (-7,9; -3,7), p < 0,0001) ja diastolisessa verenpaineessa -2,3 mmHg (luottamusväli 95 % (-3,6; -0,9), p = 0,0004), jolloin muutos oli suurempi perindopriilin ja indapamidin yhdistelmää saaneessa ryhmässä.

Perindopriiliin liittyvät

Farmakodynaamiset vaikutukset

Perindopriili on tehokas kaikenasteisten hypertensioiden (lievän, kohtalaisen tai vaikean) hoidossa. Systolisen ja diastolisen verenpaineen lasku havaitaan sekä makuu- että pystyasennossa. Verenpainetta alentava vaikutus kerta-annoksen jälkeen on huipussaan 4 - 6 tunnin kuluttua ja kestää yli 24 tuntia. Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin maksimiestovaikutuksesta on 24 tunnin kuluttua vielä jäljellä noin 80 %. Vasteen saavilla potilailla normaali verenpaine saavutetaan kuukauden kuluttua ja vaikutus säilyy eikä toleranssia lääkeaineelle kehity. Hoidon keskeyttäminen ei aiheuta rebound-ilmiötä. Perindopriililla on verisuonia laajentava vaikutus ja se palauttaa päävaltimorungon kimmoisuuden, korjaa histomorfologiset muutokset ääreisvaltimoissa ja vähentää vasemman kammion hypertrofiaa. Kun tiatsididiureetin lisäys katsotaan tarpeelliseksi, se johtaa additiiviseen yhteisvaikutukseen. ACE:n estäjän ja tiatsididiureetin yhdistelmä vähentää pelkän diureetin käyttöön liittyvää hypokalemian riskiä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D ‑tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan.

Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia samanaikaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints,) -tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II ‑reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Indapamidiin liittyvät Yksinään käytettynä indapamidilla on verenpainetta alentava vaikutus, joka kestää 24 tuntia. Tämä vaikutus saavutetaan annoksilla, joilla diureettiset vaikutukset ovat vähäisiä. Indipamidin verenpainetta alentava vaikutus on suhteessa valtimoiden mukautuvuuden paranemiseen sekä kokonaisvastuksen ja perifeerisen arteriaalisen vastuksen vähenemiseen. Indapamidi vähentää vasemman kammion hypertrofiaa. Kun tiatsididiureetin ja tiatsidisukuisen diureetin suositusannos ylitetään, verenpainetta alentava vaikutus saavuttaa tasannevaiheen, kun taas haittavaikutukset lisääntyvät entisestään. Jos hoito ei tehoa, annosta ei saa suurentaa. Lisäksi on osoitettu, että verenpainetautia sairastaville annettu lyhytkestoinen, keskipitkä tai pitkäkestoinen indapamidihoito:

- ei vaikuta rasva-aineenvaihduntaan triglyseridien, LDL-kolesterolin tai HDL-kolesterolin osalta,

- ei vaikuta hiilihydraattiaineenvaihduntaan edes diabetesta sairastavissa verenpainetautipotilaissa.

Coprenessa-tabletteihin liittyvät Perindopriilin ja indapamidin samanaikainen anto ei muuta niiden farmakokineettisiä ominaisuuksia verrattuna siihen, jos ne annetaan erikseen.

Perindopriiliin liittyvät

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen perindopriili imeytyy nopeasti ja maksimipitoisuus saavutetaan tunnin kuluttua annoksesta. Perindopriilin puoliintumisaika plasmassa on yksi tunti.

Biotransformaatio

Perindopriili on aihiolääke. 27 % perindopriiliannoksesta kulkeutuu verenkiertoon lääkeaineen aktiivisena metaboliittina, perindoprilaattina. Perindoprilaatin lisäksi perindopriililla on 5 inaktiivista metaboliittia. Perindoprilaatin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 3 - 4 tunnin kuluessa. Koska ruoka vähentää perindoprilaatin muodostumista ja siten lääkkeen biologista hyväksikäytettävyyttä, olisi perindopriili-tert-butyyliamiinisuolaa sisältävä lääke otettava kerran vuorokaudessa, aamuisin ennen aamupalaa. Perindopriiliannoksen ja sen aiheuttaman plasma-altistuksen välillä on osoitettu lineaarinen riippuvuus.

Jakautuminen

Vapaan perindoprilaatin jakaantumistilavuus on noin 0,2 l/kg. 20 % perindoprilaatista sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiassa angiotensiiniä konvertoivaan entsyymiin. Sitoutuminen riippuu kuitenkin lääkeainepitoisuudesta.

Eliminaatio

Perindoprilaatti poistuu elimistöstä virtsan mukana ja sitoutumattoman osan terminaalivaiheen puoliintumisaika on noin 17 tuntia. Steady-state -tila saavutetaan 4 vuorokauden kuluessa.

Iäkkäät potilaat

Perindoprilaatin eliminaatio on hidastunut iäkkäillä henkilöillä ja potilailla, joilla on sydämen tai munuaisten vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintapotilaiden annosta olisi mieluiten säädettävä vajaatoiminnan vaikeusasteen mukaan (kreatiniinipuhdistuma). Dialyysin yhteydessä perindoprilaatin puhdistuma on 70 ml/min.

Maksan vajaatoiminta

Maksakirroosi vaikuttaa perindopriilin kinetiikkaan siten, että kantamolekyylin maksapuhdistuma vähentyy puoleen. Muodostuvan perindoprilaatin määrä ei kuitenkaan muutu, joten annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Indapamidiin liittyvät

Imeytyminen

Indapamidi imeytyy ruoansulatuskanavasta nopeasti ja täydellisesti. Ihmisillä huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin tunnissa oraalisen annoksen jälkeen. 79 % sitoutuu plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika on 14 - 24 tuntia (keskiarvo: 18 tuntia). Toistuva annostelu ei aiheuta kumuloitumista. Eliminoituminen tapahtuu inaktiivisten metaboliittien muodossa, pääasiassa virtsaan (70 % annoksesta) ja ulosteisiin (22 %).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei muuta tämän lääkeaineen farmakokinetiikkaa.

Perindopriilin ja indapamidin yhdistelmä on hieman toksisempi kuin sen sisältämät yksittäiset komponentit. Rotilla munuaisvaikutukset eivät kuitenkaan näytä voimistuvan. Tutkimuksissa lääkeaineyhdistelmä aiheutti kuitenkin ruoansulatuskanavaan liittyviä haittoja koirille, ja emoon kohdistuvat toksiset vaikutukset näyttivät voimistuneen rotilla (perindopriiliin verrattuna). Nämä haittavaikutukset esiintyivät kuitenkin annoksilla, jotka olivat selvästi suositeltuja hoitoannoksia suuremmat. Perindopriililla ja indapamidilla erikseen tehdyt prekliiniset tutkimukset eivät osoittaneet genotoksisia, karsinogeenisiä eikä teratogeenisia vaikutuksia.

Mikrokiteinen selluloosa Laktoosimonohydraatti Natriumvetykarbonaatti Vedetön kolloidinen piidioksidi Magnesiumstearaatti

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Säilytä alle 30 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

COPRENESSA tabletti
4/1,25 mg 30 fol (10,13 €), 90 fol (26,00 €)

PF-selosteen tieto

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 tai 100 tabletin läpipainoliuskat (PVC/PE/PVDC/Al) pahvikotelossa.

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 tai 100 tabletin läpipainoliuskat (OPA/Al/PVC/Al) pahvikotelossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Soikea, valkoinen, hieman kaksoiskupera reunoistaan viistottu tabletti.

Ei erityisvaatimuksia.

COPRENESSA tabletti
4/1,25 mg 30 fol, 90 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09BA04

21.11.2017